抗腫瘤的黃芩甙元和黃芩甙協同藥物組合物的製作方法
2023-09-16 18:30:30 2
專利名稱：抗腫瘤的黃芩甙元和黃芩甙協同藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種具有協同抗腫瘤作用的藥物組合物，具體涉及一種含有黃酮類化合物的具有協同抗腫瘤作用的藥物組合物。本發明還涉及該組合物的製備方法和製藥用途。
背景技術：
化療是「化學藥物治療」的簡稱。目前化療的概念一般被理解為「腫瘤的化療」，即使用抗腫瘤化學藥物，採用某些措施和方案治療腫瘤的方法。然而，常見的化療藥物如長春新鹼、順鉑、甲氨喋呤、環磷醯胺、5-氟脲嘧啶(5-Fu)等可產生注射局部疼痛、靜脈栓塞、骨髓抑制、胃腸道反應、外周神經病變等毒副作用。
為減少化療藥物的毒副作用、提高療效、減少腫瘤復發和避免抗藥性的產生，選擇不同的化療藥物聯合使用，已成為腫瘤化療的重要手段之一。例如，臨床上將順鉑與5-Fu、博來黴素或表鬼臼毒素等聯合使用治療食管癌。
「協同作用」(Synergistic Effect)是指兩種藥物聯合使用時所產生的療效大於相同劑量時兩藥單獨使用時的療效之和。根據中效原理(Joseph R.Bertino，Ting-Chao Chou，ChemotherapySynergism and Antagonism，Encyclopedia of Cancer，1996，Academic Press，Inc.)，兩藥聯合使用時的作用效果可通過「聯合指數」(Combination Index，CI)進行判斷CI=D1(Dx)1+D2(Dx)2+D1D2(Dx)1(Dx)2]]>其中，D1、D2分別為藥物1和藥物2單獨使用時，細胞增殖抑制率達到x％時的藥物濃度；(Dx)1、(Dx)2為達到相同細胞增殖抑制率時混和物中藥物1和藥物2的濃度。
對相互獨立的兩種藥物α＝0；而互不獨立的藥物α＝1。
當CI＜1時，為協同作用，CI＝1時，為相加作用；CI＞1時，為拮抗作用。
根據美國國立癌症研究所在1983年確立的抗腫瘤物質篩選的動物試驗模式，用於小鼠體內移植瘤株的有小鼠黑色素細胞瘤細胞株B16，小鼠纖維肉瘤細胞株M5076等固體腫瘤(實體腫瘤)瘤株；小鼠白血病細胞株L1210等血液系腫瘤瘤株。故本領域的普通技術人員多採用選用某種腫瘤瘤株來作為針對移植腫瘤的動物體內試驗模式如選用小鼠黑色素細胞瘤細胞株B16的小鼠動物試驗來作為針對實體腫瘤的動物體內試驗模式；選用小鼠白血病細胞株L1210的小鼠動物試驗來作為針對血液系腫瘤的動物體內試驗模式。通過結合體內外試驗結果來判斷待測物質是否具有抗腫瘤作用。
中藥黃芩(Scutellaria baicalensis Geo)首載於《神農本草經》，又名黃文、無芩等。其藥理功效味苦、性寒，功能洩實火、除溼熱，具有抑菌、除熱、解毒、鎮靜、降壓、利膽等作用。
黃芩甙及黃芩甙元是黃芩根裡所含的主要黃酮類化合物，兩者具有相同的黃酮母體結構 黃芩甙元是黃芩的主要活性成分之一，分子式C15H10O5，分子量270.25。其化學結構為黃酮母體結構上5、6、7三個氫基(-H)被羥基(-OH)取代。
黃芩甙的化學結構為黃酮母體結構上5、6二個氫基(-H)被羥基(-OH)取代，7位上羥基(-OH)與葡萄糖醛酸縮合，即黃芩甙元-7-O-葡萄糖醛酸，分子式C12H18O11，分子量446.37。
