用作藥物的次膦酸和膦酸衍生物的製作方法

2023-09-16 22:20:35

專利名稱：用作藥物的次膦酸和膦酸衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的磺醯基氨基次膦酸和-膦酸衍生物，其製備方法和其作為藥物的用途。
專利申請EP0606046,WO95/35276和WO96/27583描述了芳基磺醯基氨基羥肟酸和其作為基質金屬蛋白酶抑制劑的作用。特定的芳基磺醯基氨基羧酸被用作製備凝血酶抑制劑(EP0468231)和醛糖還原酶抑制劑(EP0305947)的中間體。專利申請EP0757037也描述了磺醯基氨基羧酸衍生物作為金屬蛋白酶抑制劑的作用。芳基磺醯基已經被證明是α-氨基羧酸的氨基官能團的有效保護基(R.Roemmele,H.Rapoport,J.Org.Chem.53(1988)2367-2371)。為了尋找治療結締組織疾病的有效化合物，現已發現本發明的磺醯基氨基次膦酸和-膦酸衍生物是強的金屬蛋白酶抑制劑。其特殊價值在於對溶基質素(基質金屬蛋白酶3)，嗜中性白細胞膠原酶(MMP-8)和聚集蛋白聚糖酶的抑制作用，因為這些酶被認為在很大程度上與作為軟骨組織重要組成的蛋白聚糖的降解有關(A.J.Fosang et al.,J.Clin.Invest.98(1996)2292-2299)。
聚集蛋白聚糖，軟骨的主要蛋白聚糖的病理損失，包括在其球間區的蛋白酶裂解。從患關節痛，骨關節炎或關節炎的患者的滑液分離的蛋白聚糖代謝物的胺基酸序列分析顯示，蛋白酶裂解優選地在人的聚集蛋白聚糖的球間區的胺基酸Glu373和Ala374之間發生(Lohmanderet al.,Arthritis Rheum.36,(1993),1214-1222)。直到現在，仍然不能確定響應該裂解的蛋白酶活性。它被標示為「聚集蛋白聚糖酶」，並可以歸結到金屬蛋白酶族。
人軟骨組織MT1-MMP表達的第一次檢測(Buttner et al.，Arthritis Rheum.、40,1997,704-709)，與該酶在重組聚集蛋白聚糖融合蛋白rAgglmut中在「聚集蛋白聚糖酶」裂解位點裂解的催化區的證據相結合，導致了本文所述的強基質金屬蛋白酶抑制劑在其對「聚集蛋白聚糖酶」活性作用方面的試驗。用各種分析體系可以顯示，磺醯基氨基次膦酸和-膦酸衍生物是「聚集蛋白聚糖酶」活性的強抑制劑。
本發明還涉及式Ⅰ化合物 和/或式Ⅰ化合物的立體異構形式和/或式Ⅰ化合物的藥用鹽，其中R1是1．苯基，2．被下列基團一-或二取代的苯基2.1直鏈，環狀或支鏈(C1-C6)-烷基，2.2羥基，2.3(C1-C6)-烷基-C(O)-O-，2.4(C1-C6)-烷基-O-，2.5(C1-C6)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-，2.6滷素，2.7-CF3，2.8-CN，2.9-NO2，2.10.HO-C(O)-，2.11.(C1-C6)-烷基-O-C(O)-，2.12.亞甲二氧基2.13.R4-(R5)N-C(O)-，2.14.R4-(R5)N-或2.15.組3.1.至3.16.的雜芳族化合物，3．3.1.至3.16.的雜芳族化合物，它們是未取代的或如2.1.至2.15.所述取代的，
3.1.吡咯，3.2.吡唑，3.3.咪唑，3.4三唑，3.5.噻吩，3.6.噻唑3.7.噁唑，3.8異噁唑，3.9.吡啶，3.10.嘧啶，3.11.吡咯烷，3.12.吲哚，3.13.苯並噻吩，3.14.苯並咪唑，3.15.苯並噁唑，或3.16.苯並噻唑，或4．-O-(C1-C6)-烷基，R2,R4和R5相同或不同，並且是1．氫原子，2．(C1-C6)-烷基-，3．HO-C(O)-(C1-C6)-烷基-，4．苯基-(CH2)n-，其中苯基是未取代的或如2.1.至2.15.所述的一-或二-取代的，或被-NH-C(O)-(C1-C3)-烷基取代，n是整數0,1或2，或5．吡啶甲基或6．R4和R5與環的氨基一起形成4-至7-元環，其中一個碳原子被-O-,-S-或-NH-非強制性代替或者4-至7-元環的兩個相鄰碳原子是苄基的一部分，R和R3相同或不同，並且是
1．氫原子，2．(C1-C10)-烷基-，其中烷基是未取代的，和/或烷基的一個氫原子被-OH代替，3．(C2-C10)-烯基-，其中烯基是直鏈或支鏈的，4．R2-O-(C1-C6)-烷基-，5．R2-S(O)n-(C1-C6)-烷基-，其中n具有前述意義，6．R2-S(O)(=NH)-(C1-C6)-烷基-，7．式Ⅱo的基團 其中n是整數0,1或2，而W是氮，氧或硫原子，8．苯基-(CH2)m-，其中m是整數0,1,2,4,5或6和/或-(CH2)m-鏈的一個氫原子被-OH代替，而苯基是未取代的或被下列基團一-或二-取代8.1.如2.1.至2.15.所述，8.2.-O-(CH2)m-苯基，其中苯基是未取代的或如2.1.至2.15.所述被一-或二取代，和m是整數0,1,2,4,5或6，8.3.-C(O)-(CH2)m-苯基，其中苯基如8.2定義，9．雜芳基-(CH2)m-，其中雜芳基如3.1.至3.16.定義，m如上定義和/或-(CH2)m-鏈的一個氫原子被-OH代替，而雜芳基是未取代的或被如下基團一-或二-取代9.1.如2.1.至2.15.所述，9.2.-CH(O)，9.3.-SO2-苯基，其中苯基是未取代的或如8.2.至8.3.定義，9.4.-O-(CH2)m-苯基，
