含有磺醯二亞胺基團的二取代的5‑氟嘧啶衍生物的製作方法
2023-09-21 21:50:15 1
細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)蛋白家族由細胞分裂周期的關鍵調節子的成員(細胞周期CDK)、參與基因轉錄調節的成員(轉錄CDK)以及具有其他功能的成員組成。CDK需要激活與調節性細胞周期蛋白亞基的聯繫。細胞周期CDK CDK1/細胞周期蛋白B、CDK2/細胞周期蛋白A、CDK2/細胞周期蛋白E、CDK4/細胞周期蛋白D及CDK6/細胞周期蛋白D被相繼激活，以驅動細胞進入並通過細胞分裂周期。轉錄CDK CDK9/細胞周期蛋白T和CDK7/細胞周期蛋白H通過羧基末端結構域(CTD)的磷酸化來調節RNA聚合酶II的活性。正轉錄因子b(P-TEFb)是CDK9和四種細胞周期蛋白配偶子(partner)(細胞周期蛋白T1、細胞周期蛋白K、細胞周期蛋白T2a或T2b)之一的異質二聚體。
然而，CDK9(NCBI GenBank Gene ID 1025)僅參與轉錄調節，CDK7除此之外還作為CDK激活激酶(CAK)參與細胞周期調節。
通過起始前複合物(pre-initiation complex)在啟動子區的組裝以及通過CDK7/細胞周期蛋白H將CTD的Ser 5和Ser 7磷酸化來啟動通過RNA聚合酶II進行的基因轉錄。對於大部分基因，RNA聚合酶II在其沿著DNA模板移動20-40個核苷酸後終止mRNA轉錄。RNA聚合酶II的這種啟動子近端暫停由負延伸因子介導，並且被認為是調節響應多種刺激的快速誘導基因的表達的主要調控機制(Cho et al.,Cell Cycle 9,1697,2010)。P-TEFb在通過CTD的Ser 2的磷酸化和通過負延伸因子的磷酸化和失活來克服RNA聚合酶II的啟動子近端暫停並轉化為生產性延伸狀態中起關鍵作用。
P-TEFb自身的激活由多種機制調節。約一半的細胞P-TEFb存在於具有7SK小核RNA(7SK snRNA)、La-相關蛋白7(LARP7/PIP7S)和六亞甲基二乙醯胺誘導蛋白1/2(HEXIM1/2，He等人,Mol Cell 29,588,2008)的失活複合物中。剩餘的一半P-TEFb存在於包含溴結構域(bromodomain)蛋白Brd4的活性複合物中(Yang等人,Mol Cell 19,535,2005)。Brd4通過與乙醯化組蛋白的相互作用將P-TEFb募集至準備用於基因轉錄的染色質區域。通過與其正調節子和負調節子交替相互作用，P-TEFb保持在功能性平衡中：結合到7SK snRNA複合物上的P-TEFb代表這樣的儲庫：活性P-TEFb可根據細胞轉錄和細胞增殖的需求而從中釋放(Zhou&Yik,Microbiol Mol Biol Rev 70,646,2006)。此外，P-TEFb的活性通過翻譯後修飾(包括磷酸化/去磷酸化、泛素化和乙醯化)來調節(參見Cho et al.,Cell Cycle 9,1697,2010)。
P-TEFb異質二聚體的CDK9激酶活性的活性失調與多種人類病理學環境如過度增殖性疾病(例如癌症)、病毒引起的感染性疾病或心血管疾病相關。
癌症被認為是由增殖和細胞死亡(細胞凋亡)的失衡介導的過度增殖性病症。高水平的抗凋亡Bcl-2-家族蛋白存在於多種人類腫瘤中，並導致腫瘤細胞的存活期延長和治療抗性。P-TEFb激酶活性的抑制被證明會降低RNA聚合酶II的轉錄活性，導致短壽命的抗凋亡蛋白(尤其是Mcl-1和XIAP)減少，恢復腫瘤細胞進行細胞凋亡的能力。很多與轉化的腫瘤表型相關的其他蛋白(例如Myc、NF-kB應答基因轉錄物、有絲分裂激酶)是短壽命蛋白或由短壽命轉錄物(其對由P-TEFb抑制介導的降低的RNA聚合酶II活性敏感)編碼(參見Wang&Fischer,Trends Pharmacol Sci 29,302,2008)。
許多病毒依靠宿主細胞的轉錄機器來轉錄它們自己的基因組。在HIV-1的情況下，RNA聚合酶II被募集至病毒LTR內的啟動子區域。病毒轉錄激活子(Tat)蛋白結合到新生的病毒轉錄物上並通過募集P-TEFb來克服啟動子近端RNA聚合酶II暫停，從而促進轉錄延伸。此外，Tat蛋白通過置換7SK snRNA複合物內的P-TEFb抑制性蛋白HEXIM1/2來增加活性P-TEFb部分。最近的數據表明，抑制P-TEFb的激酶活性足以在對宿主細胞無細胞毒性的激酶抑制劑濃度下阻斷HIV-1的複製(參見Wang&Fischer,Trends Pharmacol Sci 29,302,2008)。類似地，已報導了其他病毒(如B-細胞癌症相關的Epstein-Barr病毒)通過病毒蛋白募集P-TEFb，其中核抗原EBNA2蛋白與P-TEFb(Bark-Jones et al.,Oncogene,25,1775,2006)和人類嗜T淋巴細胞病毒1型(HTLV-1)相互作用，其中轉錄激活因子Tax募集P-TEFb(Zhou et al.,J Virol.80,4781,2006)。
長期心臟肥大(心臟對機械超負荷和壓力(血液動力學壓力，例如高血壓、心肌梗死)的適應性反應)會導致心力衰竭和死亡。已證明心臟肥大與心肌細胞中增加的轉錄活性和RNA聚合酶II CTD的磷酸化有關。發現P-TEFb通過從失活的7SK snRNA/HEXIM1/2複合物中解離而被激活。這些發現提示P-TEFb激酶活性的藥理學抑制作為治療心臟肥大的治療方法(參見Dey等人,Cell Cycle 6,1856,2007)。
總之，多種證據表明P-TEFb異質二聚體(＝CDK9和四種細胞周期蛋白配偶子(細胞周期蛋白T1、細胞周期蛋白K、細胞周期蛋白T2a或T2b)之一)的CDK9激酶活性的選擇性抑制代表治療疾病(如癌症、病毒性疾病和/或心臟疾病)的創新方法。CDK9屬於至少13種密切相關的激酶的家族，其中細胞周期CDK的亞群在細胞增殖的調節中發揮多種作用。因此，預計細胞周期CDK(例如，CDK1/細胞周期蛋白B、CDK2/細胞周期蛋白A、CDK2/細胞周期蛋白E、CDK4/細胞周期蛋白D、CDK6/細胞周期蛋白D)和CDK9的共抑制會影響正常增殖組織如腸黏膜、淋巴和造血器官以及生殖器官。為了使CDK9激酶抑制劑的治療範圍最大化，需要對CDK9具有高選擇性的分子。
一般的CDK抑制劑和CDK9抑制劑記載於許多不同的出版物中：
WO2008129070和WO2008129071都記載了2,4-二取代的氨基嘧啶作為一般的CDK抑制劑。還宣稱這些化合物中的一些可分別作為選擇性CDK9抑制劑(WO2008129070)和CDK5抑制劑(WO2008129071)，但沒有提供具體的CDK9IC50(WO2008129070)或CDK5IC50(WO2008129071)數據。這些化合物的嘧啶核的5-位不含氟原子。
WO2008129080公開了4,6-二取代的氨基嘧啶，並證明了這些化合物對多種蛋白激酶(如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6和CDK9)的蛋白激酶活性顯示出抑制作用，優選對CDK9的抑制(實施例80)。
WO2005026129公開了4,6二取代的氨基嘧啶，並證明了這些化合物對於多種蛋白激酶(特別是CDK2、CDK4和CDK9)的蛋白激酶活性顯示出抑制作用。
WO 2009118567公開了嘧啶和[1,3,5]三嗪衍生物作為蛋白激酶(特別是CDK2、CDK7和CDK9)抑制劑。
WO2011116951公開了作為選擇性CDK9抑制劑的取代的三嗪衍生物。
WO2012117048公開了作為選擇性CDK9抑制劑的二取代的三嗪衍生物。
WO2012117059公開了作為選擇性CDK9抑制劑的二取代的吡啶衍生物。
WO2012143399公開了作為選擇性CDK9抑制劑的取代的4-芳基-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺。
EP1218360B1(其對應於US2004116388A1、US7074789B2和WO2001025220A1)記載了作為激酶抑制劑的三嗪衍生物，但沒有公開有效的或者選擇性的CDK9抑制劑。
WO2008079933公開了氨基吡啶和氨基嘧啶衍生物和它們作為CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8或CDK9抑制劑的用途。
WO2011012661記載了可用作CDK抑制劑的氨基吡啶衍生物。
WO2011026917公開了作為CDK9抑制劑的衍生自取代的4-苯基吡啶-2-胺的甲醯胺。
WO2012066065公開了作為CDK9抑制劑的苯基-雜芳基胺。相比其他CDK亞型，優選對CDK9的選擇性，然而公開的CDK-抑制數據僅限於CDK9。沒有公開連接至嘧啶核的C4位的雙環環系。在連接至嘧啶核的C4上的基團中，烷氧基苯基可被視作包含在內，但沒有表明以連接至嘧啶環的C5上的氟原子和嘧啶的C2上的苯胺為特徵的特定取代模式，其特徵在於間位取代的磺醯基-亞甲基。通常，實施例中所示的化合物的特徵在於以取代的環烷基作為R1，而不是苯基。
WO2012066070公開了作為CDK9抑制劑的3-(氨基芳基)-吡啶化合物。二芳基核必須由兩個雜芳環組成。
WO2012101062公開了作為CDK9抑制劑的以2-氨基吡啶核為特徵的取代的二雜芳基化合物。二芳基核必須由兩個雜芳環組成。
WO2012101063公開了作為CDK9抑制劑的衍生自取代的4-(雜芳基)-吡啶-2-胺的甲醯胺。
WO2012101064公開了作為CDK9抑制劑的N-醯基嘧啶二芳基化合物。
WO2012101065公開了作為CDK9抑制劑的嘧啶二芳基化合物。二芳基核必須由兩個雜芳環組成。
WO2012101066公開了作為CDK9抑制劑的嘧啶二芳基化合物。連接至雜芳核的氨基的取代基R1僅限於非芳族基團但不包含取代的苯基。此外，二芳基核必須由兩個雜芳環組成。
WO 2011077171公開了作為CDK9抑制劑的4,6-二取代的氨基嘧啶衍生物。
WO 2014031937公開了作為CDK9抑制劑的4,6-二取代的氨基嘧啶衍生物。
WO2013037896公開了作為CDK9選擇性抑制劑的二取代的5-氟嘧啶。
WO2013037894公開了作為CDK9選擇性抑制劑的含磺亞胺基團(sulfoximine group)的二取代的5-氟嘧啶衍生物。
Wang等人(Chemistry&Biology 17,1111-1121,2010)記載了2-苯胺基-4-(噻唑-5-基)嘧啶轉錄CDK抑制劑，其在動物模型中顯示出抗癌活性。
WO 2014060376公開了作為CDK9選擇性抑制劑的含磺基的取代的4-(鄰)-氟苯基-5-氟嘧啶-2-基胺衍生物。
WO 2014060375公開了作為CDK9選擇性抑制劑的含磺基的取代的5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物。
WO 2014060493公開了作為CDK9選擇性抑制劑的含磺基的取代的N-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺衍生物。
WO 2014076028公開了作為CDK9選擇性抑制劑的含磺亞胺基團的取代的4-(鄰)-氟苯基-5-氟嘧啶-2-基胺衍生物。
WO 2014076091公開了作為CDK9選擇性抑制劑的含磺亞胺基團的取代的5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物。
WO 2014076111公開了作為CDK9選擇性抑制劑的含磺亞胺基團的取代的N-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺衍生物。
WO 2015001021公開了作為CDK9選擇性抑制劑的含有磺亞胺基團的5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物。
WO2004009562公開了取代的三嗪激酶抑制劑。提供了所選化合物的CDK1和CDK4測試數據，但沒有提供CDK9數據。
WO2004072063記載了作為蛋白激酶(如ERK2、GSK3、PKA或CDK2)的抑制劑的雜芳基(嘧啶、三嗪)取代的吡咯。
WO2010009155公開了作為組蛋白去乙醯化酶和/或細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)的抑制劑的三嗪和嘧啶衍生物。記載了所選化合物的CDK2測試數據。
WO2003037346(對應於US7618968B2、US7291616B2、US2008064700A1、US2003153570A1)涉及芳基三嗪及其用途，包括抑制溶血磷脂酸醯基轉移酶β(LPAAT-β)活性和/或細胞(如腫瘤細胞)增殖的用途。
WO2005037800公開了作為VEGFR和CDK激酶(特別是VEGFR2、CDK1和CDK2)的抑制劑的磺亞胺取代的苯胺基-嘧啶，其不具有直接鍵合至嘧啶環的芳環，但具有直接鍵合至苯胺基的磺亞胺基團。沒有公開CDK9數據。
WO2008025556記載了具有嘧啶核的氨基甲醯基磺亞胺，其可用作激酶抑制劑。沒有提供CDK9數據。沒有舉例說明具有氟嘧啶核的分子。
WO2002066481記載了作為細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的嘧啶衍生物。沒有提及CDK9且沒有提供CDK9數據。
WO2008109943涉及苯基氨基吡(嘧)啶化合物及其作為激酶抑制劑(特別是作為JAK2激酶抑制劑)的用途。具體的實例主要集中在具有嘧啶核的化合物。
WO2009032861記載了作為JNK激酶抑制劑的取代的嘧啶基胺。具體的實例主要集中在具有嘧啶核的化合物。
WO2011046970涉及作為TBKL和/或IKKε抑制劑的氨基-嘧啶化合物。具體的實例主要集中在具有嘧啶核的化合物。
WO2012142329涉及作為TBKL和/或IKKε抑制劑的氨基-嘧啶化合物。
WO2012139499公開了作為多種蛋白激酶抑制劑的脲取代的苯胺基-嘧啶。
WO2014106762公開了作為馬球樣(polo-like)激酶-1的抑制劑的4-嘧啶基氨基-苯磺醯胺衍生物。
磺醯二亞胺是高價硫化合物，由Coliano和Braude首次記載於1964年(J.A.Cogliano,G.L.Braude,J.Org.Chem.1964,29,1397)，自發現它們以來，它們在科學界僅得到極少的關注(M.Candy,R.A.Bohmann,C.Bolm,Adv.Synth.Catal.2012,354,2928)。因此，對於磺醯二亞胺在藥物化學方法中的應用僅有非常少的實例(例如參見a)DE2520230，Ludwig Heumann&Co.GmbH；b)W.L.Mock,J.-T.Tsay,J.Am.Chem.Soc.1989,111,4467)。
儘管事實上已知多種CDK抑制劑，但仍需要用於治療疾病(如過度增殖性疾病、病毒性疾病和/或心臟疾病)的選擇性CDK9抑制劑，其提供優於現有技術中已知化合物的一種或多種優勢，所述優勢為例如：
·改善的活性和/或功效
·根據各個治療需求的有利的激酶選擇性特性
·改善的副作用特性，如減少的不想要的副作用、降低的副作用強度或降低的(細胞)毒性
·改善的物化性質，如在水、體液及水性製劑(如用於靜脈內給藥的水性製劑)中的溶解度
·改善的藥代動力學性質，例如允許劑量減少或更簡單的給藥方案
·更簡單的藥物生產(例如通過更短的合成路線)或更簡單的純化。
本發明的一個特定目的是提供CDK9激酶抑制劑，與現有技術中已知的化合物相比，其顯示出提高的對CDK9/細胞周期蛋白T1的選擇性(相比對CDK2/細胞周期蛋白E的選擇性)。
本發明的另一目的是提供CDK9激酶抑制劑，與現有技術中已知的化合物相比，其顯示出提高的抑制CDK9活性的效力(由CDK9/細胞周期蛋白T1的更低的IC50值來證明)。
本發明的另一目的是提供CDK9激酶抑制劑，與現有技術中已知的化合物相比，其在高ATP濃度下顯示出提高的抑制CDK9活性的效力。
本發明的另一目的是提供CDK9激酶抑制劑，與現有技術中已知的化合物相比，其在如HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780或MOLM-13的腫瘤細胞系中顯示出改善的抗增殖活性。
本發明的另一個目的是提供CDK9激酶抑制劑，其與現有技術中已知的化合物相比表現出改善的水溶性。
本發明的另一目的是提供CDK9激酶抑制劑，其與現有技術中已知的化合物相比，表現出改善的CaCo-2滲透性和/或改善的CaCo-2外排率(efflux ratio)。
此外，本發明的另一目的是提供CDK9激酶抑制劑，與現有技術中已知的化合物相比，其具有對CDK9/細胞周期蛋白T1的高度選擇性(相比對CDK2/細胞周期蛋白E的選擇性)；和/或顯示出提高的抑制CDK9活性的效力和/或在如HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780或MOLM-13的腫瘤細胞系中顯示出改善的抗增殖活性，和/或顯示出改善的水溶性，和/或顯示出改善的CaCo-2滲透性和/或改善的CaCo-2外排率，和/或與現有技術中已知的化合物相比，其在高ATP濃度下顯示出提高的抑制CDK9活性的效力。
本發明涉及通式(I)的化合物，或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑化物或溶劑化物的鹽，
其中
R1代表選自以下的基團：C1-C6-烷基、C3-C7-環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、苯基-C1-C3-烷基和雜芳基-C1-C3-烷基，
其中所述基團任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：羥基、氰基、滷素、C1-C6-烷基、滷代-C1-C3-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C3-氟烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙醯氨基、N-甲基-N-乙醯氨基、環胺、-OP(＝O)(OH)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2；
R2代表選自以下的基團：
