碳硼烷基卟啉及其應用的製作方法

2023-09-16 23:45:20

專利名稱：碳硼烷基卟啉及其應用的製作方法
技術領域：
本發明是在美國能源部授予的合同號DE-AC02-98CH10886的政府支持下完成的。政府對本發明具有一定的權利。
背景技術：
在癌症治療中的放射和化學方法的效力已經受到由於治療劑而缺乏選擇性靶向腫瘤細胞的限制。因此，為了不傷害正常組織，目前的腫瘤治療方法將放射和/或化學治療劑量限制到完全低於最佳的或臨床上適當(足夠)的水平。因而，設計能夠單獨或者作為治療方法的一部分而選擇性地靶向和破壞腫瘤細胞的化合物是熱點研究的領域。
由於卟啉對瘤組織的已知的親和力，在使用卟啉作為在治療腦瘤、頭頸瘤和相關瘤的腫瘤(贅生物)中的遞送劑方面具有濃厚的興趣。卟啉通常屬於一類有色的、芳香族四吡咯化合物，其中有一些分別天然存在於植物和動物中，例如，葉綠素和血紅素。
卟啉和其他具有相對較長的三重態壽命的四吡咯已經被用來利用光動力學療法(PDT)來治療惡性腫瘤。在PDT中，首先用光敏藥物(通常是卟啉)對患者進行注射。當暴露於強的紅雷射束時，當前已光敏化的腫瘤細胞容易受到破壞。PDT中細胞損傷的生化機制認為很大程度上是由單態氧所介導的，該單態氧是通過將能量由光激發的卟啉分子傳遞至氧分子而產生的。然而，PDT已受到紅光的有限穿透(深度僅為幾毫米)的顯著限制。
X-射線放射療法(XRT)是最常用的用於多種形式癌症的放射療法。在常規的XRT中，通過分次(分級，fractionated)X-射線放射療法對患者進行輻照而無需放射敏化藥物(radiosensitizingdrug)。然而，如果在輻照前注射放射敏化藥物，則當暴露於X-射線輻射時，當前已放射敏化的腫瘤細胞比周圍組織更容易破壞。根據該類輻射在經過組織時蓄積能量的速率，將X-射線分類為低線性能量傳遞(LET)輻射。目前在臨床XRT中使用的化合物在治療頭部和頸部以及其他致死癌症中並未表現出高等級的腫瘤控制。
一種有前景的新形式的高LET輻射癌症療法是硼中子俘獲療法(BNCT)。BNCT是一種雙模(bimodal)癌症治療，其基於稱為硼-10或10B的硼的穩定核素在腫瘤中的選擇性積聚，接著用熱能化中子輻照腫瘤。熱能化中子撞擊硼-10，導致核裂變(衰變反應)。核裂變反應導致大量的能量以高(LET)輻射的形式高度局部化釋放，與低LET輻射，如X-射線相比，這可以更有效地(較高的相對生物效應)殺死細胞。
當被熱中子俘獲時，硼-10經歷以下核反應 10B+n——→11B 11B——→7Li+4He+γ(478keV) 在以上核反應中，硼-10原子核俘獲中子形成亞穩態核素11B，核素11B自發地且幾乎瞬時地分解為4He和7Li粒子，它們共具有2.34MeV的平均總動能。這兩種離子化粒子在軟組織中沿相反方向分別行進約9μm和5μm(7±2μm)。
4He和7Li粒子行進的距離與許多腫瘤以及腫瘤相關細胞的直徑相當。因此，BNCT的效力在於在腫瘤中產生高度局部化的、高LET電離輻射。所靶向的腫瘤因而接收大劑量的輻射同時不會損傷周圍的正常組織。
在腦瘤的情況下，在給予硼化化合物以後，在腦瘤的普遍區域(general area)用超熱(0.5eV-10keV)中子的入射束或場對患者的頭部進行輻照。隨著中子較深地穿入頭部，它們變得逐漸被熱能化(平均能量約0.04eV)。由於中子變得被熱能化，因此它們更容易被聚集在腫瘤細胞和/或腫瘤支持組織中的硼-10所俘獲，因為俘獲截面積與中子速度成反比。
在BNCT中，當以治療有效量進行給予時，含硼的化合物必須是無毒的或具有低毒性，以及能夠選擇性地積聚在癌組織中。雖然BPA具有低化學毒性的優勢，但是它以低於期望的水平積聚在臨界正常組織(關鍵正常組織，critical normal tissue)中。尤其是，腫瘤中的硼濃度相對於正常腦以及腫瘤相對於血液的比率大約為3∶1。這樣低的特異性(專一性)限制了BPA對腫瘤的最大劑量，這是因為用於正常組織的可允許的劑量是限制性因素。
卟啉不僅可用於治療腫瘤，而且這些化合物還可以用於腫瘤的顯影和診斷。卟啉分子具有這樣的優勢，其具有在其內部螯合金屬離子的能力。這樣的螯合的卟啉可以另外用作顯影工具，用於實時監測卟啉濃度和/或診斷劑。例如，當與順磁性金屬離子螯合時，卟啉可以用作磁共振成像(MRI)中的造影劑(對比劑)，並且當與放射性金屬離子螯合時，卟啉可以用作顯像劑(成像劑，imagingagent)，用於單光子發射計算機斷層成像(SPECT)或正電子發射斷層成像(PET)。
此外，通過在BNCT中使用螯合的含硼卟啉，在輻照之前以及輻照過程中，可以非侵入地準確並快速地確定輻照的治療體積內的腫瘤和全部組織中及其周圍的硼濃度和分布。通過降低超熱中子在已知含有高水平硼的組織區域中的暴露，這樣的診斷信息使得可以更快速、準確和安全地進行BNCT治療。短輻射將消除長期和經常痛苦地將頭部置於反應器埠的患者的不方便以及不舒適。然而，加速器產生的中子的預期使用很可能產生顯著較低的通量(流量)，因此導致較長的輻射時間，使得具有較長腫瘤保留時間的化合物成為關鍵。
因此，需要新的化合物，特別是含硼卟啉，其在腫瘤中具有長的保留時間，並選擇性地靶向和破壞腫瘤細胞而對正常組織具有最小的損傷。此外，需要更有效的方法用於治療腦瘤、頭頸瘤、以及有關的腫瘤，更具體地，需要更有效的XRT和BNCT治療以及用於該治療的硼遞送化合物。


發明內容
本發明涉及低毒性硼化化合物(含硼化合物，boronatedcompounds)以及它們用於腫瘤的治療、顯影和診斷的方法。更具體地，本發明涉及低毒性含碳硼烷硝基卟啉化合物以及它們特別用於治療腦瘤、頭頸瘤、以及周圍組織的硼中子俘獲療法(BNCT)或X-射線放射療法(XRT)的方法。
特別地，本發明涉及具有以下化學式的含碳硼烷的卟啉化合物
其中 R1、R2、R3和R4獨立地是-NO2、-NH2、滷素、或由以下化學式表示的取代基
其中Y獨立地在苯環上的鄰、間或對位，並且獨立地是氫、烴基、非芳香碳環、非芳香雜環、芳基、烷芳基、芳烷基；或用1至4個選由羥基、烷氧基、-C(O)OR5、-SOR6、-SO2R6、硝基、醯氨基(amido)、脲基、氨基甲酸酯基(氨基甲醯氧基，carbamato)、-SR7、-NR8R9、或聚環氧烷烴(聚烷撐氧，聚環氧烷，poly-alkyleneoxide)的親水基團取代的烴基、非芳香碳環、非芳香雜環、芳基、烷芳基、或芳烷基基團；或由化學式(3)表示的取代基 ——X——(CR10R11)r——Z(3)； 條件是R1、R2、R3和R4中的至少一個是由化學式(2)表示的取代基，其中Y表示化學式(3)； 其中 X是氧或硫； R5、R6、R7、R8、R9、R10、以及R11獨立地選自氫和C1至C4烴基； Z是在籠式結構(籠形結構，cage structure)中包含至少兩個碳原子和至少三個硼原子、或至少一個碳原子和至少五個硼原子的碳硼烷簇合物(碳硼烷簇，carborane cluster)；r是0或1至20的整數。