10．-(CH2)m-P(O)(OH)-(C1-C3)-烷基-，其中m如上定義11．胺基酸的特徵性殘基或12．R6-C(O)-(C0-C6)-烷基-，其中R6是1．氫原子，2．(C1-C6)-烷基，其中烷基是直鏈，支鏈或環狀的，3．苯基，其中苯基是未取代的或如2.1.至2.15.所述被取代，4．雜芳基，其中雜芳基如3.1.至3.16.定義，和/或如2.1.至2.15.所述被取代，或被-(C1-C4)-烷基-COOH取代，5．-OH，6．-OR2，其中R2具有上述意義，7．-NR4-(R5)，其中R4和R5如上定義，8．雜芳基-(CH2)m-NH-，其中雜芳基如3.1.至3.16.定義，和/或如2.1.至2.15.所述被取代，m如上定義，9．R4-(R5)N-NH-，其中R4和R5如上定義，10．HO-C(O)-CH(R3)-NH-，其中R3如上定義，13．-(CH2)p-N(R9)(R10)，其中p是整數1,2,3或4，其中R9和R10相同或不同，並且是1．氫原子，2．苯基-(CH2)m-，其中苯基是未取代的或如2.1.至2.15.所述被一-或二取代，m是整數0,1,2或3，3．RX-C(O)-，其中Rx是3.1(C1-C6)-烷基-，3.2.(C2-C6)-烯基-，3.3.苯基-(CH2)m-，其中苯基是未取代的或如2.1.至2.15.所述被一-或二取代，m是整數0,1,2或3，或3.4.雜芳基-(CH2)m，其中雜芳基如3.1.至3.16.定義，和/或如2.1.至2.15.所述被取代，m是整數0,1,2或3，4．RX-O-C(O)-，其中RX如上定義，
5．RX-CH(NH2)-C(O)-，其中RX如上定義，6．R8-N(R7)-C(O)-，其中R8是6.1.氫原子，6.2.(C1-C6)-烷基-，6.3.苯基-(CH2)m-，其中苯基是未取代的或如2.1.至2.15.所述被一-或二取代，m是整數0,1,2或3，或6.4.雜芳基-(CH2)m，其中雜芳基如3.1.至3.16.定義，和/或如2.1.至2.15.所述被取代，m是整數0,1,2或3，且其中R7是氫原子或(C1-C6)-烷基-或其中R7和R8與它們所連接的氮原子一起形成4-至7-元環，該環是未取代的，或者環中的一個碳原子被-O-,-S-或-NH-代替，7．RX-SO2，其中RX如上定義，8．RX-NH-C(=NR7)-，其中RX和R7如上定義，或者是8.1.(C1-C6)-烷基-C(O)-，8.2.-NO2或8.3.-SO2-(CH2)q-苯基，其中苯基是未取代的或如2.1.至2.15.所述被一-或二取代，q是整數0,1,2或3，9．-SO2-(CH2)q-苯基-苯基，其中苯基是未取代的或如2.1.至2.15.所述被一-或二取代，q是整數0,1,2或3，10．式Ⅱp的基團 其中m是整數O,1,2或3，而W是氮原子，或R9和R10與它們所連接的氮原子一起形成式Ⅱa至Ⅱn的環 其中r是整數1或2,R11是如2.1.至2.15.所述的基團，R7和m具有上述意義，14．-OH，
15．=O或16．(C1-C6)-烷基-，或-C(R)(R3)-基團是-NH-或-NR2-，其中R2如上定義，和t是整數1,2,3或4，或R2和R3一起形成式Ⅱ的帶外環次膦酸或膦酸的環 其中r是整數0,1,2或3，和/或環中的一個碳原子被-O-,-S-或-(R7)N-代替，其中R7是1．氫原子，2．(C1-C6)-烷基，3．苯基，其中苯基是未取代的或如2.1.至2.15.所述取代4．苄基，其中苄基是未取代的或如2.1.至2.15.所述被取代，或5．R2N-C(=NH)-，其中R2具有上述意義，和/或式Ⅱ環中的碳原子被(C1-C6)-烷基-，苯基-，苯基-(CH2)m-或HO-一-或多取代，U是-SO2-或CO-，Y1和Y2相同或不同，並且相互獨立地是a)氫原子，b)-OH，c)(C1-C4)-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的，d)-(CH2)u-苯基，其中u是0或1，e)-O-(C1-C4)-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的，f)-O-(CH2)s-苯基，其中s是0或1，A是 a)共價鍵，b)-O-，c)-CH=CH-或d)-C≡C-，B是 a)-(CH2)m-，其中m具有前述意義，b)-O-(CH2)p-苯基，其中p是1至5的整數，或c)-CH=CH-，和X是-CH=CH-，氧原子或硫原子。優選的是如下定義的式Ⅰ化合物，其中R1是1．苯基或2．被下列基團一取代的苯基2.1直鏈，環狀或支鏈(C1-C6)-烷基，2.2-OH，2.3-C(O)-OH，2.4-O-(C1-C6)-烷基，2.5吡咯烷酮，2.6滷素或2.7-CF3，或3．-O-(C1-C6)-烷基，R2、R4和R5相同或不同，是氫原子或C1-C6烷基，R是氫原子，R3是1．(C1-C6)-烷基-，其中烷基是直鏈，支鏈或環狀的，和/或烷基的一個氫原子被-OH代替，2．R2-S(O)n-(C1-C6)-烷基-，其中R2是(C1-C6)-烷基或苯基-(CH2)n-，而n是整數0或1，3．-(CH2)m-苯基，其中苯基是未取代的或如2.1.至2.15.所述被一-或二-取代，和/或-(CH2)m-鏈的一個氫原子被-OH代替，而m是整數0,1,2,4或5，