R3代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、-SF5、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、滷代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；
R4代表選自以下的基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、滷代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；
R5代表選自以下的基團：氫原子、氰基、-S(＝O)2R10、C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C7-環烷基、雜環基、苯基、雜芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-環烷基、雜環基、苯基或雜芳基任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙醯氨基、N-甲基-N-乙醯氨基、環胺、滷代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；
R6、R7各自獨立地代表選自以下的基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、滷代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；
R8代表選自以下的基團：
a)C1-C6-烷基，其任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙醯氨基、N-甲基-N-乙醯氨基、環胺、氰基、C1-C3-烷基、滷代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基、C3-C7-環烷基、雜環基、苯基、雜芳基，其中所述C3-C7-環烷基、雜環基、苯基或雜芳基任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙醯氨基、N-甲基-N-乙醯氨基、環胺、滷代C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；
b)苯基-C1-C3-烷基，其中苯基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙醯氨基、N-甲基-N-乙醯氨基、環胺、氰基、C1-C3-烷基、滷代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；
c)雜芳基-C1-C3-烷基，其中雜芳基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙醯氨基、N-甲基-N-乙醯氨基、環胺、氰基、C1-C3-烷基、滷代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；
d)C3-C6-環烷基-C1-C3-烷基，其中C3-C6-環烷基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、滷代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；
e)雜環基-C1-C3-烷基，其中雜環基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、滷代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；
R9a、R9b各自獨立地代表選自以下的基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、滷代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；
R10代表選自以下的基團：C1-C6烷基、滷代-C1-C3-烷基、C3-C7-環烷基、雜環基、苯基、苄基和雜芳基，
其中所述基團任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙醯氨基、N-甲基-N-乙醯氨基、環胺、滷代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。
本發明的化合物是式(I)的化合物及其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，包括在式(I)中的下文列出的式的化合物及其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，以及包括在式(I)中並且在下文作為示例性實施方案提及的化合物及其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，其中包括在式(I)中並且在下文提及的化合物還不是鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物。
本發明的化合物可根據它們的結構以立體異構體的形式(對映異構體、非對映異構體)存在。因此，本發明涉及對映異構體或非對映異構體及其各自的混合物。可以用已知的方法從這種對映異構體和/或非對映異構體的混合物中分離出立體異構上純的組分。
如果本發明的化合物可為互變異構形式，則本發明包含所有的互變異構形式。
此外，本發明的化合物可以游離形式存在(例如作為游離鹼、或作為游離酸、或作為兩性離子)，或可以鹽的形式存在。所述鹽可以是通常用於製藥業的任意鹽，有機或無機加成鹽，特別是任意生理上可接受的有機或無機加成鹽。
優選用於本發明目的的鹽是本發明化合物的生理上可接受的鹽。但是，也包含本身不適合藥用，但例如可用於分離和純化本發明化合物的鹽。
術語「生理上可接受的鹽」是指本發明化合物的相對無毒的無機或有機的酸加成鹽，例如，參見S.M.Berge,et al.「Pharmaceutical Salts,」J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本發明化合物的生理上可接受的鹽包括無機酸、羧酸和磺酸的酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、酸式硫酸(bisulfuric acid)、磷酸、硝酸的鹽，或有機酸如甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、撲酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羥基乙烷磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲烷磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸、海藻酸、馬來酸、富馬酸、D-葡萄糖酸、扁桃酸、抗壞血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水楊酸、半硫酸或硫氰酸的鹽。
本發明化合物的生理上可接受的鹽還包括常規鹼的鹽，例如且優選鹼金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)和由氨或具有1至16個碳原子的有機胺(例如且優選乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲基氨基乙醇、普魯卡因、二苄胺、N-甲基嗎啉、精氨酸、賴氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌氨酸、絲氨醇、三(羥甲基)氨基甲烷、氨基丙二醇、Sovak鹼和1-氨基-2,3,4-丁三醇)衍生而來的銨鹽。此外，本發明的化合物可與季銨離子形成鹽，所述季銨離子可通過例如將鹼性含氮基團用試劑季銨化而獲得，所述試劑為例如低級烷基滷化物如甲基-、乙基-、丙基-、和丁基氯化物、-溴化物和-碘化物；二烷基硫酸鹽如二甲基-、二乙基-、二丁基-和二戊基硫酸鹽；長鏈滷化物如癸基-、月桂基-、肉豆蔻基-和硬脂醯基氯化物、-溴化物和-碘化物；芳烷基滷化物如苄基-和苯乙基溴化物等。合適的季銨離子的實例為四甲基銨、四乙基銨、四(正丙基)銨、四(正丁基)銨或N-苄基-N,N,N-三甲基銨。
本發明包括本發明化合物的所有可能的鹽，其可為單一鹽或所述鹽以任意比例的任意混合物。
出於本發明目的，溶劑化物為用於以固態或液態形式與溶劑分子通過配位形成絡合物的本發明化合物的那些形式的術語。水合物是一種特殊形式的溶劑化物，其中與水發生配位作用。優選水合物作為本發明範圍內的溶劑化物。
本發明還包括本發明化合物的所有合適的同位素變體。本發明化合物的同位素變體被定義為其中至少一個原子被具有相同原子序數、但原子質量與自然界中通常或主要發現的原子質量不同的原子替換的變體。可納入本發明化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分別例如為2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本發明化合物的某些同位素變體(例如，其中納入一種或多种放射性同位素(如3H或14C)的那些變體)可用於藥物和/或底物組織分布研究中。氚標記的和碳-14(即14C)同位素是特別優選的，因為它們易於製備和檢測。另外，用同位素(如氘)取代可得到某些由更高的代謝穩定性帶來的治療優勢，例如體內半衰期增加或劑量需求降低，因此在某些情況下可優選。本發明化合物的同位素變體通常可通過本領域技術人員已知的常規方法製備，例如通過示例性方法或通過下文實施例中描述的製備方法，使用合適試劑的合適同位素變體來製備。
此外，本發明也包括本發明化合物的前藥。術語「前藥」包括這樣的化合物：其本身可能有生物學活性或無生物學活性，但在體內滯留期間被轉化(例如通過代謝或水解)為本發明的化合物。
此外，本發明包括本發明化合物的所有可能的晶型或多晶型物，作為單一多晶型物或多於一種的多晶型物以任意比例的混合物。
因此，本發明包括本發明化合物的所有可能的鹽、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑化物、其前藥(例如酯)以及非對映異構形式，作為單一鹽、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑化物、其前藥(例如酯)或非對映異構形式，或作為多於一種的鹽、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑化物、其前藥(例如酯)或非對映異構形式以任意比例的混合物。
出於本發明的目的，除非另有說明，取代基具有以下含義：
術語「滷素」、「滷素原子」或「滷代」代表氟、氯、溴和碘，特別是溴、氯或氟，優選氯或氟，更優選氟。
術語「烷基」代表具有具體指定的碳原子數(例如C1-C10表示1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子)的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。如果沒有具體指定碳原子數，則術語「烷基」通常代表具有1至9個、特別是1至6個、優選1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。特別地，所述烷基具有1、2、3、4、5或6個碳原子(「C1-C6-烷基」)，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。優選地，所述烷基具有1、2或3個碳原子(「C1-C3-烷基」)，甲基、乙基、正丙基或異丙基。
術語「C2-C6-烯基」應理解為優選意指包含一個雙鍵且具有2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或支鏈單價烴基(「C2-C6-烯基」)。特別地，所述烯基是C2-C3-烯基、C3-C6-烯基或C3-C4-烯基。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基或異丙烯基。
術語「C2-C6-炔基」應理解為優選意指包含一個三鍵且具有2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或支鏈單價烴基。特別地，所述炔基是C2-C3-炔基、C3-C6-炔基或C3-C4-炔基。所述C2-C3-炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
術語「C3-C7-環烷基」應理解為優選意指含有3、4、5、6或7個碳原子的、飽和或部分不飽和的、單價的、單環烴環。所述C3-C7-環烷基為例如單環烴環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。所述環烷基環是非芳族的，但可任選含有一個或多個雙鍵，例如環烯基，如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基或環庚烯基，其中所述環與分子其餘部分之間的鍵可以與所述環的任意碳原子連接，可以是飽和的或不飽和的。特別地，所述環烷基為C4-C6-環烷基、C5-C6-環烷基或環己基。
術語「C3-C5-環烷基」應理解為優選意指含有3、4或5個碳原子的、飽和的、單價的、單環烴環。特別地，所述C3-C5-環烷基為單環烴環如環丙基、環丁基或環戊基。優選所述「C3-C5-環烷基」為環丙基。
術語「C3-C6-環烷基」應理解為優選意指含有3、4、5或6個碳原子的、飽和的、單價的、單環烴環。特別地，所述C3-C6-環烷基為單環烴環，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
術語「C3-C6-環烷基-C1-C3-烷基」應理解為優選意指上文定義的C3-C6-環烷基中的一個氫原子被上文定義的C1-C3-烷基取代，所述C1-C3-烷基將所述C3-C6-環烷基-C1-C3-烷基與分子的其餘部分連接。特別地，所述「C3-C6-環烷基-C1-C3-烷基」是「C3-C6-環烷基-C1-C2-烷基」，優選地，是「C3-C6-環烷基-甲基」。
術語「雜環基」應理解為意指飽和或部分不飽和的、單價的、單環烴環或雙環烴環，其含有3、4、5、6、7、8或9個碳原子，並且還含有1、2或3個含雜原子的基團，所述雜原子選自氧、硫、氮。特別地，術語「雜環基」應理解為意指「4至10元雜環」。
術語「4至10元雜環」應理解為意指飽和或部分不飽和的、單價的、單環烴環或雙環烴環，其含有3、4、5、6、7、8或9個碳原子，並且還含有1、2或3個含雜原子的基團，所述雜原子選自氧、硫、氮。
C3-C9-雜環基應理解為意指含有至少3、4、5、6、7、8或9個碳原子以及另外至少一個雜原子作為環原子的雜環基。因此，在1個雜原子的情況下，所述環為4至10元的，在2個雜原子的情況下，所述環為5至11元的，並且在3個雜原子的情況下，所述環為6至12元的。
所述雜環為例如單環雜環，如氧雜環丁烷基(oxetanyl)、氮雜環丁烷基(azetidinyl)、四氫呋喃基、吡咯烷基、1,3-二氧戊環基(1,3-dioxolanyl)、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、1,4-二氧六環基(1,4-dioxanyl)、吡咯啉基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、1,3-二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基或奎寧環基(chinuclidinyl)。任選地，所述雜環可含有一個或多個雙鍵，例如4H-吡喃基、2H-吡喃基、2,5-二氫-1H-吡咯基、1,3-二氧雜環戊烯基(dioxolyl)、4H-1,3,4-噻二嗪基、2,5-二氫呋喃基、2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫噻吩基、2,3-二氫噻吩基、4,5-二氫噁唑基、4,5-二氫異噁唑基或4H-1,4-噻嗪基或其可以是苯並稠合的。
特別地，C3-C7-雜環基應理解為意指含有至少3、4、5、6或7個碳原子和另外至少一個雜原子作為環原子的雜環基。因此，在1個雜原子的情況下，所述環為4至8元的，在2個雜原子的情況下，所述環為5至9元的，並且在3個雜原子的情況下，所述環為6至10元的。
特別地，C3-C6-雜環基應理解為意指含有至少3、4、5或6個碳原子和另外至少一個雜原子作為環原子的雜環基。因此，在1個雜原子的情況下，所述環為4至7元的，在2個雜原子的情況下，所述環為5至8元的，並且在3個雜原子的情況下，所述環為6至9元的。
特別地，術語「雜環基」應理解為是含有3、4或5個碳原子以及1、2或3個上述含雜原子的基團的雜環(「4至8元雜環」)，更特別地，所述環可含有4或5個碳原子以及1、2或3個上述含雜原子的基團(「5至8元雜環」)，更特別地，所述雜環為「6元雜環」，其應理解為含有4個碳原子以及2個上述含雜原子的基團或5個碳原子以及1個上述含雜原子的基團，優選4個碳原子以及2個上述含雜原子的基團。
術語「雜環基-C1-C3-烷基」應理解為優選意指雜環基、優選4至7元雜環、更優選5至7元雜環(各自如上文所定義)中的一個氫原子被上文定義的C1-C3-烷基取代，所述C1-C3-烷基將所述雜環基-C1-C3-烷基與分子的其餘部分連接。特別地，「雜環基-C1-C3-烷基」是「雜環基-C1-C2-烷基」，優選地，是雜環基-甲基。
術語「C1-C6-烷氧基」應理解為優選意指式-O-烷基的直鏈或支鏈的飽和單價烴基，其中術語「烷基」如上定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、異戊氧基、正己氧基或其異構體。特別地，所述「C1-C6-烷氧基」為「C1-C4-烷氧基」、「C1-C3-烷氧基」、甲氧基、乙氧基或丙氧基，優選甲氧基、乙氧基或丙氧基。進一步優選「C1-C2-烷氧基」，特別是甲氧基或乙氧基。
