過氧化物酶體增殖劑激活受體δ的激活劑的製作方法

2023-09-16 16:24:45

專利名稱：過氧化物酶體增殖劑激活受體δ的激活劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及過氧化物酶體增殖劑激活受體(PPAR)δ的激活劑。

背景技術：
迄今已知過氧化物酶體增殖劑激活受體(peroxisome proliferatoractivated receptorPPAR)大體上分為三個亞型，被稱為PPARα、PPARγ、PPARδ(非專利文獻Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91，p7335-7359，1994)。
而且，迄今對於各種化合物，有涉及PPAR各亞型的轉錄激活作用、以及降血糖或脂質代謝改善作用等的報告。
例如，WO97/28115(專利文獻1)中記載了L-165041(Merck)作為糖尿病治療劑或抗肥胖藥的使用，WO99/04815(專利文獻2)中大致記載了YM-16638(山之內)具有降低血清膽固醇的作用、降低LDL-膽固醇的作用，WO2004/7439(專利文獻3)中記載了聯芳烴衍生物作為提高血中HDL的藥物的使用，除此之外，申請了WO01/40207(專利文獻4GW-590735、GSK)、WO2004/63166(專利文獻5吡唑衍生物、Lilly)、WO02/092590(專利文獻6噻吩衍生物、GSK)、WO03/099793(專利文獻7唑類衍生物、武田)其它的大量專利。
而且，對於WO01/603(專利文獻8)記載的下式
所示的GW-501516(GSK)，現在有大致正在作為脂質代謝改善劑開發的報告。
另一方面，本發明人已經對具有噻唑環的具有PPARδ的轉錄激活作用的化合物等申請了專利(WO02/14291(專利文獻9)、WO03/16291(專利文獻10)等)。
後述通式(I)、(II)和(III)所示的本發明化合物與上述GW-501516在結構上有明顯的不同，此外，上述公知文獻中未對這些化合物進行明確記載。


發明內容
本發明的目的在於，提供具有過氧化物酶體增殖劑激活受體的激活作用的下述通式(I)、(II)和(III)所示的化合物。
即，本發明涉及下述通式(I)所示的化合物或其鹽；
式中，R1和R4可以相同或不同，表示氫原子、碳原子數為1～8的烷基、碳原子數為2～8的烯基、碳原子數為2～8的炔基、碳原子數為1～8的烷氧基、滷原子、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷氧基、羥基、硝基、碳原子數為2～8的醯基、碳原子數為6～10的芳基、5或6元雜環基， R2表示氫原子， R3表示碳原子數為1～8的烷基； 或R2和R3一起表示＝O或＝C(R7)(R8)，其中，R7和R8可以相同或不同，表示氫原子或碳原子數為1～8的烷基， R5和R6可以相同或不同，表示氫原子、碳原子數為1～8的烷基或被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基， X和Y可以相同或不同，表示CH或N， Z表示氧原子或硫原子， A表示選自可以具有選自碳原子數為1～8的烷基、3～7元環烷基；碳原子數為2～8的烯基、碳原子數為2～8的炔基、碳原子數為1～8的烷氧基、被3～7元環烷基取代的碳原子數為1～8的烷基、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷氧基、碳原子數為6～10的芳基、5或6元雜環基、芳烷基(芳基部分的碳原子數為6～10、亞烷基部分的碳原子數為1～8)或被5、6元雜環基取代的碳原子數為1～8的烷基的基團作為取代基的吡唑、噻吩、呋喃或吡咯的5元雜環， B表示可以具有選自碳原子數為1～8的烷基、3～7元環烷基、碳原子數為2～8的烯基、碳原子數為2～8的炔基、碳原子數為1～8的烷氧基、滷原子、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷氧基的基團作為取代基的碳原子數為1～6的亞烷基鏈(碳原子數為2～6時，可以具有雙鍵)， 而且，n表示0～5的整數。
此外，本發明涉及下述通式(II)所示的化合物或其鹽，
式中，R11和R13可以相同或不同，表示氫原子、碳原子數為1～8的烷基、碳原子數為2～8的烯基、碳原子數為2～8的炔基、碳原子數為1～8的烷氧基、滷原子、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷氧基、羥基、硝基、碳原子數為2～8的醯基、碳原子數為6～10的芳基、5或6元雜環基， R12表示氫原子、碳原子數為1～8的烷基、3～7元環烷基、碳原子數為2～8的烯基、碳原子數為2～8的炔基、碳原子數為1～8的烷氧基、被3～7元環烷基取代的碳原子數為1～8的烷基、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷氧基、碳原子數為6～10的芳基、5或6元雜環基、芳烷基(芳基部分的碳原子數為6～10、亞烷基部分的碳原子數為1～8)或被5、6元雜環基取代的碳原子數為1～8的烷基， R14和R15可以相同或不同，表示氫原子、碳原子數為1～8的烷基或被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基， X1表示CH或N， Z1表示氧原子或硫原子， W1表示氧原子或CH2， 而且，q表示2～4的整數。
此外，本發明進一步涉及下述通式(III)所示的化合物或其鹽，
式中，R21和R23可以相同或不同，表示氫原子、碳原子數為1～8的烷基、碳原子數為2～8的烯基、碳原子數為2～8的炔基、碳原子數為1～8的烷氧基、滷原子、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷氧基、羥基、硝基、碳原子數為2～8的醯基、碳原子數為6～10的芳基、5或6元雜環基， R22表示氫原子、碳原子數為1～8的烷基、3～7元環烷基、碳原子數為2～8的烯基、碳原子數為2～8的炔基、碳原子數為1～8的烷氧基、被3～7元環烷基取代的碳原子數為1～8的烷基、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷氧基、碳原子數為6～10的芳基、5或6元雜環基、芳烷基(芳基部分的碳原子數為6～10、亞烷基部分的碳原子數為1～8)或被5、6元雜環基取代的碳原子數為1～8的烷基， R24和R25可以相同或不同，表示氫原子、碳原子數為1～8的烷基或被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基， X2表示CH或N； Z2表示氧原子或硫原子， W2表示氧原子或CH2， 而且，r表示2～4的整數。
此外，本發明進一步涉及含有上述通式(I)、(II)或(III)所示的化合物或其鹽作為有效成分的過氧化物酶體增殖劑激活受體δ的激活劑。

具體實施例方式 下文對本發明進行具體的說明。
上述通式(I)中，作為R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8和A的5元雜環可以具有的取代基以及B的碳原子數為2～6的亞烷基鏈可以具有的取代基的碳原子數為1～8的烷基，可以舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基或己基等。
作為R1、R4和A的5元雜環可以具有的取代基以及B的碳原子數為2～6的亞烷基鏈可以具有的取代基的碳原子數為2～8的烯基，可以舉出乙烯基或烯丙基等。
作為R1、R4和A的5元雜環可以具有的取代基以及B的碳原子數為2～6的亞烷基鏈可以具有的取代基的碳原子數為2～8的炔基，可以舉出炔丙基等。
作為A的5元雜環可以具有取代基以及B的碳原子數為2～6的亞烷基鏈可以具有的取代基的3～7元環烷基，可以舉出環丙基、環戊基或環己基等。
作為R1、R4和A的5元雜環可以具有的取代基以及B的碳原子數為2～6的亞烷基鏈可以具有的取代基的碳原子數為1～8的烷氧基，可以舉出甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基等。
作為R1、R4和B的碳原子數為2～6的亞烷基鏈可以具有的取代基的滷原子，可以舉出氟原子、氯原子或溴原子等。
作為R1、R4、R5、R6和A的5元雜環可以具有的取代基以及B的碳原子數為2～6的亞烷基鏈可以具有的取代基的被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基，可以舉出被1～3個氟原子、氯原子或溴原子等滷原子取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或叔丁基等，優選為三氟甲基、氯甲基、2-氯乙基、2-溴乙基或2-氟乙基等。
作為R1、R4和A的5元雜環可以具有的取代基以及B的碳原子數為2～6的亞烷基鏈可以具有的取代基的被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷氧基，可以舉出被1～3個氟原子、氯原子或溴原子等滷原子取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基或叔丁氧基等，優選為三氟甲氧基、氯甲氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基或2-氟乙氧基等。
作為R1和R4的碳原子數為2～8的醯基，可以舉出乙醯基或丙醯基等。
作為R1、R4和A的5元雜環可以具有的取代基的碳原子數為6～10的芳基，可以舉出苯基等。
作為R1、R4和A的5元雜環可以具有的取代基的5或6元雜環基，可以舉出吡啶基等。
作為A的5元雜環可以具有的取代基的被3～7元環烷基取代的碳原子數為1～8的烷基，可以舉出被環丙基、環戊基或環己基等取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基或己基等。
作為A的5元雜環可以具有的取代基的芳烷基(芳基部分的碳原子數為6～10、亞烷基部分的碳原子數為1～8)，可以舉出苄基或苯乙基等。
作為A的5元雜環可以具有的取代基的被5或6元雜環基取代的碳原子數為1～8的烷基，可以舉出被吡啶基等取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基或己基等。
作為通式(II)中的R11和R13以及通式(III)中的R21和R23所示的碳原子數為1～8的烷基、碳原子數為2～8的烯基、碳原子數為2～8的炔基、碳原子數為1～8的烷氧基、滷原子、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷氧基、碳原子數為2～8的醯基、碳原子數為6～10的芳基以及5或6元雜環基的例子，可以舉出與上述對於通式(I)中的R1或R4所舉出的基團相同的基團。
作為通式(II)中的R12以及通式(III)中的R22所示的碳原子數為1～8的烷基、3～7元環烷基、碳原子數為2～8的烯基、碳原子數為2～8的炔基、碳原子數為1～8的烷氧基、被3～7元環烷基取代的碳原子數為1～8的烷基、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷氧基、碳原子數為6～10的芳基、5或6元雜環基、芳烷基(芳基部分的碳原子數為6～10、亞烷基部分的碳原子數為1～8)以及被5或6元雜環基取代的碳原子數為1～8的烷基的例子，可以舉出與上述對於通式(I)中的A所示的5元雜環可以具有的取代基所舉出的基團相同的基團。
作為通式(II)中的R14和R15以及通式(III)中的R24和R25所示的碳原子數為1～8的烷基和被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基的例子，可以舉出與上述對於通式(I)中的R5或R6所舉出的基團相同的基團。
而且，對於上述通式(I)中的R1、通式(II)中的R11以及通式(III)中的R21，R1等在所取代的苯環等上可以存在相同或不同的1～3個。
此外，對於上述通式(I)中的R4、通式(II)中的R13以及通式(III)中的R23，同樣地，R4等在所取代的苯環等上也可以存在相同或不同的1～3個。
此外，進一步對於上述通式(I)中的A所示的5元雜環的取代基、通式(II)中的R12以及通式(III)中的R22，這些5元雜環的取代基也可以存在相同或不同的1或2個。
進一步地，作為本發明化合物優選為下述化合物。
(1)作為本發明化合物，優選為在上述通式(I)所示的化合物中A為吡唑的化合物或其鹽。
(2)作為本發明化合物，優選為在上述(1)中-(CH2)n-在吡唑的1位上鍵合的化合物或其鹽。
(3)作為本發明化合物，優選為在上述(1)中-(CH2)n-在吡唑的3位上鍵合的化合物或其鹽。
(4)作為本發明化合物，優選為在上述(2)或(3)中-B-在吡唑的4或5位上鍵合的化合物或其鹽。
(5)作為本發明化合物，優選為在上述通式(I)所示的化合物中A為噻吩、呋喃或吡咯的化合物或其鹽。
(6)作為本發明化合物，優選為在上述(5)中-(CH2)n-在5元雜環的2位上鍵合的化合物或其鹽。
(7)作為本發明化合物，優選為在上述通式(I)所示的化合物中A為噻吩的化合物或其鹽。
(8)作為本發明化合物，優選為在上述(7)中-(CH2)n-在噻吩的2位上鍵合的化合物或其鹽。
(9)作為本發明化合物，優選為在上述通式(I)所示的化合物或上述(1)～(8)的化合物中n為0的化合物或其鹽。