4．-(CH2)m-雜芳基，其中雜芳基如3.3.,3.5.,3.6.,3.9.或3.11.定義，和/或2.1.至2.15.所述被取代，和/或-(CH2)m-鏈的一個氫原子被-OH代替，而m是整數0,1,2,3或4，5．胺基酸的特徵性殘基或6．-(CH2)p-N(R9)(R10)，其中p是整數0,1或2，其中R9和R10相同或不同，並且是氫原子，或-SO2-(CH2)q-苯基-苯基，其中苯基是未取代的或如2.1.至2.15.所述被一-或二取代，q是整數0,1,2或3，或7．R6-C(O)-，其中R6是7.1-OH，7.2.R2O-，其中R2如上定義，或7.3.R4-(R5)N-，其中R4和R5如上定義，8．氫原子，9．-OH，10．=O或11．(C1-C6)-烷基-，或-C(R)(R3)-基團是-NH-或-NR2-，其中R2如上定義，和t是整數1,2,3或4，U是-SO2-，Y1是-OH，Y2是a)-O-(C1-C4)-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的，b)-OH，c)(C1-C4)-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的，A是共價鍵或-O-，B是共價鍵或(C1-C4)-烷基而X是-CH=CH。特別優選的是如下定義的式Ⅰ化合物，其中R1是1．被滷素一取代的苯基，R2是氫原子，R是氫原子，R3是1．(C1-C4)-烷基-，2．-苯基，其中苯基是未取代的或被-CF3或-COOH一-或二-取代，3．氫原子，4．-OH或5．-NH-SO2-苯基-苯基，其中苯基是未取代的或被滷素取代，t是整數1,2,3或4，U是-SO2-，Y1和Y2是-OH或-OCH3，A是共價鍵，B是共價鍵或-(CH2)o-，其中o是1,2或3而X是-CH=CH-。
特別優選的化合物是(R)-[1-(4』-氯聯苯-4-磺醯基氨基)-2-甲基丙基]膦酸，[3-(4』-氯聯苯-4-磺醯基氨基)-1-羥基-3-(4-三氟甲基苯基)丙基]膦酸二甲酯或[1-(4』-氯聯苯-4-磺醯基氨基)-3-甲基丁基]膦酸。
「R4和R5與環的氨基一起形成4-至7-元環和/或一個碳原子被-O-,-S-或-NH-非強制性代替」的表達被理解為該基團從，例如，氮雜環丁烷，吡咯，二氫吡咯，吡啶，氮雜，哌啶，噁唑，異噁唑，咪唑，二氫吲哚，吡唑，噻唑，異噻唑，二氮雜_，硫代嗎啉，嘧啶或吡嗪衍生的。術語「滷素」被理解為氟，氯，溴或碘。術語「烷基」或「烯基」被理解為其烴鏈是直鏈或支鏈的烴基。環狀烷基是，例如，3-至6-元單環化合物如環丙基，環丁基，環戊基或環己基。烯基可以還含有多個雙鍵。
α-胺基酸的通式結構如下 α-胺基酸的R互相不同，它在本申請的文本中被稱為胺基酸的「特徵性基團」。
用於化學反應的起始物是已知的，或可以通過文獻的已知方法容易製備的。用作合成本發明化合物起始物質的氨基-次膦酸和-膦酸，如果不能在各種情況下購買到，則可以根據已知的方法合成(R.S.Rogers,M.K.Stern,Sylett 1992,708;P.P.Giannousis,P.A.Bartlett,J.Med.Chem.,30,1603(1987)；J.P.Genet,M.Uziel,A.M.Touzin,S.Roland,S.Thorimbert,S.Tanier,Tetrahedron Lett.33,77(1992)；E.K.Baylis,C.D.Campbell,J.G.Dingwall,J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1984,2845)。
本發明還涉及製備式Ⅰ化合物和/或式Ⅰ化合物的立體異構形式和/或式Ⅰ化合物的藥用鹽的方法，該方法包括a)式Ⅲ的氨基次膦酸或-膦酸 其中R2,Y1,Y2,R和R3如式Ⅰ中定義，與式Ⅳ的磺酸或羰基衍生物在鹼或可有可無的脫水劑存在下反應， 其中R1,A,X,U和B如式Ⅰ中定義，而Z是滷原子，咪唑基或-OR8，其中R8是氫原子，(C1-C6)-烷基，苯基或苄基，如果需要，是被取代的，給出式Ⅰ化合物，或者b)式(Ⅴ)的氨基次膦酸或-膦酸酯 其中R2,R3,t,Y2和R8具有上述意義，與式Ⅳ的磺酸或羰基衍生物反應，給出式Ⅵ化合物 並優選地在鹼或酸存在下除去基團R8使式Ⅵ化合物轉化為式Ⅰ化合物，或者c)式Ⅶ化合物 其中n是整數0,1或2，與保護基E反應，給出式Ⅷ化合物 並用式Ⅳ化合物使式Ⅷ化合物轉化為式Ⅸ化合物 然後在合適的裂解試劑幫助下，除去保護基E和基團R8，使式Ⅸ化合物轉化為式Ⅰ化合物，或者d)因為其化學結構為對映體形式，通過與對映體純的酸或鹼形成鹽，在手性固定相上層析，或者通過手性對映體純的化合物如胺基酸的手段衍生，分開所得的非對映體，除去手性輔基，將方法a)，b)或c)之一製備的式Ⅰ化合物分開為純的對映體，或者e)將方法a),b),c)或d)之一製備的式Ⅰ化合物以游離形式分離，或者在酸性或鹼性基團存在下轉化為其藥用鹽。
這裡所用的合適的保護基E優選地是常用於肽化學的N-保護基，例如脲烷型保護基，苄氧羰基(Z)，叔丁氧羰基(Boc),9-芴氧羰基(Fmoc)，烯丙氧羰基(Aloc)或醯胺型保護基，尤其是甲醯基，乙醯基或三氟乙醯基，和烷基型，例如苄基。
