腫瘤靶向栓塞治療組合物及其製備方法
2023-09-17 00:02:20
專利名稱：腫瘤靶向栓塞治療組合物及其製備方法
腫瘤靶向栓塞治療組合物及其製備方法技術領域
本發明屬於介入醫學領域，涉及一種用於栓塞治療的腫瘤靶向藥物組合物及其製備方法。
背景技術：
介入治療是二十一世紀發展最迅速的學科之一。目前已同內科治療和外科治療並駕齊驅，成為第三種治療體系。
栓塞治療是介入治療的重要組成部分，屬於微創性治療。栓塞治療是在醫學影像設備的引導下，將栓塞劑通過特製的導管、導絲等精密器械引入人體，人為地阻塞血管而進行的局部治療。栓塞療法在治療惡性腫瘤、子宮肌瘤、血管瘤、血管畸形和止血等方面均有很好的療效，已經成為部分手術治療的替代療法。
對於一些惡性腫瘤，如肝癌、腎癌、肺癌等，患者一旦出現症狀，其病程大多已進入中晚期，失去了手術治療的機會。臨床研究表明，介入栓塞治療已成為此類中晚期惡性腫瘤的最佳治療方案。
栓塞治療還可以結合其他治療方法進行綜合治療，如結合放療、化療或熱療等治療，其療效優於單純的栓塞治療。其中栓塞結合化療是臨床上常見的綜合治療腫瘤的方法， 稱為動脈化療栓塞(TACE)，該方法是將栓塞劑和化療藥物溶液注入為腫瘤供血的小動脈， 不僅阻斷了腫瘤的血供而且使化療藥物直接作用到腫瘤局部。
然而這種方法存在一定的缺陷，第一、灌注到病灶部位的藥物溶液迅速擴散，藥物濃度急劇降低，藥物在局部的滯留時間很短，限制了藥物的治療作用；第二、藥物容易從局部經血液循環進入全身，造成全身的毒副作用；第三、普通抗腫瘤藥物也對局部正常組織造成一定的毒副作用；第四、栓塞手術後，血管內皮生成因子(VEGF)表達上調，產生新生血管並形成側枝循環，可導致腫瘤恢復血供、腫瘤復發。
中國專利CN101670095A描述了一種栓塞治療的藥物組合物，該藥物組合物包含有羥基的高分子材料與含有不飽和雙鍵和陰離子單體，以及任選的乙烯基單體聚合而成的聚合物；由於藥物僅與陰離子基團結合，所以該技術中不飽和雙鍵和陰離子單體以外的成分限制了聚合物的載藥速度和載藥量。發明內容
本發明意外地發現，上述藥物組合物中如果去除高分子材料，可以使聚合反應更快，藥物包載率提高，同時緩釋效果更好。因此，本發明提供一種用於介入醫學領域中栓塞治療使用的腫瘤靶向藥物組合物，其中將更多的腫瘤靶向藥物結合或包埋在聚合物微球型栓塞劑中，並使藥物可控地緩慢持續釋放到栓塞部位，因此能夠延長藥物局部作用時間並提高局部藥物濃度，降低全身藥物濃度，減少毒副作用；並且與普通抗腫瘤藥物相比，在栓塞局部組織中，腫瘤靶向藥物更直接地作用到腫瘤組織，不損害周圍的正常組織；腫瘤靶向藥物通過抑制血管生成還能夠阻止側枝循環形成、防止腫瘤復發。
本發明的另一個目的在於提供所述組合物的製備方法，工藝簡單，使成本進一步降低。
本發明的再一個目的在於提供所述組合物的應用。
本發明的上述目的是通過以下技術方案實現的
本發明提供一種用於栓塞治療的腫瘤靶向藥物組合物，該藥物組合物包括以下組分
1)含有不飽和雙鍵和陰離子基團的單體通過聚合反應生成的聚合物；
2)抗腫瘤靶向藥物；
其中，抗腫瘤靶向藥物結合到生成的聚合物的陰離子基團上。
該藥物組合物不包括其他高分子材料，如含有羥基的高分子材料。
本發明的藥物組合物中，陰離子基團可以選自羧酸根陰離子、磺酸根陰離子、硫酸根陰離子、膦酸根陰離子、硝酸根陰離子、碳酸根陰離子和磷酸根陰離子中的一種或多種， 優選為羧酸根陰離子或磺酸根陰離子。
