作為vegf-2受體和蛋白酪氨酸激酶抑制劑的吡啶衍生物的製作方法

2023-09-17 06:01:55

專利名稱：作為vegf-2受體和蛋白酪氨酸激酶抑制劑的吡啶衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的VEGFR-2受體及蛋白酪氨酸激酶抑制劑；用於治療的所述化合 物；包含所述化合物的藥物組合物；治療疾病的方法，其包括對有此需要的患者施用有效 量的所述化合物；及所述化合物用於製備藥物的用途。
背景技術：
本發明涉及可抑制血管生成，亦即可抑制新血管的產生或成熟的新化合物。據信 所述化合物可有益於治療多種疾病，諸如動脈粥樣硬化、炎性病症(諸如皮炎、牛皮癬、紅 斑痤瘡及類風溼性關節炎)、眼病(諸如糖尿病性視網膜病變及黃斑變性)以及癌症。現已廣泛認同阻斷腫瘤周圍的血管生成可為一種治療癌症的可行方式，可能作為 輔助治療。這也在採用不同抑制方法的血管生成抑制劑的大量研發項目及臨床試驗中得到 反映。有5種上市藥物及30種以上的正在研發的活性劑旨在通過抑制VEGF/VEGFR信號轉 導來限制血管生成。這種阻斷血管生成的方式尤其為本發明所關注，本發明涉及VEGF受體抑制劑，最 具體而言是VEGFR-2 (KDR)受體抑制劑。索拉非尼(Sorafenib)與舒尼替尼(Sunitinib) 於2006年投放市場且均靶向VEGFR-2。舒尼替尼分別以9nM及8ηΜ的IC5tl值抑制 VEGFR-2及PDGFR-β。儘管索拉非尼的研發者已專注於改善其針對Raf-I激酶的活性， 但其對於 VEGFR-2 亦呈現 22ηΜ 的 IC5(I。Kiselyov 等人已於 Expert Opin. Investig. Drugs (2007) 16(1) :83-107中評述處於臨床試驗中的這類抑制劑。已進行大量研究來研究VEGF及其受體VEGF-Rl及VEGF-R2在諸如紅斑痤瘡的皮 膚病中的作用。紅斑痤瘡為一種主要影響顏麵皮膚且以可見血管、顏面中央紅斑及常見丘 疹與膿皰為特徵的常見慢性病症。該疾病的發病機制尚未完全了解，但Smith J R等人，[Br J 0pthalmol2007 ；91 :226-229]及Gomaa A H A等人[J Cutan Pathol 2007 ；34 :748-753] 已提出與VEGF相關，尤其在非結塊性紅斑痤瘡的情況下。亦有明確證據表明，血管生成因子(具體而言VEGF)的表達增強為增生性糖尿病 性視網膜病變(PDR)的重要原因。在此病症及諸如早產兒視網膜病變、鐮狀細胞性視網 膜病變、年齡相關性黃斑變性、視網膜靜脈阻塞及伊爾斯病(Eales disease)的其它病症 中，視網膜前血管形成為失明的主要原因。新血管自內視網膜維管結構生長至玻璃狀液 中。此會因玻璃體出血和/或由於與新血管關聯的纖維組織收縮所引起的牽引性視網膜 剝離而導致視力喪失。最近，藥物公司正研究藥物標靶以用TG100801抑制血管生成路徑， TG100801目前在治療年齡相關性黃斑變性的臨床試驗中抑制VEGFR-2與Src激酶。Slevin 等人於 Expert Opin. Investig. Drugs (2008) 17 (9) :1301-1314 中論述可治療眼病的其它 VEGF路徑抑制劑。WO 01/29009和WO 01/58899描述作為VEGF受體酪氨酸激酶和VEGF依賴性細胞 增殖的抑制劑的吡啶衍生物。WO 02/090346描述具有血管生成抑制活性、作為VEGF受體酪氨酸激酶的抑制劑的酞嗪衍生物。WO 04/056806教導了作為蛋白質激酶抑制劑的2-(l_H-吲唑-6-基氨基)_苯甲 醯胺化合物，其可用於治療眼科疾病。PCT 公開 WO 00/27819、WO 00/27820、WO 01/55114、WO 01/81311、WO 01/85671、 WO 01/8569UW0 01/85715,WO 02/05550UW002/066470.W0 02/090349,WO 02/090352,WO 03/000678、WO 02/068406、WO 03/040101 和 WO 03/040102 都教導了包括通用結構 A 的化
合物的鄰氨基苯甲酸醯胺衍生物，其製備及其作為VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑用於治療 與VEGF依賴性細胞增殖相關的疾病的用途。
權利要求
1.通式I化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，
2.根據權利要求1的化合物，其中W表示氧。
3.根據權利要求1至2的任意一項的化合物，其中Y為C(O)。
