晶體糖組合物及其製備方法

2023-09-17 01:12:45 1

專利名稱：晶體糖組合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及晶體新戊醯呋喃糖和新戊醯呋喃糖的結晶方法。這些化合 物用作例如D-l-脫氧半乳糖野尻黴素(D-l-deoxygalactonojirimycin)(DGJ) 的糖類合成的中間體。
背景技術：
DGJ還稱為(2R，3S，4R，5S)-2-羥甲基-3，4，5-三羥基哌啶、1-脫氧-半乳糖 苷酶抑素(galactostatin)和D-l-脫氧半乳糖野尻黴素。它是D-半乳糖的亞氨 !4l(5-氨基-5-脫氧-D-吡喃葡萄糖)類似物，並且為a-和p-D-半乳糖苷酶的 有效抑制劑。半乳糖苷酶催化糖苷鍵的水解，並且它在複合糖的代謝中是 重要的。如DGJ的半乳糖苷酶抑制劑可以用於治療許多疾病和病症，包括 糖尿病(例如U.S.專利4634765)、癌症(例如U.S.專利5250545)、皰滲(例如 U.S.專利4957926)、HIV和法布裡(Fabry)病(Fan等人，自然醫學(Nat. Med.) 1999 5:1， 112-5)。公開的野尻黴素衍生物(例如脫氧野尻黴素)的化學合成通常有多個不 適於商業應用的步驟。許多中間體是不穩定的，並且在數千克規模中，純 化中間體和終產物是不方便的。由Grabner提出的化學-微生物學專利方法 (U.S.專利5695969; U.S.專利5610039)提供了將糖轉化為其亞氨基衍生物 的方法，該方法通過還原胺化由細菌氧化葡萄糖得到的5-酮基醛糖實現。 然而，該方法不適用於D-半乳糖野尻黴素衍生物。其它相關專利(U.S.專利 5227479、 4908439和4634765)對用保護的糖基卣化物製備後莫野屍黴素 (homonojirimycin)糖苷、氬化物還原D-葡萄糖醛酸內酯進行了討論。U.S.專利4908439揭示了通過將疊氮化物與例如氫化鋁鋰的氬化物還原劑反應 製備葡萄糖野尻黴素(jirimycin)衍生物、5-氨基-5-脫氧-l，2-0-亞異丙基-D-葡萄糖醛內酯(DNJ衍生物)的方法。U.S.專利6740780、 6683185、 6653482、 6653480、 6649766、 6605724、 6590121和6462197描述了製備亞氨基糖的方法，所述亞氨基糖可用作制 備D-二脫氧半乳糖野尻黴素的中間體。上述化合物為己糖的1，5-二脫氧 -1，5-亞氨基己糖醇，它們由羥基保護的肟中間體製備。製備這些亞氨基糖 的方法包括形成可還原為己糖醇的內醯胺。然而，就安全、擴大規模、處 理和合成複雜性而言，該方法在數千克規模生產中有一些缺點。例如，該 方法使用快速色i普純化，此步驟不適於在大規模中實施。文獻中公開了幾種D-1-脫氧半乳糖野尻黴素(DGJ)的製備方法，其中多 數不適於在工業實驗室中在製備規^=莫方法(>100 g)中重複。 一些所述合成包 括由下述物質為原料的合成，所述物質為D-葡萄糖(LeglerG等人，糖研 究(CarbohydrRes.) 1986年11月1日；155:119-29); D-半乳糖(Uriel， C， Santoyo-Gonzalez, F.等人，合成快報(Synlett) 1999 593-595;合成(Synthesis) 1998 1787-1792 (公開了新戊醯化的中間體)；吡喃半乳糖(Bernotas RC等 人，糖研究1987年9月15日；167:305-11); L-酒石酸(Aoyagi等人，有機 化學雜誌(J.Org.Chem.)1991，56,815); quebrachoitol (Chida等人，化學 會雜誌，化學通訊(J. Chem. Soc， Chem Commim.) 1994， 1247);吹喃半乳 糖(Paulsen等人，化學學報(Chem. Ber.) 1980,113， 2601);苯(Johnson等 人，四面體快報(Tetrahedron Lett.) 1995,36,653);阿拉伯糖-己-5-酮糖 (arabino-hexos-5-ulose) (Barili等人，四面體(tetrahedron) 1997, 3407); 5-疊氮基-l,4-內酯(Shilvock等人，合成快報，1998， 554);脫氧野尻黴素 (Takahashi等人，糖化學雜誌(J. Carbohydr. Chem.) 1998， 17， 117);乙醯 葡糖胺(Hdghtman等人，Helv. Chim. Acta 1995， 78， 514);肌醇(ChidaN 等人，糖研究1992年12月31日；237: 185-94); 二噴、烷基哌咬 (dioxanylpiperidene) (Takahata等人，有機快報(Org. Lett.) 2003; 5(14); 2527-月；11(2):135-62)。 Kiso描述了包含N，N-曱基-l-脫氧野尻黴素的寡糖的合 成(生物有機藥物化學(Bioorg Med Chem.) 1994年9月；2(11):1295-308)。 在用作糖基助催化劑的三氟甲磺酸鹽(triflate)存在下，Kiso將保護的1-脫 氧野尻黴素衍生物與D-半乳糖的甲基-l-硫代糖苷(糖基供體)偶聯。儘管使用柱色譜純化對於小規模合成是可行的，如用上文中公開的文 獻所述的反應進行生產，但是對於數千克規模應用而言，這是不可行的。 所必需的柱子的大小以及所需溶劑的量使上述方法不能實行。文獻中報導 的DGJ製備的最大規模為13.3 g (參見，Fred-Robert Hdker, Alfred Matthias Schueller，糖研究，1989， 203 314-318)，這遠小於用於治療的工廠 規模合成所需的量。Heiker等人用離子交換樹脂Lewatit MP 400 (OH)並 從乙醇中結晶純化DGJ。