a表示1至4的整數；並且 條件是R1、R2、R3和R4中的至少一個是由-NO2、-NH2、或滷素表示的取代基；以及 M是兩個氫離子、單個一價金屬離子、兩個一價金屬離子、二價金屬離子、三價金屬離子、四價金屬離子、五價金屬離子、六價金屬離子，其中衍生自單個一價金屬離子的卟啉-金屬絡合物(complex)由抗衡陽離子(counter cation)來電荷平衡，而衍生自三價金屬離子、四價金屬離子、五價金屬離子、六價金屬離子的卟啉-金屬絡合物由適當數目的抗衡陰離子(counter anion)、二價陰離子、或三價陰離子來電荷平衡。
Z優先選自碳硼烷-C2HB9H10或-C2HB10H10，其中C2HB9H10是巢型(巢式)鄰-、間-、或對-碳硼烷(對位碳硼烷)，而-C2HB10H10是閉合型(籠型)鄰-、間-、或對-碳硼烷。
M優選是釩(V)、錳(Mn)、鐵(Fe)、釕(Ru)、鎝(Tc)、鉻(Cr)、鉑(Pt)、鈷(Co)、鎳(Ni)、銅(Cu)、鋅(Zn)、鍺(Ge)、銦(In)、錫(Sn)、釔(Y)、金(Au)、鋇(Ba)、鎢(W)、或釓(Gd)。在更優選的實施方式中，M是銅(Cu)或鎳(Ni)。
在一種實施方式中，R1、R2、R3和R4中的兩個是由式(2)表示的取代基；a是1；Y由-X-(CR10R11)r-Z表示；R10和R11是H；r是1；Z是-C2HB10H10；-X-(CR10R11)r-Z取代基在苯環的間位上；不是由式(2)表示的兩個R1-R4是-NO2或-Br；並且由式(2)表示的取代基在卟啉環上具有順式構型。
在另一種實施方式中，R1、R2、R3和R4中的兩個是由式(2)表示的取代基；a是1；Y由-X-(CR10R11)r-Z表示；R10和R11是H；r是1；Z是-C2HB10H10；-X-(CR10R11)r-Z取代基在苯環的間位上；不是由式(2)表示的兩個R1-R4是-NO2或-Br；並且由式(2)表示的取代基在卟啉環上具有反式構型。
在又一種實施方式中，當卟啉化合物需要抗衡二價陰離子時，該抗衡二價陰離子是含有二價負電荷的卟啉化合物。含有二價負電荷的卟啉化合物可以是本發明的含碳硼烷的卟啉化合物，條件是沒有M。
本發明還包括通過SPECT、PET、或MRI的腫瘤成像的方法，以及雙模癌症治療方法，如BNCT、XRT、以及PDT，所述方法需要給予受治療者包括上述卟啉化合物中的一種或多種的組合物。在優選的實施方式中，該組合物基本上是上述卟啉化合物中的一種或多種。

具體實施例方式 本發明涉及具有以下化學式的含碳硼烷的硝基卟啉化合物
R1、R2、R3和R4獨立地是-NO2、-NH2、滷素、或由以下化學式表示的取代基
條件是R1、R2、R3和R4中的至少一個是由化學式(2)表示的取代基並且條件是R1、R2、R3和R4中的至少一個是由-NO2、-NH2、或滷素表示的取代基。
Y獨立地在苯環上的鄰和/或間位中的任一個或兩個上或者在對位上並且a表示1至4的整數。Y是氫、烴基、非芳香碳環、非芳香雜環、芳基、烷芳基、芳烷基；或用1至4個選自羥基、烷氧基、-C(O)OR5、-SOR6、-SO2R6、硝基、醯氨基、脲基、氨基甲酸酯基、-SR7、-NR8R9、或聚環氧烷烴中的親水基團取代的烴基、非芳香碳環、非芳香雜環、芳基、烷芳基、或芳烷基；或由化學式(3)表示的取代基 ——X——(CR10R11)r——Z(3)； 條件是至少一個Y是由化學式(3)表示的取代基。
在化學式(3)中，X是氧或硫，R5、R6、R7、R8、R9、R10、以及R11獨立地選自氫和C1至C4烴基，並且r是0或者1至20的整數。
Z是碳硼烷簇合物。碳硼烷簇合物由硼和碳原子構成。碳硼烷是多面體。
Z在籠式結構中包括至少兩個碳原子和至少三個硼原子、或至少一個碳原子和至少五個硼原子。碳硼烷簇合物的某些實例包括規則多面體碳硼烷簇合物，也稱為閉合型(籠型)結構，以及多面體簇合物的離子化片段(ionized fragment)，也稱為巢型結構。本發明的優選碳硼烷的某些實例包括-C2HB9H10或-C2HB10H10，其中-C2HB9H10是巢型鄰-、間-、或對-碳硼烷，而-C2HB10H10是閉合型鄰-、間-、或對-碳硼烷。
加入吸電子基團，如硝基或滷素，直接附著於卟啉環的中位，將提高卟啉大環的電子親和力從而賦予所得化合物更高效的X射線輻射致敏劑。
吸電子基團可以是-NO2、-NH2、或滷素。滷素可以是氯、氟、溴、或碘。滷素優選為溴。
在一種優選的實施方式中，R1、R2、R3和R4中的兩個是-NO2。在另一種優選的實施方式中，R1、R2、R3和R4中的兩個是-Br。
烴基是直鏈或支鏈烴基基團，包含1至20個碳原子，可選地包括多達3個雙鍵或三鍵。烴基基團的某些實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-丁炔基、2-甲基-2-丁烯基、正戊基、十二烷基、十六烷基、十八烷基、以及二十烷基。
烴基基團可以是未取代的或者用烴基基團能夠容許(tolerate)的多個親水基團例如1至4個取代的。適合的親水基團的某些實例包括羥基、烷氧基、-C(O)OR5、-SOR6、-SO2R6、硝基、醯氨基、脲基、氨基甲酸酯基、-SR7、-NR8R9、和聚環氧烷烴。R5、R6、R7、R8、和R9獨立地選自氫和如上所限定的烴基基團，除了用於R5、R6、R7、和R8的烴基基團包含1至4個碳原子。
烴基基團的碳原子還可以用1至4個雜原子取代。在本說明書中，雜原子是O、S、N、或NR10。R10選自氫和如上所限定的烴基基團。雜原子通常不相鄰，並且優選由至少一個碳原子彼此隔開。優選地，對於每兩個碳原子，存在不多於1個雜原子。
非芳香碳環或雜環是4-、5-、6-、7-、或8-元碳環或雜環。該環可以是飽和的，或者可以包含碳環能夠容許的不飽和(即，雙或三)鍵。
飽和碳環的某些實例包括環丁烷環、環戊烷環、環己烷環以及環戊烷環。不飽和碳環的某些實例包括環丁烯環、環戊烯環、環己烯環、以及1，3-環庚二烯環。
雜環包括雜原子能夠容許的多個(例如，1至4個)雜原子，即，O、S、N、或NR10。飽和與不飽和非芳香雜環的某些實例包括吡咯烷基、哌啶、哌嗪、四氫呋喃、呋喃、噻吩、1，3-氧氮雜環戊烷(1，3-噁唑烷)、咪唑、以及吡咯環。雜環可選地用如上所限定的烴基取代、或用也是如上所限定的1至4個親水基團取代。