所用的其中R2是氫原子，而R3是胺基酸特徵性基團的式Ⅲ化合物優選地是下列天然α-胺基酸的特徵性基團甘氨酸，丙氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，色氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，半胱氨酸，甲硫氨酸，天冬醯胺，穀氨醯胺，賴氨酸，組氨酸，精氨酸，穀氨酸和天冬氨酸。所用的其中R2是氫原子，而R3是胺基酸特徵性基團的式Ⅲ化合物優選地是例如下列非天然胺基酸的特徵性基團2-氨基戊酸，2-氨基丁酸，2,4-二氨基丁酸，2-氨基異丁酸，2,3-而氨基丙酸，1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸，1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸，2-氨基庚二酸，苯基甘氨酸，3-(2-噻吩基)丙氨酸，3-(3-噻吩基)丙氨酸，2-(2-噻吩基)甘氨酸，2-氨基庚酸，2-哌啶酸，羥基賴氨酸，肌氨酸，N-甲基異亮氨酸，6-N-甲基賴氨酸，N-甲基纈氨酸，正纈氨酸，正亮氨酸，鳥氨酸，別異亮氨酸，4-羥基脯氨酸，3-羥基脯氨酸，別羥基賴氨酸，3-(2-萘基)丙氨酸，3-(1-萘基丙氨酸)，高苯丙氨酸，高半胱氨酸，高磺基丙氨酸，高色氨酸，磺基丙氨酸，3-(2-吡啶基)丙氨酸，3-(3-吡啶基)丙氨酸，3-(4-吡啶基)丙氨酸，瓜氨酸，phosphinothricin,4-氟苯基丙氨酸，3-氟苯基丙氨酸，2-氟苯基丙氨酸，4-氯苯基丙氨酸，4-硝基苯基丙氨酸，4-氨基苯基丙氨酸，環己基丙氨酸，5-氟色氨酸，5-甲氧基色氨酸，甲硫氨酸碸，甲硫氨酸亞碸，或NH2-NH-CONH2，如果需要，是被取代的。在側鏈R3上具有諸如氨基，羥基，羧基，巰基，胍基，咪唑基或吲哚基的官能團的天然以及非天然胺基酸的情況下，該基團也可以被保護。
如果在R3中有咪唑基，用於磺醯胺形成的式Ⅳ磺酸衍生物，例如，作為咪唑氮的保護基，它可以被再除去，尤其是在諸如氫氧化鈉水溶液的鹼存在下。
為了製備其中R2和R3一起形成結構Ⅱ的環的式Ⅰ化合物，所用的式Ⅲ原料是，例如，2-甲基丙基膦酸，哌啶-2-膦酸，哌嗪-2-膦酸，六氫噠嗪-3-膦酸，特別是可以在哌嗪-2-膦酸的4-位氮上被保護基Z，例如在方法c)中所述的苄氧羰基或叔丁氧羰基或基團R7取代。
用於製備式Ⅳ的磺酸衍生物的原料優選地是式Ⅹ的磺酸或其鹽，例如 其中R9是如2.1.至2.15.所述的基團。
對於式Xa和Xb的芳基磺酸的製備，優選地使用在Houben-Weyl「Methoden der Organischen Chemie」[有機化學方法]Volume 9，pp.450-546中所述的用濃硫酸的磺化法，如果需要，在催化劑，三氧化硫和其加成化合物或滷代磺酸，如氯磺酸存在下。尤其是在式Xb的二苯基醚的情況下，使用濃硫酸和乙酸酐作為溶劑(參見C.M.Suter,J.Am.Chem.Soc.53(1931)1114)，或者與過量的氯磺酸反應(J.P.Bassin,R.Cremlyn and F.Swinbourne；Phosphorus,Sulfur andSilicon 72(1992)157)已經被證明是合適的。式Xc,Xd或Xe磺酸的製備可以以類似的方法，通過相應的芳烷基滷化物與亞硫酸鹽如亞硫酸鈉或亞硫酸銨在水溶液或水/醇溶液中反應而製備，在四有機銨鹽如氯化四丁基銨存在下，可以加速反應。
所用的式Ⅳ磺酸衍生物特別是磺醯氯。對於其製備，相應的磺酸，以及其鹽所形式，如鈉，銨或吡啶鎓鹽，以已知的方式與五氯化磷或亞硫醯氯在有或沒有溶劑如三氯氧磷或惰性溶劑如二氯甲烷，環己烷或氯仿存在下，一般在20℃至高達所用的反應介質沸點的溫度下反應。
根據方法a),b)，或c)的方法，式Ⅳ的磺酸衍生物與式Ⅲ,Ⅴ或Ⅶ的氨基膦酸的反應優選地以Schotten-Baumann反應的方式進行。其中所用的合適的鹼特別是鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉，但也用鹼金屬乙酸鹽，碳酸氫鹽，碳酸鹽和胺。反應在水和/或水混溶或不混溶溶劑如四氫呋喃(THF)，丙酮，二噁烷或乙腈中進行，反應一般保持在-10℃至50℃。如果反應在無水介質中進行，四氫呋喃或二氯甲烷，乙腈或二噁烷在鹼如三乙胺，N-甲基嗎啉，N-乙基-或二異丙基乙胺存在下，特別被使用，可能在作為催化劑的N,N-二甲基氨基吡啶存在下。
在另一種情況下，式Ⅲ,Ⅳ或Ⅶ的氨基羧酸首先可以用矽烷基化試劑如雙三甲基甲矽烷基三氟乙醯胺(BSTFA)轉化為其矽烷基化形式，然後它們可以與磺酸衍生物反應，給出式Ⅰ化合物。
可以形成鹽的式Ⅰ化合物生理上可接受鹽，包括其立體異構體形式的製備以已知的方式進行。膦酸或次膦酸與鹼性試劑如氫氧化物，碳酸鹽，碳酸氫鹽，醇鹽以及氨或有機鹼，例如三甲胺或三乙胺，乙醇胺或三乙醇胺或鹼性胺基酸，例如賴氨酸，鳥氨酸或精氨酸形成穩定的鹼金屬，鹼土金屬或非強制性取代的銨鹽。如果式Ⅰ化合物具有鹼性基團，也可以用強酸製備穩定的酸加成鹽。無機和有機酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，4-溴苯磺酸，環己基醯氨基磺酸，三氟甲磺酸，乙酸，草酸，酒石酸，琥珀酸或三氟乙酸是適用的。
本發明也涉及包含有效量的至少一種式Ⅰ化合物和/或式Ⅰ化合物的藥用鹽和/或式Ⅰ化合物可有可無的立體異構體形式，與藥學上適合的和生理上可接受的賦形劑，添加劑和/或其它活性化合物和輔助劑一起的藥物。
由於其藥理性質，本發明的化合物適合於預防和治療與基質-降解酶如金屬蛋白酶或聚集蛋白聚糖酶活性增加有關的所有病症。這些包括變性關節病如骨關節炎，椎關節強硬，關節創傷後的軟骨溶解，或半月板或臏骨損傷或韌帶撕裂後較長時間的關節制動術。這些也包括結締組織疾病如膠原疾病，牙周疾病，創傷癒合疾病和運動器官慢性疾病如炎症，免疫或代謝相關的急性和慢性關節炎，關節病，肌痛和骨代謝疾病。式Ⅰ化合物還適合於治療潰瘍，動脈粥樣硬化和狹窄。式Ⅰ化合物還適合於治療發炎，癌症，腫瘤形成，噁病質，厭食和膿毒性休克。
一般說來，本發明的藥物被口服或腸胃外給藥。也可以直腸或經皮給藥。
本發明也涉及生產藥物的方法，該方法包括用藥用的和生理上可接受的賦形劑，如果需要，還有其它合適的活性化合物，添加劑或輔助劑使至少一種式Ⅰ化合物成為適合於給藥的形式。