然而，該方法也不能容易地擴大至數千克量的規 模。因此，應優選不使用色譜或離子交換樹脂的合成方法。在化學生產中， 最簡單的分離方法是結晶法。它通常比其它方法更快、更安全、更節省費 用並且更容易擴大規模。然而，糖通常以難以結晶的油狀物形式存在。但 有些卻是例外的。例如，U.S.專利6620921揭示了晶體l，2，3，5,6-五-0-丙醯 -P-D-呋喃葡萄糖，其為用於製備某些呋喃葡萄糖苷的化合物。儘管許多呋 喃葡萄糖衍生物在常溫和常壓下為油狀物，但是'921專利揭示，在上述條 件下一些呋喃糖為晶狀的。這些呋喃糖包括苯基P-D-呋喃葡萄糖苷、4-硝基苯基a-D-呋喃葡萄糖苷、曱基2，3，5，6-四-0-丙醯-l-硫代-P-D-呋喃葡萄 糖苷和l-P-D-呋喃葡萄糖基尿嘧啶。然而，其它晶狀中間體以及通過結晶純化中間體的簡單可規^莫化的方 法仍為所需的，所述方法可用於合成例如DGJ的脫氧野尻黴素類並且適於 大規模合成(包括在合成中純化中間體)。發明內容將呋喃糖的晶體形式和結晶這些呋喃糖的方法進行公開。晶體呋喃糖 至少有一個甲基乙醯基、二曱基乙醯基、三曱基乙醯基或保護基團。所述呋喃糖的分子量為300 g/mol-1000 g/mo1。優選地，分子量為至少350g/mol、至少400g/mol或更優選至少450g/mol。在另一實施方案中， 分子量小於900 g/mol或小於800 g/mol。在另一實施方案中，至少有三個三甲基乙醯基保護基團。呋喃糖可以 為四新戊醯呋喃糖，例如1，2，3，6-四新戊醯-a-D-呋喃半乳糖、1，2,3，6-四新 戊醯-a-L-呋喃阿卓糖或5-疊氮基-5-脫氧-l，2，3，6-四新戊醯-a-D-呋喃半乳 糖。還提供了製備晶體呋喃糖的方法，該方法包括將呋喃糖加至溶劑中 或在溶劑中形成呋喃糖；將呋喃糖從所述溶劑中結晶。優選通過加入另一 種溶劑並在環境壓力下冷卻進行結晶。一方面，本發明包括晶體四新戊醯呋喃糖，其中除了四新戊醯呋喃糖 外，至少還形成單新戊醯、二新戊醯、三新戊醯或五新戊醯呋喃糖中的一 種；當四新戊醯呋喃糖結晶時，所述單新戊醯、二新戊醯、三新戊醯或五 新戊醯呋喃糖不結晶。類似地，當三新戊醯呋喃糖(或例如五新戊醯呋喃糖 或其它保護的糖)為目標產物並且在反應中生成了另外的不需要的保護的 糖時，三新戊醯呋喃糖(或例如五新戊醯呋喃糖或其它保護的糖)可從溶劑 中結晶，且不需要的保護的糖不結晶。優選的溶劑為庚烷和曱醇。在本發明的另一方面，結晶包括將呋喃 糖和溶劑加熱至接近溶劑的沸點，然後冷卻至低於0'C或更優選冷卻為-20 。C至-10。C,等至呋喃糖沉澱；在一個實施方案中，該時間至少為36小時。在另一實施方案中，製備晶體呋喃糖的方法包括製備包含呋喃糖和 第一種溶劑的溶液；加入第二種溶劑，其中第二種溶劑與笫一種溶劑是可混溶的，並且能夠溶解所述呋喃糖；將該溶液進行結晶處理，以得到所述 的晶體形式的呋喃糖。結晶處理可以包括冷卻溶液系統，使溶液在沒有 外加冷卻源的條件下冷卻，將溶液在室溫放置一段時間，加入晶種和/或加 入另外的溶劑或溶劑系統，以使呋喃糖從溶液中沉澱出來。在另一實施方案中，製備晶體呋喃糖的方法包括製備包含呋喃糖和 一種或多種溶劑的溶液，緩慢加入過量的另外溶劑，其中另外的溶劑與先 前的溶劑是可混溶的並且不能溶解所述呋喃糖，以獲得所述晶體形式的呋 喃糖。在另 一實施方案中，本發明提供了製備例如DGJ的野尻黴素衍生物的 方法的改進方法。所述方法可以例如在Santoyo-Gonzalez，F.等人，合成快 報1999 593-595中發現。該改進方法包括將具有至少一個曱基乙醯基、 二曱基乙醯基、三甲基乙醯基或其它保護基團的呋喃糖結晶，並且不使用 涉及到用於純化呋喃糖的色鐠或離子交換樹脂的純化步驟，將上述呋喃糖 用於製備野尻黴素衍生物。根據下面的描述、附隨的數據以及所附的權利要求，本發明的其它特 徵、優點和實施方案對本領域中的技術人員來說將是顯而易見的。


下面的圖是本說明書的一部分，並用於對本發明的某些方面進一步說 明。通過參照一個或多個下述圖並結合文中提出的具體實施方案的詳細說 明可以更好地理解本發明。圖1.用晶狀的衍生物II、 III和IV合成DGJ。圖2.用晶狀的衍生物II和III合成L-阿卓糖。圖3.以D-半乳糖為原料，用晶狀的衍生物II和V合成(2S，3S，4R，5S)-2-羥 曱基-哌啶-3，4，5-三醇。圖4. (2R，3R，4S，5R，6R)-6-羥甲基-四氫-噻喃-2，3，4，5-四醇(D-噻喃半乳糖) 的合成。圖5A.晶狀的1，2,3，6-四-0-新戊醯-a-D-呋喃半乳糖(II)的質子NMR， 從0至14ppm。圖5B.晶狀的1，2，3，6-四-0-新戊醯-a-D-呋喃半乳糖(II)的質子NMR， 從0.7至2.6 ppm。圖5C.晶狀的1,2，3，6-四-0-新戊醯-a-D-呋喃半乳糖(II)的質子NMR， 從3.8至6.5ppm。圖6.晶狀的1，2，3，6-四新戊醯-a-L-呋喃阿卓糖(III)的HPLC圖，其表 明完全除去了其它異構體(II)。化合物(III)在約27.5分鐘時洗脫出來，而相 關的異構體(II)將在29.0分鐘時洗脫出來。圖7A.晶狀的1，2，3，6-四-0-新戊醯-a-L-呋喃阿卓糖的質子NMR，從0至14 ppm。圖7B.晶狀的1，2，3，6-四-0-新戊醯-a-L-呋喃阿卓糖的質子NMR，從 3.8至6.6ppm。圖7C.晶狀的1,2，3，6-四-0-新戊醯-a-L-呋喃阿卓糖的質子NMR，從 0.7至3.2 ppm。圖8A.晶狀的5-疊氮基-5-脫氧-l，2，3，6-四-0-新戊醯-a-L-呋喃阿卓糖， 從0至14ppm。圖8B.晶狀的5-疊氮基-5-脫氧-l，2，3，6-四-0-新戊醯-a-L-呋喃阿卓糖， 從3.7至6.6 ppm。圖8C.