4.根據權利要求1至3的任意一項的化合物，其中禮、&及民表示氫。
5.根據權利要求1至4的任意一項的化合物，其中η為1。
6.根據權利要求1的化合物，其中W為氧，Y為-c(0)-，禮、&及R3表示氫，且η為1。
7.根據權利要求1至6的任意-
8.根據權利要求1至7的任意--項的化合物，其中L表示CH。-項的化合物，其中D為CH，E為CH，G為CH，且J為CH。
9.根據權利要求1至7的任意一項的化合物，其中D為氮，E為CH，G為CH，且J為CH。
10.根據權利要求1至9的任意一項的化合物，其中&為Cp6烷基、C2_6鏈烯基、C2_6炔 基、Ci_4羥基烷基、c3_6環烷基、c3_6環烯基、c2_5雜環烷基、c2_5雜環烯基、c6_12芳基或c6_12雜 芳基，其中所述的Cp6烷基、c2_6鏈烯基、C2-6炔基、Ci_4羥基烷基、c3_6環烷基、c3_6環烯基、C2_5 雜環烷基、c2-5雜環烯基、C6_12芳基或c6_12雜芳基任選被一或多個相同或不同的獨立選自以 下的取代基取代氧、氟、羥基、三氟甲基、氰基、Ci_4烷基、C2_4鏈烯基、Ci_4烷氧基、Ci_4烷硫 基、c3_6環烷基、c3_6環烯基、c2_5雜環烷基、c2_5雜環烯基及C1I烷基氨基，其中所述的Ci_4烷 基、C2_4鏈烯基、C1^4烷氧基、C1^4烷硫基、c3_6環烷基、c3_6環烯基、c2_5雜環烷基、c2_5雜環烯 基及(V3烷基氨基任選被一或多個相同或不同的獨立選自羥基、甲基、乙基、甲氧基羰基、乙 氧基羰基的取代基取代。
11.根據權利要求10的化合物，其中R4為異丁基、異戊基、甲基丁基、乙基丁基、叔丁 基、叔丁基甲基、羥基乙基、羥基異丁基、乙基羥基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙硫基甲 基、氟甲基、三氟乙基、氰基甲基、二乙氨基甲基、環丙基、環丙基甲基、乙氧基羰基環丙基、 環丁基、環丁基甲基、環丁基乙基、環戊基、環戊基甲基、環戊基羥基甲基、環戊基乙基、環己 基、環己基甲基、環己烯基甲基、四氫呋喃基甲基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡喃基甲 基、二甲基二氧戊環基、批咯烷基甲基、呋喃甲基、噻吩基、噻吩基甲基、苯基、苄基、苯基乙 基、苯基羥基甲基或吡啶基甲基。
12.根據權利要求1至11的任意一項的化合物，其中&表示氫、甲基、乙基、丙基、CV3 烷基氨基、甲氧基、乙氧基、C3_6環烷基、c4_6環烯基、C2_5雜環烷基或c2-5雜芳基，其中所述 的甲基、乙基、丙基、CV3烷基氨基、甲氧基、乙氧基、c3_6環烷基、c4_6環烯基、c2_5雜環烷基或 c2-5雜芳基任選被一或多個獨立選自以下的取代基取代氰基、甲基、乙基、丙基、甲氧基羰 基、乙氧基羰基、丙氧基羰基或甲基羰基氧基或乙基羰基氧基。
13.根據權利要求1至12的任意一項的化合物，其中&表示氫、甲基、甲基氨基、乙基氨 基、甲氧基、乙氧基、氰基甲基、環丙基、甲氧基羰基乙基、甲基羰基氧基甲基、四氫呋喃基、 呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基或三唑基，所有所述基團均 任選被甲基取代。
14.根據權利要求1至9的任意一項的化合物，其中&與R4形成環丙基、環丁基、環戊 基或環己基環的一部分。
15.根據權利要求1至13的任意一項的化合物，其選自G-{[2-(3，3-二甲基-丁基氨基甲醯基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-氨基甲 酸甲酯(化合物101)；2- [ (2-乙醯基氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N- (2-環戊基-乙基)-苯甲醯胺(化 合物102)；2- [ (2-乙醯基氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N- (3-乙基-戊基)-苯甲醯胺(化合 物 103)；噁唑-5-甲酸G-{[2-(3-乙基-戊基氨基甲醯基)-苯基氨基]-甲基}_吡 啶-2-基)_醯胺(化合物104)；呋喃-2-甲酸G-{[2-(2-環戊基-乙基氨基甲醯基)-苯基氨基]-甲基}-吡 啶-2-基)_醯胺(化合物105)；呋喃-2-甲酸G-{[2-(4-甲基-戊基氨基甲醯基)_苯基氨基]-甲基}_吡 啶-2-基)_醯胺(化合物106)；呋喃-2-甲酸G-{[2-(3，3-二甲基-丁基氨基甲醯基)-苯基氨基]-甲基}_吡 啶-2-基)_醯胺(化合物107)；呋喃-2-甲酸G-{[2-(2-環己-1-烯基-乙基氨基甲醯基)-苯基氨基]-甲基}_吡 啶-2-基)_醯胺(化合物108)；呋喃-2-甲酸G-{[2-(3-乙基-戊基氨基甲醯基)-苯基氨基]-甲基}-吡 啶-2-基)_醯胺(化合物109)。