野黃芩甙亦屬於黃酮類化合物，可從半支蓮等植物中提取得到。其分子量為463，分子式C21H19O12，結構式為 其中R1代表葡萄糖醛酸基。
迄今未見有關黃芩甙元和黃芩甙或野黃芩甙在抗腫瘤上具有協同作用的報導。
發明內容
本發明的問世部分是基於這樣一個發現黃芩甙元和黃芩甙或野黃芩甙具有協同作用，含有黃芩甙元和黃芩甙或野黃芩甙的藥物組合物具有增強的抗腫瘤活性，並且比僅含單一的黃芩甙元、黃芩甙或野黃芩甙的藥物組合物更有效。
本發明的一個方面是涉及一種具有協同抗腫瘤作用的藥物組合物，該組合物包括黃芩甙元和下式(I)的化合物，其特徵在於，所述黃芩甙元和式(I)化合物的摩爾濃度比為1∶1至1∶4 其中R1代表葡萄糖醛酸基，R2代表氫或者羥基；其中所述腫瘤為實體腫瘤或血液系腫瘤；優選為黑色素瘤、肝癌、大腸癌、肺癌、胃癌、食道癌、乳腺癌、前列腺癌或白血病。
本發明的另一方面是涉及製備上述藥物組合物的方法，該方法包括將黃芩甙元和至少一種選自上式(I)的化合物混合；該方法還包括加入可藥用添加劑將所得混合物配製成合適的劑型。
本發明還涉及上述藥物組合物在製備抗腫瘤藥物中的用途；其中所述腫瘤為實體腫瘤或血液系腫瘤；優選為黑色素瘤、肝癌、大腸癌、肺癌、胃癌、食道癌、乳腺癌、前列腺癌或白血病。
本發明的具體實施方式
將在以下部分闡述。本發明的其他特點、目的和優勢將通過以下闡述得以彰顯。
具體實施例方式本發明人研究發現，當本發明的黃芩甙元與黃芩甙或野黃芩甙同時給藥時，可明顯提高兩者的抗腫瘤活性，具有協同作用。從而可減少兩者的用量，降低其毒副作用。因此，本發明的黃芩甙元與黃芩甙或野黃芩甙可用於製備抗腫瘤的具有協同作用的藥物。
本發明的黃芩甙元、黃芩甙和野黃芩甙是自然存在的且可從某些植物如黃芩(Scutellaria baicalensis Georgi)、半支蓮等中提取得到。本發明的黃芩甙元、黃芩甙和野黃芩甙也可通過商業途徑獲得或者通過本領域的普通合成技術製得或者通過微生物的作用製得。用於分離或合成本發明的黃芩甙元、黃芩甙和野黃芩甙的化學品包括溶劑、試劑、催化劑、保護基團試劑、去保護基團試劑。所述分離與合成還可以包括加入或去除適宜的保護基團以最終得到所需化合物的步驟。用於製備本發明的黃芩甙元、黃芩甙和野黃芩甙的合成化學轉化和基團保護(去保護)的方法對本領域的普通技術人員來說是公知的，可參見R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greenand P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rdEd.，John Wiley and Sons(1999)，L.Fieser and M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley andSons(1994)；and L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wileyand Sons(1995)及其後續著作。