含有不飽和雙鍵和陰離子基團的單體選自丙烯酸、丙烯酸鹽、2-丙烯醯胺基-2-甲基丙磺酸、丙烯磺酸鈉以及它們的組合。優選丙烯酸或丙烯酸鹽，丙烯酸鹽優選丙烯酸鈉，特別優選的是丙烯酸、丙烯酸鹽、與2-丙烯醯胺基-2-甲基丙磺酸、丙烯磺酸鈉的結合使用。
本發明的藥物組合物中，抗腫瘤靶向藥物可以選自舒尼替尼(Simitinib)、吉非替尼(Gefitinib)、索拉菲尼(Sorafenib)、伊馬替尼(imatinib)、瓦他拉尼(Vatalanib)及其鹽中的一種或多種，優選為舒尼替尼和索拉非尼。
本發明的藥物組合物中，以上組分的重量配比為含有不飽和雙鍵和陰離子基團的單體1份，藥物0 5份。
在本發明的具體實施方案中，上述藥物組合物包括丙烯酸、丙烯酸鹽、2-丙烯醯胺基-2-甲基丙磺酸、丙烯磺酸鈉通過自由基引發的聚合反應而生成的聚合物，抗腫瘤靶向藥物結合到生成的聚合物的羧酸根陰離子和/或磺酸根陰離子基團上。
本發明還提供了一種上述藥物組合物的製備方法，該製備方法包括以下步驟
(1)採用反相懸浮聚合法使含有不飽和雙鍵和陰離子基團的單體通過自由基引發的聚合反應而生成聚合物；
(2)將生成的聚合物置於含腫瘤靶向藥物的溶液中。
優選的本法發明的製備方法包括以下步驟
(1)採用反相懸浮聚合法，向含有表面活性劑的油相中通入氮氣，然後將溶有含有不飽和雙鍵和陰離子基團的單體、交聯劑、引發劑的溶液加到50 70°C的油相中，充分混合後加入催化劑，反應3 5小時後分離出微球，洗淨，按粒徑大小篩分出不同規格，收集各粒徑範圍的微球；
(2)吸乾微球表面水分後，將其置於含抗腫瘤靶向藥物的溶液中，浸泡後洗去表面未交換的藥物即得。
特別優選的製備方法如下
(1)採用反相懸浮聚合法製備微球，首先向含有表面活性劑的油相中通入氮氣，再將溶有含有不飽和雙鍵和陰離子基團的單體、N，N』 -亞甲基雙丙烯醯胺和過硫酸鉀的溶液逐滴加至50 70°C的油相中，充分混合後再加入四甲基乙二胺，攪拌下反應3 5小時後分離出微球，洗淨，按粒徑大小篩分出不同規格，收集各粒徑範圍的微球；
(2)吸乾微球表面水分後，將其置於含抗腫瘤靶向藥物的溶液中，浸泡後洗去表面未交換的藥物即得。
所述交聯劑，選自N，N』 -亞甲基雙丙烯醯胺、N，N』 - 二烯丙基酒石酸二醯胺和乙二醛-雙丙烯醯胺等中的一種或多種，優選為N，N』 -亞甲基雙丙烯醯胺；
所述引發劑，選自偶氮二異丁腈、N-亞硝基醯基苯胺、過硫酸銨、過硫酸鉀、雙氧水和四價鈰中的一種或多種，優選為過硫酸鉀；
所述催化劑，選自四甲基乙二胺。
所述表面活性劑，選自司盤類和司盤類與吐溫類的混合物中的一種或多種。
所述油相，選自礦物油、植物油、矽油和與水不互溶的有機溶劑中的一種或多種。
以上組分按重量配比相對於不飽和雙鍵和陰離子基團單體的加入量分別為交聯劑0. 0005 0. 1份，引發劑0. 0002 0. 05份，催化劑0. 05 0. 2份，表面活性劑0. 01 0.3份，油相4 25份。
在上述藥物組合物中，優選地，生成的聚合物為微球，更優選為粒徑範圍為10 2000 μ m的微球。
上述藥物組合物還可以包括成像劑，例如造影劑，其加入量相對於不飽和雙鍵和陰離子基團的單體為0 5份。
本發明還提供了上述藥物組合物在製備治療腫瘤，例如肝癌、結直腸癌肝轉移、腎癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮肌瘤或乳腺惡性腫瘤的藥物中的用途。
