乙醯左卡尼汀鹽酸鹽的製備方法及其藥物用途的製作方法
2023-09-17 03:14:05 1
專利名稱：乙醯左卡尼汀鹽酸鹽的製備方法及其藥物用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物技術領域，特別涉及一種乙醯左卡尼汀鹽酸鹽的製備方法及其藥物用途。
背景技術：
外周神經病變有多種類型，總體特徵為一根或多根神經幹的感覺和運動神經功能失調。引起外周神經病變的原因有多種，包括糖尿病性外周神經病變、化療藥物的神經毒性引起的外周神經病變以及HIV感染引起的外周神經病變等。糖尿病性外周神經病變是由於糖尿病所引起的多種神經系統病變，是糖尿病慢性併發症中發病率最高的一種。糖尿病人由於血糖長期過高，從而使神經系統發生變性，另外再加上糖尿病微血管病變造成的局部缺氧，最終導致神經細胞和神經纖維被破壞，並出現糖尿病神經病變相應的症狀。主要包括中樞性和外周性神經病變兩大類，其中以外周性神經病變比較常見。糖尿病性外周性神經病變包括腦神經病變、運動神經病變、感覺神經病變以及植物神經病變4種。顱神經病變在臨床上較為少見，病人可出現眼肌麻痺，其中以動眼神經不全麻痺最為常見，症狀一般在出現後6-12周左右可逐漸緩解。外周運動神經對稱性多發性病變臨床症狀以運動障礙為主，表現為全身乏力，肌肉萎縮，上肢最常受累的神經為臂叢神經及正中神經，下肢則以坐骨神經、股神經、閉孔神經的損害較多見。外周感覺神經對稱性多發性病變臨床上主要表現為雙側對稱的遠端感覺障礙，如出現雙下肢麻木、針刺感或燒灼樣感覺異常，甚至會出現刀割樣疼痛、自發性疼痛或閃電痛，但當受到冷熱刺激或刺傷等外界刺激時，反而沒有異常的感覺。症狀一般是下肢比上肢重。植物神經病變臨床表現包括交感神經或副交感神經異常相關的症狀，如排汗功能障礙，主要表現為頭面部和軀幹多汗，四肢不出汗，又或者半身出汗；出現胃腸功能紊亂的病人會經常感到腹脹，並且會有大便失常，便秘和腹瀉交替等症狀；而有血管運動障礙的病人心率會一直很快，仰臥時血壓高但起立後血壓馬上下降，甚至會出現頭暈、跌倒；另外，有的病人會出現排尿障礙或小便滴漓不盡，甚至陽痿和不育等症狀。糖尿病性外周神經病變治療方法較多，但尚無被充分肯定的特效藥物。化療引起的外周神經病變是較嚴重的臨床問題。它的發作可能嚴重影響癌症患者的生活質量並引起長期不適。常用的抗腫瘤藥物如長春生物鹼，紫杉醇，鉬化合物和沙利度胺引起累積的劑量依賴性毒性，有時引起永久毒性。儘管實際意義的劑量限制很少，藥物引起的感覺和運動神經病變具有臨床意義，可能會致殘，引起永久性不適對患者的生活質量產生負面影響。此外，高劑量的化療和高強度的給藥增加了神經病變的危險。紫杉烷類單劑量和累積劑量給藥引起對稱性外周感覺神經功能障礙，特徵為大纖維的敏感度下降(震顫)，頻率大於小纖維的敏感度(疼痛，溫度)。深腱反射常受到影響導致遠端踝反射的下降或消失。輕度的感覺症狀通常隨著劑量的減少而改善，但較嚴重的神經症狀會持續較長時間，即使停止治療。運動神經病變很少被認識。紫杉醇的神經病變作用在短時間輸注給藥後最為突出，隨著給藥強度的增加更為頻繁，如每周定期給藥，而目前每周給藥被認為是紫杉醇最成功的給藥方法。順鉬引起外周感覺神經軸突性神經病變影響大直徑和小直徑感覺纖維。在累積給藥300mg/m2後通常引起典型的臨床跡象和症狀，且神經病變會持續數年。目前，最有效控制藥物引起的神經病變的方法是限制總劑量，或減少單次劑量或在症狀緩和時停藥。然而，數年來人們都在試圖用藥物幹涉來防止或減輕化療引起的神經病變。CIPN的各種臨床實踐僅限於對感覺異常和疼痛的對症治療。這些方法，包括離子通道阻滯劑和三環抗抑鬱藥，成功率非常有限。最近，在大型臨床試驗中評價了 0RG2766，阿米斯丁，還原型穀胱甘肽，鈣和鎂輸注及穀氨醯胺的作用。結果不相一致，需要進一步對這些方法進行評價。