術語「C1-C3-氟烷氧基」應理解為優選意指如上所定義的直鏈或支鏈的飽和單價C1-C3-烷氧基，其中一個或多個氫原子相同或不同地被一個或多個氟原子取代。所述C1-C3-氟烷氧基為例如1,1-二氟甲氧基、1,1,1,-三氟甲氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、3,3,3-三氟丙氧基，特別是「C1-C2-氟烷氧基」基團。
術語「烷基氨基」應理解為優選意指具有如上定義的直鏈或支鏈烷基的烷基氨基。例如，(C1-C3)-烷基氨基意指具有1、2或3個碳原子的單烷基氨基，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的(C1-C6)-烷基氨基。術語「烷基氨基」包含例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基或正己基氨基。
術語「二烷基氨基」應理解為優選意指具有兩個各自獨立的如上所定義的直鏈或支鏈烷基的烷基氨基。例如，(C1-C3)-二烷基氨基代表具有兩個烷基的二烷基氨基，每個烷基具有1至3個碳原子。術語「二烷基氨基」包含例如：N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-異丙基-N-正丙基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正戊基氨基和N-正己基-N-甲基氨基。
術語「環胺」應理解為優選意指環胺基團。優選地，環胺意指具有4至10個、優選4至7個環原子的飽和單環基團，其中至少一個環原子是氮原子。合適的環胺尤其是氮雜環丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、1-甲基哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉，其可任選地被1或2個甲基取代。
術語「滷代-C1-C3-烷基」或同義使用的「C1-C3-滷代烷基」應理解為優選意指直鏈或支鏈的飽和單價烴基，其中術語「C1-C3-烷基」如上文定義，並且其中一個或多個氫原子被滷原子相同或不同地取代，即一個滷原子與另一個相獨立。優選地，滷代-C1-C3-烷基是氟代-C1-C3-烷基或氟代-C1-C2-烷基，例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3，更優選地，是-CF3。
術語「苯基-C1-C3-烷基」應理解為優選意指其中一個氫原子被上文定義的C1-C3-烷基取代的苯基，所述C1-C3-烷基將苯基-C1-C3-烷基與分子的其餘部分連接。特別地，「苯基-C1-C3-烷基」是「苯基-C1-C2-烷基」，優選地，是苄基。
術語「雜芳基」應理解為優選意指具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環原子(「5至14元雜芳基」)、特別是5個環原子(「5元雜芳基」)或6個環原子(「6元雜芳基」)或9個環原子(「9元雜芳基」)或10個環原子(「10元雜芳基」)的單價芳族環系，其含有可相同或不同的至少一個雜原子，所述雜原子為例如氧、氮或硫；並且可為單環、雙環或三環的，此外在每種情況下可為苯並縮合的。特別地，雜芳基選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基等，及其苯並衍生物，例如苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並咪唑基、苯並三唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基等；或吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，及其苯並衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基等；或吖辛因基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等，及其苯並衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫噸基或噁庚英基(oxepinyl)等。優選地，雜芳基選自單環雜芳基、5元雜芳基或6元雜芳基。
術語「5元雜芳基」應理解為優選意指具有5個環原子的單價芳族環系，並且其含有可相同或不同的至少一個雜原子，所述雜原子為例如氧、氮或硫。特別地，「5元雜芳基」選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基。
術語「6元雜芳基」應理解為優選意指具有6個環原子的單價芳族環系，並且其包含可相同或不同的至少一個雜原子，所述雜原子例如為氧、氮或硫。特別地，「6元雜芳基」選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基。
術語「雜芳基-C1-C3-烷基」應理解為優選意指各自如上所定義的雜芳基、5元雜芳基或6元雜芳基，其中一個氫原子被如上所定義的C1-C3-烷基取代，所述C1-C3-烷基將所述雜芳基-C1-C3-烷基與分子的其餘部分連接。特別地，所述「雜芳基-C1-C3-烷基」為雜芳基-C1-C2-烷基、吡啶基-C1-C3-烷基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、嘧啶基-C1-C3-烷基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、嘧啶基丙基，優選吡啶基甲基或吡啶基乙基或嘧啶基乙基或嘧啶基丙基。
本文使用的術語「離去基團」是指在化學反應中作為穩定物質帶著成鍵電子被移去的原子或原子團。優選地，離去基團選自：滷素(特別是氯、溴或碘)、甲烷磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基、九氟丁烷磺醯氧基、(4-溴-苯)磺醯氧基、(4-硝基-苯)磺醯氧基、(2-硝基-苯)-磺醯氧基、(4-異丙基-苯)磺醯氧基、(2,4,6-三異丙基-苯)-磺醯氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺醯氧基、(4-叔丁基-苯)磺醯氧基、苯磺醯氧基和(4-甲氧基-苯)磺醯氧基。
如本文所用，式氯-C1-C2-烷基-H的氯代脂族烴是指由1或2個碳原子及1、2、3、4或5個氫原子以及1、2、3、4或5個氯原子組成的飽和烴。特別地，氯-C1-C2-烷基-H是指二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷，優選二氯甲烷。
全文中(例如在「C1-C10-烷基」的定義中)使用的術語「C1-C10」應理解為意指具有1至10個有限的碳原子數(即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子)的烷基。還應理解，所述術語「C1-C10」應被解釋為其中所包含的任意子範圍，例如C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C10、C2-C9、C2-C8、C2-C7、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C10、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C10、C4-C9、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9、C9-C10。
類似地，全文中(例如在「C1-C6-烷基」、「C1-C6-烷氧基」的定義中)使用的術語「C1-C6」應理解為意指具有1至6個有限的碳原子數(即1、2、3、4、5或6個碳原子)的烷基。還應理解，所述術語「C1-C6」應被解釋為其中所包含的任意子範圍，例如C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5、C5-C6。
類似地，全文中(例如在「C1-C4-烷基」、「C1-C4-烷氧基」的定義中)使用的術語「C1-C4」應理解為意指具有1至4個有限的碳原子數(即1、2、3或4個碳原子)的烷基。還應理解，所述術語「C1-C4」應被解釋為其中所包含的任意子範圍，例如C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C4、C2-C3、C3-C4。
類似地，全文中(例如在「C1-C3-烷基」、「C1-C3-烷氧基」或「C1-C3-氟烷氧基」的定義中)使用的術語「C1-C3」應理解為意指具有1至3個有限的碳原子數(即1、2或3個碳原子)的烷基。還應理解，所述術語「C1-C3」應被解釋為其中所包含的任意子範圍，例如C1-C3、C1-C2、C2-C3。
此外，全文中(例如在「C3-C6-環烷基」的定義中)使用的術語「C3-C6」應理解為意指具有3至6個有限的碳原子數(即3、4、5或6個碳原子)的環烷基。還應理解，所述術語「C3-C6」應被解釋為其中所包含的任意子範圍，例如C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5、C5-C6。
此外，全文中(例如在「C3-C7-環烷基」的定義中)使用的術語「C3-C7」應理解為意指具有3至7個有限的碳原子數(即3、4、5、6或7個碳原子，特別是3、4、5或6個碳原子)的環烷基基團。還應理解，所述術語「C3-C7」應被解釋為其中所包含的任意子範圍，例如C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C7、C5-C6、C6-C7。
鍵上的符號表示分子中的連接位點。
本文(例如在本發明通式的化合物的取代基的定義中)使用的術語「一次或多次」應理解為意指1、2、3、4或5次，特別是1、2、3或4次，更特別是1、2或3次，甚至更特別是1或2次。
當在本文中使用單詞(化合物、鹽、水合物、溶劑化物等)的複數形式時，也意指單一的化合物、鹽、異構體、水合物、溶劑化物等。
在另一實施方案中，本發明涉及通式(I)的化合物，或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑化物或溶劑化物的鹽，其中
R1代表C1-C6烷基或C3-C5環烷基，
其中所述基團任選地被一個選自以下的取代基取代：羥基、C1-C3-烷基、氟-C1-C2-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C2-氟烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環胺、-OP(＝O)(OH)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2；
R2代表選自以下的基團：
R3代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、-SF5、C1-C3-烷基和氟-C1-C3-烷基；
R4代表氫原子或氟原子；
R5代表選自以下的基團：氫原子、氰基、-S(＝O)2R10、C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C5-環烷基、苯基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C5-環烷基或苯基任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環胺、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基；
R6、R7各自獨立地代表選自以下的基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基；
R8代表選自以下的基團：
a)C1-C4-烷基，其任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環胺、氰基、C1-C3-烷基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基、C3-C5-環烷基、苯基，其中所述C3-C5-環烷基或苯基任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環胺、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基；
b)苯基-C1-C2-烷基，其中苯基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環胺、氰基、C1-C3-烷基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；
c)雜芳基-C1-C2-烷基，其中雜芳基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環胺、氰基、C1-C3-烷基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；
d)C3-C6-環烷基-C1-C2-烷基，其中C3-C6-環烷基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基；
e)雜環基-C1-C2-烷基，其中雜環基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基；
R9a、R9b各自獨立地代表選自以下的基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基；
R10代表選自以下的基團：C1-C4-烷基、氟-C1-C3-烷基、C3-C7-環烷基、雜環基、苯基、苄基和雜芳基，
其中所述基團任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環胺、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基。
在一個優選的實施方案中，本發明涉及通式(I)的化合物，或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑化物或溶劑化物的鹽，其中
R1代表C1-C6烷基或C3-C5環烷基，
其中所述基團任選地被一個選自以下的取代基取代：羥基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環胺、-OP(＝O)(OH)2；
R2代表選自以下的基團：
R3代表選自氟原子、氯原子、-SF5、C1-C3-烷基和氟-C1-C3烷基的基團；
R4代表氫原子或氟原子；
R5代表選自以下的基團：氫原子、氰基、C1-C4-烷基、C3-C4-炔基、C3-C5-環烷基、苯基，
其中所述C1-C4-烷基、C3-C5-環烷基或苯基任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基；
R6、R7各自獨立地代表選自以下的基團：氫原子、氟原子和氯原子；
R8代表選自以下的基團：
a)C1-C4-烷基，其任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環胺、氰基、C1-C3-烷基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基、C3-C5-環烷基；
b)苯基-C1-C2-烷基，其中苯基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環胺、氰基、C1-C3-烷基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及通式(I)的化合物，或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑化物或溶劑化物的鹽，其中
R1代表C1-C6-烷基，
其中所述基團任選地被一個選自以下的取代基取代：C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基和環胺；
R2代表選自以下的基團：
R3代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、-SF5、甲基和三氟甲基；
R4代表氫原子或氟原子；
R5代表選自以下的基團：氫原子、氰基、C1-C4烷基、C3-C4炔基、苯基，
其中所述C1-C4-烷基或苯基任選地被一個選自以下的取代基取代：氟原子、氯原子、溴原子、羥基、氰基、甲基、甲氧基；
R6、R7各自獨立地代表選自以下的基團：氫原子、氟原子和氯原子；
R8代表選自以下的基團：
a)C1-C4-烷基，其任選地被一個選自以下的取代基取代：羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、C1-C2-烷氧基、C3-C5-環烷基；
b)苯基-C1-C2-烷基，其中苯基任選地被一個選自以下的取代基取代：滷素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基。
在一個特別優選的實施方案中，本發明涉及通式(I)的化合物，或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑化物或溶劑化物的鹽，其中
R1代表C1-C3-烷基；
R2代表選自以下的基團：
R3代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、-SF5和三氟甲基；
R4代表氫原子；
R5代表選自以下的基團：氫原子、氰基、C1-C4-烷基、C3-C4-炔基、苯基，
其中所述C1-C4-烷基或苯基任選地被一個選自以下的取代基取代：氟原子、羥基、氰基、甲基、甲氧基；
R6代表選自以下的基團：氫、氟原子和氯原子，
R7代表氫；
R8代表C1-C3-烷基。
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及通式(I)的化合物，或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑化物或溶劑化物的鹽，其中
R1代表C1-C3烷基；
R2代表選自以下的基團：
R3代表選自以下的基團：氟原子和-SF5；
R4代表氫原子；