(10)作為本發明化合物，優選為在上述通式(I)所示的化合物或上述(1)～(9)的化合物中X和Y都為CH的化合物或其鹽。
(11)作為本發明化合物，優選為在上述通式(I)所示的化合物或上述(1)～(10)的化合物中R2和R3一起形成＝O的化合物或其鹽。
(12)作為本發明化合物，優選為在上述通式(I)所示的化合物或上述(1)～(11)的化合物中B為可以具有碳原子數為1～8的烷基或被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基作為取代基的碳原子數為2～4的亞烷基鏈的化合物或其鹽。
(13)作為本發明化合物，優選為在上述通式(I)所示的化合物或上述(1)～(12)的化合物中B為亞乙基鏈的化合物或其鹽。
(1 4)作為本發明化合物，優選為在上述通式(I)所示的化合物或上述(1)～(13)的化合物中R1和R4可以相同或不同，為氫原子、碳原子數為1～8的烷基、碳原子數為1～8的烷氧基、滷原子、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基或被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷氧基的化合物或其鹽。
(15)作為本發明化合物，優選為在上述通式(I)所示的化合物或上述(1)～(14)的化合物中R5和R6可以相同或不同，為氫原子或碳原子數為1～8的烷基的化合物或其鹽。
(16)作為本發明化合物，優選為在上述通式(I)所示的化合物或上述(1)～(15)的化合物中A的5元雜環可以具有的取代基為碳原子數為1～8的烷基或被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基的化合物或其鹽。
(17)作為本發明化合物，優選為在上述通式(II)所示的化合物中X1為CH的化合物或其鹽。
(18)作為本發明化合物，優選為在上述通式(II)所示的化合物中R11-苯基或R11-吡啶基在吡唑的1位上鍵合的化合物或其鹽。
(19)作為本發明化合物，優選為在上述通式(II)所示的化合物中R11-苯基或R11-吡啶基在吡唑的3位上鍵合的化合物或其鹽。
(20)作為本發明化合物，優選為在上述通式(II)所示的化合物或上述(17)～(19)的化合物中-(CH2)q(＝W1)-在吡唑的4或5位上鍵合的化合物或其鹽。
(21)作為本發明化合物，優選為在上述通式(II)所示的化合物或上述(17)～(20)的化合物中W1為氧原子的化合物或其鹽。
(22)作為本發明化合物，優選為在上述通式(II)所示的化合物或上述(17)～(21)的化合物中R11和R13可以相同或不同，為氫原子、碳原子數為1～8的烷基、碳原子數為1～8的烷氧基、滷原子、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基或被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷氧基的化合物或其鹽。
(23)作為本發明化合物，優選為在上述通式(II)所示的化合物或上述(17)～(21)的化合物中R11和R13可以相同或不同，為碳原子數為1～8的烷基或被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基的化合物或其鹽。
(24)作為本發明化合物，優選為在上述通式(II)所示的化合物或上述(17)～(23)的化合物中R14和R15可以相同或不同，為氫原子或碳原子數為1～8的烷基的化合物或其鹽。
(25)作為本發明化合物，優選為在上述通式(II)所示的化合物或上述(17)～(24)中R12為氫原子、碳原子數為1～8的烷基、碳原子數為1～8的烷氧基、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基或被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷氧基的化合物或其鹽。
(26)作為本發明化合物，優選為在上述通式(II)所示的化合物或上述(17)～(24)中R12為碳原子數為1～8的烷基或被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基的化合物或其鹽。
(27)作為本發明化合物，優選為在上述通式(II)所示的化合物或上述(17)～(26)中q為2的化合物或其鹽。
(28)作為本發明化合物，優選為在上述通式(III)所示的化合物中X2為CH的化合物或其鹽。
(29)作為本發明化合物，優選為在上述通式(III)所示的化合物中R21-苯基或R21-吡啶基在噻吩的2位上鍵合的化合物或其鹽。
(30)作為本發明化合物，優選為在上述通式(III)所示的化合物或上述(28)、(29)的化合物中W2為氧原子的化合物或其鹽。
(31)作為本發明化合物，優選為在上述通式(III)所示的化合物或上述(28)～(30)的化合物中R21和R23可以相同或不同，為氫原子、碳原子數為1～8的烷基、碳原子數為1～8的烷氧基、滷原子、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基或被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷氧基的化合物或其鹽。
(32)作為本發明化合物，優選為在上述通式(III)所示的化合物或上述(28)～(30)的化合物中R21和R23可以相同或不同，為碳原子數為1～8的烷基或被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基的化合物或其鹽。
(33)作為本發明化合物，優選為在上述通式(III)所示的化合物或上述(28)～(32)的化合物中R24和215可以相同或不同，為氫原子或碳原子數為1～8的烷基的化合物或其鹽。
(34)作為本發明化合物，優選為在上述通式(III)所示的化合物或上述(28)～(33)中R22為氫原子、碳原子數為1～8的烷基、碳原子數為1～8的烷氧基、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基或被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷氧基的化合物或其鹽。
(35)作為本發明化合物，優選為在上述通式(III)所示的化合物或上述(28)～(33)中R22為碳原子數為1～8的烷基或被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基的化合物或其鹽。
(36)作為本發明化合物，優選為在上述通式(III)所示的化合物或上述(28)～(35)中r為2的化合物或其鹽。
上述通式(I)、(II)和(III)所示的化合物可以為藥理學上容許的鹽，可以舉出例如，鈉、鉀、鋰等鹼金屬鹽。
本發明化合物中，有時存在光學活性體、外消旋物等光學異構體或順式、反式的幾何異構體等，它們都在本發明的範圍內。
其次，上述通式(I)所示的本發明化合物的合成方法如下所示。
合成方法1通式(I)中，Z＝O、R2和R3形成＝O時
(式中，Q1和Q2表示氯原子、溴原子等滷原子，Ra和Rb表示乙基等低級烷基，Bn表示苄基，m表示1～5的整數，且R1、R4、R5、R6、X、Y、A和n與上述相同)。
通式(c)所示的酚化合物可以通過在氫化鈉等鹼的存在下，使通式(a)所示的化合物和通式(b)所示的化合物在THF等不參與反應的溶劑中進行反應後，用鹽酸-乙酸脫羧、脫苄基化來得到。
然後，在碳酸鉀等鹼的存在下，使所得到的通式(c)所示的酚化合物和通式(d)所示的化合物在2-丁酮等不參與反應的溶劑中進行反應，由此可以得到通式(e)所示的酯化合物。
此時，通過在氫氧化鈉、碳酸鉀、氫氧化鋰等鹼的存在下，對所得到的通式(e)所示的酯化合物實施水解反應，可以得到通式(f)所示的本發明化合物。
合成方法2通式(I)中，Z＝O、R2和R3形成＝CH2時
(式中，Rb、R1、R4、R5、R6、X、Y、A、m和n與上述相同) 通式(g)所示的外型亞甲基化合物(exomethylene compound)可以如下得到使氨基鈉等強鹼作用於甲基三苯基膦醯溴得到維悌希(Wittig)試劑，使該試劑作用於上述合成方法1中記載的通式(e)所示的酯化合物，由此可以得到通式(g)所示的外型亞甲基化合物。
此時，通過在氫氧化鈉、碳酸鉀等鹼的存在下，對所得到的通式(g)所示的外型亞甲基化合物實施水解反應，可以得到通式(h)所示的本發明化合物。
合成方法3通式(I)中，Z＝O、R2＝H、R3＝CH3時
(式中，Rb、R1、R4、R5、R6、X、Y、A、m和n與上述相同)。
通式(i)所示的酯化合物可以通過使用鈀-碳對上述合成方法2中記載的通式(g)所示的外型亞甲基化合物實施催化氫化反應來得到。
此時，通過在氫氧化鈉、碳酸鉀等鹼的存在下，對所得到的通式(i)所示的酯化合物實施水解反應，可以得到通式(j)所示的本發明化合物。
合成方法4通式(I)中，Z＝O、R2和R3形成＝O時

(式中，Q3表示氯原子、溴原子等滷原子，Rc表示乙基等低級烷基， p表示0～4的整數，且R1、R4、R5、R6、X、Y、Bn、A和n與上述相同)。
通式(m)所示的乙烯基化合物可以通過使通式(k)所示的醛化合物和通式(l)所示的苯乙酮化合物在鹼的存在下進行羥醛縮合反應來得到。然後，通式(n)所示的酚化合物可以通過對上述通式(m)所示的乙烯基化合物實施烯烴部分的還原反應和脫苄基反應來得到。
接著，通過使通式(n)所示的酚化合物和通式(o)所示的化合物進行反應，可以得到通式(p)所示的酯化合物。
此時，通過在氫氧化鈉、碳酸鉀等鹼的存在下，對所得到的通式(p)所示的酯化合物實施水解反應，可以得到通式(q)所示的本發明化合物。
合成方法5通式(I)中，Z＝O、R2和R3形成＝CH2時
(式中，Rc、R1、R4、R5、R6、X、Y、A、p和n與上述相同) 通式(r)所示的外型亞甲基化合物可以通過使通式(p)所示的酯化合物與維悌希試劑反應來得到。
此時，通過在氫氧化鈉、碳酸鉀等鹼的存在下，對所得到的通式(r)所示的外型亞甲基化合物實施水解反應，可以得到通式(s)所示的本發明化合物。
此外，上述通式(I)所示的本發明化合物，除了後述的實施例之外，也可以參考上述專利文獻和公知文獻等來製備。
如此得到的本發明化合物例子如表所示。
(1)下述通式
所示的化合物(式中，R11、R12、R13、R14、R15、X1和Z1如表1和表2所述)。
[表1] [表2] (2)下述通式
所示的化合物(式中，R11、R12、R13、R14、R15、X1和Z1如表3和表4所述)。
[表3] [表4] (3)下述通式
所示的化合物(式中，R11、R12、R13、R14、R15、X1和Z1如表5和表6所述)。
[表5] [表6] (4)下述通式
所示的化合物。(式中，R11、R12、R13、R14、R15、X1和Z1如表7和表8所述) [表7] [表8] (5)下述通式
所示的化合物(式中，R11、R12、R13、R14、R15、W1、q以及位置(-(CH2)q-C(＝W1)-在苯環上的取代位置)如表9和表10所述)。
[表9] [表10] (6)下述通式
所示的化合物(式中，R11、R12、R13、R14、R15、W1、q以及位置(-(CH2)q-C(＝W1)-在苯環上的取代位置)如表11和表12所述)。
[表11] [表12] (7)下述通式
所示的化合物(式中，R2＝H，R1、R3、R4、R5、R6、R0和X如表13所述)。
[表13] (8)下述通式
所示的化合物(式中，R2＝H，R1、R3、R4、R5、R6、R0和X如表14所述)。
[表14] (9)下述通式
所示的化合物(式中，R21、R22、R23、R24、R25、W2、X2和Z2如表15和表16所述)。
[表15] [表16] (10)下述通式
所示的化合物(式中，R1、R2、R3、R4、R5、W0、X和Z如表17和表18所述)。
[表17] [表18] (11)下述通式
所示的化合物(式中，R1、R2、R3、R4、R5、W0、X和Z如表19和表20所述)。
[表19] [表20] (12)下述通式
所示的化合物(式中，R21、R22、R23、R24、R25、r以及位置(-(CH2)r-C(＝O)-在苯環上的取代位置)如表21和表22所述)。
[表21] [表22] (13)下述通式
所示的化合物(式中，R1、R2、R3、R4、R5、r以及位置(-(CH2)r-C(＝O)-在苯環上的取代位置)如表23和表24所述)。
[表23] [表24] (14)下述通式
所示的化合物(式中，R1、R0、R4、R5、R6、m以及位置(-(CH2)m-C(＝O)-在苯環上的取代位置)如表25和表26所述)。
[表25] [表26] 接著對本發明的藥理效果進行說明。
對於本發明化合物的PPARδ激活作用，試驗化合物(實施例化合物)的PPAR激活作用如下測定。
向CV-1細胞(ATCC)導入受體表達質粒(pSG5-GAL4-hPPARα、γ或δ(LBD)、螢光素酶表達質粒(pUC8-MH100×4-TK-Luc)和β-半乳糖苷酶表達質粒(pCMX-β-GAL)(Kliewer，S.A.et.al.，(1992)Nature，358771-774)。使用脂質轉染試劑DMRIE-C或Lipofectamin 2000(Invitrogen)進行基因導入後，在供試化合物的存在下培養42小時。將可溶的細胞用於螢光素酶活性和β-GAL活性測定。螢光素酶活性用β-GAL活性校正，PPARα將用上述專利文獻4的實施例2所述化合物(PPARα選擇性激動劑)、PPARγ將用羅格列酮(Rosiglitazone)、PPARδ將用GW-501516處理後的細胞的螢光素酶活性值作為100％，算出相對的配體活性。(後述的實施例22和23) 由表27和28可知，本發明化合物表現出優異的PPARδ激活作用。