本發明的黃芩甙元可以和黃芩甙或野黃芩甙同時給藥或者非同時給藥；本發明的含有黃芩甙元和黃芩甙或野黃芩甙的藥物組合物可通過腸道或者非腸道途徑給藥。腸道給藥製劑包括丸劑、顆粒劑、膠囊劑、懸浮液或溶液。非腸道給藥製劑包括注射劑、霜劑、膏劑、貼劑或噴霧劑。非腸道給藥途徑包括皮下、皮內、動脈、靜脈、肌肉、關節、滑液、胸骨、鞘內、病灶內、顱內注射或滴注。其它給藥途徑可包括局部、直腸、經鼻、經頰、陰道、舌下、黏膜、氣管或尿道。此外，本發明的藥物組合物還可以通過氣霧吸入或植入蓄積或針刺等方式給藥。
本發明的藥物組合物的腸道給藥製劑包括但不限於膠囊、片劑、乳劑、水懸浮劑、膠體液、溶液、微膠囊、丸劑、錠劑、顆粒劑、粉劑。常用於片劑的可藥用載體包括乳糖和玉米澱粉。通常還會加入硬脂酸鎂等潤滑劑。常用於膠囊劑的可藥用載體包括乳糖和幹玉米澱粉。當製成口服水懸浮劑和/或乳劑時，本發明的藥物組合物可懸浮或溶解於油相裡並與乳化劑或懸浮劑相結合。如果需要，也可以加入一些甜味劑和/或香味劑和/或增色劑。
本發明的藥物組合物可被製成無菌注射劑，如無菌水相或油相懸浮液。該懸浮液可按本領域的常規方法，使用適宜的分散劑或溼潤劑(如Tween 80)及懸浮劑等製得。其還可以是在可腸道外給藥的無毒稀釋劑或溶劑中的水溶液或懸浮液，如在1，3-丁二醇中的溶液。相關的可用載體或溶劑包括甘露醇、水、林格氏液、等滲氯化鈉等。另外，無菌的固定油(bland fixed oil)常被作為溶劑或懸浮劑的媒介，因而包括合成甘油單酯或甘油二酯在內的多種柔和的固定油均適用。脂肪酸，如十八烯酸及其甘油酯衍生物(如橄欖油或蓖麻油，特別是其聚氧乙烯基衍生物)等可用於製備所述注射劑。所述油溶液或懸浮液還可包含一種長鏈的乙醇稀釋劑或分散劑或羧甲基纖維素或類似的其他分散劑，此類物質常用於製備可藥用乳劑和/或懸浮劑。其它一些製劑常用的表面活性劑如Tweens或Spans和/或其他類似的乳化劑或生物利用度促進劑等也同樣可用於製備本製劑。
本發明的藥物組合物可製成栓劑通過直腸給藥，方法是將本發明的藥物組合物與適宜的非刺激性賦形劑混合，後者在室溫下為固體而在直腸溫度下為液體，因而該栓劑可溶解於直腸中並釋放出活性成份。此類賦形劑包括但不限於可可油、蜂蠟和聚乙烯。本發明的藥物組合物的局部給藥製劑(如油膏)可直接用於患處。此類局部製劑含有活性成份及可藥用載體，後者包括但不限於礦物油、液體石油、白石油、丙二醇、聚氧乙烯或聚氧丙稀化合物、乳化臘或水。另外，本發明的藥物組合物還可製成洗劑或油劑。適用的載體包括但不限於礦物油、三梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨臘酯、十六烷醇、2-十八烷醇、苯甲基乙醇或水。本發明的藥物組合物還可製成灌腸劑等用於直腸局部給藥。局部透皮貼劑亦在本發明的保護範圍之內。本發明的藥物組合物亦可經鼻噴霧或者吸入給藥，即按本領域的常規方法，使用苯甲基乙醇或其他防腐劑、吸收促進劑、碳氟化合物和/或其他增溶劑或分散劑製得鹽溶液。
本發明的藥物組合物還可通過植入給藥。採用植入給藥方式可達到在給藥對象體內持續，定時釋放本發明的藥物組合物的效果。另外，植入給藥還能在局部組織和器官定位給藥(Negrin et al.，Biomaterials 22(6)563，2001)定時釋放技術亦可用於本發明的藥物組合物的給藥中，如基於聚合體技術的定時釋藥膠囊、緩釋技術和製劑包裹技術(如聚合體和脂質體)等。