非芳香碳環或雜環可以是雙環。碳環的某些實例是雙環[2.2.2.]辛烷、雙環[3.1.1.]庚烷、雙環[3.3.0.]辛烷、以及雙環[4.3.0.]壬-3-烯(bicyclo[4.3.0.]non-3-ene)。非芳香雜環的實例包括1，4-氮雜雙環[2.2.2.]辛烷和2-氮雜雙環[3.1.1.]庚烷。
芳基基團可以是芳香碳環或雜環基團。芳香碳環優選為苯基。
芳基環可選地用如上所限定的烴基取代以產生烷芳基或芳烷基基團。芳基、烷芳基、以及芳烷基基團可以用如上所限定的1至4個親水基團取代。
芳香雜環包括1至4個雜原子，即，O、S、N、或NR10。所述環典型地為5-、6-、或7-元環。芳香雜環的某些實例包括噻吩、吡啶、噁唑、噻唑、噁嗪、以及吡嗪環。芳香雜環可用如上所限定的1至4個親水基團取代。
上述環中的任一個也可以稠合至1至3個另外的5-、6-、或7-元芳基環。稠合環的某些實例包括萘、蒽、菲、苯並菲、

(1，2-苯並菲)、二氫吲哚、喹啉、以及四氮雜萘(蝶啶)環。
在本說明書中，烷氧基基團包含如上所限定的烴基部分。烷氧基基團的某些實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、以及十二烷氧基。
聚環氧烷烴根據式-(CH2)d-O-[(CH2)e-O-]x-[(CH2)f-O-]y-(CH2)g-OR』加以限定，其中，獨立地，d是0、或1至10的整數，e是0、或1至10的整數，f是1至10，g是1至10，x和y各自獨立地是1或0，以及R』是H或如前所限定的烴基基團，條件是當e是0時，則x是0；當f是0時，則y是0；當e不是0時，則x是1；而當f不是0時，則y是1。
本發明優選的聚環氧烷烴是聚環氧乙烷。聚環氧乙烷根據式-(CH2)d-O-[(CH2)e-O-]x-[(CH2)f-O-]y-(CH2)g-OR』加以限定，其中，獨立地，d是0或2，e是0或2，f是0或2，g是2，x和y各自獨立地是1或0，以及R』是H或乙基，條件是當e是0時，則x是0；當f是0時，則y是0；當e不是0時，則x是1；而當f不是0時，則y是1。
在式(1)中，M可以是兩個氫離子、單個一價金屬離子、或兩個一價金屬離子。適合的一價金屬離子的某些實例包括Li+1、Na+1、K+1、Cu+1、Ag+1、Au+1、和Ti+1。當M是單個一價金屬離子時，所得的卟啉-金屬絡合物陰離子由抗衡陽離子來電荷平衡。抗衡陽離子的某些實例包括上述一價金屬離子、以及銨和磷鎓(phosphonium)陽離子中的任一種，例如四甲基銨、四丁基銨、四苯基銨、四甲基膦、四丁基膦、以及四苯基膦。抗衡陽離子可以以某種形式與卟啉-金屬絡合物結合或締合(associate)。
M還可以是二價金屬離子。適合的二價金屬離子的某些實例包括V+2、Mn+2、Fe+2、Ru+2、Co+2、Ni+2、Cu+2、Pd+2、Pt+2、Zn+2、Ca+2、Mg+2、Sr+2、以及Ba+2。
可替換地，M可以是三價、四價、五價、或六價金屬離子。適合的三價金屬離子的某些實例包括Gd+3、Y+3、In+3、Cr+3、Ga+3、Al+3、Eu+3、以及Dy+3。適合的四價金屬離子的某些實例包括Tc+4、Ge+4、Sn+4、以及Pt+4。適合的五價金屬離子的實例是Tc+5。適合的六價金屬離子的某些實例包括W+6、Tc+6、以及Mo+6。
所得的卟啉-金屬絡合物陽離子由適合數目的抗衡陰離子來電荷平衡。陰離子可以是一價陰離子、二價陰離子、或三價陰離子。例如，衍生自三價金屬離子的卟啉-金屬絡合物陽離子可以由單個抗衡一價陰離子來電荷平衡，並且這樣的衍生自四價金屬離子的絡合物可以，例如由單個抗衡二價陰離子或兩個抗衡一價陰離子等來電荷平衡。
適合的抗衡一價陰離子的某些實例包括氯化物、高氯酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、以及四氟硼酸鹽(四氟硼酸根)。適合的抗衡二價陰離子的某些實例包括含有二價負電荷的氧化物、硫化物、或卟啉化合物。含二價負電荷的卟啉化合物可以是本發明的卟啉化合物，條件是沒有M。適合的抗衡三價陰離子的實例包括磷酸鹽(磷酸根)。
抗衡一價陰離子、二價陰離子、或三價陰離子可以以某種形式與本發明的含碳硼烷卟啉化合物結合或締和。含碳硼烷卟啉化合物還可以與中性帶電分子結合或締合，例如溶劑化分子，如水、乙腈、甲醇等。
M可以是通過單光子發射計算機斷層成像(SPECT)或正電子發射斷層成像(PET)可成像的放射性金屬離子。適合於SPECT的放射性金屬的某些實例是67Cu、99mTc、111In，而適合於PET的放射性金屬包括64Cu、55Co。M還可以是可用作用於治療的放射性藥物的放射性金屬。適合於這樣的治療的放射性金屬的某些實例包括90Y、188Re、67Cu。
M還可以是通過磁共振成像(MRI)可檢測的順磁性金屬離子。這樣的金屬的某些實例包括Mn、Fe、Co、以及Gd。
此外，M可以是適合於硼中子俘獲療法(BNCT)、X-射線放射療法(XRT)、或光動力學療法(PDT)的金屬離子；或它們的組合。適合於BNCT的金屬離子包括那些到此所描述的金屬離子，但是那些光敏性的金屬離子如Zn和Sn除外。這樣的光敏金屬、特別是具有長壽命三重態的那些金屬優選用於PDT。由於用於BNCT的劑量比用於PDT的劑量高100至1000倍，因此如果在BNCT中使用這樣的光敏金屬，則可能導致光敏金屬在皮膚中顯著積聚。光敏金屬的這樣的積聚可導致生物損傷。由於這些原因，對於BNCT或XRT而言，光敏金屬如Zn和Sn並不是所期望的，因為即使在皮膚中低的積聚也可以導致皮膚損傷。非光敏金屬，如Cu、Co、或Ni將是優選的。此外，對於XRT，如果X-射線能量高於其K邊界，則高Z離子如Pt或Au甚至可能提供另外的細胞殺死效應。
本發明還涉及治療腫瘤的方法。在優選的實施方式中，治療惡性腫瘤、尤其是腦瘤的方法是BNCT。用於惡性腦瘤的臨床BNCT是利用對-硼苯基丙氨酸(BPA)作為硼載體在布魯克海文國家實驗室醫學部(Brookhaven National Laboratory Medical Department)中進行的(Chanana et al.，Neurosurgery，44，1182-1192，1999)。
來自Chanana et al.論文的BNCT的描述以引用方式結合在本文中。本領域普通技術人員可以容易地調整本發明的應用化合物的方法。