晶狀的5-疊氮基-5-脫氧-l,2，3，6-四-0-新戊醯-a-L-呋喃阿卓糖， 從0.7至2.7 ppm。優選實施方案的說明術語"烷基"指直鏈或支鏈的C1-C20的僅由碳和氫原子構成的且不包 含不飽和現象的烴基團，其通過單鍵連接到分子的其餘部分，例如曱基、 乙基、正丙基、l-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、l，l-二甲基乙基(叔 丁基)。文中所用的烷基優選為Cl-C8烷基。術語"烯基，，指含有至少一個碳-碳雙鍵的C2-C20脂肪烴基團，其可 為直鏈或支鏈的，例如乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、 2-甲基-l-丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基。術語"環烷基"指不飽和的非芳香性的單環或多環烴環體系，如環丙 基、環丁基、環戊基、環己基。多環環烷基基團的示例包括橋環基團(全氬 萘基、金剛烷基和降莰烷基)或螺環基團(例如，螺(4,4)-壬-2-基)。術語"環烷基烷基"指如上定義的環烷基直接連接到如上定義的烷基， 這致使產生了穩定的結構，例如環丙基甲基、環丁基乙基、環戊基乙基。術語"烷基醚"指至少一個氧原子摻入到烷基鏈的如上定義的烷基基 團或環烷基基團，例如甲基乙基醚、乙醚、四氬呋喃。術語"烷基胺"指含有至少一個氮原子的如上定義的烷基基團或環烷 基基團，例如正丁基胺和四氫噍溱。術語"芳基"指約有6-14個碳原子的芳香基，如苯基、萘基、四氫萘 基、茚滿基、聯苯基。術語"芳基烷基"指如上定義的芳基基團直接鍵合至如上定義的烷基 基團，例如- 12<:6115和-<:2114(:6115。術語"雜環基"指穩定的3至15元的環基團，其包^s碳原子和選自氮、 磷、氧和碌u原子的一個至五個雜原子。對於本發明的目的而言，雜環基可 以為單環、雙環或三環體系，其可以包括稠環、橋環或螺環體系，並且在 雜環基中的氮、磷、碳、氧或硫原子可以任選被氧化為各種氧化狀態。此 外，氮原子可以任選被季銨化；且所述環基可以是部分飽和或完全飽和的 (即芳雜族的(heteroaromatic)或雜芳基芳香族的(heteroaryl aromatic))。這 類雜環基的示例包括但不限於氮雜環丁烷基、吖P充基、苯並間二氧雜環戊 烯基、苯並二氧戊環基、苯並呋喃基、咔唑基、噌啉基、二氧戊環基、中氮茚基、萘咬基、全氫氮雜萆基、吩噪基、吩瘞嗪基、吩噴、嗪基、酞"秦基、 吡咬基、蝶澱基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、異喹啉基、四 唑基(tetrazoyl)、咪唑基、四氬異##基、哌咬基、哌嗪基、2-氧代p底。秦基、 2-氧代哌澱基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜萆基、氮雜革基、吡P各基、4-哌咬酮基、吡咯烷基、吡嗪基、嘧咬基、歧溱基、噁唑基、、噪唑啉基、噁 唑烷基(oxasolidinyl)、三唑基、茚滿基、異噁唑基、異噁唑烷基 (isoxasolidinyl)、嗎啉基、噻唑基、噻唑啉基、瘞唑烷基、異嚷唑基、奎寧 環基、異噻唑烷基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、八 氫丐1咮基、八氫異吲咮基、奮啉基、異喹啉基、十氫異喹啉基、苯並咪唑 基、噻二唑基、苯並吡喃基、苯並噻唑基、苯並嗜、唑基、呋喃基、四氫呋 喃基、四氫吡喃基、噻吩基、苯並噻吩基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞碸、硫 嗎啉基碸、二氧磷雜環戊烷基(dioxaphospholanyl)、巧悉二唑基、色滿基、 異色滿基。雜環基可以在致使產生穩定結構的任何雜原子或碳原子處與主結構連接。術語"雜芳基"指其中環為芳香性的雜環。術語"雜芳基烷基"指如上定義的雜芳環基直接鍵合至烷基基團。雜芳基烷基可以在致使產生穩定結構的烷基基團的任何碳原子處與主結構連 接。術語"雜環基"指如上定義的雜環基。雜環基連接可以在致使產生穩 定結構的任何雜原子或碳原子處與主結構連接。術語"雜環基烷基"指如上定義的雜環基直接鍵合至垸基基團。雜環 基烷基可以在致使產生穩定結構的烷基基團的碳原子處與主結構連接。在"取代的烷基"、"取代的烯基"、"取代的炔基"、"取代的環 烷基"、"取代的環烷基烷基"、"取代的環烯基"、"取代的芳烷基"、 "取代的芳基"、"取代的雜環"、"取代的雜芳環"、"取代的雜芳烷 基"或"取代的雜環基烷基環"中的取代基可以是下面基團中的一個或多 個相同或不同基團，所述基團選自氫、羥基、滷素、羧基、氰基、氨基、硝基、氧代(=0)、硫代(-S)或任選選自以下基團的取代基團烷基、烷氧 基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、雜 環、COORx、 -C(O)Rx、國C(S)Rx、 -C(O)NRxRy、 -C(O)ONRxRy、 -NRxCONRyRz、-翠x)SORy、-翠x)S02Ry、 -(=N-N(Rx)Ry)、 —NRxG(O)ORy、 一JVRxRy、國NRxC(O)Ry一、匿NRxC(S)Ry、 -NRxC(S)NRyRz、 國SONRxRy-、 S02NRxRy-、 -ORx、 -ORxC(O)NRyRz、 -ORxC(O)ORy-、 -OC(O)Rx、 -OC(O)NRxRy、 -RxNRyRz、 -RxRyRz、 RxCF3、 畫RxNRyC(O)Rz、國RxORy、 -RxC(O)ORy、 -RxC(O)NRyRz、 -RxC(O)Rx、 -RxOC(O)Ry、 -SRx、 -SORx、 -S02Rx、 -ON02,其中在以上各基團中的 Rx、 Ry和Rz可以為氫原子、取代或未取代的烷基、卣代烷基、取代或未 取代的芳基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的環烷基、取 代或未取代的環烷基垸基、取代或未取代的雜環、取代的或未取代的雜環 基烷基、取代或未取代的雜芳基或者取代或未取代的雜芳基烷基。 