貼劑同樣包括在本發明的保護範圍之內。其包括基層(如聚合體、布、紗和繃帶)和本發明的藥物組合物。基層的一邊可設有一保護層以防止活性成份的流出。所述貼劑還可含有一用於固定的粘合劑，後者可以是一種自然的或者合成的物質，當其與給藥對象的皮膚接觸時可暫時粘附於皮膚上。粘合劑可以是防水的。
「可藥用載體」不會破壞本發明的藥物組合物的藥學活性，同時其有效用量，即能夠起到藥物載體作用時的用量對人體無毒。「可藥用載體」包括但不限於離子交換材料、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、自乳化藥物傳遞系統(SEDDS)如d-a-維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯、吐溫(Tweens)或其他類似聚合介質等藥物製劑用的表面活化劑、血清 蛋白如人血清白蛋白、緩衝物質如磷酸鹽、氨基乙酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸部分甘油酯混合物、水、鹽、電解質如硫酸鹽精蛋白、磷酸氫二納、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、矽膠、矽酸鎂等。聚乙烯吡咯酮、纖維素物質、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙稀酸酯、乙烯-聚氧乙烯-嵌段聚合物和羊毛酯、環糊精如α-、β-及γ-環糊精或其經化學修飾的衍生物如2-和3-羥丙基-β-環糊精等羥烷基環糊精或其他可溶性衍生物等均可用於促進本發明的藥物組合物的藥物傳遞。
本發明的藥物組合物所含黃芩甙元與黃芩甙或野黃芩甙協同作用的有效範圍(摩爾濃度比)已通過合適的體外試驗(in vitro assay)得以驗證。WO93/23033公開了黃芩甙元與黃芩甙作為細胞凋亡誘導劑時的用量，該用量可根據給藥途徑、病情、患者年齡的不同作相應調整，一般口服用量為黃芩甙或黃芩甙元100-6000毫克/日/人，分1-3次服用；非口服給藥時，兩者的用量可以為1-100毫克/日/人。尚未見有關野黃芩甙臨床抗腫瘤劑量及其適宜的給藥途徑的文獻報導。
本領域的普通技術人員應知如何通過本領域的常規技術，按照本發明公開的摩爾濃度比，將黃芩甙元和黃芩甙或野黃芩甙混合在一起，製備本發明的具有協同作用的抗腫瘤藥物組合物。
為了便於理解本發明，特列舉以下實施例。其作用應被理解為是對本發明的詮釋而絕非對本發明的任何形式的限制。
實施例1黃芩甙元聯合黃芩甙在人腫瘤細胞株體外生長抑制的協同作用將各類人腫瘤細胞株細胞懸浮在含有10％(小)牛胎兒血清的細胞培養液中，以5×103/孔播種於96孔細胞培養盤。在培養24小時後，加入黃芩甙元(昆明同持醫藥有限公司產品)並與黃芩甙(四川超人植化開發有限公司)以不同濃度比混合加入培養液裡。培養72小時後作MTT測定。用四氮唑鹽(MTT)法染色並計算單用及聯用黃芩甙元和黃芩甙時對細胞增殖的抑制率，用CalcuSyn統計軟體及聯合用藥指數值(CI)法進行數據分析。當CI＜1時，為協同作用，CI＝1時，為相加作用CI＞1時，為拮抗作用。