在按照本發明方法的惡性腦瘤的BNCT中，例如，首先對患者輸注式(1)的含碳硼烷的卟啉，其高度富含硼-10。隨後含碳硼烷的卟啉優先聚集在有效放射體積內的腦瘤中，用於腦瘤的有效放射體積可以是腦的主要部分。例如，位於一個腦半球的大部分或全部以及對側腦半球的某些部分或全部的腫瘤可聚集硼化卟啉(boronatedporphyrins)。
然後用熱能化中子輻射(初級輻射)腫瘤區，一些熱能化中子被聚集在腫瘤中的硼-10俘獲。與被哺乳動物組織中通常存在的所有其他核素俘獲的可能性相比，緩慢移動的熱中子被硼-10核素俘獲的相對可能性較高，條件是腫瘤組織中的硼-10濃度大於30μg/g。
由於在俘獲中子後腫瘤中和腫瘤周圍極小部分的硼-10核素立即發生核反應，因而在所靶向的組織中高濃度的硼-10對於BNCT的臨床有效性是必需的。因此，為了使所靶向的組織中硼-10的濃度最大化，碳硼烷簇合物高度富含硼-10。具體地，碳硼烷簇合物中的硼要富集到硼-10為至少95原子％。
與治療癌症的現有技術相比，本發明的一個優勢在於本發明的含硼卟啉以更高的濃度選擇性地聚集在贅生物中，其中與目前臨床上使用的含硼化合物相比，本發明的含硼卟啉在腫瘤中比在正常腦和血液中具有更高的硼比率。
此外，本發明的已進行體內試驗的卟啉化合物在理論治療有效劑量上是無毒性的。本發明的含碳硼烷的卟啉的較高的選擇性和較低的毒性使得在輻射時能夠以最小損壞正常組織和組織功能的方式選擇性地破壞腫瘤組織。
本發明的含碳硼烷的卟啉的另一個優勢是其通過極性基團NO2、NH2、以及滷素所賦予的增大的極性。這樣的基團的更大極性賦予卟啉化合物更小的親脂性，這可以實現在給予過程中乳化共溶劑量的減少。因此，可改善在腫瘤細胞中的微定位(微局部化，microlocalization)，產生更高的相對生物效應。HPLC結果表明二硝基卟啉和二溴卟啉，與銅四苯基碳硼烷基卟啉(CuTCPH)或銅八溴四碳硼烷基苯基卟啉(CuTCPBr)相比，由於具有更短的保留時間而具有更大的極性。
此外，當卟啉的X是氧時，本發明的含碳硼烷卟啉中的醚鍵比碳-碳鍵極性更強，因此提供親脂性的進一步降低。同時，醚鍵與碳-碳鍵對水解和其他形式的化學侵蝕具有幾乎相同的抗性。
為了在腫瘤中聚集所需量的本發明的化合物，通常以藥用載體給予患者約10-50毫克硼-10/kg體重的系統注射或輸注劑量。載體可包括這樣的可商購溶劑，如Cremophor EL、丙二醇、吐溫80(Tween 80)、聚乙二醇、或脂質體。該化合物以一次劑量或多次劑量給予，最後一次劑量在超熱中子輻射前約1小時至1周之間給予。
中子暴露的定時(timing)取決於血液中卟啉的濃度，與腫瘤中卟啉濃度相比，其隨時間更快速地降低。然而，含碳硼烷卟啉的給予的定時取決於臨床BNCT領域中技術人員所熟知的各種考慮因素，包括化合物的藥物動力學行為(例如，進入腫瘤和腫瘤脈管系統的化合物的吸收速率)以及在腫瘤和各種其他吸收該化合物的組織中化合物的排洩和/或代謝速度。
在另一種優選的實施方式中，本發明的治療惡性腫瘤的方法是XRT。通常，XRT是常規的放射療法，其涉及在幾周的時間內以多次給予低LET X射線輻射。此外，其還可以包括放射外科學，如伽瑪刀，其以顯著較少次或甚至以單次提供。無論如何，在輻照之前可以給予輻射增強劑(radiation enhancement agent)作為雙模治療(bimodal treatment)。目前，這樣的增強劑包括如硝基咪唑或Gdtexaphyrin。在本發明中，增強是基於卟啉在腫瘤組織中的治療體積內的選擇性聚集，使得隨後的輻射將相對於正常的周圍組織選擇性地損傷腫瘤組織。
在另一種優選的實施方式中，本發明的治療惡性腫瘤的方法是PDT。PDT是一種雙模癌症治療，其基於卟啉在腫瘤中的選擇性聚集，接著用雷射紅光輻照腫瘤。在用光激活後，卟啉的電子從單線基態被激發為單線激發態。電子然後可以返回到單線基態，同時發射產生螢光的光，或者可經由系統間穿越(交叉)而改變其自旋成為三線態。在三線態衰變回基態單線態時，它可以將能量轉移至基態三線的雙氧(分子氧)，其形成高反應性單線態氧。最容易與單線態氧反應的生物分子包括不飽和脂質和α胺基酸殘基，二者均為生物膜的主要組分。超過特定的可逆或可修復閾值，對膜的損傷、尤其是對內皮細胞膜的損傷可以導致局部血管血栓形成以及血液循環的停止。
在本發明中使用PDT時，首先為患者注射或榆注式(1)的光敏含碳硼烷的卟啉。然後使用光學纖維(fiber-optic)探針來照亮腫瘤組織。對於惡性腫瘤，優選PDT光敏劑對於最大進入腫瘤的深度，在足夠長的波長處具有光吸收峰。
在一種優選的實施方式中，惡性腫瘤的藥物治療通過使用SPECT或PET加以增進。在SPECT中，首先為患者輸注或注射式(1)的化合物，其中M是發射γ的放射性金屬離子。然後對患者的頭部非侵入性地進行掃描，並且在表現腦或腦瘤組織的每個像素或體素中對放射性核素濃度、以及因此間接地，平均硼濃度加以成像。從而可以在大腦的每一圖像上描繪表示同等硼-10濃度區域的輪廓線(等高線，contour lines)。
與常規的射線照相術或計算機斷層照相相比，大腦的SPECT對於同位素示蹤劑的敏感性要高至少一個數量級。此外，與來自常規的射線照相術的結果相反，可以分析SPECT結果以提供在腦圖像中的限定體積或體素內的、與BNCT治療規劃和實施有關的硼濃度的定量信息。SPECT掃描能夠指示患者體內腫瘤的存在、以及其在大腦中或在體內其他地方的定位。SPECT掃描是非侵入性的、快速且方便的。
然而，正電子發射PET-可成像放射性同位素Cu-64，比在SPECT中使用的Cu-67更容易獲得。由於Cu-64非常更大的可用性，我們已經利用Cu-64標記的卟啉進行了臨床前PET研究。
在另一種優選的實施方式中，惡性腫瘤的治療性處理通過使用MRI而得到增進。在MRI中，首先為患者輸注或注射含有化學式(1)的含碳硼烷的卟啉的溶液，其中化學式(1)的含碳硼烷的卟啉與適合的順磁性金屬離子螯合。對於腦瘤，隨後對患者的頭部進行掃描並且對腦中的順磁性金屬離子濃度，以及因此的，硼濃度進行成像和定量。採用本發明的化合物的MRI，在輸注之前、過程中以及之後，當硼化化合物重新分布在血液、腫瘤、以及健康組織中時，對於BNCT中的中子輻照，可允許快速的增強靶向和治療規劃。
本發明的含碳硼烷的卟啉是通過一系列單獨的步驟而合成的。以下首先提供製備本發明優選的含碳硼烷的硝基卟啉所需的合成步驟的總結，其中R1、R2、R3和R4中的兩個是碳硼烷基甲氧基苯基基團，並且兩個是硝基基團。本領域技術人員將能夠容易地確定這樣的反應條件。