R5代表選自以下的基團：氫原子、氰基、C1-C3-烷基、丙-2-炔-1-基、苯基，
其中所述C1-C3-烷基任選地被一個羥基取代；
R6代表氟原子，
R7代表氫；
R8代表C1-C3-烷基。
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及通式(I)的化合物，或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑化物或溶劑化物的鹽，其中
R1代表甲基；
R2代表選自以下的基團：
R3代表選自以下的基團：氟原子和-SF5；
R4代表氫原子；
R5代表選自以下的基團：氫原子、氰基、甲基、3-羥基丙基、丙-2-炔-1-基、苯基；
R6代表氟原子，
R7代表氫；
R8代表甲基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R1代表選自以下的基團：C1-C6-烷基、C3-C7-環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、苯基-C1-C3-烷基和雜芳基-C1-C3-烷基，
其中所述基團任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：羥基、氰基、滷素、C1-C6-烷基、滷代-C1-C3-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C3-氟烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙醯氨基、N-甲基-N-乙醯氨基、環胺、-OP(＝O)(OH)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R1代表選自以下的基團：C1-C6-烷基、C3-C7-環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、苯基-C1-C3-烷基和雜芳基-C1-C3-烷基，
其中所述基團任選地被一個選自以下的取代基取代：羥基、C1-C3-烷基、氟代-C1-C2-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C2-氟烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環胺、-OP(＝O)(OH)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R1代表選自以下的基團：C1-C6-烷基、C3-C7-環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、苯基-C1-C3-烷基和雜芳基-C1-C3-烷基，
其中所述基團任選地被一個選自以下的取代基取代：羥基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環胺、-OP(＝O)(OH)2。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R1代表C1-C6-烷基或C3-C5-環烷基，
其中所述基團任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：羥基、氰基、滷素、C1-C6-烷基、滷代-C1-C3-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C3-氟烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙醯氨基、N-甲基-N-乙醯氨基、環胺、-OP(＝O)(OH)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R1代表C1-C6-烷基或C3-C5-環烷基，
其中所述基團任選地被一個選自以下的取代基取代：羥基、C1-C3-烷基、氟-C1-C2-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C2-氟烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環胺、-OP(＝O)(OH)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R1代表C1-C6-烷基或C3-C5-環烷基，
其中所述基團任選地被一個選自以下的取代基取代：羥基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環胺、-OP(＝O)(OH)2。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R1代表C1-C6-烷基或C3-C5-環烷基，
其中所述基團任選地被一個選自以下的取代基取代：C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基和環胺。
在一個優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R1代表C1-C6-烷基，
其中所述基團任選地被一個選自以下的取代基取代：羥基、C1-C3-烷基、氟代-C1-C2-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C2-氟烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環胺、-OP(＝O)(OH)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R1代表C1-C6-烷基，
其中所述基團任選地被一個選自以下的取代基取代：羥基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環胺、-OP(＝O)(OH)2。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R1代表C1-C6-烷基，
其中所述基團任選地被一個選自以下的取代基取代：C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基和環胺。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R1代表C1-C3-烷基，
其中所述基團任選地被一個選自以下的取代基取代：C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基和環胺。
在一個特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R1代表C1-C3-烷基。
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R1代表甲基。
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R1代表乙基。
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R1代表正丙基。
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R1代表異丙基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R2代表選自以下的基團：
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R2代表選自以下的基團：
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R2代表基團
在優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R2代表選自以下的基團：
在另一優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R2代表基團
在另一優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R2代表基團
在一個特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R2代表選自以下的基團：
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R2代表基團
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R2代表基團
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R2代表選自以下的基團：4-氟-2-甲氧基苯基和2,4-二氟苯基。
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R2代表4-氟-2-甲氧基苯基。
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R2代表2,4-二氟苯基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R3代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、-SF5、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、滷代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R3代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、-SF5、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R3代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、-SF5、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。
在一個優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R3代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、-SF5、C1-C3-烷基和氟-C1-C3-烷基。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R3代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、-SF5、C1-C2-烷基和氟-C1-C2-烷基。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R3代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、-SF5、甲基和三氟甲基。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R3代表選自以下的基團：氟原子、-SF5、甲基和三氟甲基。
在一個特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R3代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、-SF5和三氟甲基。
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R3代表選自以下的基團：氟原子、-SF5和三氟甲基。
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R3代表選自以下的基團：氟原子和-SF5。
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氟原子。
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R3代表-SF5基團。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R4代表選自以下的基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、滷代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R4代表選自以下的基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R4代表選自以下的基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。
在一個優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R4代表選自以下的基團：氫原子、氟原子、氯原子、甲基和三氟甲基。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R4代表選自以下的基團：氫原子、氟原子和氯原子。
在一個特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R4代表選自以下的基團：氫原子和氟原子。
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R4代表氟原子。
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R4代表氫原子。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R3代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、-SF5、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、滷代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基，且其中R4代表選自以下的基團：氫原子和氟原子。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R3代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、-SF5、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、滷代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基，且其中R4代表氫原子。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R3代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、-SF5、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基，且其中R4代表選自以下的基團：氫原子和氟原子。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R3代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、-SF5、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基，且其中R4代表氫原子。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R3代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、-SF5、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，且其中R4代表選自以下的基團：氫原子和氟原子。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R3代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、-SF5、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，且其中R4代表氫原子。
在一個優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R3代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、-SF5、C1-C3-烷基和氟-C1-C3-烷基，且其中R4代表選自以下的基團：氫原子和氟原子。
在一個優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R3代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、-SF5、C1-C3-烷基和氟-C1-C3-烷基，且其中R4代表氫原子。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R3代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、-SF5、C1-C2-烷基和氟-C1-C2-烷基，且其中R4代表選自以下的基團：氫原子和氟原子。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R3代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、-SF5、C1-C2-烷基和氟-C1-C2-烷基，且其中R4代表氫原子。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R3代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、-SF5、甲基和三氟甲基，且其中R4代表選自以下的基團：氫原子和氟原子。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R3代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、-SF5、甲基和三氟甲基，且其中R4代表氫原子。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R3代表選自以下的基團：氟原子、-SF5、甲基和三氟甲基，且其中R4代表選自以下的基團：氫原子和氟原子。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R3代表選自以下的基團：氟原子、-SF5、甲基和三氟甲基，且其中R4代表氫原子。