單獨用藥和聯合用藥時的細胞增殖抑制率，以及聯合用藥指數值見表1-5各類人腫瘤細胞株為；人肝癌細胞株HepG2表1人大腸 HCT116 表2人肺癌細胞株A549 表3人胃癌細胞株MKN28表4人食道癌細胞株 TE2 表5人乳房癌細胞株 MCF-7表6人前列腺癌細胞株PC3 表7
人白血病細胞株 HL60 表8表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
注黃元＝黃芩甙元；野黃＝野黃芩甙；黃＝黃芩甙實施例2黃芩甙元聯合黃芩甙對移植實體腫瘤的抗腫瘤協同作用將小鼠B16黑色素瘤細胞株在體外培養兩代後，以2×106細胞/只接種於實驗動物雌性C57BL/6(體重在20克左右)小鼠腋下皮下。接種後第二天隨機分組，並按0.1ml/10g體重開始給藥。黃芩甙元(昆明同持醫藥有限公司產品)與黃芩甙(四川超人植化開發有限公司)以單獨給藥，聯合合給藥等不同的給藥方式分組進行抗腫瘤試驗。每組的實驗動物均為10隻。給藥前測定動物體重，試驗第15日稱動物體重後脫頸處死，剝取瘤塊組織稱重。抑瘤率的測定按計算公式；抑瘤率＝(1-治療組瘤重/空白對照組瘤重)×100％計算瘤重抑制率和進行統計學(t檢驗)處理。
試驗結果見表9表9
黃元＝黃芩甙元，黃甙＝黃芩甙*P＜0.1與單用黃芩甙元組比，**P＜0.01與單用黃芩甙元組比#P＜0.01與單用黃芩甙組比試驗結果可見黃芩甙元和黃芩甙合用時體現了明顯的抗腫瘤增效作用。黃芩甙元+黃芩甙30+50mg/kg，黃芩甙元+黃芩甙30+100mg/kg，黃芩甙元+黃芩甙30+200mg/kg各組分別與單用黃芩甙元組和黃芩甙相比較都具有統計學上顯著差異。黃芩甙元+黃芩甙30+25mg/kg也呈現了一定的抗腫瘤增效作用但效果不如上述的三組的明顯。
從動物體重變化可以看到，各合用組未見有任何毒性增強趨勢。
黃芩甙元和黃芩甙在1∶0.5～1∶4濃度比附近的區域具有協同用藥效果，而在1∶1～1∶4濃度比附近的區域裡的協同用藥效果更加明顯。可見動物試驗結果明顯地支持了體外試驗的結果。
可見黃芩甙元和黃芩甙合用對實體腫瘤具有良好的協同抗腫瘤作用。
實施例3黃芩甙元聯合黃芩甙對移植血液腫瘤的抗腫瘤協同作用將生長旺盛期的小鼠白血病細胞株1210，以105細胞/只接種於實驗動物雌性BDF1(體重在20克左右)小鼠腹腔內。接種後第二天隨機分組，並按0.1ml/10g體重開始給藥。黃芩甙元(昆明同持醫藥有限公司產品)與黃芩甙(四川超人植化開發有限公司)以單獨給藥，聯合合給藥等不同的給藥方式分組進行抗腫瘤試驗。每組的實驗動物均為10隻。記錄動物存活時間。以小鼠生命延長率(increase of life span)的變化來判斷各治療組的療效。生命延長率的測定按計算公式；生命延長率＝(治療組動物生存時間/空白對照組動物生存時間-1)×100％並進行統計學(t檢驗)處理。
試驗結果見表10
表10
黃元＝黃芩甙元，黃甙＝黃芩甙*P＜0.1與單用黃芩甙元組比，**P＜0.01與單用黃芩甙元組比#P＜0.01與單用黃芩甙組比試驗結果可見黃芩甙元和黃芩甙合用時體現了明顯的抗腫瘤增效作用。黃芩甙元+黃芩甙30+50mg/kg，黃芩甙元+黃芩甙30+100mg/kg，黃芩甙元+黃芩甙30+200mg/kg各組分別與單用黃芩甙元組和黃芩甙相比較都具有統計學上顯著差異。黃芩甙元+黃芩甙30+25mg/kg也呈現了一定的抗腫瘤增效作用但效果不如上述的三組的明顯。