因此，本發明的通式(I)、(II)和(III)所示的化合物由於具有優異的PPARδ激活作用，可以期待作為降血糖劑，預防或治療肥胖、X綜合症(syndrome X)、高膽固醇血症、高脂蛋白血症等代謝異常疾病；高脂血症；動脈硬化症；循環系統疾病；飲食過量；缺血性疾病；肺癌、乳腺癌、結腸癌、大腸癌、卵巢癌等惡性腫瘤；阿爾茨海默病；炎症性疾病等的預防或治療劑。
本發明化合物可以通過一般的口服給藥或非口服給藥等適當的給藥方法向人給藥。
為了製成製劑，可以用製劑技術領域中的通常的方法製成片劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、懸浮劑、注射劑、栓劑等劑型。
配製它們時，可以使用通常的賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、色素、稀釋劑等。其中，作為賦形劑，可以舉出乳糖、D-甘露醇、結晶纖維素、葡萄糖等；作為崩解劑，可以舉出澱粉、羧甲基纖維素鈣(CMC-Ca)等；作為潤滑劑，可以舉出硬脂酸鎂、滑石等；作為粘合劑，可以舉出羥丙基纖維素(HPC)、明膠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等。
給藥量對於普通成人來說，在注射劑中作為有效成分的本發明化合物為1天約0.1mg～100mg，在口服給藥中為1天1mg～2000mg，可以根據年齡、症狀等進行增減。
實施例 接著舉出實施例對本發明進行更具體的說明，但是本發明並不被這些實施例所限定。
實施例1 2-[4-[3-[3-異丙基-1-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸 (1)1-(4-羥基-3-甲基苯基)-3-[3-異丙基-1-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]丙烷-1-酮 將[3-異丙基-1-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(224mg，0.788mmol)溶解於苯(2.5mL)中後，接著在冰冷卻下滴加亞硫醯氯(0.07mL，0.946mmol)的苯溶液(1.5mL)，室溫下攪拌3小時。減壓下蒸餾除去溶劑，由此在殘渣中得到4-氯甲基-3-異丙基-1-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑(240mg)。
然後，在氮氣環境下，將55％氫化鈉(38mg，0.869mmol)懸浮於無水四氫呋喃(10mL)後，在冰冷卻下用10分鐘滴加3-(4-苄氧基-3-甲基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(247mg，0.790mmol)的無水四氫呋喃(3mL)溶液。30分鐘後，用15分鐘滴加上述4-氯甲基-3-異丙基-1-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑(240mg)的無水四氫呋喃(3mL)溶液，加熱回流23小時。放冷至室溫後，減壓下濃縮反應混合物，向殘渣中加入乙酸(5.2mL)和濃鹽酸(1mL)，110℃下加熱攪拌20小時。放冷至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水(30mL)並用乙酸乙酯(50mL)萃取。分取有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL×3)、飽和食鹽水(30mL)和水(30mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸餾除去溶劑後，將所得到的殘渣供給到矽膠柱色譜，通過己烷∶乙酸乙酯(6∶1，v/v)流份以白色結晶形式得到標題化合物(213mg，收率65％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.35(6H，d，J＝7Hz)， 2.29(3H，s)， 2.94(2H，t，J＝7Hz)， 3.0-3.1(1H，m)， 3.22(2H，t，J＝7Hz)， 5.21(1H，s)， 6.81(1H，d，J＝8Hz)， 7.63(2H，d，J＝8Hz)， 7.74(2H，d，J＝8Hz)， 7.7-7.8(3H，m) (2)2-[4-[3-[3-異丙基-1-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 將上述得到的1-(4-羥基-3-甲基苯基)-3-[異丙基-1-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]丙烷-1-酮(100mg，0.240mmol)和碳酸鉀(166mg，1.20mmol)懸浮於2-丁酮(3mL)後，加入2-溴異丁酸乙酯(0.18mL，1.20mmol)，加熱回流13小時。放冷至室溫後，加入飽和氯化銨水溶液(10mL)並用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。分取有機層，用飽和食鹽水(30mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸餾除去溶劑後，將所得到的殘留物供給到矽膠柱色譜，通過己烷∶乙酸乙酯(15∶1，v/v)流份以無色油狀物形式得到標題化合物(119mg，收率93％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.22(3H，t，J＝7Hz)， 1.35(6H，d，J＝7Hz)， 1.65(6H，s)， 2.27(3H，s)， 2.93(2H，t，J＝7Hz)， 3.0-3.1(1 H，m)， 3.21(2H，t，J＝7Hz)， 4.22(2H，q，J＝7Hz)， 6.62(1H，d，J＝9Hz)， 7.64(2H，d，J＝9Hz)， 7.7-7.8(2H，m)， 7.74(2H，d，J＝9Hz)， 7.80(1H，d，J＝1Hz) (3)2-[4-[3-[3-異丙基-1-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸 將上述得到的2-[4-[3-[3-異丙基-1-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯(119mg，0.224mmol)溶解於乙醇(2mL)和水(1mL)的混合溶劑中，加入氫氧化鋰一水合物(28mg，0.673mmol)，加熱回流1小時。放冷至室溫後，加入冰水和1N鹽酸調成酸性，用乙酸乙酯(10mL)萃取。分取有機層，用飽和食鹽水洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸餾除去溶劑，將所得到的殘留物供給到矽膠柱色譜，通過氯仿∶甲醇(20∶1，v/v)流份以淡黃色無定形物形式得到標題化合物(86mg，收率76％)。
淡黃色無定形物 收率76％ FAB-MS(m/e)503(M+1) 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.33(6H，d，J＝7Hz)， 1.67(6H，s)， 2.26(3H，s)， 2.92(2H，t，J＝7Hz)， 3.0-3.1(1H，m)， 3.21(2H，t，J＝7Hz)， 6.73(1H，d，J＝8Hz)， 7.62(2H，d，J＝9Hz)， 7.7-7.8(2H，m)， 7.72(2H，d，J＝9Hz)， 7.80(1H，d，J＝1Hz) 實施例2 4-[3-[3-異丙基-1-(4-三氟甲基苯基)-1 H-吡唑-4-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基乙酸 (1)4-[3-[3-異丙基-1-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基乙酸乙酯 將1-(4-羥基-3-甲基苯基)-3-[異丙基-1-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]丙烷-1-酮(110mg，0.264mmol)和碳酸鉀(73mg，0.528mmol)懸浮於2-丁酮(1.8mL)中，在冰冷卻下緩慢加入溴代乙酸乙酯(0.06mL，0.528mmol)。室溫下攪拌2小時後，加入飽和氯化銨水溶液(10mL)並用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。分取有機層，用飽和食鹽水(30mL)洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸餾除去溶劑後，將所得到的殘渣供給到矽膠柱色譜，通過己烷∶乙酸乙酯(12∶1，v/v)流份以無色油狀物形式得到標題化合物(122mg，收率92％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.30(3H，t，J＝7Hz)， 1.35(6H，d，J＝7Hz)， 2.33(3H，s)， 2.94(2H，t，J＝7Hz)， 3.0-3.1(1H，m)， 3.23(2H，t，J＝7Hz)， 4.27(2H，q，J＝7Hz)， 4.71(2H，s)， 6.72(1H，d，J＝8Hz)， 7.64(2H，d，J＝9Hz)， 7.71(1H，s)， 7.74(2H，d，J＝9Hz)， 7.8-7.9(1H，m)， 7.81(1H，s) (2)4-[3-[3-異丙基-1-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基乙酸 使用與實施例1(3)相同的方法得到標題化合物。
白色結晶 收率81％ FAB-MS(m/e)475(M+1) 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.35(6H，d，J＝7Hz)， 2.33(3H，s)， 2.93(2H，t，J＝7Hz)， 3.0-3.1(1H，m)， 3.23(2H，t，J＝7Hz)， 4.76(2H，s)， 6.74(1H，d，J＝9Hz)， 7.64(2H，d，J＝9Hz)， 7.71(1H，s)， 7.74(2H，d，J＝9Hz)， 7.8-7.9(1H，m)， 7.82(1H，s) 實施例3 2-[4-[3-[3-異丙基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸 (1)1-(4-羥基-3-甲基苯基)-3-[3-異丙基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]丙烷-1-酮 使用[3-異丙基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲醇，使用與實施例1(1)相同的方法得到標題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.35(6H，d，J＝7Hz)， 2.30(3H，s)， 2.33(3H，s)， 2.91(2H，t，J＝7Hz)， 3.0-3.2(1H，m)， 3.25(2H，t，J＝7Hz)， 6.80(1H，d，J＝8Hz)， 7.56(1H，dd，J＝2，8Hz)， 7.76(1H，dd，J＝2，8Hz)， 7.81(1H，d，J＝2Hz)， 7.82(1H，d，J＝8Hz)， 8.16(1H，d，J＝2Hz)， 8.24(1H，s) (2)2-[4-[3-[3-異丙基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 使用與實施例1(2)相同的方法得到標題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.22(3H，t，J＝7Hz)， 1.34(6H，d，J＝7Hz)， 1.66(6H，s)， 2.27(3H，s)， 2.33(3H，s) 2.91(2H，t，J＝7Hz)， 3.0-3.2(1H，m)， 3.25(2H，t，J＝7Hz)， 4.23(2H，q，J＝7Hz)， 6.62(1H，d，J＝8Hz)， 7.56(1H，dd，J＝2，8Hz)， 7.69(1H，dd，J＝2，8Hz)， 7.78(1H，d，J＝2Hz)， 7.82(1H，d，J＝8Hz)， 8.16(1H，d，J＝2Hz)， 8.24(1H，s) (3)2-[4-[3-[3-異丙基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸 使用與實施例1(3)相同的方法得到標題化合物。