HIV感染引起的神經病變，1型人類免疫缺陷病毒(HIV-I)感染可能通過逆轉錄病毒的神經毒性直接影響或通過危害免疫系統而間接影響中樞和外周神經系統。關於外周神經系統損傷，5%和20%的HIV-I患者表現出外周神經病變，事實上，在屍檢中所有的HIV-I 病例都能監測到外周神經損傷。抗HIV-I藥物，尤其是去羥肌苷(DDI)，扎西他濱(DDC)和司他夫定(d4T)可能引起多發性神經病變。HIV-I感染可能引起不同形式的外周神經病變 末梢對稱性多發性外周神經病變(DSP)，伴有疼痛，感覺異常，灼燒感和遠肢麻木。脫髓鞘炎症性多發神經病變，伴有肌無力和遠肢感覺損傷。多重單一神經病變，伴有感覺-運動神經病變病灶。漸進性神經根病變，伴有遠肢肌無力，疼痛和感覺異常及尿瀦留。針對於上述外周神經病變，普遍使用的治療方法都有較大的副作用，因此需要尋找一種能夠有效治療這些疾病的有效方法。乙醯左卡尼汀鹽酸鹽，又名乙醯肉毒鹼鹽酸鹽，英文名稱L-Acetyl carnitine Hydrochloride
權利要求
1.一種乙醯左卡尼汀鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於，其採用如下步驟(1)製備左卡尼汀鹼的乙酸溶液在氮氣存在的條件下，將乙酸與左卡尼汀鹼混合攪拌，乙酸與左卡尼汀鹼的質量比為1 0.6-1.2;(2)製備醯化試劑在氮氣存在的條件下，將鹽酸與乙醯氯混合攪拌，鹽酸與乙醯氯的質量比為1:2-4;(3)製備乙醯左卡尼汀鹽酸鹽將上述左卡尼汀鹼的乙酸溶液與醯化試劑混合進行醯化反應，取反應溶液進行高效液相色譜分析，當左卡尼汀鹼的剩餘量小於或等於原來自身質量的5%時，進行結晶、離心過濾、洗滌、乾燥得乙醯左卡尼汀鹽酸鹽。
2.根據權利要求1所述乙醯左卡尼汀鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於，步驟(1)的溫度條件為40-45 °C。
3.根據權利要求1所述乙醯左卡尼汀鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於，步驟(3)中醯化反應的初始溫度維持在30°C以下，結晶所用的試劑為乙酸乙酯，左卡尼汀鹼與乙酸乙酯的質量比為1 1-4，結晶溫度為3-7°C。
4.根據權利要求1所述乙醯左卡尼汀鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於，步驟(3)中洗滌所用的試劑為乙酸乙酯。
5.根據權利要求1所述乙醯左卡尼汀鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於，步驟(3)中乾燥溫度為50-80°C，時間為25-40小時。
6.一種乙醯左卡尼汀鹽酸鹽的藥物用途，其特徵在於，以乙醯左卡尼汀鹽酸鹽為有效成分的藥物用於治療外周神經幹或神經根的機械性和炎症性損傷。
全文摘要
本發明涉及一種乙醯左卡尼汀鹽酸鹽的製備方法及其藥物用途，其製備步驟為(1)將乙酸與左卡尼汀鹼混合攪拌製備左卡尼汀鹼的乙酸溶液，乙酸與左卡尼汀鹼的質量比為1∶0.6-1.2；(2)將鹽酸與乙醯氯混合攪拌製備醯化試劑，鹽酸與乙醯氯的質量比為1∶2-4；(3)將上述左卡尼汀鹼的乙酸溶液與醯化試劑混合進行醯化反應製備乙醯左卡尼汀鹽酸鹽，本發明方法易於操作、無廢氣產生、成本較低。以乙醯左卡尼汀鹽酸鹽為有效成分的藥物用於治療外周神經幹或神經根的機械性和炎症性損傷，效果良好。
文檔編號C07C227/18GK102432483SQ201110284998
公開日2012年5月2日 申請日期2011年9月23日 優先權日2011年9月23日
發明者張國輝, 戴向榮, 李小羿, 楊中強 申請人:李氏大藥廠(香港)有限公司