本發明聚合物微球僅由含有不飽和雙鍵和陰離子基團的單體聚合而成，不含高分子材料，因此本發明聚合物微球的陰離子基團含量更高；並且由於藥物僅與陰離子基團結合，所以本發明聚合物微球的載藥速度更快、載藥量更高。
以下通過實驗數據進一步說明本發明的有益效果
用本發明實施例1方法製備的微球和中國專利CN101670095A描述的含有其他高分子材料的微球(現有技術)進行比較，在相同條件下將現有技術製備的微球和本發明製備的微球分別進行蘋果酸舒尼替尼的載藥實驗
取150 350 μ m的微球1ml，放入IOml西林瓶中，加入10mg/ml的蘋果酸舒尼替尼溶液5ml，測定後得到如下結果
a.載藥量的比較本發明製備的微球的最大載藥量為49. lmg/ml，現有技術製備的微球的最大載藥量為43. 2mg/ml。可見，本發明製備的微球的載藥量大於現有技術製備的微球的載藥量13.6%。
b.載藥速度的比較見下表
表1載藥百分數(％)時間(分鐘)現有技術本發明本發明提高3038.870.031.212061.279.218.036079.490.110.
可見，本發明製備的微球載藥速度明顯提高，有利於提高栓塞操作的工作效率。
本發明中還將含丙烯酸陰離子基團的單體與含磺酸陰離子基團的單體共聚製成微球，與僅含丙烯酸陰離子基團的單體或僅含磺酸陰離子基團的單體的聚合物微球相比， 共聚微球的藥物釋放速度介於兩者之間，因此，調節兩種單體的組成比例可以實現不同的藥物釋放速度。
以下通過實驗數據進一步說明本發明的有益效果
按照實施例8中藥物釋放的測定方法，分別測定實施例8、10和11中微球的藥物釋放百分數，實施例8、10和11中的丙烯酸陰離子基團單體與磺酸陰離子基團單體的重量配比分別為1 0、0 1和1 1.5，其藥物釋放百分數見下表
表2藥物釋放百分數(％ )
權利要求
1.一種用於栓塞治療的腫瘤靶向藥物組合物，該藥物組合物包括以下組分1)含有不飽和雙鍵和陰離子基團的單體通過聚合反應生成的聚合物；2)抗腫瘤靶向藥物；該藥物組合物不包括含有羥基的高分子材料；其中，抗腫瘤靶向藥物結合到生成的聚合物的陰離子基團上。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於，所述陰離子基團選自羧酸根陰離子、磺酸根陰離子、硫酸根陰離子、膦酸根陰離子、硝酸根陰離子、碳酸根陰離子和磷酸根陰離子中的一種或多種。
3.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於，所述含有不飽和雙鍵和陰離子基團的單體選自丙烯酸、丙烯酸鹽、2-丙烯醯胺基-2-甲基丙磺酸、丙烯磺酸鈉；所述抗腫瘤靶向藥物選自舒尼替尼、吉非替尼、索拉菲尼、伊馬替尼、瓦他拉尼或其鹽中的一種或多種。
4.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於，所述含有不飽和雙鍵和陰離子基團的單體是丙烯酸、丙烯酸鹽與2-丙烯醯胺基-2-甲基丙磺酸、丙烯磺酸鈉的結合。
5.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於，所述含有不飽和雙鍵和陰離子基團的單體丙烯酸和2-丙烯醯胺基-2-甲基丙磺酸的結合使用，兩者比例是1-5 1-5。
6.權利要求1所述的藥物組合物在製備治療腫瘤的藥物中的應用。