淡黃色油狀物 FAB-MS(m/e)450(M+1) 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.32(6H，d，J＝7Hz)， 1.68(6H，s)， 2.25(3H，s)， 2.32(3H，s)， 2.86(2H，t，J＝7Hz)， 3.0-3.1(1H，m)， 3.18(2H，t，J＝7Hz)， 6.74(1H，d，J＝8Hz)， 7.57(1H，dd，J＝2，9Hz)， 7.71(1H，dd，J＝2，8Hz)， 7.76(1H，d，J＝2Hz)， 7.81(1H，d，J＝9Hz)， 8.18(1H，d，J＝2Hz)， 8.19(1H，s) 實施例4 4-[3-[3-異丙基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基乙酸 (1)4-[3-[3-異丙基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基乙酸乙酯 使用與實施例2(1)相同的方法得到標題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.30(3H，t，J＝7Hz)， 1.35(6H，d，J＝7Hz)， 2.33(3H，s)， 2.91(2H，t，J＝8Hz)， 3.0-3.2(1H，m)， 3.26(2H，t，J＝8Hz)， 4.27(2H，q，J＝7Hz)， 4.71(2H，s)， 6.72(1H. d，J＝8Hz)， 7.56(1H，dd，J＝2，8Hz)， 7.8-7.9(3H，m)， 8.16(1H，d，J＝2Hz)， 8.24(1H，s) (2)4-[3-[3-異丙基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基乙酸 使用與實施例2(2)相同的方法得到標題化合物。白色結晶 FAB-MS(m/e)422(M+1) 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.35(6H，d，J＝7Hz)， 2.32(3H，s)， 2.34(3H，s)， 2.91(2H，t，J＝7Hz)， 3.0-3.2(1H，m)， 3.28(2H，t，J＝7Hz)， 4.71(2H，s)， 6.73(1H，d，J＝9Hz)， 7.59(1H，dd，J＝2，9Hz)， 7.8-7.9(3H，m)， 8.19(1H，d，J＝2Hz)， 8.25(1H，s) 實施例5 2-[4-[3-[1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸 (1)1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 將3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(2.85g，10.0mmol)溶解於丙酮(50mL)中後，加入碳酸鉀(1.66g，12.0mmol)，室溫下攪拌20分鐘。然後，加入2-碘丙烷(1.20mL，12.0mmol)，加熱回流5小時。放冷至室溫後，加入冰水(100mL)，用二氯甲烷(100mL，50mL)萃取，用無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸餾除去溶劑後，所得到的殘留物用矽膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷＝1/10)純化，由此以淡褐色結晶形式得到標題化合物2.17g(收率66％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.41(3H，t，J＝7Hz)， 1.55(6H，d，J＝6Hz)， 4.37(2H，q，J＝7Hz)， 5.5-5.6(1H，m)， 7.16(1H，s)， 7.64(2H，d，J＝8Hz)， 7.94(2H，d，J＝8Hz) (2)[1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]甲醇 在氮氣環境下，將氫化鋰鋁(247mg，6.51mmol)懸浮於乾燥四氫呋喃(50mL)後，在冰冷卻下用15分鐘滴加上述得到的1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(2.12g，6.50mmol)的乾燥四氫呋喃(50mL)溶液，室溫下攪拌1小時。然後，在冰冷卻下加入飽和硫酸鈉水溶液和乙酸乙酯(100mL)，分取有機層後，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸餾除去溶劑，由此以白色結晶形式得到標題化合物1.85g(收率100％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.55(6H，d，J＝6Hz)， 1.71(1H，t，J＝5Hz)， 4.6-4.7(1H，m)， 4.72(2H，d，J＝5Hz)， 6.51(1H，s)， 7.62(2H，d，J＝8Hz)， 7.89(2H，d，J＝8Hz) (3)1-(4-羥基-3-甲基苯基)-3-[1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙烷-1-酮 將上述得到的[1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(1.77g，6.23mmol)溶解於乾燥二氯甲烷(70mL)中後，在冰冷卻下，加入三溴化磷(0.22mL，2.08mmol)，室溫下攪拌1小時。將反應混合物注入到飽和碳酸鈉水溶液(100mL)中後，用二氯甲烷(150mL×2)萃取。分取有機層後，用水(100mL×3)和飽和食鹽水(100mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸餾除去溶劑，由此以淡黃色油狀物形式得到5-溴甲基-1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑1.84g(收率85％)。在氮氣環境下，將60％氫化鈉(116mg，2.90mmol)懸浮於乾燥四氫呋喃(10mL)後，在冰冷卻下用5分鐘滴加3-(4-苄氧基-3-甲基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(900mg，2.28mmol)的乾燥四氫呋喃(5mL)溶液，室溫下攪拌20分鐘。然後，在冰冷卻下加入上述得到的5-溴甲基-1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑(1.00g，2.88mmol)的乾燥四氫呋喃(10mL)溶液，加熱回流16小時。放冷至室溫後，減壓下濃縮反應混合物，向所得到的殘留物中加入乙酸(8mL)和濃鹽酸(2mL)，100℃下加熱攪拌7小時。放冷至室溫後，加入冰水(50mL)和飽和碳酸氫鈉水，使pH為7。用乙酸乙酯(100mL×2)萃取後，有機層用水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸餾除去溶劑後，所得到的殘留物用矽膠柱色譜(甲醇/氯仿＝1/100～1/20)純化，由此以白色結晶形式得到標題化合物951mg(收率79％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝ 1.45(6H，d，J＝6Hz)， 2.17(3H，s)， 2.98(2H，t，J＝7Hz)， 3.37(2H，t，J＝7Hz)， 4.6-4.7(1H，m)， 6.65(1H，s)， 6.86(1H，d，J＝9Hz)， 7.71(2H，d，J＝8Hz)， 7.75(1H，dd，J＝2，9Hz)， 7.80(1H，d，J＝2Hz)， 7.94(2H，d，J＝8Hz)， 10.24(1H，s) (4)2-[4-[3-[1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 將上述得到的1-(4-羥基-3-甲基苯基)-3-[1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙烷-1-酮(150mg，0.360mmol)和碳酸鉀(359mg，2.60mmol)懸浮於2-丁酮(10mL)中後，加入2-溴代異丁酸乙酯(0.38mL，2.59mmol)，加熱回流32小時。放冷至室溫後，過濾不溶物，減壓下將濾液濃縮。所得到的殘留物用矽膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷＝1/10)純化，由此以白色結晶形式得到標題化合物179mg(收率94％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.22(3H，t，J＝7Hz)， 1.54(6H，d，J＝6Hz)， 1.66(6H，s)， 2.28(3H，s)， 3.08(2H，t，J＝7Hz)， 3.32(2H，t，J＝7Hz)， 4.23(2H，q，J＝7Hz)， 4.5-4.6(1H，m)， 6.36(1H，s) 6.63(1H，d，J＝8Hz)， 7.60(2H，d，J＝8Hz)， 7.74(1H，dd，J＝2，8Hz)， 7.82(1H，d，J＝2Hz)， 7.88(2H，d，J＝8Hz) (5)2-[4-[3-[1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸 將上述得到的2-[4-[3-[1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯(169mg，0.32mmol)溶解於乙醇(10mL)和四氫呋喃(5mL)中後，在冰冷卻下加入2M氫氧化鈉水溶液(0.96mL，1.92mmol)，室溫下攪拌24小時。減壓下將反應混合物濃縮後，向所得到的殘留物中加入冰水和1M鹽酸水溶液，使pH為3。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取後，有機層用水(30mL)和飽和食鹽水(30mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸餾除去溶劑，由此以白色無定形物形式得到標題化合物121mg(收率76％)。
FAB-MS(m/e)503(M+1) 1H NMR(CDCl3，400MHz) δ＝ 1.54(6H，d，J＝7Hz)， 1.70(6H，s)， 2.29(3H，s)， 3.08(2H，t，J＝7Hz)， 3.33(2H，t，J＝7Hz)， 4.5-4.6(1H，m)， 6.35(1H，s) 6.77(1H，d，J＝8Hz)， 7.60(2H，d，J＝8Hz)， 7.76(1H，dd，J＝2，8Hz)， 7.83(1H，d，J＝2Hz)， 7.87(2H，d，J＝8Hz) 實施例6 [4-[3-[1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基]乙酸 (1)[4-[3-[1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯 將在實施例5的(3)中得到的1-(4-羥基-3-甲基苯基)-3-[1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙烷-1-酮(150mg，0.360mmol)和碳酸鉀(150mg，1.09mmol)懸浮於丙酮(10mL)中後，加入溴代乙酸乙酯(0.12mL，1.08mmol)，加熱回流24小時。放冷至室溫後，減壓下將反應混合物濃縮，向所得到的殘留物加入水(50mL)。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取後，有機層用水(30mL)和飽和食鹽水(30mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸餾除去溶劑後，所得到的殘留物用矽膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷＝1/10～1/5)純化，由此以白色結晶形式得到標題化合物181mg(收率100％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.30(3 H，t，J＝7Hz)， 1.55(6 H，d，J＝6Hz)， 2.34(3H，s)， 3.09(2H，t，J＝7Hz)， 3.34(2H，t，J＝7Hz)， 4.27(2H，q，J＝7Hz)， 4.5-4.6(1H，m)， 4.72(2H，s)， 6.36(1H，s) 6.73(1H，d，J＝9Hz)， 7.60(2H，d，J＝8Hz)， 7.8-7.9(2H，m)， 7.88(2H，d，J＝8Hz) (2)[4-[3-[1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基]乙酸 使用與實施例5(5)相同的方法得到標題化合物。