術語"卣素"指氟、氯、溴和碘。已發現，新戊醯呋喃糖化合物可以很容易地以晶體形式獲得。相對於 純化非結晶產物，通過結晶純化這些化合物是簡便的，尤其是在用色譜法 純化是不可行的大規模合成時。儘管色譜法可能是有用的工具，但是它在 數千克規一莫的合成中是無效的。由本發明方法製備的新戊醯呋喃糖在糖合成中是有價值的，並且特別適合用於其中色譜法純化是不適當的合成方法。 由於保護的呋喃糖化合物可以被立體選擇性合成並通過結晶分離得到，所 以利用文中所述的結晶方法可以製得許多糖和糖的衍生物。例如，糖(如L-阿卓糖)可以由較便宜的糖(如D-半乳糖)製備，這是通過下法實現的首 先製備選擇性新戊醯化的中間體，轉化C-5位置的構型，通過結晶純化該 中間體，然後脫保護，以形成所述糖。例如D-1-脫氧半乳糖野尻黴素(DGJ) 的化合物可以用本發明的新戊醯呋喃糖製備。晶體新戊醯呋喃糖是合成 DGJ的有價值的中間體，它可以通過結晶純化，而不需用色譜分離，可以 高純度和高收率的進行數千克規模的合成。本發明使得可以通過從固體(在反應中形成的晶體產物)中傾倒出溶液， 從而分離得到保護的呋喃糖粗品。因為與柱色譜法和其它方法相比，該方 法簡單並降低費用，所以其優於文獻中的分離方法。因為令人驚奇地發現，新戊醯呋喃糖可以結晶並能以固體分離，所以該方法是可行的。可以用文中所述的方法純化的呋喃糖化合物包括分子量超過300 g/mo1的保護的呋喃糖化合物，該化合物有下式結構其中各個R獨立地為H、乙醯基、甲基乙醯基、二曱基乙醯基、三甲 基乙醯基或保護基團，並且至少兩個R選自甲基乙醯基、二甲基乙醯基和 三曱基乙醯基。在一個優選實施方案中，各個R為三甲基乙醯基(新戊醯 基)。在另一實施方案中，糖帶有三個新戊醯基團。R1和R2為H、 OH、 OR3、 N3、 NH2、 NHR3、 NR32、 SH、 SR3、 OS(=0)2R3、 C(-O)R3、甲基乙醯氧基、二甲基乙醯氧基、三甲基乙醯氧基、乙醯氧基、 氯乙醯氧基、二氯乙醯氧基、三氯乙醯氧基或O-保護基團，其中至少R1 和R2中的一個為H。每個R"蟲立地為H或為取代或未取代的d-Cu烷基、C2-C12歸基、C2-C12塊基、C5-C6環坑基、C5-C12環歸基、C5-C12芳基、C4-C12雜芳基、CVCu芳烷基、Crd2雜環、CVd2雜環烷基、Cs-d2雜芳基烷基或Crd2醯基。在一個實施方案中，每個R為新戊醯基且W和I^中的一個為三甲基乙醯氧基(五新戊醯基)。優選的芳基和芳烷基為苯基、節基或CVd2烷基苯基，尤其為Q-C4烷基苯基或烷基千基。優選的醯基為C2-Cs醯基，例如乙醯基、丙醯基、 丁醯基、戊醯基、己醯基或苯甲醯基。優選的烷基為d-C6烷基。任何帶有OR基團的位置可以為保護的或以OH形式存在。游離的羥 基基團的位置由所進行的反應的立體選擇性決定。選擇R基團，以致使呋喃糖的分子量至少為300g/mol。優選地，分子 量為至少325 g/mo1或至少350 g/mo1或至少375 g/mo1或至少400 g/mo1 或至少425g/mo1。更優選地，分子量為至少500g/mol。在一些實施方案 中，分子量將至少為525 g/mol或550 g/mol或575 g/mol或600 g/mol。分 子量應小於1000 g/mol，並優選小於800 g/mol。優選的保護基團為新戊醯基基團。該保護基團是大的，分子量為85 g/mol,並且認為其與例如其它非常大的基團三苯基曱基基團一樣，為晶體 製造者(crystal maker)。所述的大尺寸可使糖(sugar moiety)結晶，而不再 如較小化合物那樣為油狀物。或者，可以用二甲基乙醯基作保護基團。盡 管乙醯基和甲基乙醯基都太小，以致不能成為晶體製造者保護基團，據考 慮，在其餘R基團為二甲基乙醯基或三甲基乙醯基且當化合物的分子量至 少為300 g/mol時， 一個或兩個R基團可以為乙醯基或曱基乙醯基。對於含有四個新戊醯基團(每個為85 g/mol)的化合物而言，在或R2 位置有羥基的糖的分子量將為516 g/mol;如果&或R2中的一個為疊氮基， 則分子量為541g/mol。這些化合物中的每種都將可從適當的溶劑中結晶。 分子量至少為300 g/mol的化合物也將結晶。因此，如果代替四個新戊醯 基團，將糖用四個二甲基乙醯基基團保護，(對應的分子量為460 g/mol, 對於疊氮(azo)糖相應的分子量為485 g/mol)可如文中所述將糖結晶。類似地，對於含有三個新戊醯基團的化合物而言，含有兩個羥基的糖(在 Ri或R2位置或在分子中的其它位置)的分子量為432 g/mol;如果Ri或R2中的一個為疊氮基，則分子量為457g/mol。這些化合物中的每一個都可從 適當的溶劑中結晶。在一個優選實施方案中，四新戊醯呋喃糖為晶狀的。由於保護反應將 可形成單、二、三和五新戊醯基衍生物以及所需的四新戊醯基衍生物(或者，除優選的五新戊醯或三新戊醯衍生物外，還將形成四戊醯衍生物)，僅有所 需的產物結晶，從而分離掉這些副產物/雜質。可以對所用的溶劑或溶劑系 統進行"調節"，以根據分子量和化合物的極性，使特定的四新戊醯呋喃 糖結晶。據考慮， 一個或多個保護基團可以不是新戊醯基或相應的烷基乙醯基 基團。可以含有的作為本發明的新戊醯呋喃糖的一部分的其它保護基團包 括可對糖羥基進行衍生的可脫除的保護基團。例如，呋喃糖可以含有四個 新戊醯基團和一個其它保護基團；或三個新戊醯基團和兩個其它保護基團； 或兩個新戊醯基團和兩個其它保護基團；或三個新戊醯基團和一個保護基 團及一個羥基。