7.權利要求1所述的藥物組合物的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟(1)採用反相懸浮聚合法使含有不飽和雙鍵和陰離子基團的單體通過自由基引發的聚合反應而生成聚合物；(2)將生成的聚合物置於抗腫瘤靶向藥物的溶液中。
8.根據權利要求7所述的製備方法，其特徵在於，所述製備方法包括以下步驟(1)採用反相懸浮聚合法，向含有表面活性劑的油相中通入氮氣，然後將溶有含有不飽和雙鍵和陰離子基團的單體、交聯劑、引發劑的溶液加到50 70°C的油相中，充分混合後加入催化劑，反應3 5小時後分離出微球，洗淨，按粒徑大小篩分出不同規格，收集各粒徑範圍的微球；(2)吸乾微球表面水分後，將其置於含抗腫瘤靶向藥物的溶液中，浸泡後洗去表面未交換的藥物即得。
9.根據權利要求8所述的製備方法，其特徵在於，所述交聯劑選自N，N』 -亞甲基雙丙烯醯胺、N，N』 - 二烯丙基酒石酸二醯胺和乙二醛-雙丙烯醯胺中的一種或多種；所述引發劑選自偶氮二異丁腈、N-亞硝基醯基苯胺、過硫酸銨、過硫酸鉀、雙氧水和四價鈰中的一種或多種；所述催化劑選自四甲基乙二胺；所述表面活性劑選自司盤類和司盤類與吐溫類的混合物中的一種或多種；所述油相選自礦物油、植物油、矽油和與水不互溶的有機溶劑中的一種或多種；所述含有不飽和雙鍵和陰離子基團的單體選自丙烯酸、丙烯酸鹽、2-丙烯醯胺基-2-甲基丙磺酸和丙烯磺酸鈉；所述抗腫瘤靶向藥物選自舒尼替尼、吉非替尼、索拉菲尼、伊馬替尼、瓦他拉尼和其鹽中的一種或多種；以上組分按重量配比相對於不飽和雙鍵和陰離子基團單體的加入量分別為交聯劑 0. 0005 0. 1份，引發劑0. 0002 0. 05份，催化劑0. 05 0. 2份，表面活性劑0. 01 0. 3 份，油相4 25份；微球的粒徑範圍為10 2000 μ m。
10.根據權利要求8所述的製備方法，其特徵在於，步驟如下採用反相懸浮聚合法，在三口燒瓶中加入15份的液體石蠟和適量Span85，通氮氣，然後將溶有1份丙烯酸和1. 5份2-丙烯醯胺基-2-甲基丙磺酸，0. 01份N，N』 -亞甲基雙丙烯醯胺，0. 01份過硫酸鉀的溶液逐滴加入至55°C的油相中，預交聯IOmin後，再加入0. 09 份四甲基乙二胺，500rpm的攪拌下反應證後，分離出微球，洗淨，按粒徑大小篩分出不同規格，收集150 350 μ m、350 560 μ m和560 710 μ m等粒徑範圍的微球；取150 350 μ m 的微球1ml，放入IOml西林瓶中，加入10mg/ml的蘋果酸舒尼替尼溶液5ml，浸泡後洗去表面未交換的藥物即得。
全文摘要
本發明提供一種腫瘤靶向栓塞治療組合物及其製備方法，該組合物包括以下組分1)含有不飽和雙鍵和陰離子基團的單體通過聚合反應生成的聚合物；2)抗腫瘤靶向藥物；其中，抗腫瘤靶向藥物結合到生成的聚合物的陰離子基團上。本發明將抗腫瘤靶向藥物結合到聚合物載體上，可以在化療栓塞中充分發揮抗腫瘤靶向藥物所具有的腫瘤靶向、不損傷周圍正常組織、抑制側支循環及防止腫瘤復發的功效；與灌注藥物溶液的方法相比，結合到聚合物載體中的藥物能夠緩慢釋放，可在腫瘤局部維持更高的濃度、更長的時間，降低藥物對全身的毒副作用，提高化療栓塞的療效。
文檔編號A61P35/00GK102512692SQ20121001228
公開日2012年6月27日 申請日期2012年1月16日 優先權日2012年1月16日
發明者崔代超, 張強, 範田園, 趙子明 申請人:北京大學