白色結晶 收率90％ mp160-163℃ FAB-MS(m/e)475(M+1) 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.54(6H，d，J＝6Hz)， 2.34(3H，s)， 3.09(2H，t，J＝7Hz)， 3.33(2H，t，J＝7Hz)， 4.5-4.6(1H，m)， 4.77(2H，s)， 6.35(1H，s) 6.76(1H，d，J＝9Hz)， 7.60(2H，d，J＝8Hz)， 7.8-7.9(2H，m)， 7.88(2H，d，J＝8Hz) IR(KBr，cm-1)2983，2941，2347，1736，1676，1620，1601，1500，1458，1419，1327，1282，1205，1161，1140，1109，1066，1016，856，796 實施例7 2-[4-[1-[2-[1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]乙基]乙烯基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸 (1)2-[4-[1-[2-[1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]乙基]乙烯基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 在氮氣環境下，將溴化甲基三苯基(536mg，1.50mmol)懸浮於乾燥四氫呋喃(25mL)中後，加入氨基鈉(78mg，2.00mmol)，室溫下攪拌18小時。然後，用15分鐘滴加2-[4-[3-[1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯(531mg，1.00mmol)的乾燥四氫呋喃(10mL)溶液，室溫下攪拌30小時。將反應混合物注入冰水(150mL)中，用乙酸乙酯(150mL×2)萃取後，有機層用飽和食鹽水(100mL×2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸餾除去溶劑後，所得到的殘留物用矽膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷＝1/20～1/10)純化，由此以無色油狀物形式得到標題化合物95mg(收率18％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.26(3H，t，J＝7Hz)， 1.48(6H，d，J＝7Hz)， 1.61(6H，s)， 2.25(3H，s)， 2.7-2.9(4H，m)， 4.25(2H，q，J＝7Hz)， 4.3-4.4(1H，m)， 5.03(1H，d，J＝1Hz)， 5.27(1H，d，J＝1Hz)， 6.36(1H，s)， 6.64(1H，d，J＝8Hz)， 7.12(1H，dd，J＝2，8Hz)， 7.23(1H，d，J＝2Hz)， 7.60(2H，d，J＝8Hz)， 7.89(2H，d，J＝8Hz) (2)2-[4-[1-[2-[1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]乙基]乙烯基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸 將上述得到的2-[4-[1-[2-[1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]乙基]乙烯基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯(43mg，0.081mmol)溶解於乙醇(4mL)-水(2mL)中後，加入氫氧化鋰一水合物(20.6mg，0.49mmol)，加熱回流3小時。放冷至室溫後，在冰冷卻下加入水(20mL)和1 M鹽酸，使pH為3。用乙酸乙酯(50mL)萃取後，有機層用水(20mL)和飽和食鹽水(20mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸餾除去溶劑，由此以無色油狀物形式得到標題化合物40mg(收率98％)。
FAB-MS(m/e) 501(M+1) 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.48(6H，d，J＝6Hz)， 1.64(6H，s)， 2.26(3H，s)， 2.7-2.9(4H，m)， 4.25(2H，q，J＝7Hz)， 4.3-4.4(1H，m)， 5.05(1H，s)， 5.28(1H，s)， 6.36(1H，s)， 6.77(1H，d，J＝8Hz)， 7.14(1H，dd，J＝2，8Hz)， 7.23(1H，d，J＝2Hz)， 7.60(2H，d，J＝8Hz)， 7.89(2H，d，J＝8Hz) 實施例8 2-[4-[3-[1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-甲基丙基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸 (1)2-[4-[3-[1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-甲基丙基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 將在實施例7的(1)中得到的2-[4-[1-[2-[1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]乙基]乙烯基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯(52mg，0.098mmol)溶解於乙醇(10mL)中後，加入10％鈀-碳(10mg，0.0093mmol)，室溫下催化氫化24小時。過濾催化劑後，減壓下將濾液濃縮，由此以淡黃色油狀物形式得到標題化合物36mg(收率69％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz) δ＝ 1.2-1.3(6H，m)， 1.44(6H，d，J＝7Hz)， 1.58(6H，s)， 1.9-2.0(2H，m)， 2.24(3H，s)， 2.4-2.5(2H，m)， 2.7-2.8(1H，m)， 4.2-4.3(3H，m)， 6.30(1H，s)， 6.64(1H，d，J＝8Hz)， 6.86(1H，dd，J＝2，8Hz)， 6.97(1H，d，J＝2Hz)， 7.60(2H，d，J＝8Hz)， 7.88(2H，d，J＝8Hz) (2)2-[4-[3-[1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-甲基丙基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸 使用與實施例7(2)相同的方法得到標題化合物。
淡黃色油狀物 收率100％ FAB-MS(m/e) 503(M+1) 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.28(3H，d，J＝7Hz)， 1.44(6H，d，J＝7Hz)， 1.61(6H，s)， 1.9-2.0(2H，m)， 2.24(3H，s)， 2.4-2.6(2H，m)， 2.7-2.8(1H，m)， 4.2-4.3(1H，m)， 6.30(1H，s)， 6.78(1H，d，J＝8Hz)， 6.91(1H，dd，J＝2，8Hz)， 7.00(1H，d，J＝2Hz)， 7.59(2H，d，J＝8Hz)， 7.87(2H，d，J＝8Hz) 實施例9 2-[4-[3-[1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基]丙酸 (1)2-[4-[3-[1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基]丙酸乙酯 使用與實施例5(4)相同的方法得到標題化合物。
白色結晶 收率86％ 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.25(3H，t，J＝7Hz)， 1.54(6H，d，J＝7Hz)， 1.67(3H，d，J＝7Hz)， 2.33(3H，s)， 3.08(2H，t，J＝7Hz)， 3.33(2H，t，J＝7Hz)， 4.22(2H，q，J＝7Hz)， 4.5-4.6(1H，m)， 4.83(1H，q，J＝7Hz)， 6.36(1H，s)， 6.70(1H，d，J＝8Hz)， 7.60(2H，d，J＝8Hz)， 7.80(1H，dd，J＝2，8Hz)， 7.82(1H，d，J＝2Hz)， 7.88(2H，d，J＝8Hz) (2)2-[4-[3-[1-異丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基]丙酸 使用與實施例7(2)相同的方法得到標題化合物。
白色結晶 收率100％ FAB-MS(m/e) 489(M+1) 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.54(6H，d，J＝7Hz)， 1.71(3H，d，J＝7Hz)， 2.32(3H，s)， 3.08(2H，t，J＝7Hz)， 3.33(2H，t，J＝7Hz)， 4.5-4.6(1H，m)， 4.89(1H，q，J＝7Hz)， 6.35(1H，s)， 6.74(1H，d，J＝8Hz)， 7.59(2H，d，J＝8Hz)， 7.80(1H，dd，J＝2，8Hz)， 7.83(1H，d，J＝2Hz)， 7.87(2H，d，J＝8Hz) IR(KBr，cm-1)3429，2939，2347，1740，1674，1601，1502，1458，1327，1259，1207，1161，1138，1109，1066，970，854，798，756 實施例10 2-[4-[3[1-己基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸 (1)1-己基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 使用與實施例5(1)相同的方法得到標題化合物。
淡黃色油狀物 收率88％ 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 0.88(3H，t，J＝7Hz)， 1.2-1.4(6H，m)， 1.41(3H，t，J＝7Hz)， 1.8-1.9(2H，m)， 4.38(2H，q，J＝7Hz)， 4.59(2H，t，J＝7Hz)， 7.17(1H，s)， 7.65(2H，d，J＝8Hz)， 7.91(2H，d，J＝8Hz) (2)[1-己基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]甲醇使用與實施例5(2)相同的方法得到標題化合物。
白色結晶 收率98％ 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 0.89(3H，t，J＝7Hz)， 1.2-1.4(6H，m)， 1.71(1H，t，J＝6Hz)， 1.9-2.0(2H，m)， 4.18(2H，t，J＝7Hz)， 4.72(2H，d，J＝6Hz)， 6.54(1H，s)， 7.63(2H，d，J＝8Hz)， 7.88(2H，d，J＝8Hz) (3)3-[1-己基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-(4-羥基-3-甲基苯基)丙烷-1-酮 將上述得到的[1-己基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(1.36g，4.17mmol)溶解於乾燥苯(20mL)-乾燥二氯甲烷(20mL)中後，在冰冷卻下加入亞硫醯氯(0.46mL，6.31mmol)，室溫下攪拌6小時。減壓下蒸餾除去溶劑，由此得到5-氯甲基-1-己基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑)。
以下使用與實施例5(3)相同的方法得到標題化合物。
白色結晶 收率59％ 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 0.86(3H，t，J＝7Hz)， 1.2-1.4(6H，m)， 1.7-1.8(2H，m)， 2.17(3H，s)， 2.96(2H，t，J＝7Hz)， 3.37(2H，t，J＝7Hz)， 4.12(2H，t，J＝7Hz)， 6.67(1H，s)， 6.86(1H，d，J＝8Hz)， 7.71(2H，d，J＝8Hz)， 7.75(1H，dd，J＝2，8Hz)， 7.80(1H，d，J＝2Hz)， 7.93(2H，d，J＝8Hz)， 10.25(1H，s) (4)2-[4-[3-[1-己基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 使用與實施例5(4)相同的方法得到標題化合物。
白色結晶 收率89％ 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 0.88(3H，t，J＝7Hz)， 1.22(3H，t，J＝7Hz)， 1.3-1.4(6H，m)， 1.66(6H，s)， 1.8-1.9(2H，m)， 2.28(3H，s)， 3.06(2H，t，J＝7Hz)， 3.33(2H，t，J＝7Hz)， 4.13(2H，t，J＝7Hz)， 4.23(2H，q，J＝7Hz)， 6.37(1H，s)， 6.63(1H，d，J＝8Hz)， 7.60(2H，d，J＝8Hz)， 7.74(1H，dd，J＝2，8Hz)， 7.82(1H，d，J＝2Hz)， 7.86(2H，d，J＝8Hz) (5)2-[4-[3-[1-己基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸 使用與實施例7(2)相同的方法得到標題化合物。