合適的固體或藥物製劑形式有，例如，顆粒劑，粉劑，包衣片劑，片劑，(微)膠囊，栓劑，糖漿，果汁，懸浮液，乳劑，滴劑或注射液，和緩釋活性化合物的製劑，在其生產中，使用了常規輔助劑如賦形劑，崩解劑，黏合劑，包衣劑，膨脹劑，滑動劑或潤滑劑，調味劑，甜味劑和增溶劑。要提到的常用輔助劑有碳酸鎂，二氧化鈦，乳糖，甘露醇和其它糖，滑石，乳蛋白，明膠，澱粉，纖維素和其衍生物，動物和植物油如魚肝油，葵花籽油，花生油或蓖麻油，聚乙二醇和溶劑如，蒸餾水和一-多羥基醇如甘油。
藥物製劑優選地以單位劑量製備和給藥，各單位含有作為活性成分的特定劑量的本發明式Ⅰ化合物。在固體劑量單位如片劑，膠囊，包衣片劑或栓劑的情況下，該劑量可以高達大約1000mg，但優選地大約50至300mg，而在安瓿注射液的情況下，最高大約300mg，但優選地大約10至100mg。
為了治療體重約70kg的成年患者，根據式Ⅰ化合物的效力，日劑量約20mg至1000mg活性化合物，優選地，例如100mg至500mg。但是，在某些情況下，更高或更低的日劑量也是允許的。日劑量可以通過以單個劑量單位或者許多更小的劑量單位的形式單給藥，和在特定的間隔多給藥。
1H-NMR譜在Bruker 400MHz或Varian 200MHz儀器上，用四甲基甲矽烷作內標，室溫下測定。所用的溶劑在各種情況下指定。通常，最終產物都通過質譜法(FAB-,ESI-MS)測定；在各種情況下標出主峰。溫度為攝氏度，RT表示室溫(22℃至26℃)。所用的縮寫要麼是解釋過的，或者是常用的。
實施例1(R)-[1-(4』-氯聯苯-4-磺醯基氨基)-2-甲基丙基]膦酸將250mg(1.6mmol)(R)-(1-氨基-2-甲基丙基)膦酸溶於6ML 1M氫氧化鈉和6ML四氫呋喃。然後加入560mg(1.96mmol)4-氯聯苯-4'-磺醯氯，並將混合物在22℃攪拌過夜。將反應混合物濃縮，用2M鹽酸酸化，並用乙酸乙酯萃取。4-氯聯苯-4'-磺酸以副產物的形式沉澱出來，並被分出。將乙酸乙酯相干燥並濃縮後，得到一固體。
產率136mg(21％)；分子量403.831H-NMR:in DMSO-d6；10.8(s,br,2H)；7.91；7.82；7.76；7.63 7.56(5d,9H)；3.06(m,1H)；1.98(m,1H)；0.87;0.80(dd,6H)；MS(ES1；M+Na+):425.9實施例2(R,S)-[1-(4』-氯聯苯-4-磺醯基氨基)-1-苯基甲基]膦酸一乙酯將830mg(3.85mmol)(R,S)-(氨基苯基甲基)膦酸一乙酯溶於6ML1M氫氧化鈉和10ML四氫呋喃。然後加入1.44g(5.01mmol)4-氯聯苯-4』-磺醯氯，並將混合物在22℃攪拌過夜。分出產生的沉澱並分散於熱的水/乙酸乙酯中。用鹽酸酸化至pH1至2後，將乙酸乙酯相分出並濃縮。留下一固體。
產率610mg(34％)；分子量4651H-NMR:in DMSO-d6；8.66(s,br,1H)；7.57(m,9H)；7.16(m,2H)；7.01(m,3H)；4.58(dd,1H)3.85(m,2H)；1.11(m,3H)；MS(FAB；M+,M+Na+):466.0；488.0實施例3(R,S)-[(4』-氯聯苯-4-磺醯基氨基)-1-苯基甲基]膦酸將320mg(0.69mmol)實施例2的一乙酯溶於6ML二氯甲烷，並在0℃用0.36ml(2.75mmol)三甲基甲矽烷基溴處理。RT4小時後，在旋轉蒸發儀上濃縮至幹，將殘留物溶於水。除去固體，水相被凍幹。
產率257mg(80％)；分子量436.8g/mol1H-NMR:DMSO-d6；7.6(m,8H)；7.2(m,2H)；7.0(m,3H)；4.2(m,1H)MS(ES1-):436.0實施例4(R,S)-[1-(4』-氯聯苯-4-磺醯基氨基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]膦酸將150mg(0.274mmol)相應的二乙酯溶於4ML二氯甲烷，並在室溫用0.11ml(0.82mmol)三甲基甲矽烷基溴處理。3小時後，在旋轉蒸發儀上濃縮至幹，將殘留物用二異丙基醚處理，並濾除固體。
產率42mg(33％)；分子量490.921H-NMR:DMSO-d6；10.4(s,2H)；7.9；7.68；7.55(3d,5H)；7.3；6.9(2m,8 H)；3.7(m,1H)；3.2-2.6(2m,4H)；MS(ES1+):491.0實施例5(R,S)-[1-(4』-氯聯苯-4-磺醯基氨基)乙基]膦酸在氮氣氛中，將733mg(2.8mmol)N,0-雙三甲基甲矽烷基三氟乙醯胺加入178mg(1.4mmol)(R,S)-1-氨基乙基膦酸在30ML乙腈中的溶液中，混合物被加熱回流2小時。冷卻至15℃後，加入490mg(1.7mmol)4』-氯聯苯-4-磺醯氯在15ML乙腈中的溶液。混合物在RT攪拌3小時，濃縮，用甲醇處理，並再次濃縮。殘餘物被用二氯甲烷/甲醇75∶25和1％乙酸矽膠層析。
產率60mg(11％)；分子量375.771H-NMR:DMSO-d6；1.0-1.2(m,3H),3.35-3.55(m,1H),7.5(d,2H),7.68(d,2H),7.8(d,2H),8.0(d,2H);MS(ES1-):374.1實施例6(R,S)-[1-(4』-氯聯苯-4-磺醯基氨基)-3-甲基丁基]膦酸在氮氣氛中，將516mg(2mmol)N,0-雙三甲基甲矽烷基三氟乙醯胺加入222mg(1mmol)(R,S)-1-氨基-3-甲基丁基膦酸鹽酸鹽在30ML乙腈中的溶液中，混合物被加熱回流2小時。冷卻至15℃後，加入345mg(1.2mmol)4』-氯聯苯-4-磺醯氯在15ML乙腈中的溶液。混合物在RT攪拌3.5小時，濃縮，用甲醇處理，並再次濃縮。殘餘物被用乙腈/水(含0.1％三氟乙酸)，10％至100％梯度的乙腈經RPl8層析。產率75mg(18％)，分子量417.85；MS(ESI-):416.1類似於實施例1至6製備在下表1中定義的化合物。