黃芩甙元和黃芩甙在1∶0.5～1∶4濃度比附近的區域具有協同用藥效果，而在1∶1～1∶4濃度比附近的區域裡的協同用藥效果更加明顯。可見動物試驗結果明顯地支持了體外試驗的結果。
可見黃芩甙元和黃芩甙合用對實體腫瘤具有良好的協同抗腫瘤作用。
實施例4黃芩甙元聯合野黃芩甙在人腫瘤細胞株體外生長抑制的協同作用將各類人腫瘤細胞株細胞懸浮在含有10％(小)牛胎兒血清的細胞培養液中，以5×103/孔播種於96孔細胞培養盤。在培養24小時後，加入黃芩甙元(昆明同持醫藥有限公司產品)並與野黃芩甙(昆明龍津藥業有限公司)以不同濃度比混合加入培養液裡。培養72小時後作MTT測定。用四氮唑鹽(MTT)法染色並計算單用及聯用黃芩甙元和黃芩甙時對細胞增殖的抑制率，用CalcuSyn統計軟體及聯合用藥指數值(CI)法進行數據分析。當CI＜1時，為協同作用，CI＝1時，為相加作用；CI＞1時，為拮抗作用。
單獨用藥和聯合用藥時的細胞增殖抑制率，以及聯合用藥指數值見表1-5各類人腫瘤細胞株為；人肝癌細胞株HepG2 表11人大腸HCT116 表12人肺癌細胞株A549 表13人胃癌細胞株MKN28 表14人食道癌細胞株TE2 表15人乳房癌細胞株MCF-7表16人前列腺癌細胞株PC3表17人白血病細胞株HL60 表18表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
實施例5黃芩甙元聯合野黃芩甙對移植實體腫瘤的抗腫瘤協同作用將小鼠B16黑色素瘤細胞株在體外培養兩代後，以2×106細胞/只接種於實驗動物雌性C57BL/6(體重在20克左右)小鼠腋下皮下。接種後第二天隨機分組，並按0.1ml/10g體重開始給藥。黃芩甙元(昆明同持醫藥有限公司產品)與野黃芩甙(昆明龍津藥業有限公司)以單獨給藥，聯合合給藥等不同的給藥方式分組進行抗腫瘤試驗。每組的實驗動物均為10隻。給藥前測定動物體重，試驗第15日稱動物體重後脫頸處死，剝取瘤塊組織稱重。抑瘤率的測定按計算公式；抑瘤率＝(1-治療組瘤重/空白對照組瘤重)×100％計算瘤重抑制率和進行統計學(t檢驗)處理。
試驗結果見表19表19
黃元＝黃芩甙元，野黃甙＝野黃芩甙*P＜0.05與單用黃芩甙元組比，**P＜0.01與單用黃芩甙元組比#P＜0.01與單用野黃芩甙組比試驗結果可見黃芩甙元和野黃芩甙合用時體現了明顯的抗腫瘤增效作用。黃芩甙元+野黃芩甙30+50mg/kg，黃芩甙元+野黃芩甙30+100mg/kg，黃芩甙元+野黃芩甙30+200mg/kg各組分別與單用黃芩甙元組和野黃芩甙相比較都具有統計學上顯著差異。黃芩甙元+野黃芩甙30+25mg/kg也呈現了一定的抗腫瘤增效作用但效果不如上述的三組的明顯。
從動物體重變化可以看到，各合用組未見有任何毒性增強趨勢。
黃芩甙元和黃芩甙在1∶0.5～1∶4濃度比附近的區域具有協同用藥效果，而在1∶1～1∶4濃度比附近的區域裡的協同用藥效果更加明顯。可見動物試驗結果明顯地支持了體外試驗的結果。
可見黃芩甙元和野黃芩甙合用對實體腫瘤具有良好的協同抗腫瘤作用。