白色無定形物 收率86％ FAB-MS(m/e)545(M+1) 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 0.88(3H，t，J＝7Hz)， 1.2-1.4(6H，m)， 1.70(6H，s)， 1.8-1.9(2H，m)， 2.29(3H，s)， 3.06(2H，t，J＝7Hz)， 3.33(2H，t，J＝7Hz)， 4.13(2H，t，J＝7Hz)， 6.36(1H，s)， 6.77(1H，d，J＝8Hz)， 7.59(2H，d，J＝8Hz)， 7.75(1H，dd，J＝2，8Hz)， 7.8-7.9(3H，m) 實施例11 [4-[3-[1-己基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基]乙酸 (1)[4-[3-[1-己基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯 使用與實施例6(1)相同的方法得到標題化合物。
白色結晶 收率100％ 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 0.88(3H，t，J＝7Hz)， 1.30(3H，t，J＝7Hz)， 1.3-1.4(6H，m)， 1.8-1.9(2H，m)， 2.34(3H，s)， 3.07(2H，t，J＝7Hz)， 3.35(2H，t，J＝7Hz)， 4.13(2H，t，J＝7Hz)， 4.27(2H，q，J＝7Hz)， 4.72(2H，s)， 6.37(1H，s)， 6.73(1H，d，J＝9Hz)， 7.61(2H，d，J＝8Hz)， 7.8-7.9(2H，m)， 7.86(2H，d，J＝8Hz) (2)[4-[3-[1-己基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基]乙酸 使用與實施例7(2)相同的方法得到標題化合物。
白色結晶 收率96％ mp118-123℃ FAB-MS(m/e)517(M+1) 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 0.88(3H，t，J＝7Hz)， 1.2-1.4(6H，m)， 1.8-1.9(2H，m)， 2.33(3H，s)， 3.07(2H，t，J＝7Hz)， 3.34(2H，t，J＝7Hz)， 4.14(2H，t，J＝7Hz)， 4.77(2H，s)， 6.37(1H，s)， 6.76(1H，d，J＝9Hz)， 7.60(2H，d，J＝8Hz)， 7.8-7.9(4H，m) IR(KBr，cm-1)2956，2931，2858，1736，1674，1603，1502，1468，1419，1365，1327，1217，1213，1165，1144，1140，1066，1016，989，850，798，623 實施例12 2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-[3-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)噻吩-2-基]丙醯基]苯氧基]丙酸 (1)1-(4-羥基-3-甲基苯基)-3-[3-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)噻吩-2-基]丙烷-1-酮 使用[3-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)噻吩-2-基]甲醇(WO02/092590)，使用與實施例10(3)和實施例5(3)相同的方法得到標題化合物。
淡黃色結晶 收率85％ 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 2.22(3H，s)， 2.29(3H，s)， 3.1-3.3(4H，m)， 5.33(1H，s)， 6.81(1H，d，J＝8Hz)， 7.10(1H，s)， 7.5-7.7(4H，m)， 7.76(1H，dd，J＝2，8Hz)， 7.80(1H，d，J＝2Hz) (2)2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-[3-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)噻吩-2-基]丙醯基]苯氧基]丙酸乙酯 使用與實施例5(4)相同的方法得到標題化合物。
白色結晶 收率92％ 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.21(3H，t，J＝7Hz)， 1.65(6H，s)， 2.22(3H，s)， 2.26(3H，s)， 3.1-3.3(4H，m)， 4.22(2H，q，J＝7Hz)， 6.61(1H，d，J＝8Hz)， 7.09(1H，s)， 7.57(2H，d，J＝8Hz)， 7.61(2H，d，J＝8Hz)， 7.71(1H，dd，J＝2，8Hz)， 7.80(1H，d，J＝2Hz) (3)2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-[3-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)噻吩-2-基]丙醯基]苯氧基]丙酸 使用與實施例5(5)相同的方法得到標題化合物。
黃色油狀物 收率100％ FAB-MS(m/e)491(M+1) 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.69(6H，s)， 2.21(3H，s)， 2.28(3H，s)， 3.1-3.3(4H，m)， 6.76(1H，d，J＝8Hz)， 7.09(1H，s)， 7.57(2H，d，J＝8Hz)， 7.61(2H，d，J＝8Hz)， 7.75(1H，dd，J＝2，8Hz)， 7.82(1H，d，J＝2Hz) 實施例13 [2-甲基-4-[3-[3-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)噻吩-2-基]丙醯基]苯氧基]乙酸 (1)[2-甲基-4-[3-[3-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)噻吩-2-基]丙醯基]苯氧基]乙酸乙酯 使用與實施例6(1)相同的方法得到標題化合物。
黃色油狀物 收率100％ 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.29(3H，t，J＝7Hz)， 2.22(3H，s)， 2.32(3H，s)， 3.1-3.3(4H，m)， 4.27(2H，q，J＝7Hz)， 4.70(2H，s)， 6.71(1H，d，J＝8Hz)， 7.09(1H，s)， 7.57(2H，d，J＝8Hz)， 7.61(2H，d，J＝8Hz)， 7.8-7.9(2H，m) (2)[2-甲基-4-[3-[3-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)噻吩-2-基]丙醯基]苯氧基]乙酸 使用與實施例5(5)相同的方法得到標題化合物。
淡黃色結晶 收率98％ FAB-MS(m/e)463(M+1) 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 2.22(3H，s)， 2.33(3H，s)， 3.1-3.3(4H，m)， 4.77(2H，s)， 6.75(1H，d，J＝9Hz)， 7.10(1H，s)， 7.57(2H，d，J＝8Hz)， 7.61(2H，d，J＝8Hz)， 7.8-7.9(2H，m) 實施例14 2-[4-[3-[1-己基-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸 (1)3-(1-己基-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-1-(4-羥基-3-甲基苯基)丙烷-1-酮 使用5-氯甲基-1-己基-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑和3-(4-苄氧基-3-甲基苯基)-3-氧代丙酸乙酯，使用與實施例5(3)相同的方法得到標題化合物。
淡褐色結晶 收率35％ 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 0.87(3H，t，J＝7Hz)， 1.2-1.4(6H，m)， 1.8-1.9(2H，m)， 2.30(3H，s)， 2.35(3H，s)， 3.05(2H，t，J＝7Hz)， 3.32(2H，t，J＝7Hz)， 4.10(2H，t，J＝7Hz)， 5.84(1H，bs) 6.31(1H，s)， 6.79(1H，d，J＝8Hz)， 7.17(2H，d，J＝8Hz) 7.64(2H，d，J＝8Hz)， 7.74(1H，dd，J＝2，8Hz)， 7.82(1H，d，J＝2Hz) (2)2-[4-[3-[1-己基-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 使用與實施例5(4)相同的方法得到標題化合物。
無色油狀物 收率89％ 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 0.88(3H，t，J＝7Hz)， 1.22(3H，t，J＝7Hz)， 1.3-1.4(6H，m)， 1.66(6H，s)， 1.8-1.9(2H，m)， 2.28(3H，s)， 2.35(3H，s)， 3.04(2H，t，J＝7Hz)， 3.32(2H，t，J＝7Hz)， 4.10(2H，t，J＝7Hz)， 4.23(2H，q，J＝7Hz)， 6.29(1H，s)， 6.63(1H，d，J＝8Hz)， 7.17(2H，d，J＝8Hz)， 7.64(2H，d，J＝8Hz)， 7.73(1H，dd，J＝2，8Hz)， 7.81(1H，d，J＝2Hz) (3)2-[4-[3-[1-己基-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸 使用與實施例7(2)相同的方法得到標題化合物。
白色無定形物 收率91％ FAB-MS(m/e)491(M+1) 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 0.87(3H，t，J＝7Hz)， 1.2-1.4(6H，m)， 1.70(6H，s)， 1.8-1.9(2H，m)， 2.29(3H，s)， 2.34(3H，s)， 3.04(2H，t，J＝7Hz)， 3.31(2H，t，J＝7Hz)， 4.09(2H，t，J＝7Hz)， 6.29(1H，s)， 6.77(1H，d，J＝8Hz)， 7.15(2H，d，J＝8Hz) 7.62(2H，d，J＝8Hz)， 7.73(1H，dd，J＝2，8Hz)， 7.83(1H，d，J＝2Hz) 實施例15 2-[4-[3-[3-異丙基-5-(4-三氟甲基苯基)噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸 (1)1-(4-羥基-3-甲基苯基)-3-[3-異丙基-5-(4-三氟甲基苯基)噻吩-2-基]丙烷-1-酮 使用[3-異丙基-5-(4-三氟甲基苯基)噻吩-2-基]甲醇(WO2004/063184)，使用與實施例10(3)和實施例5(3)相同的方法得到標題化合物。
褐色結晶 收率83％ 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.25(6H，d，J＝7Hz)， 2.29(3H，s)， 3.0-3.1(1H，m)， 3.2-3.3(4H，m)， 5.48(1H，bs)， 6.82(1H，d，J＝8Hz)， 7.20(1H，s)， 7.58(2H，d，J＝8Hz)， 7.64(2H，d，J＝8Hz)， 7.76(1H，dd，J＝2，8Hz)， 7.81(1H，d，J＝2Hz) (2)2-[4-[3-[3-異丙基-5-(4-三氟甲基苯基)噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 使用與實施例5(4)相同的方法得到標題化合物。
黃色油狀物 收率91％ 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.22(3H，t，J＝7Hz)， 1.25(6H，d，J＝7Hz)， 1.65(6H，s)， 2.27(3H，s)， 3.0-3.1(1H，m)， 3.2-3.3(4H，m)， 4.22(2H，q，J＝7Hz)， 6.62(1H，d，J＝8Hz)， 7.20(1H，s)， 7.57(2H，d，J＝8Hz)， 7.64(2H，d，J＝8Hz)， 7.71(1H，dd，J＝2，8Hz)， 7.80(1H，d，J＝2Hz) (3)2-[4-[3-[3-異丙基-5-(4-三氟甲基苯基)噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸 使用與實施例7(2)相同的方法得到標題化合物。