具體實施例描述了一種用於合成本發明的化合物的優選方法。本發明的範圍不以任何方式受到本文闡述的實施例的限制。例如，碳硼烷基卟啉胺和碳硼烷基卟啉滷化物可以通過使用不同原料的混合物並進行類似的合成反應如在反應圖解2中所示的Lindsey環化作用而合成。
反應圖解1
其中X是O或S而Z表示在籠式結構內包含至少兩個碳原子和至少三個硼原子、或至少一個碳原子和至少五個硼原子的任何碳硼烷簇合物。應用Lindsey環化條件，在非極性非質子溶劑如二氯甲烷(DCM)中使用路易斯酸如三氟化硼或Bronsted酸如三氟乙酸作為酸催化劑。例如，碳硼烷簇合物可以是-C2HB9H10或-C2HB10H10，其中-C2HB9H10是巢型鄰-、間-、或對-碳硼烷，而-C2HB10H10是閉合型(籠型)鄰-、間-、或對-碳硼烷。
反應圖解2
其中X和Z如前所限定。Q是-NO2、-NH2、或滷素。反應細節參見以下實施例4和6。
反應圖解3
其中X、Z、和Q如前所限定。在一種優選的實施方式中，M選自由釩(V)、錳(Mn)、鐵(Fe)、釕(Ru)、鎝(Tc)、鉻(Cr)、鉑(Pt)、鈷(Co)、鎳(Ni)、銅(Cu)、鋅(Zn)、鍺(Ge)、銦(In)、錫(Sn)、釔(Y)、金(Au)、鋇(Ba)、鎢(W)、以及釓(Gd)組成的組。在更優選的實施方式中，M是銅(Cu)或鎳(Ni)。所用的金屬鹽包含與卟啉螯合的金屬離子M。例如，對於其中期望M為銅的化合物，醋酸銅，即，Cu(OAc)2·H2O可以用作金屬鹽。溶劑A是能夠至少部分地溶解卟啉和金屬鹽的任何溶劑或溶劑混合物，並且不會干擾將金屬引入到卟啉中。
利用反應圖解1-3來製備卟啉V。關於合成的細節參見以下實施例1-5。卟啉V具有以下結構
在上述卟啉V中，R1和R3是-NO2；R2和R4由式(2)表示；Y由式(3)表示；R10和R11是H；r是1；Z是-C2HB10H10碳硼烷；Y在苯環的間位上；而M是Cu。
利用反應圖解1-3來製備卟啉VII。關於合成的細節參見以下實施例1-4和6-7。卟啉VII具有以下結構
在上述卟啉VII中，R1和R3是-Br；R2和R4由化學式(2)表示；Y由化學式(3)表示；R10和R11是H；r是1；Z是-C2HB10H10碳硼烷；Y在苯環的間位上；而M是Cu。
實施例 為了說明和描述本發明當前的最佳模式，下面闡述了實施例。本發明的範圍不以任何方式受此處所述實施例的限制。
實施例1 吡咯甲烷(pyrromethane)(I)的合成 根據Clezy and Smythe，Aust J Chem，1969，22，239和Bruckneret al，J Porph Phthal，1998，2，455中的步驟製備吡咯甲烷I。簡言之，用硼氫化鈉還原由吡咯和硫光氣(二氯硫化碳)合成的二吡咯基硫酮(dipyrrylthione)以產生吡咯甲烷(I)。
實施例2 3-鄰碳硼烷基甲氧基苯甲醛(3-o-Carboranylmethoxybenzaldehyde)(II)的合成 利用在Miura et al，Tet Let，1990，31，2247-2250中描述的方法來合成3-鄰碳硼烷基甲氧基苯甲醛(II)。
實施例3 二碳硼烷基苯基卟啉(III)的合成 遵循類似於在Bruckner et al，J Porph Phthal，1998，2，455描述的程序。在裝配有磁力攪拌棒的清潔乾燥的250mL燒瓶內，將吡咯甲烷(I)(97mg，0.66mmol)溶解在無水DCM(120mL)中。通過將氮氣鼓泡到攪拌溶液中而對溶液進行脫氧10min。加入3-鄰碳硼烷基甲氧基苯甲醛(II)(172mg，0.699mmol)，並使溶液脫氧另外5min。加入三氟乙酸[TFA](11.5mL，0.155mmol)，並使溶液在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜。在約18小時以後，加入對四氯苯醌(p-chloranil)(500mg，2.03mmol)，其後溶液立即變為暗紫紅色。當光吸收光譜顯示期望的卟啉時，使溶液回流1小時。加入含水亞硫酸氫鈉以將多餘的對四氯苯醌還原為氫醌以便於更容易的純化。10min後，通過用DCM稀釋完成(work up)反應，用水/鹽水洗滌有機層幾次並用無水硫酸鈉乾燥有機層。去除溶劑並用甲醇對紅色殘留物進行研磨以去除氫醌。通過快速層析法(二氧化矽，30％己烷/DCM)純化紫色固體產生約27mg(約9％產率)。
產物給出以下質子核磁共振(1H NMR)譜，以ppm為單位(在CDCl3溶劑中)10.344(s，2H，次甲基H)；9.419(d(J＝4.6Hz)，4H，吡咯H)；9.058，(d(J＝4.6Hz)，4H，吡咯H)；7.973(d(J＝7.1Hz)，2H，ArH)；7.720-7.768(m，6H，ArH)；4.656(s，4H，OCH2-碳硼烷)；4.220(s，2H，碳硼烷CH)；1.5-2.9(br m，20H，BH)-3.177(s，2H，NH)。產物的紫外-可見吸收光譜(在二氯甲烷溶劑中)在納米的波長下顯示以下峰406、502、535、574。
實施例4 5，15-二硝基-10，20-雙(3-[鄰碳硼烷基甲氧基]苯基)卟啉(IV)的合成 遵循類似於在Arnold et al，Aus J Chem，1997，50，495-503中描述的程序。在裝配有攪拌棒的清潔乾燥的100mL燒瓶內，在氮氣氣氛下，將二碳硼烷基苯基卟啉(III)(20mg，0.025mmol)溶解在無水1，2-二氯甲烷(DCE)(15mL)和無水乙腈(15mL)中。向卟啉溶液中加入溶解有碘(64mg，0.25mmol)的乙腈(5mL)，然後使其在回流下攪拌1小時。此時將乙腈(5mL)中的亞硝酸銀(80mg，0.53mmol)加入到卟啉溶液中，使其在回流下攪拌另外2小時，然後室溫過夜。TLC(二氧化矽，30％己烷/DCM)幾乎在相同的Rf下顯示新產物，但是綠色而不是紅色。光譜表明似乎為期望的產物。通過燒結玻璃來過濾反應混合物並在真空中去除溶劑。將殘留物溶解在氯仿中並通過短二氧化矽墊(short silica pad)洗脫。
產物給出以下質子核磁共振(1H NMR)譜，以ppm為單位(在CDCl3溶劑中)9.31(d(J＝4.1Hz)4H，吡咯H)；9.00(d(J＝4.1Hz)，4H，吡咯H)；7.889(m，2H，ArH)；7.739-7.778(m，2H，ArH)；7.65-7.671(m，2H，ArH)；7.339-7.365(m，2H，ArH)；4.650(s，4H，OCH2-碳硼烷)；3.490(s，2H，碳硼烷CH)；1.5-2.9(br m，20H，BH)；-3.10(s，2H，NH)。產物的紫外-可見吸收光譜(在二氯甲烷溶劑中)在納米波長下顯示以下峰421、513、555、589、652。