表1 藥理實施例製備並測定人溶基質素和嗜中性膠原酶催化區的活性根據Ye等人(Biochemistry；31(1992)pp.11231-11235)的方法製備兩種酶-溶基質素(MMP-3)和嗜中性膠原酶(NMP-8)。為了測定酶活性或酶抑制作用，將70μl緩衝溶液和10μl酶溶液用10μl非強制性地含有酶抑制劑的10％(v/v)二甲亞碸水溶液溫育15分鐘。加入10μl含有1mmol/l底物的10％(v/v)二甲亞碸水溶液後，該酶催化反應通過螢光光譜(328nm(ex)/-393nm(em))監測。
酶活性以消光增加/分鐘給出。在表2中列出的IC50值作為在各種情況下導致50％酶抑制的抑制劑濃度。
該緩衝溶液含有0.05％Brij(Sigma,Deisenhofen,Germany)和0.1mol/lTris/HCl,0.1mol/l氯化鈉，0.01mol/l氯化鈣和0.1mol/l哌嗪-N,N'-雙[2-乙磺酸](pH=6.5)。
酶溶液含有5μg/ml根據Ye等人的方法製備的酶域的一種。底物溶液含有1mmol/l發螢光底物(7-甲氧基香豆素-4-基)乙醯基-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2』,4』-二硝基苯基-L-2,3-二氨基丙醯基-Ala-Arg-NH2(Bachem,Heidelberg,Germany)。表2
用大鼠軟骨肉瘤細胞製備和測定聚集蛋白聚糖酶催化域的酶催化活性為了產生尚未鑑定的「聚集蛋白聚糖酶」活性，使用了大鼠軟骨肉瘤細胞(RCS)(Lark et al.；J.Biol.Chem.,270；(1995)，2550-2556)。這些細胞被接種到用聚L-賴氨酸預包的96-孔細胞培養板(80000細胞/孔)。用視黃酸(0.67μM)刺激RCS細胞，在37℃和5％CO2中溫育時間為47小時後，這些細胞產生「聚集蛋白聚糖酶」活性。試驗物化合物1然後在含有「聚集蛋白聚糖酶」的細胞培養上清液中預溫育1小時，然後加入5μg真核rAgg 1 mut(Buttner et al.,Biochem.J.333；(1998),159-165和Hughes et al.,J.Biol.Chem.272；(1997),20269-20274)，檢測在RCS細胞的細胞培養上清液中的「聚集蛋白聚糖酶」裂解活性。溫育4小時後，除去細胞培養上清液，由「聚集蛋白聚糖酶」活性產生的rAgg 1 mut融合蛋白的裂解產物通過SDS-聚丙烯醯胺凝膠電泳和用單克隆抗體BC-3的Western Blot分析檢測(Hughes et al.,Biochem.J.305,799-804,1995)。化合物1的作用在在降低BC-3反應活性裂解產物方面被看出。較少裂解的rAgg1 mut被檢測到，更有效的是被試驗的式Ⅰ化合物。
在表3中列出的IC50值作為在各種情況下導致50％酶聚集蛋白聚糖酶抑制的抑制劑濃度。表權利要求
1．式Ⅰ化合物 和/或式Ⅰ化合物的立體異構形式和/或式Ⅰ化合物的藥用鹽，其中R1是1．苯基，2．被下列基團一-或二取代的苯基2.1直鏈，環狀或支鏈(C1-C6)-烷基，2.2羥基，2.3(C1-C6)-烷基-C(O)-O-，2.4(C1-C6)-烷基-O-,2.5(C1-C6)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-，2.6滷素，2.7-CF3，2.8-CN，2.9-NO2，2.10.HO-C(O)-，2.11.(C1-C6)-烷基-O-C(O)-，2.12.亞甲二氧基2.13.R4-(R5)N-C(O)-，2.14.R4-(R5)N-或2.15．組3.1.至3.16.的雜芳族化合物，3．3.1．至3.16．的雜芳族化合物，它們是未取代的或如2.1．至2.15．所述取代的，3.1．吡咯，3.2．吡唑，3.3．咪唑，3.4 三唑，3.5．噻吩，3.6．噻唑3.7．噁唑，3.8 異噁唑，3.9．吡啶，3.10．嘧啶，3.11．吡咯烷，3.12．吲哚，3.13．苯並噻吩，3.14．苯並咪唑，3.15．苯並噁唑，或3.16．苯並噻唑，或4．-O-(C1-C6)-烷基，R2,R4和R5相同或不同，並且是1．氫原子，2．(C1-C6)-烷基-，3．HO-C(O)-(C1-C6)-烷基-，4．苯基-(CH2)N-，其中苯基是未取代的或如2.1.至2.15,所述的一-或二-取代的，或被-NH-C(O)-(C1-C3)-烷基取代，n是整數0，1或2，或5．吡啶甲基或6．R4和R5與環的氨基一起形成4-至7-元環，其中一個碳原子被-O-，-S-或-NH-非強制性代替或者4-至7-元環的兩個相鄰碳原子是苄基的一部分，R和R3相同或不同，並且是1．氫原子，2．(C1-C10)-烷基-，其中烷基是未取代的，和/或烷基的一個氫原子被-OH代替，3．(C2-C10)-烯基-，其中烯基是直鏈或支鏈的，4．R2-O-(C1-C6)-烷基-，5．R2-S(O)n-(C1-C6)-烷基-，其中n具有前述意義，6．R2-S(O)(=NH)-(C1-C6)-烷基-，7．式Ⅱo的基團 其中n是整數0,1或2，而W是氮，氧或硫原子，8．苯基-(CH2)m-，其中m是整數0,1,2,4,5或6和/或-(CH2)m-鏈的一個氫原子被-OH代替，而苯基是未取代的或被下列基團一-或二-取代8.1．