在一個特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R3代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、-SF5和三氟甲基，且其中R4代表選自以下的基團：氫原子和氟原子。
在一個特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R3代表選自以下的基團：氟原子、氯原子、-SF5和三氟甲基，且其中R4代表氫原子。
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R3代表選自以下的基團：氟原子、-SF5和三氟甲基，且其中R4代表選自以下的基團：氫原子和氟原子。
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R3代表選自以下的基團：氟原子、-SF5和三氟甲基，且其中R4代表氫原子。
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R3代表選自以下的基團：氟原子和-SF5，且其中R4代表選自以下的基團：氫原子和氟原子。
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R3代表選自以下的基團：氟原子和-SF5，且其中R4代表氫原子。
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R3代表選自以下的基團：氟原子和-SF5，且其中R4代表氟原子。
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氟原子，且其中R4代表選自以下的基團：氫原子和氟原子。
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氟原子，且其中R4代表氫原子。
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氟原子，且其中R4代表氟原子。
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R3代表-SF5基團，且其中R4代表選自以下的基團：氫原子和氟原子。
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R3代表-SF5基團，且其中R4代表氫原子。
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R3代表-SF5基團，且其中R4代表氟原子。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R5代表選自以下的基團：氫原子、氰基、-S(＝O)2R10、C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C7-環烷基、雜環基、苯基、雜芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-環烷基、雜環基、苯基或雜芳基任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙醯氨基、N-甲基-N-乙醯氨基、環胺、滷代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R5代表選自以下的基團：氫原子、氰基、-S(＝O)2R10、C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C7-環烷基、雜環基、苯基、雜芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-環烷基、雜環基、苯基或雜芳基任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環胺、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R5代表選自以下的基團：氫原子、氰基、-S(＝O)2R10、C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C7-環烷基、雜環基、苯基、雜芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-環烷基、雜環基、苯基或雜芳基任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R5代表選自以下的基團：氫原子、氰基、-S(＝O)2R10、C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C5-環烷基、苯基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C5-環烷基或苯基任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙醯氨基、N-甲基-N-乙醯氨基、環胺、滷代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R5代表選自以下的基團：氫原子、氰基、-S(＝O)2R10、C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C5-環烷基、苯基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C5-環烷基或苯基任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環胺、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R5代表選自以下的基團：氫原子、氰基、-S(＝O)2R10、C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C5-環烷基、苯基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C5-環烷基或苯基任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R5代表選自以下的基團：氫原子、氰基、C1-C4-烷基、C3-C4-炔基、C3-C5-環烷基、苯基，
其中所述C1-C4-烷基、C3-C5-環烷基或苯基任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環胺、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基。
在一個優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R5代表選自以下的基團：氫原子、氰基、C1-C4-烷基、C3-C4-炔基、C3-C5-環烷基、苯基，
其中所述C1-C4-烷基、C3-C5-環烷基或苯基任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R5代表選自以下的基團：氫原子、氰基、C1-C4-烷基、C3-C4-炔基、C3-C5-環烷基、苯基，
其中所述C1-C4-烷基、C3-C5-環烷基或苯基任選地被一個選自以下的取代基取代：氟原子、氯原子、溴原子、羥基、氰基、甲基、甲氧基。
在一個優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R5代表選自以下的基團：氫原子、氰基、C1-C4-烷基、C3-C4-炔基、苯基，
其中所述C1-C4-烷基或苯基任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R5代表選自以下的基團：氫原子、氰基、C1-C4-烷基、C3-C4-炔基、苯基，
其中所述C1-C4-烷基或苯基任選地被一個選自以下的取代基取代：氟原子、氯原子、溴原子、羥基、氰基、甲基、甲氧基。
在一個特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R5代表選自以下的基團：氫原子、氰基、C1-C4-烷基、C3-C4-炔基、苯基，
其中所述C1-C4-烷基或苯基任選地被一個選自以下的取代基取代：氟原子、羥基、氰基、甲基、甲氧基。
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R5代表選自以下的基團：氫原子、氰基、C1-C3-烷基、丙-2-炔-1-基、苯基，
其中所述C1-C3-烷基任選地被一個羥基取代。
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R5代表選自以下的基團：氫原子、氰基、C1-C3-烷基、苯基，
其中所述C1-C3-烷基任選地被一個羥基取代。
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R5代表C1-C3-烷基，
其中所述C1-C3-烷基任選地被一個羥基取代。
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R5代表氫原子。
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R5代表氰基。
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R5代表苯基。
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R5代表丙-2-炔-1-基。
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R5代表選自以下的基團：氫原子、氰基、甲基、3-羥基丙基、丙-2-炔-1-基、苯基，
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R5代表甲基。
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R5代表乙基。
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R5代表3-羥基丙基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7各自獨立地代表選自以下的基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、滷代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7各自獨立地代表選自以下的基團：氫、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7各自獨立地代表選自以下的基團：氫、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7各自獨立地代表氫、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7各自獨立地代表氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基或甲基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7各自獨立地代表氫原子、氟原子、氯原子、溴原子或氰基。
在一個優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7各自獨立地代表氫原子、氟原子或氯原子。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7各自獨立地代表氫原子或氟原子。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R6代表選自以下的基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基，且R7代表氫原子、氟原子或氯原子。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R6代表氫原子、氟原子或氯原子，且R7代表選自以下的基團：氫原子、氟原子或氯原子、溴原子、氰基、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R6代表氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，且R7代表氫原子、氟原子或氯原子。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R6代表氫原子、氟原子或氯原子，且R7代表氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R6代表氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基或甲基，且R7代表氫原子或氟原子。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R6代表氫原子或氟原子、氯原子，且R7代表氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基或甲基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R6代表氫原子、氟原子、氯原子、溴原子或氰基，且R7代表氫原子或氟原子。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R6代表氫原子或氟原子，且R7代表氫原子、氟原子、氯原子、溴原子或氰基。
在一個優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R6代表氫原子、氟原子或氯原子，且R7代表氫原子或氟原子。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R6代表氫原子或氟原子，且R7代表氫原子、氟原子或氯原子。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R6代表氫原子或氟原子，且R7代表氫原子。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R6代表氫原子，且R7代表氫原子或氟原子。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R6代表氫、對位-氟或對位-氯，其中對位是指R2與分子其餘部分連接的位點，且其中R7代表氫原子。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R6代表對位-氟，其中對位是指R2與分子其餘部分連接的位點，且其中R7代表氫原子。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7代表氫原子。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7代表氟原子。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R6代表選自以下的基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R6代表選自氫原子、氟原子、氯原子、溴原子或氰基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R6代表選自氫原子、氟原子、氯原子或溴原子。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R6代表選自氫原子、氟原子或氯原子。
在優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R6代表選自氫原子或氟原子。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R6代表選自氫原子。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R6代表選自氟原子。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R6代表對位-氟，其中對位是指R2與分子其餘部分連接的位點。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R7代表選自以下的基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R7代表氫原子、氟原子、氯原子、溴原子或氰基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R7代表氫原子、氟原子、氯原子或溴原子。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R7代表選自氫原子、氟原子或氯原子。