這類保護基團和用於形成衍生物的方法在糖化學中通常是 公知的，包括但不限於線性或支鏈d-Cs烷基，尤其d-C4烷基，例如 甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基、異丁基和叔丁基；CVd2芳烷基， 例如苄基；含有3-20個特別是3-10個C原子的三烷基矽烷基，例如，三 甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三正丙基矽烷基、異丙基二曱基矽烷基、叔 丁基二甲基矽烷基、正辛基二曱基矽烷基或(1 ，1 ，2,2-四甲基乙基)-二甲基矽 烷基；取代的亞甲基基團，它可通過糖或糖衍生物的相鄰OH基團與醛或 酮形成縮醛或縮酮而得到，並且它優選分別含有2-12或3-12個C原子， 例如d-d2亞烷基，優選d-C6亞烷基，特別是d-C4亞烷基，或苯亞曱 基(亞乙基、l，l-亞丙基、2，2-亞丙基、l，l-亞丁基或2，2-亞丁基)；C2-Cu醯 基，尤其為C2-Cs醯基，例如，乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、己醯 基和苯甲醯基；Rs-SO-，其中Rs為d-Cu烷基，尤其為d-C6烷基、Cs 環烷基、C6環烷基、苯基、節基、CVd2烷基苯基，尤其d-C4烷基苯基 或d-Cu烷基苄基，尤其為d-C4烷基磺醯基或芳基磺醯基，例如，曱磺 醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、丁磺醯基、苯磺醯基、爺基磺醯基和對曱基 苯磺醯基。(參見，例如U.S.專利5218097)。除了一個或多個新戊醯酯基團外，所用的優選保護基團為乙醯基、苄基、矽烷基或三苯甲基。文中所述的糖結構為呋喃己糖形式。然而，所述晶體糖還可以符合其 它形式，例如五元(如在呋喃糖中)或六元(如在吡喃糖中)環中的環狀半縮醛 形式和開鏈形式。其它新戊醯呋喃糖可以用本發明的結晶方法純化。採用不同的起始原 料，通過如文中所述的方法還可以製備呋喃糖普。例如，阿洛糖、阿卓糖、 葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖和塔羅糖中的任何一種可以用作製備晶體新戊醯呋喃糖的起始原料。對文中所述的呋喃糖化合物的D-和L-系列都 考慮在內；更優選的立體化學包括D-系列。結晶已發現，本發明的化合物可結晶，並且不需要使用文獻中所描述的純 化方法，例如柱色鐠法或離子交換樹脂，它們在糖合成期間通常是需要用 到的，這是由於糖通常以粘稠液體形式存在並且不能結晶。呋喃糖可以用本領域普遍公知的方法結晶。根據極性和與糖的反應性 缺乏選擇溶劑。結晶用的理想溶劑一定不能與糖反應，在熱時能夠溶解適 當的大量的呋喃糖，並且在冷時僅溶解少量的呋喃糖。該溶劑還應當在糖 的熔點以下的溫度沸騰。有多種溶劑可以使用。通常而言，如半乳糖和阿 卓糖的較大極性糖將從非極性溶劑例如C6-C9烷烴和環烷烴中結晶。其它 糖，例如被疊氮基取代的糖，極性較小，應當用如曱醇的較大極性溶劑進 行結晶。本發明中可以使用的溶劑包括但不限於乙醇、甲醇、丙醇、正己烷、 環己烷、庚烷、辛烷、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、丁醚、甲醚、異丙醚、 叔丁基曱醚、二氯曱烷、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、二氧六環、乙腈、戊醇、異丙醇、苯、曱苯、二曱苯、丙酮、 乙二醇和上述溶劑中的兩種或多種的組合。在溶劑為熱或沸騰時，在溶劑中溶劑化的糖的量優選為5-60%(重量)。 更優選地，在溶劑中有10-50%或20-40%或最優選25-35%(重量)的糖。在 將糖溶劑化後，降低溫度。對於結晶而言，優選將溫度降低到0。C以下，或更優選降到-10。C或-20。C。優選地，可以使用種晶技術。呋喃糖的結晶 進行緩慢，這使雜質隨著晶體結構的生長而排除，因為晶格中的分子與溶 液中的分子處於平衡中。在一個實施方案中，將溶液在-10。C至-20'C下保 持約兩天，以使結晶進行。與不藉助使用柱色鐠法或離子交換樹脂的額外純化步驟的其它製備呋 喃糖的方法所能達到的純度水平相比，本發明提供在更高和優選顯著更高 的純度水平製備含有至少一個甲基乙醯基、二甲基乙醯基、三甲基乙醯基 或保護基團的呋喃糖。這些晶體呋喃糖基本上更加純。由於文中所述的結 晶方法使呋喃糖晶體從汙染物中分離出來，所以其有優勢，所述汙染物包 括含有額外的新戊醯酯基團或未保護的基團的反應副產物。在一個實施方案中，通過從例如含水的DMF溶液中結晶，對新戊醯呋 喃糖粗品進行分離。由於上述溶液可以在形成保護的呋喃糖期間使用，並 且其在淬滅保護反應後得到，所以它是有用的。從DMF溶液中的結晶可 以花費約2天。 一旦將粗產品收集，將其溶於例如庚烷/乙酸乙酯的溶液中。 然後通過洗滌、乾燥、濃縮並從例如庚烷中結晶，將其純化。該重結晶方 法將汙染物和在反應中形成的副產物(如五新戊酯，當四新戊酯是所需時) 留在母液中，而所需的新戊醯呋喃糖則結晶。該重結晶也4艮慢，可能大約 花費兩天時間。如果需要的話，種晶技術也可以用於這一反應中。在一個優選的實施方案中，通過從如己烷或庚烷的CVC9烷烴中結晶， 將四新戊醯呋喃糖1，2，3，6-四-0-新戊醯-a-D-呋喃半乳糖(II)或1，2，3,6-四新 戊醯-a-L-呋喃阿卓糖(III)分離。這些呋喃糖苷產物可以以高純度製得。在 另一優選實施方案中，通過從曱醇中結晶，將疊氮化物四新戊醯呋喃糖5-疊氮基-5-脫氧-l，2，3，6-四新戊醯-a-D-呋喃半乳糖(IV)分離。這以比從庚烷 中結晶(如對四新戊醯呋喃糖化合物(II)和(III)進行的)更好的純度提供產 物。