如2.1.至2.15.所述，8.2.-O-(CH2)m-苯基，其中苯基是未取代的或如2.1.至2.15.所述被一-或二取代，和m是整數0,1,2,4,5或6，8.3.-C(O)-(CH2)m-苯基，其中苯基如8.2定義，9．雜芳基-(CH2)m-，其中雜芳基如3.1.至3.16.定義，m如上定義和/或-(CH2)m-鏈的一個氫原子被-OH代替，而雜芳基是未取代的或被如下基團一-或二-取代9.1．如2.1.至2.15.所述，9.2.-CH(O)，9.3.-SO2-苯基，其中苯基是未取代的或如8.2.或8.3.定義，9.4.-O-(CH2)m-苯基，10.-(CH2)m-P(O)(OH)-(C1-C3)-烷基-，其中m如上定義11．胺基酸的特徵性殘基或12．R6-C(O)-(C0-C6)-烷基-，其中R6是1．氫原子，2．(C1-C6)-烷基，其中烷基是直鏈，支鏈或環狀的，3．苯基，其中苯基是未取代的或如2.1.至2.15.所述被取代，4．雜芳基，其中雜芳基如3.1.至3.16.定義，和/或如2.1.至2.15.所述被取代，或被-(C1-C4)-烷基-COOH取代，5．-OH，6．-OR2，其中R2具有上述意義，7．-NR4-(R5)，其中R4和R5如上定義，8．雜芳基-(CH2)m-NH-，其中雜芳基如3.1.至3.16.定義，和/或如2.1.至2.15.所述被取代，m如上定義，9．R4-(R5)N-NH-，其中R4和R5如上定義，10．HO-C(O)-CH(R3)-NH-，其中R3如上定義，13．-(CH2)p-N(R9)(R10)，其中p是整數1,2,3或4，其中R9和R10相同或不同，並且是1．氫原子，2．苯基-(CH2)m-,其中苯基是未取代的或如2.1.至2.15.所述被一-或二取代，m是整數0,1,2或3，3．RX-C(O)-，其中RX是3.1(C1-C6)-烷基-，3.2.(C2-C6)-烯基-，3.3.苯基-(CH2)m-，其中苯基是未取代的或如2.1.至2.15.所述被一-或二取代，m是整數0,1,2或3，或3.4.雜芳基-(CH2)m，其中雜芳基如3.1.至3.16.定義，和/或如2.1.至2.15.所述被取代，m是整數0,1,2或3，4．RX-O-C(O)-，其中RX如上定義，5．RX-CH(NH2)-C(O)-，其中RX如上定義，6．R8-N(R7)-C(O)-，其中R8是6.1.氫原子，6.2.(C1-C6)-烷基-，6.3.苯基-(CH2)m-，其中苯基是未取代的或如2.1.至2.15.所述被一-或二取代，m是整數0,1,2或3，或6.4.雜芳基-(CH2)m，其中雜芳基如3.1.至3.16.定義，和/或如2.1.至2.15.所述被取代，m是整數0,1,2或3，且其中R7是氫原子或(C1-C6)-烷基-或其中R7和R8與它們所連接的氮原子一起形成4-至7-元環，該環是未取代的，或者環中的一個碳原子被-O-,-S-或-NH-代替，7．RX-SO2，其中RX如上定義，8．RX-NH-C(=NR7)-，其中RX和R7如上定義，或者是8.1.(C1-C6)-烷基-C(O)-，8.2.-NO2或8.3.-SO2-(CH2)q-苯基，其中苯基是未取代的或如2.1.至2.15.所述被一-或二取代，q是整數0,1,2或3，9．-SO2-(CH2)q-苯基-苯基，其中苯基是未取代的或如2.1.至2.15.所述被一-或二取代，q是整數0,1,2或3，10．式Ⅱp的基團 其中m是整數0,1,2或3，而W是氮原子，或R9和R10與它們所連接的氮原子一起形成式Ⅱa至Ⅱn的環 其中r是整數1或2,R11是如2.1.至2.15.所述的基團，R7和m具有上述意義，14．-OH，15．=O或16．(C1-C6)-烷基-，或-C(R)(R3)-基團是-NH-或-NR2-，其中R2如上定義，和t是整數1,2,3或4，或R2和R3一起形成式Ⅱ的帶外環次膦酸或膦酸的環 其中r是整數0,1,2或3，和/或環中的一個碳原子被-O-,-S-或-(R7)N-代替，其中R7是1．氫原子，2．(C1-C6)-烷基，3．苯基，其中苯基是未取代的或如2.1.至2.15.所述取代4．苄基，其中苄基是未取代的或如2.1.至2.15.所述被取代，或5．R2N-C(=NH)-，其中R2具有上述意義，和/或式Ⅱ環中的碳原子被(C1-C6)-烷基-，苯基-，苯基-(CH2)m-或HO-一-或多取代，U是-SO2-或CO-，Y1和Y2相同或不同，並且相互獨立地是a)氫原子，b)-OH，c)(C1-C4)-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的，d)-(CH2)u-苯基，其中u是0或1，e)-O-(C1-C4)-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的，f)-O-(CH2)s-苯基，其中s是0或1，A是a)共價鍵，b)-O-，c)-CH=CH-或d)-C≡C-，B是 a)-(CH2)m-，其中m具有前述意義，b)-O-(CH2)p-苯基，其中p是1至5的整數，或c)-CH=CH-，和X是-CH=CH-，氧原子或硫原子。