在優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R7代表選自氫原子或氟原子。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R7代表選自氫原子。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R7代表選自氟原子。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R8代表選自以下的基團：
a)C1-C6-烷基，其任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙醯氨基、N-甲基-N-乙醯氨基、環胺、氰基、C1-C3-烷基、滷代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基、C3-C7-環烷基、雜環基、苯基、雜芳基，其中所述C3-C7-環烷基、雜環基、苯基或雜芳基任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙醯氨基、N-甲基-N-乙醯氨基、環胺、滷代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；
b)苯基-C1-C3-烷基，其中苯基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙醯氨基、N-甲基-N-乙醯氨基、環胺、氰基、C1-C3-烷基、滷代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；
c)雜芳基-C1-C3-烷基，其中雜芳基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙醯氨基、N-甲基-N-乙醯氨基、環胺、氰基、C1-C3-烷基、滷代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；
d)C3-C6-環烷基-C1-C3-烷基，其中C3-C6-環烷基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、滷代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；
e)雜環基-C1-C3-烷基，其中雜環基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、滷代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R8代表選自以下的基團：
a)C1-C4-烷基，其任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環胺、氰基、C1-C3-烷基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基、C3-C5-環烷基、苯基，其中所述C3-C5-環烷基或苯基任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環胺、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基；
b)苯基-C1-C2-烷基，其中苯基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環胺、氰基、C1-C3-烷基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；
c)雜芳基-C1-C2-烷基，其中雜芳基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環胺、氰基、C1-C3-烷基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；
d)C3-C6-環烷基-C1-C2-烷基，其中C3-C6-環烷基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基；
e)雜環基-C1-C2-烷基，其中雜環基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R8代表C1-C4-烷基，其任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環胺、氰基、C1-C3-烷基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基、C3-C5-環烷基、苯基，其中所述C3-C5-環烷基或苯基任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環胺、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R8代表苯基-C1-C2-烷基，其中苯基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環胺、氰基、C1-C3-烷基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R8代表雜芳基-C1-C2-烷基，其中雜芳基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環胺、氰基、C1-C3-烷基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R8代表C3-C6-環烷基-C1-C2-烷基，其中C3-C6-環烷基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R8代表雜環基-C1-C2-烷基，其中雜環基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基。
在一個優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R8代表選自以下的基團：
a)C1-C4-烷基，其任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環胺、氰基、C1-C3-烷基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基、C3-C5-環烷基；
b)苯基-C1-C2-烷基，其中苯基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環胺、氰基、C1-C3-烷基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R8代表C1-C4-烷基，其任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環胺、氰基、C1-C3-烷基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基、C3-C5-環烷基。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R8代表苯基-C1-C2-烷基，其中苯基任選地被一個或兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環胺、氰基、C1-C3-烷基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R8代表選自以下的基團：
a)C1-C4-烷基，其任選地被一個選自以下的取代基取代：羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、C1-C2-烷氧基、C3-C5-環烷基；
b)苯基-C1-C2-烷基，其中苯基任選地被一個選自以下的取代基取代：滷素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R8代表C1-C4-烷基，其任選地被一個選自以下的取代基取代：羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、C1-C2-烷氧基、C3-C5-環烷基；
在另一優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R8代表苯基-C1-C2-烷基，其中苯基任選地被一個選自以下的取代基取代：滷素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R8代表苄基，其中苯基任選地被一個選自以下的取代基取代：滷素、羥基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R8代表苄基，其中苯基任選地被一個選自以下的取代基取代：氟原子、氯原子、溴原子、二甲基氨基、氰基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R8代表苄基。
在特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R8代表C1-C3-烷基。
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R8代表甲基。
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R8代表乙基。
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R8代表正丙基。
在另一特別優選的實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R8代表異丙基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R9a和R9b各自獨立地代表選自以下的基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、滷代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R9a和R9b各自獨立地代表選自以下的基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R9a和R9b各自獨立地代表氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R9a和R9b各自獨立地代表氫原子、氟原子、氯原子、甲基、甲氧基或三氟甲基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R9a和R9b各自獨立地代表氫原子、氟原子或甲基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R9a和R9b各自獨立地代表氫原子或氟原子。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R9a和R9b各自獨立地代表氫原子或甲基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R9a代表氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，且R9b代表氫原子或氟原子。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R9a代表氫原子或氟原子，且R9b代表氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R9a代表氫原子或氟原子，且R9b代表氫原子、氟原子、氯原子、甲基、甲氧基或三氟甲基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R9a代表氫原子、氟原子、氯原子、甲基、甲氧基或三氟甲基，且R9b代表氫原子或氟原子。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R9a代表氫原子，且R9b代表氫原子、氟原子、氯原子、甲基、甲氧基或三氟甲基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R9a代表氫原子、氟原子、氯原子、甲基、甲氧基或三氟甲基，且R9b代表氫原子。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R9a代表氫原子，且R9b代表氫原子、氟原子或甲基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R9a代表氫原子、氟原子或甲基，且R9b代表氫原子。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R9a代表氫原子，且R9b代表氫原子或氟原子。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R9a代表氫原子或氟原子，且R9b代表氫原子。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R9a和R9b代表氫原子。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R10代表選自以下的基團：C1-C6烷基、滷代-C1-C3-烷基、C3-C7-環烷基、雜環基、苯基、苄基和雜芳基，
其中所述基團任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙醯氨基、N-甲基-N-乙醯氨基、環胺、滷代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R10代表選自以下的基團：C1-C4-烷基、氟-C1-C3-烷基、C3-C7-環烷基、雜環基、苯基、苄基和雜芳基，
其中所述基團任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：滷素、羥基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、環胺、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R10代表選自以下的基團：C1-C4-烷基、C3-C7-環烷基、苯基和苄基，
其中所述基團任選地被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的取代基取代：氟原子、氯原子、溴原子、羥基、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、-NH2、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R10代表選自以下的基團：C1-C4-烷基、C5-C6-環烷基、苯基和苄基，
其中所述基團任選地被一個選自以下的取代基取代：氟原子、羥基、甲基、甲氧基、-NH2、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基。
在另一實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其中R10代表C1-C3-烷基。
應理解，本發明涉及以上本發明的式(I)化合物的任意實施方案中的任意子組合。
更特別地，本發明包含以下在本文實施例部分公開的式(I)化合物。
非常特別優選的是上述優選實施方案的兩種或多種的組合。
特別地，本發明的優選主題是以下化合物或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑化物或溶劑化物的鹽：
-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺醯二亞氨基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；
-(rac)-N-{3-[(N,S-二甲基磺醯二亞氨基)甲基]-5-氟苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；
-(rac)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(S-甲基-N-苯基磺醯二亞氨基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；
-(rac)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(3-氟-5-{[S-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)磺醯二亞氨基]甲基}苯基)嘧啶-2-胺；
-(rac)-[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(亞氨基)甲基-λ6-亞硫烷基]氰胺；
-(rac)-3-{[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(亞氨基)甲基-λ6-亞硫烷基]氨基}丙-1-醇；
-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(S-甲基磺醯二亞氨基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基}嘧啶-2-胺；
-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯二亞氨基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基}嘧啶-2-胺。
已在一般術語中或在優選範圍內詳述的基團的上述定義也適用於式(I)的終產物，並且類似地，適用於每種製備情況中所需的起始原料或中間體。
本發明還涉及用於製備式(I)化合物的方法，在該方法中，將式(6)的化合物，
其中R1、R2、R3和R4如本發明對式(I)化合物所定義的，在作為溶劑的N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺或N-甲基吡咯烷-2-酮或其混合物中，在鹼金屬碳酸鹽的存在下，通過用N-氯琥珀醯亞胺處理來氧化，