相似的疊氮基糖也預期如此，所述疊氮14唐例如為5-疊氮基-5-脫氧 -1，2，3，6-四新戊醯-a-L-呋喃阿卓糖、5-疊氮基-5-脫氧-l，2，3，6-四新戊醯-a-D嗎 阿卓糖和5-疊氮基-5-脫氧-l，2，3，6-四新戊醯-a-L-呋喃半乳糖。DGJ的合成在DGJ的合成方法中，可以用D-半乳糖作為起始原料，如 Santoyo-Gonzalez(1999)所描述的，將其在此引入作為參考。該合成的策 略包括將D-半乳糖與l-(三曱基乙醯基)咪唑(新戊醯基咪唑)在N，N-二甲 基甲醯胺(DMF)中反應，用新戊醯基團將D-半乳糖的羥基保護，形成保護 的呋喃糖苷衍生物為主產物的1，2，3，6-四-0-新戊醯-a-D-呋喃半乳糖(11) 和為次產物的1，2，3，5，6-五-0-新戊醯-D-呋喃半乳糖的a，p-端基異構體的混 合物。然後將該呋喃半乳糖苷轉化為呋喃阿卓糖苷，即1，2，3,6-四新戊醯 -a-L-呋喃阿卓糖(III)。接著，將羥基保護並用疊氮基基團取代，得到5-疊 氮基-5-脫氧-l，2，3,6-四新戊醯-a-D-呋喃半乳糖(IV)。脫保護後，將^^喃半 乳糖苷中間體還原，得到DGJ。 Santoyo-Gonzalez用柱色鐠純化上述三個 呋喃糖苷中間體以及DGJ產物。在該文獻中描述的DGJ的合成僅用於約 200 mg終產物的規模，總產率約為20%。由於上述三個呋喃糖苦中間體，即1，2，3，6-四-0-新戊醯-a-D-呋喃半乳 糖(II)、 1，2，3,6-四新戊醯-a-L-呋喃阿卓糖(III)和5-疊氮基-5-脫氧-l，2，3,6-四 新戊醯-a-D-呋喃半乳糖(IV)各自可從常規溶劑中結晶，本發明提供了合成 DGJ的改進方法(圖1)。在每個中間體步驟期間，代替用柱色鐠法純化， 可將呋喃糖苷中間體通過結晶純化。呋喃半乳糖苷(IV)可以用於形成DGJ, ^口通過Santoyo-Gonzalez所4笛述的方法。阿卓糖衍生物的合成L-阿卓糖是無營養的甜味劑，可以通過一 系列化學反應以低的總產率 將其合成，或它可得自培養的細菌溶纖維丁酸弧菌(Butyrivibrio fibrisolvens)的胞外多糖(U.S.專利4966845)。然而，這些方法是昂貴的。使 用本發明的晶體新戊醯呋喃糖可使D-半乳糖衍生物簡單地轉化為較昂貴 的L-阿卓糖衍生物。不需要色語分離或純化，就可以將其完成(圖2)。可 以用便宜的D-半乳糖為起始原料，以上面所述的方法製備晶體1，2，3，6-四 -O-新戊醯-a-L-呋喃阿卓糖。然後，可將晶體1，2，3，6-四-0-新戊醯-a-L-吹 喃阿卓糖進行脫保護反應，以除去新戊醯保護基團(例如甲醇中的曱醇鈉)， 然後可以分離得到純的a-L-呋喃阿卓糖苷。其它糖的合成在許多糖和糖衍生物的合成中，本發明的新戊醯呋喃糖是有價值的中間體。例如，類似於DGJ的合成，可用D-半乳糖作起始原料，製備 (2S，3S，4R，5S)-2誦幾甲基-哌咬-3，4，5-三醇，如Santoyo-Gonzalez (1999)所描 述的，將其在此引入作為參考(圖3)。可如上所述製備晶體1，2，3，6-四-0-新 戊醯-a-D-呋喃半乳糖(II)。接著，將羥基保護並用疊氮基取代，製得5-疊 氮基-5-脫氧-l，2,3，6-四新戊醯-a-L-呋喃阿卓糖(V)。脫保護後，將5-疊氮基 呋喃阿卓糖苷中間體還原，得到亞氨基糖。由於呋喃糖苷中間體1，2，3，6-四-O-新戊醯-a-D-呋喃半乳糖(II)和5-疊氮基-5-脫氧-l，2，3，6-四新戊醯-a-L-呋喃阿卓糖(V)各自可以從常規溶劑中結晶，本發明提供了合成 (2S，3S，4R，5S)-2-羥甲基-哌啶-3，4，5-三醇(DGJ的異構體)的改進方法。如Whistler所描述的硫代己糖也可以被新戊醯化並如文中所述的方法 結晶(Whistler，有機化學雜誌(J. Org. Chem)， 1968， 396-8)。類似於DGJ的合成，D-半乳糖可以用作製備(2R,3R，4S，5R,6R)-6-羥曱 基-四氫-塞喃-2，3，4，5-四醇(D-遙喃半乳糖)的起始原料(圖4)。可如上所述 製備1，2，3，6-四新戊醯-a-L-呋喃阿卓糖(ni)。將羥基保護並用節硫基基團取 代，以製得5-節硫基-5-脫氧-l，2，3，6-四新戊醯-a-D-呋喃半乳糖(IV)。該四 新戊醯衍生物可以結晶，以純化該中間體。脫保護後，將呋喃半乳糖苷中 間體還原，以得到D-噻喃半乳糖。如文中所用，術語"數千克"、"數kg"和"製備規模"指其中在單 次合成中產物的量超過1 kg或甚至超過10或更多kg的合成規模。實施例用下面的實施例對本發明進一步舉例說明，不應認為這是對本發明範 圍的限制。實施例1:晶體l，2，3，6-四新戊醯-a-D-呋喃半乳糖(II)的合成和鑑定 將l-(三甲基乙醯基)咪唑(新戊醯基咪唑)(42.2 kg， 5倍過量)溶解在DMF (卯kg)和庚烷(3.4 kg)中，並將溶液升溫至60°C 。將D-半乳糖(IO kg) 加入到該溶液中，將混合物加熱到75。C。反應放熱至溫度90-100。C,放熱 減退後將反應保持在80-100。C直到反應完全。用TLC(己烷乙酸乙酯=4:1) 監測反應的進展。為了使進展可視化，隨後將TLC用稀硫酸著色並加熱； 當在TLC(R產0.5)上的產物斑點成為主要成分時，認為反應完全。在反應 完成後，立即將反應產物轉移到含有水(200 kg)和水(82kg)的混合物中。通 過結晶將粗產品從該混合物中分離出來；這一結晶過程是緩慢的，通常要 花費兩天時間。收集粗產品並溶解在庚烷/乙酸乙酯中，並用水洗滌，經硫 酸鎂乾燥，濃縮，在-20。C下再從2-3體積的庚烷( 25kg)中結晶；該方法 使五新戊醯酯留在母液中。當以數kg規模進行時，這一步的產率為25-35% (7.2 -10 kg)。 