實施例5 銅(II)5，15-二硝基-10，20-雙(3-[鄰碳硼烷基甲氧基]苯基)卟啉(V)的合成 將游離鹼5，15-二硝基-10，20-雙(3-[鄰碳硼烷基甲氧基]苯基)卟啉(IV)溶解在氯仿中並向其中加入一水合醋酸銅(II)。使混合物在回流下攪拌過夜。光譜顯示金屬化已完成。通過用DCM稀釋完成反應並用水洗滌三次、乾燥(無水硫酸鈉)並去除溶劑。
產物的紫外-可見吸收光譜(在二氯甲烷溶劑中)在納米波長下顯示以下峰426、545、583。
實施例6 5，15-二溴-10，20-雙(3-[鄰碳硼烷基甲氧基]苯基)卟啉(VI)的合成 按照類似於C.Liu等人(Chem Comm 2006，770-772)描述的程序，用N-溴代琥珀醯亞胺(NBS)處理二碳硼烷基卟啉III，由此將起始的卟啉IV(126mg，0.156mmol)溶解在DCM甲烷混合物(9/1v/v；30mL)中。在室溫下向該攪拌溶液中加入NBS(55.6mg，0.312mmol)。在約15min以後，光學吸收光譜和TLC(在DCM中的50％己烷中)表明沒有原料。光譜表明索雷譜帶(Soretband)具有從406nm至421nm的紅移，而TLC表明較小極性的產物。通過加入水使反應終止並完成反應。利用二氧化矽墊用DCM洗脫來純化粗產物。通過過濾掉不溶於DCM的產物(48mg)並將其與通過製備TLC(二氧化矽，己烷中10％的乙酸乙酯)而純化的產物(44mg)合併而進行進一步純化。通過HPLC分析，過濾的產物具有90％純度而由TLC純化的產物純度為83％。100％純度的合併產率為84mg(53％產率)。
質子NMR表明中位質子(meso proton)不再存在。(1H NMR)譜，以ppm為單元(在CDCl3溶劑中)9.628(d(J＝3.6Hz)4H，吡咯H)；8.815(d(J＝4.4Hz)，4H，吡咯H)；7.867(d，2H，ArH)；7.654-7.725(m，4H，ArH)；7.296-7.324(m，2H，ArH)；4.628(s，4H，OCH2-碳硼烷)；4.190(s，2H，碳硼烷CH)；1.5-3.0(brm，20H，BH)；-2.766(s，2H，NH)。
實施例7 銅(II)5，15-二溴-10，20-雙(3-[鄰碳硼烷基甲氧基]苯基)卟啉(VII)的合成 利用在實施例5中描述的相同的程序，用醋酸銅使二溴卟啉VI游離鹼金屬化以形成Cu(II)卟啉。獲得124mg的銅卟啉VII，通過HPLC分析其為90％純度。DCMmax(nm)下的UV-可見光譜418，546。C38H42N4O2B20Br2Cu要求1026.330；蒽三酚基質(matrix)中MALDI-TOFm/z＝1026.93。
實施例8 卟啉溶液的製備 使卟啉化合物(V)在鹽水中的9％的聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)和18％的丙二醇中乳化。
為了製備9％聚氧乙烯蓖麻油(CRM)和18％丙二醇(PRG)中的約3.7mg/mL卟啉的溶液，將卟啉溶解在四氫呋喃(THF)(總體積的1.5％)中，然後在15分鐘內加熱至40℃。然後加入CRM(總體積的9％)，並在2小時內將混合物加熱至60℃，去除大部分THF。在冷卻至室溫後，加入PRG(總體積的18％)，接著在快速攪拌下緩慢地逐滴加入鹽水(總體積的71.5％)。通過在真空(約30mm Hg)下攪拌30～60min使溶液脫氣，然後進行過濾(微孔(Millipore)，8μm)。
實施例9 在患有EMT-6癌的小鼠中卟啉化合物V的生物分布 向帶有皮下植入EMT-6乳腺癌(在胸部背面(dorsal thorax)植入)的BALB/c小鼠給予總劑量為每千克體重105毫克的卟啉化合物V(23.7mg B/kg)。在末次注射後一和兩天，使小鼠安樂死，並除去腫瘤、血液、大腦、以及肝臟用於硼分析。在對硼進行分析之前，首先分析血液的指示毒性的血液學參數。表1示出了來自BALB/c小鼠的不同類型組織的平均硼濃度。
表1 在8小時時間內3次腹膜注射給予105mg/kg卟啉化合物V(23.7mg B/kg)的小鼠(n＝5)，在末次注射後一天或兩天時不同組織中的平均硼濃度(μg/g溼重組織(wet tissue))。數值報告為平均值及標準偏差。
實施例10 起因於卟啉V的體重變化和血液學參數 表2 給予105mg/kg卟啉化合物V(23.7mg B/kg)的小鼠在末次注射後1或2天的體重變化和血液學參數。數值報告為平均值及標準偏差。
初步的生物分布研究的結果表明卟啉化合物V似乎是作為BNCT和XRT二者的敏化劑(感光劑，sensitizer)的有前景的候選物。雖然在注射後一天，腫瘤∶血液硼比率僅為1∶1，但在注射後兩天該比率提高至＞30∶1。由僅約100mg/kg(24mg/kg B)的相對較低的卟啉劑量，可向腫瘤遞送大量的硼，約50ppm。相反，肝和脾中的數值比甚至由低劑量所預期的值要低。硼和卟啉的腫瘤靶向能力，如測量為在每克溼重組織中的腫瘤中注射劑量的百分比(約10.5％/g)，與CuTCPH相比可認為是相當有效的，CuTCPH是此類物質中最常研究的卟啉，其在相同腫瘤模型中具有6.1％/g的值。
實施例11 在患有EMT-6癌的小鼠中卟啉化合物VII的生物分布 與實施例8相似，給予患有腫瘤的小鼠化合物VII，不同之處在於在8小時時間內分三次腹膜注射給予143mg/kg體重稍高的總劑量。
表3 在8小時時間內3次腹膜注射給予143mg/kg卟啉化合物VII(30mg B/kg)的小鼠(n＝5)，在末次注射後一天或兩天時不同組織中的平均硼濃度(μg/g溼重組織)。數值報告為平均值及標準偏差。
實施例12 表4 給予143mg/kg卟啉化合物VII(30mg B/kg)的小鼠在末次注射後1或2天的體重變化和血液學參數。數值報告為平均值及標準偏差。
來自表3中的卟啉VII的生物分布數據表明較高量的硼和卟啉可以被遞送至腫瘤組織，這與在中位具有四個四碳硼烷基苯基部分的其他親脂性卟啉(而不是本發明中的兩種)相類似。雖然在末次注射後一天，腫瘤∶血液硼比率小於1∶1，但再過一天以後該比率提高至約7∶1，具有稍高的腫瘤硼濃度。如果在該劑量下任何毒性都與卟啉相關，則該毒性也是極小的。
因此，雖然已經描述了本發明的優選實施方式，但本領域的技術人員會認識到，在不背離本發明的精神的情況下，可以採用其他實施方式，本發明的精神包括在本文所述的權利要求的真正範圍內的所有這樣的進一步更改和變化。