16.藥物組合物，其包含根據權利要求1至15中任一項的化合物或其藥學上可接受的 鹽、水合物或溶劑合物以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
17.根據權利要求16的組合物，其進一步包含另一種治療學上的活性化合物。
18.根據權利要求1至15的任意一項的化合物，其用於治療。
19.根據權利要求1至15的任意一項的的化合物，其用於治療或改善與血管生成調節 失控相關的眼病或皮膚病。
20.根據權利要求1至15中任意一項的化合物用於製備預防、治療或改善與血管生成 調節失控相關的眼疾病或病症的藥物的用途，所述眼疾病或病症為諸如急性黃斑變性、年 齡相關性黃斑變性、脈絡膜新生血管、視網膜炎、細胞巨大病毒視網膜炎、黃斑水腫、視網膜 病變、糖尿病性視網膜病變、新生血管性青光眼及缺血性視網膜病變。
21.根據權利要求1至15中任意一項的化合物用於製備預防、治療或改善與血管生 成調節失控相關的皮膚疾病或病症的藥物的用途，所述皮膚疾病或病症為諸如紅斑痤瘡、 牛皮癬、皮炎、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、惡性黑素瘤、惡性皮膚淋巴瘤、血管肉瘤、卡波氏肉 瘤、增生性血管瘤、大皰性類天皰瘡、多形紅斑、病毒疣、UV損傷及與毛髮生長及毛髮周期以 及傷口癒合相關的病症。
22.根據權利要求21的用途，其中所述的藥物進一步包含另一種治療活性化合物。
23.根據權利要求1至15的任意一項的化合物，其用作為能夠調節蛋白酪氨酸激酶的 Src家族的蛋白酪氨酸激酶的活性的抗炎劑。
24.根據權利要求1至15的任意一項的化合物，其用作能夠調節JAK-2或Raf-I或 cKit或Fma/CSF-IR蛋白酪氨酸激酶的活性的抗炎劑。
25.根據權利要求1至15的任意一項的化合物，其用於治療、改善或預防非感染性炎 性或自體免疫疾病或病症，其中所述非感染性炎性疾病或病症選自急性炎性疾病，諸如急 性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群、過敏症、重度過敏、膿毒病或移植物抗宿主疾病；或慢性炎 性疾病，諸如特應性皮炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、骨關節炎、痛風、牛皮癬性關節炎、肝硬 化、多發性硬化症；或眼疾病或病症，諸如非感染性(例如過敏性)結膜炎、葡萄膜炎、虹膜 炎、角膜炎、鞏膜炎、上鞏膜炎、交感性眼炎、瞼緣炎、乾燥性角結膜炎、或免疫性角膜移植排 斥反應，且所述自體免疫疾病或病症選自自體免疫胃炎、艾迪生病、自體免疫溶血性貧血、 自體免疫甲狀腺炎、慢性特發性蕁麻疹、慢性免疫多發性腎病、糖尿病、糖尿病性腎病、重症 肌無力、尋常天皰瘡、惡性貧血、原發性膽汁性肝硬化症、全身性紅斑狼瘡及甲狀腺眼病。
26.預防、治療或改善與血管生成異常相關的疾病或病症的方法，該方法包括對有此需 要的患者施用有效量的根據權利要求1-15的任意一項的化合物。
27.根據權利要求沈的方法，其中所述的血管生成異常的疾病或病症為急性黃斑變 性、年齡相關性黃斑變性、脈絡膜新生血管、視網膜炎、細胞巨大病毒視網膜炎、黃斑水腫、 視網膜病變、糖尿病性視網膜病變、新生血管性青光眼及缺血性視網膜病變、紅斑痤瘡、牛 皮癬、特應性皮炎、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、惡性黑素瘤、惡性皮膚淋巴瘤、血管肉瘤、卡波 氏肉瘤、增生性血管瘤、大皰性類天皰瘡、多形紅斑、病毒疣、UV損傷及與毛髮生長及毛髮周 期以及傷口癒合相關的病症。
全文摘要
本發明涉及通式(I)的化合物其中W、D、E、G、J、L、R1、R2、R3、R4、R5及Y如本文所定義，及其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其單獨使用或與一或多種其它藥物活性化合物組合使用於治療中，以治療與血管生成調節失控相關的疾病，諸如癌症及皮膚病及眼病。
文檔編號C07D413/12GK102131782SQ200980133098
公開日2011年7月20日 申請日期2009年8月27日 優先權日2008年8月27日
發明者A·M·霍內曼, J·C·H·拉爾森, J·費爾丁, T·D·波爾森, 梁錫富 申請人:利奧製藥有限公司