1，2，3，6-四新戊醯-a-D-呋喃半乳糖(II)為高純度的白色晶體粉 末。熔點為105-108X: 。 IR (KBr， cm"): 3432 (OH， s)， 2974 (C-H伸縮，s)， 1740 (新戊酸酯的酯基，vs)， 1284 (C-O，弱)，1143 (C國O， vs)， 1031 (C-O，弱); ifi[ NMR (CDC13， 400 MHz， TMS): S= 1.18 (s， 3H)， 1.19 (s， 3H)， 1.20 (s， 3H)， 1.23 (s， 3H)， 2.45 (d， J=7.9 Hz， 1H); 3.90-3.96 (m, 1H)， 4.07 (dd, J=3.4 Hz， J=6.5 Hz， 1H), 4.13 (dd， J=11.6 Hz， J=5.3 Hz， 1H)， 4.19 (dd， J=11.6 Hz， J=6.1 Hz， 1H)， 5.44 (dd， J=7.9 Hz， J=4.6 Hz， 1H)， 5.62 (dd， J-7.9 Hz, J=7.0 Hz， 1H)， 6.37 (d， J=4.6 Hz， 1H).實施例2:晶體1，2，3，6-四新戊醯-a-L-呋喃阿卓糖(III)的製備和鑑定 在氮氣氣氛下，將吡啶(3.82kg)的二氯曱烷(15L)溶液冷卻至(TC。在0 。C滴加加入三氟甲磺酸酐(3.28 kg)，接著滴加加入1，2，3,6-四新戊醯-a-D-呋喃乳糖苷(5 kg)的二氯曱烷(10 L)溶液。將反應混合物在0。C攪拌2小時， 用TLC(己烷乙酸乙酯=4:1)監測反應的完成程度。如果在此時間點未反 應完全，再加入一部分三氟甲磺酸酐(0.1kg)。在反應中的這一階段，由呋 喃半乳糖苷生成了三氟甲磺酸酯化的化合物5-三氟甲磺醯氧基-5-脫氧 -l，2,3，6-四新戊醯-a-D-呋喃半乳糖苷。接著用冷的6。/。鹽酸(3次，30L)、鹽 水(30 L)和7.5%碳酸氫鈉溶液(30 L)洗滌反應混合物。然後加入N,N-二異 丙基乙胺(230 mL)，並在碳酸鈉(L5kg)存在下將反應物攪拌l小時。將反應物過濾並濃縮至幹。分離得到基本純的5-三氟曱磺醯氧基-5-脫氧-1,2，3,6-四新戊醯-a-D-呋喃半乳糖苷，其為晶狀固體。將5-三氟曱磺醯氧基-5-脫氧-l，2，3，6-四新戊醯-a-D-呋喃半乳糖溶解在 9.5 L DMF中，並與5當量(1.67 kg)亞硝酸鈉反應12小時。將反應物用庚 烷(24 L)和乙酸乙酯(12 L)稀釋，過濾並傾倒至2%碳酸氫鈉溶液(40 L)中。 如實施例1中所進行的，用庚烷/乙酸乙酯萃取產物並從庚烷中結晶。 1，2，3，6-四新戊醯-a-L-呋喃阿卓糖苷(III)的產率為35-45%(由5 kg (II)製得 2kg)。 HPLC證明已完全轉化為轉化的醇。產物為灰白色晶狀固體。M.P. 109-112°C， IR (KBr， cm1): 3444 (OH, s)， 2977 (C-H伸縮，s)， 1732 (新戊酸 酯的酯基，vs)， 1481 (弱)，1284 (C陽O，弱)，1156 (C-O， vs)， 1028 (C國O,弱)； & NMR (CDC13， 400 MHz, TMS): S= 1.18 (s, 3H), 1.20 (s， 3H)， 1.21 (s， 3H) 1.22 (s， 3H)， 3.01 (d， J=2.45， 1H)， 3.99-4.02 (m， 2H)， 4.11-4.07 (m， 1H)， 4.26 (dd， J=12.4 Hz， J=2.7 Hz, 1H)， 5.43 (dd， J=7.3 Hz， J=4.6 Hz， 1H)， 5.58 (dd， J=7.3 Hz, J=5.2 Hz， 1H)， 6.37 (d， J=4.8 Hz， 1H).實施例3:晶體5-疊氮基-5-脫氧-l，2，3，6-四新戊醯-a-D-呋喃半乳糖(IV) 的製備和鑑定才艮據實施例2所述的方法，由實施例2的呋喃阿卓糖(III) (5 kg)形成三 氟曱磺酸酯化的化合物，即5-三氟甲磺醯氧基-5-脫氧-l，2，3，6-四新戊醯 -a-L-呋喃阿卓糖。將該化合物與疊氮化鈉(1.6 kg)在DMF(9.5 L)中反應。 用在轉化反應期間觀察到的最佳條件進行該反應。將粗產品從曱醇中結晶 兩次(l,3-1.7mL/g)。在5kg規模時，由III製備5-疊氮基-5-脫氧-l,2，3,6-四新戊醯-a-D-呋喃半乳糖(IV)的產率通常為 65-70%(~3.3 kg)。產物為白色 晶狀固體。M.P. 103-104°C. IR (KBr， cm"): 2090 (疊氮基，s)， 1740 (新戊酸 酯的酯基，vs)， 1480 (弱)，1280 (C-O， s)， 1160 (C-O， vs)， 1042 (CO，)；1H NMR (CDC13, 400 MHz, TMS): 3= 1.19 (s， 3H)， 1.20 (s, 3H), 1.22 (s， 3H)， 1.25 (s， 3H)， 3.83-3.79 (m， 1H)， 4.05 (dd， J=6.7， J=4.8 Hz， 1H), 4.15 (dd， J=11.7 Hz， J=8.0 Hz， 1H)， 4.30 (dd， J=11.7 Hz， J=4.2 Hz， 1H)， 5.41 (dd， J=7.9 Hz， J=4.6 Hz， 1H)， 5.59 (t， J=7.5 Hz， 1H), 6.33 (d， J=4.5 Hz, 1H).實施例4:晶體5-疊氮基-5-脫氧-l，2，3，6-四新戊醯-(x-D-呋喃半乳糖(IV) 用上面所述的結晶方法，將實施例3中形成的粗產品從EtOAc:MeOH1:6和甲醇中結晶。5-疊氮基-5-脫氧-l，2，3，6-四新戊醯-a-D-呋喃半乳糖(IV)的結晶的收率為50-60%。