權利要求
1.一種具有以下化學式的化合物
其中
R1、R2、R3、以及R4獨立地是-NO2、-NH2、滷素、或由以下化學式表示的取代基
其中Y獨立地在苯環上的鄰、間或對位，並且獨立地是氫、烴基、非芳香碳環、非芳香雜環、芳基、烷芳基、芳烷基；或用1至4個選自羥基、烷氧基、-C(O)OR5、-SOR6、-SO2R6、硝基、醯氨基、脲基、氨基甲酸酯基、-SR7、-NR8R9、或聚環氧烷烴中的親水基團取代的烴基、非芳香碳環、非芳香雜環、芳基、烷芳基、或芳烷基；或由化學式(3)表示的取代基
——X——(CR10R11)r——Z(3；
條件是R1、R2、R3、以及R4中的至少一個是由化學式(2)表示的取代基，其中Y表示化學式(3)；
其中
X是氧或硫；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、以及R11獨立地選自氫和C1至C4烴基；
Z是在籠式結構中包括至少兩個碳原子和至少三個硼原子、或至少一個碳原子和至少五個硼原子的碳硼烷簇合物；
r是0或1至20的整數；
a表示1至4的整數；以及
條件還是R1、R2、R3、以及R4中的至少一個是由-NO2、-NH2、或滷素表示的取代基；以及
M是兩個氫離子、單個一價金屬離子、兩個一價金屬離子、二價金屬離子、三價金屬離子、四價金屬離子、五價金屬離子、六價金屬離子，其中衍生自單個一價金屬離子的卟啉-金屬絡合物由抗衡陽離子來電荷平衡，而衍生自三價、四價、五價、六價金屬離子的卟啉-金屬絡合物由適當數目的抗衡陰離子、二價陰離子、或三價陰離子來電荷平衡。
2.根據權利要求1所述的化合物，其中，Z選自碳硼烷-C2HB9H10或-C2HB10H10，其中-C2HB9H10是巢型鄰-、間-、或對-碳硼烷，而-C2HB10H10是閉合型鄰-、間-、或對-碳硼烷。
3.根據權利要求1所述的化合物，其中，M是可用於放射性同位素介導的放射療法或可通過單光子發射計算機斷層成像(SPECT)或正電子發射斷層成像(PET)而成像的放射性金屬離子，可通過磁共振成像(MRI)檢測的順磁性金屬離子，適合於硼中子俘獲療法(BNCT)、X-射線放射療法(XRT)、或光動力學療法(PDT)的金屬離子，或它們的組合。
4.根據權利要求3所述的化合物，其中，M是釩、錳、鐵、釕、鎝、鉻、鉑、鈷、鎳、銅、鋅、鍺、銦、錫、釔、金、鋇、鎢、或釓。
5.根據權利要求1所述的化合物，其中
i.R1、R2、R3、以及R4中的兩個是由化學式(2)表示的取代基；
ii.a是1；
iii.Y由化學式(3)表示；
iv.Y在苯環的間位上；以及
v.R1-R4中不是由化學式(2)表示的兩個是-NO2、-NH2、或滷素。
6.根據權利要求5所述的化合物，其中，由化學式(2)表示的取代基為順式構型。
7.根據權利要求5所述的化合物，其中，由化學式(2)表示的取代基為反式構型。
8.根據權利要求7所述的化合物，其中，R1-R4中不是由化學式(2)表示的兩個是-NO2或-Br。
9.根據權利要求8所述的化合物，其中，Z選自碳硼烷-C2HB9H10或-C2HB10H10，其中-C2HB9H10是巢型鄰-、間-、或對-碳硼烷，而-C2HB10H10是閉合型鄰-、間-、或對-碳硼烷。
10.根據權利要求9所述的化合物，其中，M是釩、錳、鐵、釕、鎝、鉻、鉑、鈷、鎳、銅、鋅、鍺、銦、錫、釔、金、鋇、鎢、或釓。
11.根據權利要求10所述的化合物，其中，X是氧，R10和R11是氫，而r是1。
12.一種對受治療者體內的腫瘤和周圍組織進行成像的方法，包括給予所述受治療者一種組合物；以及對所述受治療者進行成像，所述組合物包括以下化學式的化合物
其中
R1、R2、R3、以及R4獨立地是-NO2、-NH2、滷素、或由以下化學式表示的取代基
其中Y獨立地在苯環上的鄰、間或對位，並且獨立地是氫、烴基、非芳香碳環、非芳香雜環、芳基、烷芳基、或芳烷基；或用1至4個選自羥基、烷氧基、-C(O)OR5、-SOR6、-SO2R6、硝基、醯氨基、脲基、氨基甲酸酯基、-SR7、-NR8R9、或聚環氧烷烴中的親水基團取代的烴基、非芳香碳環、非芳香雜環、芳基、烷芳基、或芳烷基；或由化學式(3)表示的取代基
——X——(CR10R11)r——Z(3；
條件是R1、R2、R3、以及R4中的至少一個是由化學式(2)表示的取代基，其中Y表示化學式(3)；
其中
X是氧或硫；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、以及R11獨立地選自氫和C1至C4烴基；
Z是在籠式結構中包括至少兩個碳原子和至少三個硼原子、或至少一個碳原子和至少五個硼原子的碳硼烷簇合物；
r是0或1至20的整數；
a表示1至4的整數；以及
條件還是R1、R2、R3、以及R4中的至少一個是由-NO2、-NH2、或滷素表示的取代基；以及
M是兩個氫離子、單個一價金屬離子、兩個一價金屬離子、二價金屬離子、三價金屬離子、四價金屬離子、五價金屬離子、六價金屬離子，其中衍生自單個一價金屬離子的卟啉-金屬絡合物由抗衡陽離子來電荷平衡，而衍生自三價、四價、五價、六價金屬離子的卟啉-金屬絡合物由適當數目的抗衡陰離子、二價陰離子、或三價陰離子來電荷平衡。
13.一種對受治療者體內的腫瘤和周圍組織進行成像的方法，包括給予所述受治療者一種組合物；以及對所述受治療者進行成像，所述組合物包括以下化學式的化合物
其中
i.R1、R2、R3、以及R4中的兩個是由化學式(2)表示的取代基；
ii.a是1；
iii.Y由化學式(3)表示；
iv.Y在苯環的間位上；以及
v.R1-R4中不是由化學式(2)表示的兩個是-NO2或-Br；
vi.由化學式(2)表示的取代基為反式構型；
vii.Z選自碳硼烷-C2HB9H10或-C2HB10H10，其中-C2HB9H10是巢型鄰-、間-、或對-碳硼烷，而-C2HB10H10是閉合型鄰-、間-、或對-碳硼烷；
viii.M是釩、錳、鐵、釕、鎝、鉻、鉑、鈷、鎳、銅、鋅、鍺、銦、錫、釔、金、鋇、鎢、或釓；以及
ix.X是氧，R10和R11是氫，而r是1。
14.根據權利要求12或13中任一項所述的方法，其中，所述成像是通過選自磁共振成像(MRI)法、單光子發射計算機斷層成像(SPECT)法、或正電子發射斷層成像(PET)法的方法。
15.一種受治療者體內的雙模癌症治療的方法，包括給予所述受治療者一種組合物；以及輻射所述受治療者，所述組合物包括以下化學式的化合物
其中
R1、R2、R3、以及R4獨立地是-NO2、-NH2、滷素、或由以下化學式表示的取代基