淡黃色無定形 收率96％ FAB-MS(m/e)519(M+1) 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.25(6H，d，J＝7Hz)， 1.69(6H，s)， 2.27(3H，s)， 3.0-3.1(1H，m)， 3.2-3.3(4H，m)， 6.75(1H，d，J＝8Hz)， 7.19(1H，s)， 7.57(2H，d，J＝8Hz)， 7.63(2H，d，J＝8Hz)， 7.75(1H，dd，J＝2，8Hz)， 7.81(1H，d，J＝2Hz) 實施例16 [4-[3-[3-異丙基-5-(4-三氟甲基苯基)噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基]乙酸 (1)[4-[3-[3-異丙基-5-(4-三氟甲基苯基)噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯 使用與實施例6(1)相同的方法得到標題化合物。
黃色油狀物 收率97％ 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.25(6H，d，J＝7Hz)， 1.29(3H，t，J＝7Hz)， 2.33(3H，s)， 3.0-3.1(1H，m) 3.2-3.3(4H，m)， 4.27(2H，q，J＝7Hz)， 4.70(2H，s)， 6.72(1H，d，J＝8Hz)， 7.20(1H，s)， 7.57(2H，d，J＝8Hz)， 7.64(2H，d，J＝8Hz)， 7.8-7.9(2H，m) (2)[4-[3-[3-異丙基-5-(4-三氟甲基苯基)噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基]乙酸 使用與實施例7(2)相同的方法得到標題化合物。
白色結晶 收率90％ mp139-143℃ FAB-MS(m/e)491(M+1) 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.25(6H，d，J＝7Hz)， 2.31(3H，s)， 3.0-3.1(1H，m) 3.2-3.3(4H，m)， 4.74(2H，s)， 6.73(1H，d，J＝8Hz)， 7.19(1H，s)， 7.57(2H，d，J＝8Hz)， 7.63(2H，d，J＝8Hz)， 7.8-7.9(2H，m) IR(KBr，cm-1)2964，2872，2584，2345，1749，1670，1616，1601，1581，1506，1454，1427，1363，1329，1279，1244，1240，1205，1163，1132，1124，1070，1014，887，829，804，773，679 實施例17 2-[4-[3-[3-己基-5-(4-甲基苯基)噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸 使用與實施例5(4)相同的方法，得到2-[4-[3-[3-己基-5-(4-甲基苯基)噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯。
然後，使用與實施例7(2)相同的方法得到標題化合物。
黃色油狀物 FAB-M S(m/e)507(M+1) 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 0.88(3H，t，J＝7Hz)， 1.2-1.4(6H，m)， 1.5-1.6(2H，m)， 1.69(6H，s)， 2.28(3H，s)， 2.34(3H，s)， 2.53(2H，t，J＝7Hz)， 3.1-3.3(4H，m)， 6.77(1H，d，J＝8Hz)， 6.99(1H，s)， 7.14(2H，d，J＝8Hz) 7.43(2H，d，J＝8Hz)， 7.75(1H，dd，J＝2，8Hz)， 7.82(1H，d，J＝2Hz) 實施例18 4-[3-[1-環丙基甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基乙酸 (1)3-[1-環丙基甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-(4-羥基-3-甲基苯基)丙烷-1-酮 使用5-氯甲基-1-環丙基甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑和3-(4-苄氧基-3-甲基苯基)-3-氧代丙酸乙酯，使用與實施例5(3)相同的方法得到標題化合物。
白色結晶 收率38％ 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 0.4-0.7(4H，m)， 1.3-1.4(1H，m)， 2.31(3H，s)， 3.10(2H，t，J＝7Hz)， 3.35(2H，t，J＝7Hz)， 4.07(2H，d，J＝7Hz)， 5.25(1H，s)， 6.40(1H，s)， 6.82(1H，d，J＝8Hz)， 7.61(2H，d，J＝8Hz)， 7.78(1H，dd，J＝2，8Hz)， 7.82(1H，d，J＝2Hz) 7.87(2H，d，J＝8Hz)， (2)4-[3-[1-環丙基甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基乙酸乙酯 使用與實施例5(4)相同的方法得到標題化合物。
白色結晶 收率80％ (3)4-[3-[1-環丙基甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基乙酸 使用與實施例7(2)相同的方法得到標題化合物。
白色結晶 mp168-175℃ 收率91％ 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 0.4-0.7(4H，m)， 1.3-1.4(1H，m)， 2.34(3H，s)， 3.10(2H，t，J＝7Hz)， 3.35(2H，t，J＝7Hz)， 4.07(2H，d，J＝7Hz)， 4.78(2H，s) 6.40(1H，s)， 6.77(1H，d，J＝8Hz)， 7.60(2H，d，J＝8Hz)， 7.8-8.0(4H，m)， 實施例19 2-[4-[3-[1-環丙基甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸 (1)2-[4-[3-[1-環丙基甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 使用與實施例5(4)相同的方法得到標題化合物。
無色油狀物 收率59％ 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 0.4-0.7(4H，m)， 1.22(3H，t，J＝7Hz)， 1.3-1.4(1H，m)， 1.66(6H，s)， 2.28(3H，s)， 3.10(2H，t，J＝7Hz)， 3.34(2H，t，J＝7Hz)， 4.06(2H，d，J＝7Hz)， 4.23(2H，q，J＝7Hz)， 6.40(1H，s)， 6.64(1H，d，J＝8Hz)， 7.60(2H，d，J＝8Hz)， 7.73(1H，dd，J＝2，8Hz)， 7.82(1H，d，J＝2Hz) 7.87(2H，d，J＝8Hz)， (2)2-[4-[3-[1-環丙基甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸 使用與實施例7(2)相同的方法得到標題化合物。
白色結晶 mp55-60℃ 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 0.4-0.7(4H，m)， 1.3-1.4(1H，m)， 1.70(6H，s)， 2.29(3H，s)， 3.10(2H，t，J＝7Hz)， 3.34(2H，t，J＝7Hz)， 4.08(2H，d，J＝7Hz)， 6.40(1H，s)， 6.77(1H，d，J＝8Hz)， 7.60(2H，d，J＝8Hz)， 7.75(1H，dd，J＝2，8Hz)， 7.83(1H，d，J＝2Hz) 7.86(2H，d，J＝8Hz) 實施例20 2-[4-[3-[1-苄基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸 (1)3-[1-苄基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-(4-羥基-3-甲基苯基)丙烷-1-酮 使用5-氯甲基-1-苄基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑和3-(4-苄氧基-3-甲基苯基)-3-氧代丙酸乙酯，使用與實施例5(3)相同的方法得到標題化合物。
白色結晶 收率50％ 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 2.27(3H，s)， 3.00(2H，t，J＝7Hz)， 3.13(2H，t，J＝7Hz)， 5.44(3H，s)， 6.46(1H，s)， 6.76(1H，d，J＝8Hz)， 7.1-7.4(5H，m)， 7.6-7.8(4H，m)， 7.90(2H，d，J＝8Hz)， (2)2-[4-[3-[1-苄基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 使用與實施例5(4)相同的方法得到標題化合物。
白色結晶 收率65％ 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.21(3H，t，J＝7Hz)， 1.65(6H，s)， 2.25(3H，s)， 2.99(2H，t，J＝7Hz)， 3.13(2H，t，J＝7Hz)， 4.22(2H，q，J＝7Hz)， 5.43(2H，s)， 6.45(1H，s)， 6.59(1H，d，J＝8Hz)， 7.1-7.4(5H，m)， 7.60(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)， 7.63(1H，d，J＝8Hz)， 7.70(1H，d，J＝2Hz)， 7.90(2H，d，J＝8Hz)， (3)2-[4-[3-[1-苄基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸 使用與實施例7(2)相同的方法得到標題化合物。
白色結晶 mp55℃ 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.68(6H，s)， 2.26(3H，s)， 3.00(2H，t，J＝7Hz)， 3.13(2H，t，J＝7Hz)， 5.44(2H，s)， 6.45(1H，s)， 6.73(1H，d，J＝8Hz)， 7.1-7.4(5H，m)， 7.62(1H，d，J＝8Hz)， 7.62(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)， 7.71(1H，d，J＝2Hz)， 7.89(2H，d，J＝8Hz)， 實施例21 4-[3-[1-苄基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基乙酸 (1)4-[3-[1-苄基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基乙酸乙酯 使用與實施例5(4)相同的方法得到標題化合物。
白色結晶 收率96％ 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 1.29(3H，t，J＝7Hz)， 2.31(3H，s)， 3.00(2H，t，J＝7Hz)， 3.14(2H，t，J＝7Hz)， 4.27(2H，q，J＝7Hz)， 4.70(2H，s)， 5.44(2H，s)， 6.45(1H，s)， 6.69(1H，d，J＝8Hz)， 7.1-7.4(5H，m)， 7.62(2H，d，J＝8Hz)， 7.7-7.8(2H，m)， 7.91(2H，d，J＝8Hz)， (2)4-[3-[1-苄基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基乙酸 使用與實施例7(2)相同的方法得到標題化合物。
白色結晶 mp175-180℃ 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝ 2.32(3H，s)， 3.00(2H，t，J＝7Hz)， 3.13(2H，t，J＝7Hz)， 4.76(2H，s)， 5.45(2H，s)， 6.45(1H，s)， 6.71(1H，d，J＝8Hz)， 7.1-7.4(5H，m)， 7.62(2H，d，J＝8Hz)， 7.7-7.8(2H，m)， 7.89(2H，d，J＝8Hz)， 實施例22藥理實驗 試驗化合物(實施例化合物)的PPAR激活作用如下測定。