實施例6黃芩甙元聯合野黃芩甙對移植血液腫瘤的抗腫瘤協同作用將生長旺盛期的小鼠白血病細胞株1210，以105細胞/只接種於實驗動物雌性BDF1(體重在20克左右)小鼠腹腔內。接種後第二天隨機分組，並按0.1ml/10g體重開始給藥。黃芩甙元(昆明同持醫藥有限公司產品)與野黃芩甙(昆明龍津藥業有限公司)以單獨給藥，聯合合給藥等不同的給藥方式分組進行抗腫瘤試驗。每組的實驗動物均為10隻。記錄動物存活時間。以小鼠生命延長率(increase of life span)的變化來判斷各治療組的療效。生命延長率的測定按計算公式；生命延長率＝(治療組動物生存時間/空白對照組動物生存時間-1)×100％並進行統計學(t檢驗)處理。
試驗結果見表20
表20
黃元＝黃芩甙元，野黃甙＝野黃芩甙*P＜0.05與單用黃芩甙元組比，**P＜0.01與單用黃芩甙元組比#P＜0.01與單用野黃芩甙組比試驗結果可見黃芩甙元和野黃芩甙合用時體現了明顯的抗腫瘤增效作用。黃芩甙元+野黃芩甙30+50mg/kg，黃芩甙元+野黃芩甙30+100mg/kg，黃芩甙元+野黃芩甙30+200mg/kg各組分別與單用黃芩甙元組和野黃芩甙相比較都具有統計學上顯著差異。黃芩甙元+野黃芩甙30+25mg/kg也呈現了一定的抗腫瘤增效作用但效果不如上述的三組的明顯。
黃芩甙元和黃芩甙在1∶0.5～1∶4濃度比附近的區域具有協同用藥效果，而在1∶1～1∶4濃度比附近的區域裡的協同用藥效果更加明顯。可見動物試驗結果明顯地支持了體外試驗的結果。
可見黃芩甙元和野黃芩甙合用對實體腫瘤具有良好的協同抗腫瘤作用。
上文所列的各相關文獻均以全篇引入本申請作為參考。本發明所涉及的多個方面已做如上闡述。然而，應理解的是，在不偏離本發明精神之前提下，本領域技術人員可對其進行等同變換和修飾。它們的範圍也包括在所附的權利要求中。
權利要求
1.具有協同抗腫瘤作用的藥物組合物，該組合物包括黃芩甙元和下式(I)的化合物，其特徵在於，所述黃芩甙元和式(I)化合物的摩爾濃度比為1∶1至1∶4 其中R1代表葡萄糖醛酸基，R2代表氫或者羥基。
2.權利要求1的藥物組合物，其中所述腫瘤為實體腫瘤或血液系腫瘤。
3.權利要求1的藥物組合物，其中所述腫瘤選自黑色素瘤、肝癌、大腸癌、肺癌、胃癌、食道癌、乳腺癌、前列腺癌或白血病。
4.製備權利要求1～3的任一藥物組合物的方法，該方法包括將黃芩甙元和至少一種選自下式(I)的化合物混合 其中R1代表葡萄糖醛酸基，R2代表氫或者羥基。
5.權利要求4的方法，該方法還包括加入可藥用添加劑將所述混合物配製成合適的劑型。
6.權利要求1～3的任一藥物組合物在製備抗腫瘤藥物中的用途。
7.權利要求6的用途，其中所述腫瘤為實體腫瘤或血液系腫瘤。
8.權利要求6的用途，其中所述腫瘤選自黑色素瘤、肝癌、大腸癌、肺癌、胃癌、食道癌、乳腺癌、前列腺癌或白血病。
全文摘要
本發明涉及一種具有協同抗腫瘤作用的藥物組合物，該組合物含有黃芩甙元和下式(I)的化合物，其中所述黃芩甙元和式(I)化合物的摩爾濃度比為1∶1至1∶4，其中R
文檔編號A61K31/352GK1839865SQ20061000655
公開日2006年10月4日 申請日期2006年1月16日 優先權日2005年2月1日
發明者吳一心 申請人:吳一心