其中Y獨立地在苯環上的鄰、間或對位，並且獨立地是氫、烴基、非芳香碳環、非芳香雜環、芳基、烷芳基、或芳烷基；或用1至4個選自羥基、烷氧基、-C(O)OR5、-SOR6、-SO2R6、硝基、醯氨基、脲基、氨基甲酸酯基、-SR7、-NR8R9、或聚環氧烷烴中的親水基團取代的烴基、非芳香碳環、非芳香雜環、芳基、烷芳基、或芳烷基；或由化學式(3)表示的取代基
——X——(CR10R11)r——Z(3；
條件是R1、R2、R3、以及R4中的至少一個是由化學式(2)表示的取代基，其中Y表示化學式(3)；
其中
X是氧或硫；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、以及R11獨立地選自氫和C1至C4烴基；
Z是在籠式結構中包括至少兩個碳原子和至少三個硼原子、或至少一個碳原子和至少五個硼原子的碳硼烷簇合物；
r是0或1至20的整數；
a表示1至4的整數；以及
條件還是R1、R2、R3、以及R4中的至少一個是由-NO2、-NH2、或滷素表示的取代基；以及
M是兩個氫離子、單個一價金屬離子、兩個一價金屬離子、二價金屬離子、三價金屬離子、四價金屬離子、五價金屬離子、六價金屬離子，其中衍生自單個一價金屬離子的卟啉-金屬絡合物由抗衡陽離子來電荷平衡，而衍生自三價、四價、五價、六價金屬離子的卟啉-金屬絡合物由適當數目的抗衡陰離子、二價陰離子、或三價陰離子來電荷平衡。
16.一種受治療者體內的雙模癌症治療的方法，包括給予所述受治療者一種組合物；以及輻照所述受治療者，所述組合物包括以下化學式的化合物
其中
i.R1、R2、R3、以及R4中的兩個是由化學式(2)表示的取代基；
ii.a是1；
iii.Y由化學式(3)表示；
iv.Y在苯環的間位上；以及
v.R1-R4中不是由化學式(2)表示的兩個是-NO2或-Br；
vi.由化學式(2)表示的取代基為反式構型；
vii.Z選自碳硼烷-C2HB9H10或-C2HB10H10，其中-C2HB9H10是巢型鄰-、間-、或對-碳硼烷，而-C2HB10H10是閉合型鄰-、間-、或對-碳硼烷；
viii.M是釩、錳、鐵、釕、鎝、鉻、鉑、鈷、鎳、銅、鋅、鍺、銦、錫、釔、金、鋇、鎢、或釓；以及
ix.X是氧，R10和R11是氫，而r是1。
17.根據權利要求15或16中任一項所述的方法，其中，所述輻照是通過採用熱中子或超熱中子、或雷射紅光的方法。
18.根據權利要求15或16中任一項所述的方法，其中，所述雙模癌症治療包括硼中子俘獲療法(BNCT)。
19.根據權利要求15或16中任一項所述的方法，其中，所述雙模癌症治療包括光動力學療法(PDT)。
20.根據權利要求15或16中任一項所述的方法，其中，所述雙模癌症治療包括X-射線放射療法(XRT)。
21.根據權利要求15或16中任一項所述的方法，其中，所述雙模癌症治療採用單光子發射計算機斷層成像(SPECT)或正電子發射斷層成像(PET)，其中M是SPECT和/或PET可成像的放射性金屬離子。
22.根據權利要求15或16中任一項所述的方法，其中，所述雙模癌症治療採用磁共振成像(MRI)，其中M是順磁性金屬離子。
23.一種具有以下化學式的化合物
其中
R1、R2、R3、以及R4獨立地是-NO2、-NH2、滷素、或由以下化學式表示的取代基
其中，Y獨立地在苯環上的鄰、間或對位，並且獨立地是氫、烴基、非芳香碳環、非芳香雜環、芳基、烷芳基、或芳烷基；或用1至4個選自羥基、烷氧基、-C(O)OR5、-SOR6、-SO2R6、硝基、醯氨基、脲基、氨基甲酸酯基、-SR7、-NR8R9、或聚環氧烷烴中的親水基團取代的烴基、非芳香碳環、非芳香雜環、芳基、烷芳基、或芳烷基；或由化學式(3)表示的取代基
——X——(CR10R11)r——Z(3；
條件是R1、R2、R3、以及R4中的至少一個是由化學式(2)表示的取代基，其中Y表示化學式(3)；
其中
X是氧或硫；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、以及R11獨立地選自氫和C1至C4烴基；
Z是在籠式結構中包括至少兩個碳原子和至少三個硼原子、或至少一個碳原子和至少五個硼原子的碳硼烷簇合物；
r是0或1至20的整數；
a表示1至4的整數；以及
條件還是R1、R2、R3、以及R4中的至少一個是由-NO2、-NH2、或滷素表示的取代基；以及
M是三價、四價、五價、或六價金屬離子；並且
其中卟啉-金屬絡合物由一種或多種包含二價負電荷的卟啉化合物來電荷平衡。
24.根據權利要求23所述的化合物，其中，所述包含二價負電荷的卟啉化合物由以下化學式表示
其中
R1、R2、R3、以及R4獨立地是-NO2、-NH2、滷素、或由以下化學式表示的取代基
其中Y獨立地在苯環上的鄰、間或對位，並且獨立地是氫、烴基、非芳香碳環、非芳香雜環、芳基、烷芳基、或芳烷基；或用1至4個選自羥基、烷氧基、-C(O)OR5、-SOR6、-SO2R6、硝基、醯氨基、脲基、氨基甲酸酯基、-SR7、-NR8R9、或聚環氧烷烴中的親水基團取代的烴基、非芳香碳環、非芳香雜環、芳基、烷芳基、或芳烷基；或由化學式(3)表示的取代基
——X——(CR10R11)r——Z(3；
條件是R1、R2、R3、以及R4中的至少一個是由化學式(2)表示的取代基，其中Y表示化學式(3)；
其中
X是氧或硫；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、以及R11獨立地選自氫和C1至C4烴基；
Z是在籠式結構中包括至少兩個碳原子和至少三個硼原子、或至少一個碳原子和至少五個硼原子的碳硼烷簇合物；
r是0或1至20的整數；
a表示1至4的整數；以及
條件還是R1、R2、R3、以及R4中的至少一個是由-NO2、-NH2、或滷素表示的取代基。
全文摘要
本發明涉及低毒性的含硼化合物以及該化合物在腫瘤的治療、顯影、和診斷中的應用方法。更具體地，本發明涉及低毒性的具有滷素、胺、或硝基基團的含碳硼烷的卟啉化合物，以及該化合物在特別是用於治療大腦、頭部和頸部腫瘤、及周圍組織的硼中子俘獲療法(BNCT)、X-射線放射療法(XRT)、以及光動力學療法(PDT)中的應用方法。本發明還涉及在腫瘤成像和/或診斷方法中，如MRI、SPECT、或PET中應用這些含碳硼烷的卟啉化合物。
文檔編號A61K31/555GK101605459SQ200780044807
公開日2009年12月16日 申請日期2007年12月3日 優先權日2006年12月4日
發明者米希科·繆拉, 馬克·W·倫納 申請人:布魯克哈文科學協會有限責任公司