向CV-1細胞(ATCC)導入受體表達質粒(pSG5-GAL4-hPPARα、γ或δ(LBD)、螢光素酶表達質粒(pUC8-MH100×4-TK-Luc)和β-半乳糖苷酶表達質粒(pCMX-β-GAL)(Kliewer，S.A.et.al.，(1992)Nature，358771-774)。使用脂質轉染試劑(DMRIE-C或Lipofectamin 2000(Invitrogen))進行基因導入後，在供試化合物的存在下培養約40小時。將可溶的細胞用於螢光素酶活性和β-GAL活性測定。螢光素酶活性用β-GAL活性校正，PPARα將用上述專利文獻4的實施例2所述化合物(PPARα選擇性激動劑)、PPARγ將用羅格列酮(Rosiglitazone)、PPARδ將用GW-501516處理後的細胞的螢光素酶活性值作為100％，算出相對的配體活性。
II.試驗結果 試驗結果如表27所示。
[表27] PPAR活性以對照藥為100％時的試驗化合物10-6M下的相對值(％) α專利文獻4的實施例2所述化合物10-6M γ羅格列酮10-5M δGW-501516 10-7M IA無活性(inactive) 其中， 實施例8和10的α的試驗化合物10-7M 實施例5、8和10的δ的試驗化合物10-7M 由表27可知，實施例化合物表現出優異的PPARδ的激活作用。
實施例23藥理實驗 使用與實施例22中記載的試驗方法相同的方法，得到表28的試驗結果。
[表28] PPAR活性以對照藥為100％時的試驗化合物10-6M下的相對值 α專利文獻4的實施例2所述化合物10-6M γ羅格列酮10-5M δGW-50151610-7M 由表28可知，實施例化合物表現出優異的PPARδ的激活作用。
權利要求
1.下述通式(I)所示的化合物或其鹽；
式中，R1和R4可以相同或不同，表示氫原子、碳原子數為1～8的烷基、碳原子數為2～8的烯基、碳原子數為2～8的炔基、碳原子數為1～8的烷氧基、滷原子、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷氧基、羥基、硝基、碳原子數為2～8的醯基、碳原子數為6～10的芳基、5或6元雜環基，
R2表示氫原子，
R3表示碳原子數為1～8的烷基；
或者R2和R3一起表示＝O或＝C(R7)(R8)，其中，R7和R8可以相同或不同，表示氫原子或碳原子數為1～8的烷基，
R5和R6可以相同或不同，表示氫原子、碳原子數為1～8的烷基或被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基，
X和Y可以相同或不同，表示CH或N，
Z表示氧原子或硫原子，
A表示選自吡唑、噻吩、呋喃或吡咯的5元雜環，其可以具有選自碳原子數為1～8的烷基、3～7元環烷基、碳原子數為2～8的烯基、碳原子數為2～8的炔基、碳原子數為1～8的烷氧基、被3～7元環烷基取代的碳原子數為1～8的烷基、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷氧基、碳原子數為6～10的芳基、5或6元雜環基、芳烷基(芳基部分的碳原子數為6～10、亞烷基部分的碳原子數為1～8)或被5、6元雜環基取代的碳原子數為1～8的烷基的基團作為取代基，
B表示碳原子數為1～6的亞烷基鏈，其可以具有選自碳原子數為1～8的烷基、3～7元環烷基、碳原子數為2～8的烯基、碳原子數為2～8的炔基、碳原子數為1～8的烷氧基、滷原子、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷氧基的基團作為取代基，碳原子數為2～6時，可以具有雙鍵，
而且，n表示0～5的整數。
2.如權利要求1所述的化合物或其鹽，其中，A為吡唑。
3.如權利要求2所述的化合物或其鹽，其中，-(CH2)n-在吡唑的1位上鍵合。
4.如權利要求2所述的化合物或其鹽，其中，-(CH2)n-在吡唑的3位上鍵合。
5.如權利要求3或4所述的化合物或其鹽，其中，-B-在吡唑的4或5位上鍵合。
6.如權利要求1所述的化合物或其鹽，其中，A為噻吩、呋喃或吡咯。
7.如權利要求6所述的化合物或其鹽，其中，-(CH2)n-在5元雜環的2位上鍵合。
8.如權利要求1所述的化合物或其鹽，其中，A為噻吩。
9.如權利要求8所述的化合物或其鹽，其中，-(CH2)n-在噻吩的2位上鍵合。
10.如權利要求1～9任意一項所述的化合物或其鹽，其中，n為0。
11.如權利要求1～10任意一項所述的化合物或其鹽，其中，X和Y都為CH。
12.如權利要求1～11任意一項所述的化合物或其鹽，其中，R2和R3一起形成＝O。
13.如權利要求1～12任意一項所述的化合物或其鹽，其中，B為可以具有碳原子數為1～8的烷基或被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基作為取代基的碳原子數為2～4的亞烷基鏈。
14.如權利要求1～12任意一項所述的化合物或其鹽，其中，B為亞乙基鏈。
15.如權利要求1～14任意一項所述的化合物或其鹽，其中，R1和R4可以相同或不同，為氫原子、碳原子數為1～8的烷基、碳原子數為1～8的烷氧基、滷原子、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基或被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷氧基。
16.如權利要求1～15任意一項所述的化合物或其鹽，其中，R5和R6可以相同或不同，為氫原子或碳原子數為1～8的烷基。
17.如權利要求1～16任意一項所述的化合物或其鹽，其中，A的5元雜環可以具有的取代基為碳原子數為1～8的烷基或被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基。
18.下述通式(II)所示的化合物或其鹽，
式中，R11和R13可以相同或不同，表示氫原子、碳原子數為1～8的烷基、碳原子數為2～8的烯基、碳原子數為2～8的炔基、碳原子數為1～8的烷氧基、滷原子、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷氧基、羥基、硝基、碳原子數為2～8的醯基、碳原子數為6～10的芳基、5或6元雜環基，
R12表示氫原子、碳原子數為1～8的烷基、3～7元環烷基、碳原子數為2～8的烯基、碳原子數為2～8的炔基、碳原子數為1～8的烷氧基、被3～7元環烷基取代的碳原子數為1～8的烷基、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷氧基、碳原子數為6～10的芳基、5或6元雜環基、芳烷基(芳基部分的碳原子數為6～10、亞烷基部分的碳原子數為1～8)或被5或6元雜環基取代的碳原子數為1～8的烷基，
R14和R15可以相同或不同，表示氫原子、碳原子數為1～8的烷基或被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基，
X1表示CH或N，
Z1表示氧原子或硫原子，
W1表示氧原子或CH2，
而且，q表示2～4的整數。
19.如權利要求18所述的化合物或其鹽，其中，X1為CH。
20.如權利要求18所述的化合物或其鹽，其中，R11-苯基或R11-吡啶基在吡唑的1位上鍵合。
21.如權利要求18所述的化合物或其鹽，其中，R11-苯基或R11-吡啶基在吡唑的3位上鍵合。
22.如權利要求18～21任意一項所述的化合物或其鹽，其中，-(CH2)q(＝W1)-在吡唑的4或5位上鍵合。
23.如權利要求18～22任意一項所述的化合物或其鹽，其中，W1為氧原子。
24.如權利要求18～23任意一項所述的化合物或其鹽，其中，R11和R13可以相同或不同，為氫原子、碳原子數為1～8的烷基、碳原子數為1～8的烷氧基、滷原子、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基或被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷氧基。
25.如權利要求18～23任意一項所述的化合物或其鹽，其中，R11和R13可以相同或不同，為碳原子數為1～8的烷基或被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基。
26.如權利要求18～25任意一項所述的化合物或其鹽，其中，R14和R15可以相同或不同，為氫原子或碳原子數為1～8的烷基。
27.如權利要求18～26任意一項所述的化合物或其鹽，其中，R12為氫原子、碳原子數為1～8的烷基、碳原子數為1～8的烷氧基、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基或被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷氧基。
28.如權利要求18～26任意一項所述的化合物或其鹽，其中，R12為碳原子數為1～8的烷基或被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基。
29.如權利要求18～28任意一項所述的化合物或其鹽，其中，q為2。
30.下述通式(III)所示的化合物或其鹽，
式中，R21和R23可以相同或不同，表示氫原子、碳原子數為1～8的烷基、碳原子數為2～8的烯基、碳原子數為2～8的炔基、碳原子數為1～8的烷氧基、滷原子、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷氧基、羥基、硝基、碳原子數為2～8的醯基、碳原子數為6～10的芳基、5或6元雜環基，
R22表示氫原子、碳原子數為1～8的烷基、3～7元環烷基、碳原子數為2～8的烯基、碳原子數為2～8的炔基、碳原子數為1～8的烷氧基、被3～7元環烷基取代的碳原子數為1～8的烷基、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷氧基、碳原子數為6～10的芳基、5或6元雜環基、芳烷基(芳基部分的碳原子數為6～10、亞烷基部分的碳原子數為1～8)或被5、6元雜環基取代的碳原子數為1～8的烷基，
R24和R25可以相同或不同，表示氫原子、碳原子數為1～8的烷基或被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基，
X2表示CH或N；
Z2表示氧原子或硫原子，
W2表示氧原子或CH2，
而且，r表示2～4的整數。
31.如權利要求30所述的化合物或其鹽，其中，X2為CH。
32.如權利要求30所述的化合物或其鹽，其中，R21-苯基或R21-吡啶基在噻吩的2位上鍵合。
33.如權利要求30～32任意一項所述的化合物或其鹽，其中，W2為氧原子。
34.如權利要求30～33任意一項所述的化合物或其鹽，其中，R21和R23可以相同或不同，為氫原子、碳原子數為1～8的烷基、碳原子數為1～8的烷氧基、滷原子、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基或被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷氧基。
35.如權利要求30～33任意一項所述的化合物或其鹽，其中，R21和R23可以相同或不同，是碳原子數為1～8的烷基或被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基。
36.如權利要求30～35任意一項所述的化合物或其鹽，其中，R24和R25可以相同或不同，為氫原子或碳原子數為1～8的烷基。
37.如權利要求30～36任意一項所述的化合物或其鹽，其中，R22為氫原子、碳原子數為1～8的烷基、碳原子數為1～8的烷氧基、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基或被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷氧基。
38.如權利要求30～36任意一項所述的化合物或其鹽，其中，R22是碳原子數為1～8的烷基或被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基。
39.如權利要求30～38任意一項所述的化合物或其鹽，其中，r為2。
40.過氧化物酶體增殖劑激活受體δ的激活劑，含有權利要求1～39任意一項所述的化合物或其鹽作為有效成分。
全文摘要
右述通式(II)(R11和R13表示氫原子、碳原子數為1～8的烷基、碳原子數為1～8的烷氧基、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基等，R12表示氫原子、碳原子數為1～8的烷基、碳原子數為1～8的烷氧基、被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基等，R14和R15表示氫原子、碳原子數為1～8的烷基或被滷原子取代的碳原子數為1～8的烷基，X1表示CH或N，Z1表示氧原子或硫原子，W1表示氧原子或CH2，且q表示2～4的整數。)所示的化合物或其鹽作為PPARδ的激活劑的使用。
文檔編號C07D207/337GK101166720SQ20068001455
公開日2008年4月23日 申請日期2006年2月28日 優先權日2005年2月28日
發明者佐久間詔悟, 望月信孝, 高橋理惠, 平井利武, 山川富雄, 增井誠一郎 申請人:日本化學醫藥株式會社