實施例5:晶體5-節硫基-5-脫氧-l,2，3，6-四新戊醯-a-D-呋喃半乳糖苷的 製備用類似5-疊氮基-5-脫氧-l，2，3，6-四新戊醯-a-D-吹喃半乳糖的方法，用a-苯曱硫醇鈉(sodium a-toluenethioxide)替換疊氮化鈉，並按實施例3中所述 的方法結晶，製得晶體5-千硫基-5-脫氧-l，2,3，6-四新戊醯-a-D-呋喃半乳糖。在上面詳細說明的啟發下，本發明的許多變通方法對於本領域的技術 人員而言是顯而易見的。例如，糖的結晶可以在各種溶劑中進行。所有這些 顯而易見的變通方法全部在所附的權利要求的預期範圍內。在本說明書的 啟發下，本領域的技術人員應當理解，可在文中所公開的具體實施方案中 進行許多改變，且仍得到相似或相近的結果，而不偏離本發明的精神和範 圍。將上面提到的專利、專利申請、實驗方法、出版物以其全部內容在此 引入作為參考。
權利要求
1.下式的晶體呋喃糖其中每個R獨立地為H、乙醯基、甲基乙醯基、二甲基乙醯基、三甲基乙醯基或保護基團，並且至少兩個R選自甲基乙醯基、二甲基乙醯基和三甲基乙醯基；R1和R2獨立地為H、OH、OR3、N3、NH2、NHR3、NR32、SH、SR3、OS(＝O)2R3、C(＝O)R3、甲基乙醯氧基、二甲基乙醯氧基、三甲基乙醯氧基、乙醯氧基、氯乙醯氧基、二氯乙醯氧基、三氯乙醯氧基或O-保護基團，其中至少R1和R2中的一個為H；且每個R3獨立地為H或取代或未取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C5-C6環烷基、C5-C12環烯基、C5-C12芳基、C4-C12雜芳基、C6-C12芳烷基、C4-C12雜環、C6-C12雜環烷基、C5-C12雜芳基烷基、C2-C12醯基或它們的組合；且其中所述呋喃糖的分子量為300-1000g/mol。
2. 權利要求1的晶體呋喃糖，其中呋喃糖的分子量至少為350g/mol。
3. 權利要求2的晶體呋喃糖，其中呋喃糖的分子量至少為400g/mol。
4. 權利要求3的晶體呋喃糖，其中呋喃糖的分子量至少為450g/mol。
5. 權利要求l的晶體呋喃糖，其中至少三個R基團為三甲基乙醯基。
6. 權利要求5的晶體呋喃糖，其中呋喃糖為四新戊醯呋喃糖。
7. 權利要求1的晶體呋喃糖，其中R1為OH或N3且R2為H。
8. 權利要求1的晶體呋喃糖，其中呋喃糖為1，2，3，6-四新戊醯-a-D-呋喃 半乳糖或1，2，3，6-四新戊醯-a-L-呋喃阿卓糖。
9. 權利要求1的晶體呋喃糖，其中呋喃糖為5-疊氮基-5-脫氧-1，2,3，6-四新戊醯-a-D-呋喃半乳糖。
10. 製備由下式表示的晶體呋喃糖的方法，R，^ 廠 \ 0Rf O OR其中每個R獨立地為H、乙醯基、甲基乙醯基、二甲基乙醯基、三甲 基乙醯基或保護基團，並且至少兩個R選自曱基乙醯基、二甲基乙醯基和 三甲基乙醯基；R1和R2為H、 OH、 OR3、 N3、 NH2、 NHR3、 NR32、 SH、 SR3、 OS(=0)2R3、 C(=0)R3、曱基乙醯氧基、二甲基乙醯氧基、三曱基乙醯氧基、乙醯氧基、 氯乙醯氧基、二氯乙醯氧基、三氯乙醯氧基或O-保護基團，其中至少R1 和112中的一個為H;且每個W獨立地為H或取代或未取代的d-d2烷基、C2-d2烯基、(Vd2 炔基、Cs-C6環烷基、Od2環烯基、Cs-d2芳基、CVd2雜芳基、C6-C12芳烷基、OC,2雜環、CVd2雜環烷基、Cs-d2雜芳基烷基、CVd2醯基或它們的組合；且其中所述呋喃糖的分子量為300-1000 g/mo1，該方法包括將呋喃糖加入至溶劑中或在溶劑中形成呋喃糖；並從該溶 劑中結晶所述呋喃糖。
11. 權利要求10的方法，其中呋喃糖的分子量至少為350 g/mo1。
12. 權利要求11的方法，其中呋喃糖的分子量至少為400 g/mo1。
13. 權利要求12的方法，其中呋喃糖的分子量至少為450 g/mo1。
14. 權利要求10的方法，其中至少三個R基團為三曱基乙醯基。
15. 權利要求16的方法，其中呋喃糖為四新戊醯呋喃糖。
16. 權利要求15的方法，其中除了四新戊醯呋喃糖外，至少形成單新 戊醯、二新戊醯、三新戊醯或五新戊醯呋喃糖中的一種，並且當四新戊醯 呋喃糖結晶時，上述單新戊醯、二新戊醯、三新戊醯或五新戊醯呋喃糖不 結晶。
17. 權利要求10的方法，其中R1為OH且R2為H。
18. 權利要求17的方法，其中溶劑包括庚烷。
19. 權利要求10的方法，其中W為N3且I^為H。
20. 權利要求19的方法，其中溶劑包括曱醇。
21. 權利要求10的方法，其中結晶包括冷卻溶劑系統，在不用外部冷 卻源的情況下冷卻所述溶液，加入晶種，加入另外的溶劑或溶劑系統，以 使呋喃糖從溶液中沉澱出，或者它們的組合。
22. 權利要求21的方法，其中結晶包括首先將呋喃糖和溶劑加熱至接 近該溶劑的沸點溫度，然後冷卻至-20。C至-10。C，並放置至少36小時。
23. 權利要求10的方法，其中該方法另外包括加入第二種溶劑，其 中第二種溶劑與所述溶劑混溶，並能夠溶解所述呋喃糖；接著將該溶液進 行結晶處理，以得到所述晶體形式的呋喃糖。
全文摘要
本發明涉及新的晶體新戊醯呋喃糖和結晶該新戊醯呋喃糖的方法。這些化合物用作合成如脫氧野尻黴素類和野尻黴素類的化合物的中間體，特別用作數kg規模製備中的中間體。具體的晶體化合物包括1，2，3，6-四新戊醯-α-D-呋喃半乳糖、1，2，3，6-四新戊醯-α-L-呋喃阿卓糖和5-疊氮基-5-脫氧-1，2，3，6-四新戊醯-α-D-呋喃半乳糖。
文檔編號C07H13/00GK101228174SQ200680027087
公開日2008年7月23日 申請日期2006年6月8日 優先權日2005年6月8日
發明者D·林瑟, M·梅傑, R·彼得森, S·科辛斯基 申請人:阿米庫斯治療學公司