然後加入式R5-NH2的胺，其中R5如本發明對式(I)化合物所定義的，以得到式(I)的化合物，
並且在該方法中，如果合適，將所得化合物任選地由相應的(i)溶劑和/或(ii)鹼或酸轉化成其溶劑化物、鹽和/或鹽的溶劑化物。
本發明還涉及用於製備式(Ia)化合物的方法，其中R1、R2、R3和R4如本發明對式(I)化合物所定義的，在該方法中，將式(6)的化合物，
其中R1、R2、R3和R4如本發明對式(I)化合物所定義的，在作為溶劑的N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺或N-甲基吡咯烷-2-酮或其混合物中，在鹼金屬碳酸鹽的存在下，通過用N-氯琥珀醯亞胺處理來氧化，
然後加入六甲基二矽氮烷以得到式(Ia)的化合物，
並且在該方法中，如果合適，將所得化合物任選地由相應的(i)溶劑和/或(ii)鹼或酸轉化成其溶劑化物、鹽和/或鹽的溶劑化物。
本發明還涉及一種用於製備式(6)化合物的方法，在該方法中，將式(5)的化合物，其中R1、R2、R3和R4如本發明對式(I)化合物所定義的，
與O-三甲基苯磺醯羥胺在式氯-C1-C2-烷基-H的氯化脂族烴中反應，
得到式(6)的化合物，其中R1、R2、R3和R4如本發明對式(I)化合物所定義的。
本發明還涉及式(6)的化合物，或其對映異構體、非對映異構體和溶劑化物，
其中R1、R2、R3和R4如本發明對式(I)化合物所定義的。
本發明還涉及式(6)的化合物，或其對映異構體、非對映異構體和溶劑化物用於製備式(I)化合物的用途，
其中R1、R2、R3和R4如本發明對式(I)化合物所定義的。
本發明的化合物顯示出有價值的藥理學和藥代動力學作用譜，這是不可預期的。
因此，它們適合用作治療和/或預防人類和動物疾病的藥物。
在本發明的範圍內，術語「治療」包括預防。
本發明化合物的藥物活性可通過它們作為CDK9抑制劑的作用來解釋。因此，將通式(I)的化合物及其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑化物和溶劑化物的鹽用作CDK9抑制劑。
另外，本發明的化合物顯示出特別高的抑制CDK9活性的效力(通過CDK9/CycT1實驗中的低IC50值來證明)。
在本發明的上下文中，CDK9的IC50值可以通過以下方法部分中所述的方法測定。優選地，根據以下材料和方法部分中所述的方法1a(「CDK9/CycT1激酶實驗」)測定。
令人驚訝的是，結果證明與其他細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶相比，優選與CDK2相比，通式(I)的化合物及其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑化物和溶劑化物的鹽選擇性地抑制CDK9。因此，通式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽優選用作CDK9的選擇性抑制劑。
本發明的通式(I)的化合物顯示出比對CDK2抑制顯著更強的CDK9抑制。
在本發明的上下文中，CDK2的IC50值可以通過以下方法部分中所述的方法測定。優選地，根據以下材料和方法部分中所述的方法2a(「CDK2/CycE激酶實驗」)測定。
此外，與現有技術中記載的CDK9抑制劑相比，本發明的通式(I)的優選化合物在高ATP濃度下顯示出令人驚訝的抑制CDK9活性的高效力，這可通過在CDK9/CycT1高ATP激酶實驗中它們的低IC50值來證明。因此，這些化合物不太可能由於高的細胞內ATP濃度而被競爭出CDK9/CycT1激酶的ATP結合口袋(R.Copeland等人,Nature Reviews Drug Discovery 2006,5,730-739)。根據這個性質，與經典的ATP競爭性激酶抑制劑相比，本發明的化合物特別能夠在細胞內持續較長時間地抑制CDK9/CycT1。這提高了向患者或動物給藥後在藥代動力學清除介導的降低的抑制劑血清濃度下的抗腫瘤細胞功效。
在本發明的上下文中，在高ATP濃度下的CDK9的IC50值可以通過以下方法部分中所述的方法測定。優選地，其根據以下材料和方法部分中所述的方法1b(「CDK9/CycT1高ATP激酶實驗」)測定。
與高ATP濃度下的CDK2抑制相比，通式(I)的本發明化合物在高ATP濃度下變現出明顯更強的CDK9抑制。
在本發明的上下文中，在高ATP濃度下的CDK2的IC50值可以通過以下方法部分中所述的方法測定。優選地，其根據以下材料和方法部分中所述的方法2b(「CDK9/CycE高ATP激酶實驗」)測定。
此外，與現有技術中記載的CDK9抑制劑相比，本發明的式(I)的優選化合物在腫瘤細胞系(如HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780或MOLM-13)中顯示出提高的抗增殖活性。
在本發明的上下文中，在腫瘤細胞系(如HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780或MOLM-13)中的抗增殖活性優選根據以下材料和方法部分中所述的方法3(「增殖實驗」)測定。
此外，與現有技術中記載的化合物相比，本發明的式(I)的優選化合物令人驚訝地在pH 6.5的水中顯示出增加的溶解度。
在本發明的上下文中，優選根據平衡搖瓶溶解度實驗測定在pH 6.5的水中的溶解度，所述實驗即以下材料和方法部分中所述的方法4a(「藥物水溶性的高通量測定(在DMSO中100mmolar)」)和方法4b(「粉末在水中的熱力學溶解度」)。
此外，本發明的式(I)的優選化合物的特徵在於具有改善的藥代動力學特性，例如與現有技術中已知的化合物相比，穿過Caco-2細胞單層時的表觀Caco-2滲透率(PappA-B)增大。
此外，本發明的式(I)的優選化合物的特徵在於具有改善的藥代動力學特性，例如與現有技術中已知的化合物相比，穿過Caco-2細胞單層時從基底室(basal compartment)至頂室(apical compartment)的外排率(外排率＝Papp B-A/Papp A-B)降低。
在本發明的上下文中，從基底室至頂室的表觀Caco-2滲透率值(Papp A-B)或外排率(定義為比率(Papp B-A)/(Papp A-B))優選根據以下材料和方法部分中所述的方法5(「Caco-2滲透實驗」)測定。
本發明的另一個主題是本發明的通式(I)的化合物用於治療和/或預防疾病的用途，所述疾病優選為與CDK9活性相關或由CDK9活性介導的疾病，特別是過度增殖性疾病、病毒引起的感染性疾病和/或心血管疾病，更優選為過度增殖性疾病。
本發明的化合物可用於抑制CDK9的活性或表達。因此，式(I)的化合物預期有作為治療劑的價值。因此，在另一個實施方案中，本發明提供了在需要這種治療的患者中治療與CDK9活性相關或由CDK9活性介導的疾病的方法，所述方法包括給予患者有效量的如上所定義的式(I)化合物。在某些實施方案中，與CDK9活性相關的疾病是過度增殖性疾病、病毒引起的感染性疾病和/或心血管疾病，更優選為過度增殖性疾病，特別是癌症。
全文中所述的術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」按常規使用，例如，出於對抗、緩解、降低、減輕、改善疾病或病症(如癌症)的病況的目的，對受試者進行的管理或護理。
術語「受試者」或「患者」包括能夠患有細胞增殖性疾病或與程序性細胞死亡(細胞凋亡)減少或不足有關的疾病的有機體，或者能夠從本發明化合物的給藥中獲得益處的有機體，例如人和非人動物。優選的人包括患有或易於患有如本文所述的細胞增殖性疾病或相關狀況的人類患者。術語「非人動物」包括脊椎動物，例如哺乳動物，如非人靈長類動物、羊、牛、狗、貓和齧齒動物(例如，小鼠)，以及非哺乳動物，如雞、兩棲類動物、爬行動物等。
術語「與CDK9相關或由CDK9介導的疾病」應包括與CDK9活性相關或涉及CDK9活性的疾病(例如CDK9的過度活性)、以及伴隨這些疾病的症狀。「與CDK9相關或由CDK9介導的疾病」的實例包括由於調節CDK9活性的基因(如LARP7、HEXIM1/2或7sk snRNA)的突變導致的CDK9活性增強而引起的疾病，或者由於CDK9/細胞周期蛋白T/RNA聚合酶II複合物被病毒性蛋白(如HIV-TAT或HTLV-TAX)激活導致的CDK9活性增強而引起的疾病，或由於有絲分裂信號通路的激活導致的CDK9活性增強而引起的疾病。
術語「CDK9的過度活性」是指與正常的非疾病細胞相比增強的CDK9的酶活性，或者是指會導致不想要的細胞增殖、或程序性細胞死亡(細胞凋亡)減少或不足的增強的CDK9活性，或者是指導致CDK9組成性激活的突變。
術語「過度增殖性疾病」包括涉及不期望或不受控制的細胞增殖的疾病，並且包括涉及程序性細胞死亡(細胞凋亡)減少或不足的疾病。本發明的化合物可用於細胞增殖和/或細胞分裂的預防、抑制、阻斷、減少、降低、控制等，和/或用於引起細胞凋亡。該方法包括向需要其的受試者(包括哺乳動物，包括人)給予能有效治療或預防疾病的一定量的本發明化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
本發明上下文中的過度增殖性疾病包括但不限於，例如，牛皮癬、瘢痕疙瘩和其他影響皮膚的增生、子宮內膜異位症，骨骼障礙、血管生成或血管增殖性病症、肺動脈高壓、纖維化疾病、繫膜細胞增殖性疾病、結腸息肉、多囊性腎病、良性前列腺增生(BPH)和實體瘤，如乳腺、呼吸道、腦、生殖器官、消化道、泌尿道、眼、肝臟、皮膚、頭和頸、甲狀腺、甲狀旁腺的癌症以及它們的遠端轉移。那些疾病還包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的實例包括但不限於，浸潤性導管癌、浸潤性小葉癌、原位導管癌和原位小葉癌，以及犬或貓乳腺癌。
呼吸道癌的實例包括但不限於，小細胞肺癌和非小細胞肺癌、以及支氣管腺瘤、胸膜肺母細胞瘤和間皮瘤。
腦癌的實例包括但不限於，腦幹和下丘腦膠質瘤、小腦和大腦星形細胞瘤、膠質母細胞瘤、成神經管細胞瘤、室管膜瘤、以及神經外胚層瘤和松果體瘤。
雄性生殖器官的腫瘤包括但不限於，前列腺癌和睪丸癌。
雌性生殖器官的腫瘤包括但不限於，子宮內膜癌、宮頸癌、卵巢癌、陰道癌和外陰癌以及子宮肉瘤。
消化道的腫瘤包括但不限於，肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰腺癌、直腸癌、小腸癌、和唾液腺癌、肛門腺腺癌、肥大細胞腫瘤。
泌尿道的腫瘤包括但不限於，膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、尿管癌、尿道癌，以及遺傳性和散發性乳頭狀腎癌。
眼癌包括但不限於，眼內黑素瘤和視網膜母細胞瘤。
肝癌的實例包括但不限於，肝細胞癌(有或沒有纖維板層變異體的肝細胞癌)、膽管癌(肝內膽管癌)和混合的肝細胞膽管癌。
皮膚癌包括但不限於，鱗狀細胞癌、卡波濟氏肉瘤、惡性黑色素瘤、梅克爾細胞皮膚癌、非黑素瘤皮膚癌、和肥大細胞腫瘤。
頭頸癌包括但不限於，喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌、和鱗狀細胞癌、口腔黑色素瘤。
淋巴瘤包括但不限於，AIDS相關的淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金氏病、和中樞神經系統的淋巴瘤。
肉瘤包括但不限於，軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤、橫紋肌肉瘤、惡性組織細胞增多症、纖維肉瘤、血管肉瘤、血管外皮細胞瘤、和平滑肌肉瘤。
白血病包括但不限於，急性髓性白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病和多毛細胞白血病。
可以使用本發明的化合物和方法治療的纖維化增殖性疾病(即細胞外基質的異常形成)包括肺纖維化、動脈粥樣硬化、再狹窄、肝硬化、和繫膜細胞增殖性病症，包括腎病如血管球性腎炎、糖尿病腎病、惡性腎硬化、血栓性微血管病綜合症、移植排斥和腎小球病。
可以通過給予本發明化合物治療的人或其他哺乳動物的其他病症包括腫瘤生長、視網膜病(包括糖尿病視網膜病、缺血性視網膜靜脈堵塞、早產兒視網膜病和年齡相關性黃斑變性)、類風溼性關節炎、牛皮癬以及與表皮下水皰形成相關的大皰性病症，包括大皰性類天皰瘡、多形紅斑和皰疹樣皮炎。
本發明的化合物還可用於預防和治療氣道和肺部疾病、胃腸道疾病以及膀胱和膽管的疾病。
上述病症在人類中已被很好地表徵，但也在其他動物(包括哺乳動物)中以相似的病因存在，並且可以通過給予本發明的藥物組合物治療。
在本發明的其他方面，將本發明的化合物用於預防和/或治療感染性疾病，特別是病毒引起的感染性疾病的方法中。病毒引起的感染性疾病(包括機會性疾病)由逆轉錄病毒、嗜肝DNA病毒、皰疹病毒、黃病毒和/或腺病毒引起。在本方法的另一優選的實施方案中，所述逆轉錄病毒選自慢病毒或腫瘤逆轉錄病毒(oncoretrovirus)，其中所述慢病毒選自HIV-1、HIV-2、FIV、BIV、SIVs、SHIV、CAEV、VMV或EIAV，優選HIV-1或HIV-2，並且其中所述腫瘤逆轉錄病毒選自HTLV-I、HTLV-II或BLV。在本方法的另一優選的實施方案中，所述嗜肝DNA病毒選自HBV、GSHV或WHV，優選HBV，所述皰疹病毒選自：HSV I、HSV II、EBV、VZV、HCMV或HHV 8，優選HCMV，並且所述黃病毒選自HCV、西尼羅河病毒或黃熱病病毒。
通式(I)的化合物還可用於預防和/或治療心血管疾病，例如心臟肥大、成人先天性心臟病、動脈瘤、穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛、心絞痛、血管神經性水腫、主動脈瓣狹窄、主動脈瘤、心律失常、心律失常性右心室發育不良、動脈硬化、動靜脈畸形、心房纖顫、貝赫切特綜合症、心動過緩、心臟壓塞、心臟擴大、充血性心肌病、肥厚型心肌病、限制性心肌病、心血管疾病預防、頸動脈狹窄、腦出血、變應性肉芽腫綜合症、糖尿病、埃布斯坦氏異常(Ebstein's Anomaly)、艾森門格氏複合症、膽固醇栓塞、細菌性心內膜炎、纖維肌性發育不良、先天性心臟缺損、心臟病、充血性心力衰竭、心臟瓣膜疾病、心臟病發作、硬腦膜外血腫、硬膜下血腫、希-林二氏病、充血、高血壓、肺動脈高壓、肥厚性增長、左心室肥大、右心室肥大、左心發育不全症候群、低血壓、間歇性跛行、缺血性心臟病、血管-骨肥大綜合症(Klippel-Trenaunay-Weber syndrome)、側髓症候群、長QT症候群二尖瓣脫垂、煙霧病、黏膜皮膚淋巴結症候群、心肌梗塞、心肌缺血、心肌炎、心包炎、外周血管疾病、靜脈炎、結節性多動脈炎、肺動脈瓣閉鎖、雷諾病、再狹窄、史奈頓(Sneddon)症候群、狹窄、上腔靜脈症候群、症候群X、心動過速、高安動脈炎(Takayasu's arteritis)、遺傳性出血性毛細血管擴張症、毛細血管擴張症、顳動脈炎、法樂氏四聯症、血栓閉塞性血管炎、血栓形成、血栓栓塞、三尖瓣閉鎖、靜脈曲張、血管疾病、血管炎、血管痙攣、心室纖顫、威廉斯(Williams)症候群、外周血管疾病、靜脈曲張和腿部潰瘍、深靜脈血栓形成、沃-帕-懷症候群(Wolff-Parkinson-White syndrome)。
優選為心臟肥大、成人先天性心臟病、動脈瘤、咽峽炎(angina)、心絞痛、心律失常、心血管疾病預防、心肌病、充血性心力衰竭、心肌梗塞、肺動脈高壓、肥厚性增長、再狹窄、狹窄、血栓形成和動脈硬化。
本發明的另一主題是本發明的通式(I)化合物作為藥物的用途。
本發明的另一主題是本發明的通式(I)化合物用於治療和/或預防疾病、特別是上文提及的疾病的用途。
本發明的一個優選主題是本發明的通式(I)化合物用於治療和/或預防肺癌(特別是非小細胞肺癌)、前列腺癌(特別是激素非依賴性人前列腺癌)、宮頸癌(包括多重耐藥的人宮頸癌)、結直腸癌、黑素瘤、卵巢癌或白血病(特別是急性髓性白血病)的用途。
本發明的另一主題是本發明化合物，其用作藥物。
本發明的另一主題是本發明化合物，其用於治療和/或預防上述疾病。
本發明的一個優選主題是本發明的化合物，其用於治療和/或預防肺癌(特別是非小細胞肺癌)、前列腺癌(特別是激素非依賴性人前列腺癌)、宮頸癌(包括多重耐藥的人宮頸癌)、結直腸癌、黑素瘤、卵巢癌或白血病(特別是急性髓性白血病)。
本發明的另一主題是本發明的化合物，其用於治療和/或預防上述疾病的方法中。
本發明的一個優選主題是本發明的化合物，其用於治療和/或預防肺癌(特別是非小細胞肺癌)、前列腺癌(特別是激素非依賴性人前列腺癌)、宮頸癌(包括多重耐藥的人宮頸癌)、結直腸癌、黑素瘤、卵巢癌或白血病(特別是急性髓性白血病)的方法中。
本發明的另一主題是本發明的化合物在製備用於治療和/或預防疾病、特別是上述疾病的藥物中的用途。
本發明的一個優選主題是本發明的化合物在製備用於治療和/或預防肺癌(特別是非小細胞肺癌)、前列腺癌(特別是激素非依賴性人前列腺癌)、宮頸癌(包括多重耐藥的人宮頸癌)、結直腸癌、黑素瘤、卵巢癌或白血病(特別是急性髓性白血病)的藥物中的用途。
本發明的另一主題是使用有效量的本發明化合物治療和/或預防疾病、特別是上述疾病的方法。
本發明的一個優選主題是使用有效量的本發明化合物治療和/或預防肺癌(特別是非小細胞肺癌)、前列腺癌(特別是是激素非依賴性人前列腺癌)、宮頸癌(包括多重耐藥的人宮頸癌)、結直腸癌、黑素瘤、卵巢癌或白血病(特別是急性髓性白血病)的方法。
本發明的另一方面涉及藥物結合物，其包含本發明的通式(I)化合物和至少一種或多種其他活性成分。
本文使用的術語「藥物結合物」是指作為活性成分的至少一種本發明的通式(I)化合物和至少一種其他活性成分的結合物，其具有或不具有其他成分、載體、稀釋劑和/或溶劑。
本發明的另一方面涉及藥物組合物，其包含本發明的通式(I)化合物和惰性的、無毒的、藥學上合適的佐劑。
本文使用的術語「藥物組合物」是指至少一種藥物活性劑和至少一種其他成分、載體、稀釋劑和/或溶劑的蓋侖製劑(galenic formulation)。
本發明的另一方面涉及本發明的藥物結合物和/或藥物組合物用於治療和/或預防疾病、特別是上述疾病的用途。
本發明的另一方面涉及本發明的藥物結合物和/或藥物組合物用於治療和/或預防肺癌(特別是非小細胞肺癌)、前列腺癌(特別是激素非依賴性人前列腺癌)、宮頸癌(包括多重耐藥的人宮頸癌)、結直腸癌、黑素瘤、卵巢癌或白血病(特別是急性髓性白血病)的用途。