2．如權利要求1的式Ⅰ化合物，其中R1是1．苯基或2．被下列基團一取代的苯基2.1直鏈，環狀或支鏈(C1-C6)-烷基，2.2-OH，2.3-C(O)-OH，2.4-O-(C1-C6)-烷基，2.5吡咯烷酮，2.6滷素或2.7-CF3，或3．-O-(C1-C6)-烷基，R2、R4和R5相同或不同，是氫原子或C1-C6烷基，R為氫原子，R3是1．(C1-C6)-烷基-，其中烷基是直鏈，支鏈或環狀的，和/或烷基的一個氫原子被-OH代替，2．R2-S(O)n-(C1-C6)-烷基-，其中R2是(C1-C6)-烷基或苯基-(CH2)n-，而n是整數0或1，3．-(CH2)m-苯基，其中苯基是未取代的或如2.1.至2.15.所述被一-或二-取代，和/或-(CH2)m-鏈的一個氫原子被-OH代替，而m是整數0,1,2,4或5，4．-(CH2)m-雜芳基，其中雜芳基如3.3.,3.5.,3.6.,3.9.或3.11.定義，和/或2.1.至2.15.所述被取代，和/或-(CH2)m-鏈的一個氫原子被-OH代替，而m是整數0,1,2,3或4，5．胺基酸的特徵性殘基或6．-(CH2)p-N(R9)(R10)，其中p是整數0,1或2，其中R9和R10相同或不同，並且是氫原子，或-SO2-(CH2)q-苯基-苯基，其中苯基是未取代的或如2.1.至2.15.所述被一-或二取代，q是整數0,1,2或3，或7．R6-C(O)-，其中R6是7.1-OH，7.2.R2O-，其中R2如上定義，或7.3.R4-(R5)N-，其中R4和R5如上定義，8．氫原子，9．-OH，10．=O或11．(C1-C6)-烷基-，或-C(R)(R3)-基團是-NH-或-NR2-，其中R2如上定義，和t是整數1,2,3或4，U是-SO2-，Y1是-OH，Y2是a)-O-(C1-C4)-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的，b)-OH，c)(C1-C4)-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的，A是共價鍵或-O-，B是共價鍵或(C1-C4)-烷基而X是-CH=CH。
3．如權利要求1或2的式Ⅰ化合物，其中R1是1．被滷素一取代的苯基，R2是氫原子，R是氫原子，R3是1．(C1-C4)-烷基-，2．-苯基，其中苯基是未取代的或被-CF3或-COOH一-或二-取代，3．氫原子，4．-OH或5．-NH-SO2-苯基-苯基，其中苯基是未取代的或被滷素取代，t是整數1,2,3或4，U是-SO2-，Y1和Y2是-OH或-OCH3，A是共價鍵，B是共價鍵或-(CH2)o-，其中o是1,2或3而X是-CH=CH-。
4．化合物(R)-[1-(4』-氯聯苯-4-磺醯基氨基)-2-甲基丙基]膦酸，[3-(4』-氯聯苯-4-磺醯基氨基)-1-羥基-3-(4-三氟甲基苯基)丙基]膦酸二甲酯或[1-(4』-氯聯苯-4-磺醯基氨基)-3-甲基丁基]膦酸或(R,S)-[1-(4』-氯聯苯-4-磺醯基氨基)-1-苯基甲基]膦酸-甲酯。
5．式Ⅵ化合物 和/或式Ⅵ化合物的立體異構體形式和/或式Ⅵ化合物的藥用鹽，其中R1,A,X,B,U,Y2,t,R2和R2具有權利要求1的式Ⅰ化合物中給出的意義，而R8具有如權利要求6的式Ⅳ化合物中給出的意義。
6．製備如權利要求1至5的一項或多項的式Ⅰ化合物的方法，該方法包括a)式Ⅲ的氨基次膦酸或-膦酸 其中R2,Y1,Y2,R和R3如式Ⅰ中定義，與式Ⅳ的磺酸或羰基衍生物在鹼或可有可無的脫水劑存在下反應， 其中R1,A,X,U和B如式Ⅰ中定義，而Z是滷原子，咪唑基或-OR8，其中R8是氫原子，(C1-C6)-烷基，苯基或苄基，如果需要，是被取代的，給出式Ⅰ化合物，或者b)式(Ⅴ)的氨基次膦酸或-膦酸酯 其中R2,R3,t,Y2和R8具有上述意義，與式Ⅳ的磺酸-或羰基衍生物反應，給出式Ⅵ化合物 並優選地在鹼或酸存在下除去基團R8，使式Ⅵ化合物轉化為式Ⅰ化合物，或者c)式Ⅶ化合物 其中n是整數0,1或2，與保護基E反應，給出式Ⅷ化合物 並用式Ⅳ化合物使式Ⅷ化合物轉化為式Ⅸ化合物 然後在合適的裂解試劑幫助下，除去保護基E和基團R8，使式Ⅸ化合物轉化為式Ⅰ化合物，或者d)因為其化學結構為對映體形式，通過與對映體純的酸或鹼形成鹽，在手性固定相上層析，或者通過手性對映體純的化合物如胺基酸的手段衍生，分開所得的非對映體，除去手性輔基，將方法a),b)或c)之一製備的式Ⅰ化合物分開為純的對映體，或者e)將方法a),b),c)或d)之一製備的式Ⅰ化合物以游離形式分離，或者在酸性或鹼性基團存在下轉化為其藥用鹽。
7．包含有效量的至少一種如權利要求1至5的一項或多項的式Ⅰ化合物，與藥學上適合的和生理上可接受的賦形劑，添加劑和/或其它活性化合物和輔助劑一起的藥物。
8．至少一種如權利要求1至5的一項或多項的式Ⅰ化合物在生產用於預防和治療與基質-降解金屬蛋白酶活性增加有關的所有病症藥物中的用途。
9．如權利要求8的用途，用於治療變性關節病如骨關節炎，椎關節強硬，關節創傷後的軟骨溶解，或半月板或臏骨損傷或韌帶撕裂後較長時間的關節制動術，結締組織疾病如膠原疾病，牙周疾病，創傷癒合疾病和運動器官慢性疾病如炎症，免疫或代謝相關的急性和慢性關節炎，關節病，肌痛和骨代謝疾病，潰瘍，動脈粥樣硬化和狹窄，以及用於治療發炎，癌症，腫瘤形成，噁病質，厭食和膿毒性休克。
10．製備藥物的方法，該方法包括用藥用的和生理上可接受的賦形劑，如果需要，還有其它合適的活性化合物，添加劑或輔助劑使至少一種如權利要求1至5的一項或多項的式Ⅰ化合物成為適合於給藥的形式。
全文摘要
式Ⅰ的化合物適合於製備用於預防和治療與基質－降解酶活性增加有關的所有病症藥物。
文檔編號A61P35/00GK1309660SQ99808668
公開日2001年8月22日 申請日期1999年7月7日 優先權日1998年7月16日
發明者M·舒多克, W·施瓦布, G·佐勒, E·巴特尼克, F·巴特納, K－U·韋思曼 申請人:阿文蒂斯藥物德國有限公司