本發明的另一方面涉及本發明的藥物結合物和/或藥物組合物，其用於治療和/或預防疾病，特別是上述疾病。
本發明的另一方面涉及本發明的藥物結合物和/或藥物組合物，其用於治療和/或預防肺癌(特別是非小細胞肺癌)、前列腺癌(特別是激素非依賴性人前列腺癌)、宮頸癌(包括多重耐藥的人宮頸癌)、結直腸癌、黑素瘤、卵巢癌或白血病(特別是急性髓性白血病)。
式(I)的化合物可作為單獨的藥劑給藥，或與一種或多種其他治療劑結合給藥，其中所述結合不引起不可接受的副作用。這種藥物結合包括給予含式(I)化合物和一種或多種其他治療劑的單一藥物劑量製劑，以及以其各自分開的藥物劑量製劑形式給予式(I)化合物和各其他治療劑。例如，可將式(I)化合物和治療劑以單一口服劑量組合物(如片劑或膠囊劑)形式一起給予患者，或者將各試劑以分開的劑量製劑形式給予。
當使用分開的劑量製劑時，可將式(I)化合物和一種或多種其他治療劑在基本相同的時間給予(例如同時)或在分別錯開的時間給予(例如依次)。
特別地，本發明化合物可以與其他抗腫瘤劑的固定結合或分開結合的形式使用，所述其他抗腫瘤劑為例如烷化劑、抗代謝藥、源自植物的抗腫瘤劑、激素治療劑、拓撲異構酶抑制劑、喜樹鹼衍生物、激酶抑制劑、靶向藥物、抗體、幹擾素和/或生物應答調節劑、抗血管生成化合物和其他抗腫瘤藥物。在這點上，以下是可與本發明化合物結合使用的第二試劑的實例的非限制性列表：
.烷化劑，包括但不限於氮芥N-氧化物、環磷醯胺、異環磷醯胺、塞替派、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺、六甲蜜胺、apaziquone、brostallicin、苯達莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷醯胺、馬磷醯胺、苯達莫司汀(bendamustin)和二溴衛矛醇；鉑配位的烷基化化合物,包括但不限於順鉑、卡鉑、依鉑、洛鉑、奈達鉑、奧沙利鉑和賽特鉑；
.抗代謝劑，包括但不限於氨甲蝶呤、6-巰基嘌呤核苷、巰基嘌呤、單獨的5-氟尿嘧啶或與亞葉酸的組合、替加氟、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽(cytarabine ocfosfate)、依諾他濱、吉西他濱、氟達拉濱、5-阿扎胞苷、卡培他濱、克拉屈濱、氯法拉濱、地西他濱、依氟鳥氨酸、乙炔基胞苷、阿糖胞苷、羥基脲、苯丙氨酸氮芥、奈拉濱、諾拉曲塞、ocfosfite、培美曲塞二鈉、噴司他丁、pelitrexol、雷替曲塞、triapine、三甲曲沙、阿糖腺苷、長春新鹼和長春瑞濱；
.激素治療劑，包括但不限於依西美坦，醋酸亮丙瑞林，阿那曲唑，度骨化醇，法倔唑，福美坦，11-β羥基類固醇脫氫酶1抑制劑，17-α羥化酶/17,20裂解酶抑制劑如醋酸阿比特龍，5-α還原酶抑制劑如非那雄胺和依立雄胺，抗雌激素如他莫昔芬檸檬酸鹽和氟維司群、曲譜瑞林、託瑞米芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、來曲唑，抗雄激素如比卡魯胺、氟他胺、米非司酮、尼魯米特、康士得，和抗孕酮，以及它們的組合；
·源自植物的抗腫瘤物質，包括例如選自有絲分裂抑制劑的物質，例如埃坡黴素如沙戈匹隆、伊沙匹隆和埃坡黴素B，長春鹼，長春氟寧，多西他賽和紫杉醇；
·細胞毒素拓撲異構酶抑制劑，包括但不限於阿柔比星、阿黴素、氨萘非特、貝洛替康、喜樹鹼、10-羥基喜樹鹼、9-氨基喜樹鹼、二氟替康(diflomotecan)、伊立替康、拓撲替康、edotecarin、表柔比星、依託泊苷、依喜替康、吉馬替康、勒託替康、米託蒽醌、吡喃阿黴素(pirambicin)、匹克生瓊(pixantrone)、魯比替康、索布佐生、tafluposide以及它們的組合；
.免疫藥劑包括幹擾素，例如幹擾素α、幹擾素α-2a、幹擾素α-2b、幹擾素β、幹擾素γ-1a和幹擾素γ-n1，以及其他免疫增強劑，例如L19-IL2和其他IL2衍生物、非格司亭、香菇多糖、西佐喃、TheraCys、烏苯美司、阿地白介素、阿侖單抗、BAM-002、達卡巴嗪、賽尼哌、地尼白介素(denileukin)、吉妥珠單抗、奧佐米星、替伊莫單抗、咪喹莫特、來格司亭、香菇多糖、黑色素瘤疫苗(Corixa)、莫拉司亭、沙格司亭、他索納明、tecleukin、胸腺法新(thymalasin)、託西莫單抗、Vimlizin、依帕珠單抗、米妥莫單抗、奧戈伏單抗(oregovomab)、pemtumomab以及普羅文奇；梅裡亞黑色素瘤疫苗
.生物反應調節劑是修飾活生物體或生物反應的防禦機制的藥劑，所述生物反應如組織細胞的生存、生長或分化以引導其具有抗腫瘤活性；此類藥劑包括例如雲芝多糖、香菇多糖、西左非蘭(sizofiran)、溶鏈菌製劑(picibanil)、ProMune或烏苯美司；
·抗血管生成化合物包括但不限於阿維A、阿柏西普、血管抑素、阿普立定、asentar、阿西替尼、西地尼布(recentin)、貝伐單抗、丙氨酸布立尼布(brivanib alaninat)、西侖吉肽(cilengtide)、康普立停、DAST、內皮抑素、芬維A胺、常山酮、帕唑帕尼、蘭尼單抗、rebimastat、removab、來那度胺、索拉非尼、瓦他拉尼、角鯊胺、舒尼替尼、替拉替尼、沙利度胺、ukrain和vitaxin；
·抗體，包括但不限於曲妥珠單抗、西妥昔單抗、貝伐單抗、利妥昔單抗、ticilimumab、伊匹單抗、魯昔單抗、卡妥索單抗、阿塞西普、奧戈伏單抗和阿侖單抗；
·VEGF抑制劑，例如索拉非尼、DAST、貝伐單抗、舒尼替尼、recentin、阿西替尼、阿柏西普、替拉替尼、丙氨酸布立尼布、瓦他拉尼、帕唑帕尼和蘭尼單抗；帕拉丁(Palladia)
·EGFR(HER1)抑制劑，例如西妥昔單抗、帕尼單抗、維克替比、吉非替尼、厄洛替尼和凡德他尼；
·HER2抑制劑，例如拉帕替尼、曲妥珠單抗和帕妥珠單抗；
·mTOR抑制劑，例如替西羅莫司、西羅莫司/雷帕黴素和依維莫司；
·c-Met抑制劑；
·PI3K和AKT抑制劑；
·CDK抑制劑，例如核抑制劑(roscovitine)和夫拉平度；
·紡錘體組裝檢查點抑制劑和靶向抗有絲分裂藥劑，例如PLK抑制劑、Aurora抑制劑(例如Hesperadin)、檢查點激酶抑制劑和KSP抑制劑；
·HDAC抑制劑，例如帕比司他、伏立諾他、MS275、貝利司他(belinostat)和LBH589；
·HSP90和HSP70抑制劑；
·蛋白酶體抑制劑，例如硼替佐米和來那度胺；
·絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，包括MEK抑制劑(例如RDEA119)和Raf抑制劑如索拉非尼；
·法呢基轉移酶抑制劑，例如替吡法尼；
·酪氨酸激酶抑制劑，包括例如達沙替尼、尼洛替尼(nilotibib)、DAST、波舒替尼、索拉非尼、貝伐單抗、舒尼替尼、AZD2171、阿西替尼、阿柏西普、替拉替尼、甲磺酸伊馬替尼、丙氨酸布立尼布、帕唑帕尼、蘭尼單抗、瓦他拉尼、西妥昔單抗、帕尼單抗、維克替比、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和c-Kit抑制劑；帕拉丁、馬賽替尼
·維生素D受體激動劑；
·Bcl-2蛋白抑制劑，例如奧巴克拉、奧利默森鈉(oblimersen sodium)和棉子酚；
·分化簇20受體拮抗劑，例如利妥昔單抗；
·核苷酸還原酶抑制劑，例如吉西他濱；
·腫瘤壞死凋亡誘導配體受體1激動劑，例如馬帕木單抗(mapatumumab)；
·5-羥基色胺受體拮抗劑，例如rEV598、xaliprode、帕洛諾司瓊鹽酸鹽、格拉司瓊、Zindol和AB-1001；
·整合素抑制劑，包括α5-β1整合素抑制劑，例如E7820、JSM6425、volociximab和內皮抑素；
·雄激素受體拮抗劑，包括例如癸酸諾龍、氟甲睪酮、Android、Prost-aid、andromustine、比卡魯胺、氟他胺、apo-環丙孕酮、apo-氟他胺、醋酸氯地孕酮、安得卡錠、Tabi、醋酸環丙氯地孕酮和尼魯米特；
·芳香酶抑制劑，例如阿那曲唑、來曲唑、睪內酯、依西美坦、氨基氨魯米特和福美坦；
·基質金屬蛋白酶抑制劑；
·其他抗癌劑，包括例如阿利維A酸、安普利近、阿曲生坦貝沙羅汀、硼替佐米(bortezomib)、波生坦、骨化三醇、依昔舒林、福莫司汀、伊班膦酸、米替福新、米託蒽醌、I-門冬醯胺酶、丙卡巴肼、達卡巴嗪、羥基尿素、培門冬酶、噴司他丁、他扎羅汀、萬珂(velcade)、硝酸鎵、canfosfamide、darinaparsin和維甲酸。
本發明的化合物也可與放射療法和/或手術介入聯合用於癌症治療。
通常，將細胞毒性劑和/或細胞抑制劑與本發明的化合物或組合物結合使用會起到以下作用：
(1)與單獨給予一種試劑相比，在減緩腫瘤生長或者甚至消除腫瘤上產生更好的功效，
(2)降低所給予的化療試劑的給藥量，
(3)提供這樣的化療治療：其使患者很好地耐受且與單一試劑化療和某些其他結合治療相比具有較少的有害藥理學併發症，
(4)能夠在哺乳動物(特別是人)中治療更廣譜的不同癌症類型，
(5)在受治療的患者中提供更高的響應率，
(6)與標準的化療治療相比，在受治療的患者中提供更長的存活時間，
(7)使腫瘤進展需要更長的時間，和/或
(8)與其他癌症試劑結合時產生拮抗效應的已知情況相比，得到至少與單獨使用試劑時一樣好的功效和耐受性。
此外，式(I)的化合物可以自身形式或以組合物形式用於研究和診斷或作為分析參照標準品等，這都是本領域熟知的。
本發明的化合物可全身和/或局部作用。為此目的，其可以適合的方式給藥，例如，通過口服、胃腸外、肺部、鼻內、舌下、舌、口腔、直腸、真皮、透皮、結膜或耳部途徑給藥或作為植入物或支架給藥。
對於這些給藥途徑，本發明的化合物可以適合的施用形式給藥。
適於口服給藥的劑型為，如現有技術中所述起作用並快速和/或以改良形式遞送本發明化合物的劑型，其包含晶體和/或無定形和/或溶解形式的本發明化合物，例如，片劑(包衣片劑或未包衣片劑，例如具有腸溶包衣或溶解延緩的包衣或不溶性包衣和控制本發明化合物的釋放的包衣)、在口腔中快速分解的片劑、或膜劑/壓片劑、膜劑/凍幹劑、膠囊劑(例如硬明膠膠囊劑或軟明膠膠囊劑)、糖衣片劑、顆粒劑、丸劑、粉劑、乳劑、懸浮劑、氣溶膠或溶液劑。
可在避免吸收步驟(例如經靜脈內、動脈內、心臟內、椎管內或腰內)或包含吸收(例如經肌內、皮下、皮內、經皮或腹膜內)的情況下進行胃腸外給藥。尤其適於胃腸外給藥的劑型為溶液劑、懸浮劑、乳劑、凍幹劑和無菌粉劑形式的注射和輸注製品。
適於其他給藥途徑的實例為用於吸入的藥物形式(尤其是粉末吸入劑、噴霧劑)、滴鼻劑/溶液劑/噴霧劑；待經舌、舌下或頰給藥的片劑、膜劑/壓片劑或膠囊劑、栓劑、用於眼或耳的製品、陰道膠囊劑、水性懸浮劑(洗劑、振蕩合劑)、親脂性懸浮劑、軟膏劑、乳膏劑、透皮治療系統(例如硬膏劑)、乳液(milk)、糊劑、泡沫劑、撲粉劑、植入物或支架。
本發明的化合物可被轉化為所述的劑型。這可用本身已知的方式，通過與惰性的、無毒的、藥學上合適的佐劑混合來進行。這些佐劑尤其包括載體(例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如液體聚乙二醇)、乳化劑和分散劑或溼潤劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧基山梨聚糖油酸酯)、粘合劑(例如聚乙烯基吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、穩定劑(例如抗氧化劑，例如抗壞血酸)、著色劑(例如無機色素，例如鐵氧化物)以及風味掩蔽劑和/或氣味掩蔽劑。
此外，本發明提供包含至少一種本發明的化合物，通常連同一種或多種惰性的、無毒的、藥學上合適的佐劑的藥物，以及它們用於上述目的的用途。
當本發明的化合物被作為藥物給予人或動物時，它們可以本身的形式被給予或者作為藥物組合物被給予，所述藥物組合物包含例如0.1％至99.5％(更優選地，0.5％至90％)的活性成分以及一種或多種惰性的、無毒的、藥學上合適的佐劑。
無論選擇何種給藥途徑，本發明的通式(I)化合物和/或本發明的藥物組合物可通過本領域技術人員已知的常規方法配製成藥學上可接受的劑型。
可改變本發明的藥物組合物中的活性成分給藥的實際劑量水平和時間過程，以獲得可使特定患者有效實現所需治療響應且對該患者沒有毒性的活性成分的量。
材料和方法：
除非另有說明，以下測試和實施例中的百分比數據是重量百分比；份數是重量份數。各情況中的液體/液體溶液的溶劑比、稀釋比和濃度數據均基於體積計。
在所選的生物實驗中對實施例進行一次或多次測試。當進行多於一次的測試時，所報告的數據為平均值或中位值，其中
·平均值——也稱算術平均值——表示所獲得的值之和除以所測試的次數，以及
·中位值表示一組值以升序或降序排列時的中間數。如果數據組中的值的數目為奇數，則中位值為中間值。如果數據組中的值的數目為偶數，則中位值為兩個中間值的算術平均值。
對實施例進行一次或多次合成。當進行多於一次的合成時，生物實驗的數據表示使用由一個或多個合成組的測試獲得的數據組計算的平均值或中位值。
化合物的體外藥理學性質可以根據以下實驗和方法測定。
1a.CDK9/CycT1激酶實驗：
使用以下段落中所述的CDK9/CycT1TR-FRET實驗對本發明化合物的CDK9/CycT1抑制活性進行定量：
在昆蟲細胞中表達並通過Ni-NTA親和色譜法純化的重組全長His標記的人CDK9和CycT1購自Invitrogen(產品編號PV4131)。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(醯胺形式的C-末端)作為激酶反應的底物，其可購自例如JERINI Peptide Technologies公司(柏林，德國)。
對於測定，將50nl的溶於DMSO的測試化合物的100倍濃縮溶液用移液管移入黑色低容量的384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德國)中，加入2μl溶於測定緩衝水溶液[50mM Tris/HCl pH 8.0，10mM MgCl2，1.0mM二硫蘇糖醇，0.1mM原釩酸鈉，0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的CDK9/CycT1的溶液，並將混合物在22℃下孵育15分鐘，以使所述測試化合物在激酶反應開始前與所述酶預結合。然後通過添加3μl溶於測定緩衝液的三磷酸腺苷(ATP，16.7μM＝>在5μl測定體積中的終濃度為10μM)和底物(1.67μM＝>在5μl測定體積中的終濃度為1μM)的溶液來啟動激酶反應，並將所得的混合物在22℃下孵育，歷時25分鐘的反應時間。根據酶批次的活性調節CDK9/CycT1的濃度，並進行適當地選擇以使測定處於線性範圍內，一般的濃度在1μg/mL的範圍內。通過添加5μl的溶於EDTA水溶液(溶於100mM HEPES/NaOH pH 7.0的100mM EDTA、0.2％(w/v)牛血清白蛋白)的TR-FRET檢測試劑(0.2μM鏈黴抗生物素蛋白-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，法國]和1nM的來自BD Pharmingen的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗體[#558389]以及1.2nM LANCE EU-W1024標記的抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產品編號AD0077])的溶液來終止反應。
將所得混合物在22℃下孵育1小時以使磷酸化的生物素化的肽和檢測試劑之間形成複合物。接著通過測量從Eu-螯合物到鏈黴抗生物素蛋白-XL的共振能量轉移來評估磷酸化的底物的量。因此，在HTRF讀數儀(例如Rubystar(BMG Labtechnologies，奧芬堡，德國)或Viewlux(Perkin-Elmer))中測量在350nm處激發之後，在620nm和665nm處的螢光發射。將在665nm處和622nm處的發射的比率作為磷酸化底物的量的量度。將數據歸一化(沒有抑制劑的酶反應＝0％抑制，具有所有其他測定組分但沒有酶＝100％抑制)。通常，在同一微量滴定板上對20μM-0.1nM範圍內的11個不同濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在測定前在溶於DMSO的100倍濃縮溶液的水平上通過連續的1:3.4稀釋分別製備所述稀釋系列)的測試化合物進行測試，各濃度測試兩個值，並使用內部軟體通過4參數擬合計算IC50值。
1b.CDK9/CycT1高ATP激酶實驗
將酶和測試化合物預孵育後，使用以下段落中所述的CDK9/CycT1TR-FRET實驗對本發明化合物在高ATP濃度下的CDK9/CycT1抑制活性進行定量。
在昆蟲細胞中表達且通過Ni-NTA親和色譜法純化的重組全長His標記的人CDK9和CycT1購自Invitrogen(商品編號PV4131)。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(醯胺形式的C-末端)作為激酶反應的底物，其可購自例如JERINI peptide technologies公司(柏林，德國)。
對於測定，將50nl的溶於DMSO的測試化合物的100倍濃縮溶液用移液管移入黑色低容量的384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德國)，加入2μl溶於測定緩衝水溶液[50mM Tris/HCl pH 8.0，10mM MgCl2，1.0mM二硫蘇糖醇，0.1mM原釩酸鈉，0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]的CDK9/CycT1的溶液，並將混合物在22℃下孵育15分鐘，以使所述測試化合物在激酶反應開始前與所述酶預結合。然後通過添加3μl溶於測定緩衝液的三磷酸腺苷(ATP，3.3mM＝>在5μl測定體積中的終濃度為2mM)和底物(1.67μM＝>在5μl測定體積中的終濃度為1μM)的溶液來啟動激酶反應，並將所得混合物在22℃下孵育，歷時25分鐘的反應時間。根據酶批次的活性調節CDK9/CycT1的濃度，並進行適當地選擇以使測定處於線性範圍內，一般的濃度在0.5μg/mL的範圍內。通過添加5μl的溶於EDTA水溶液(溶於100mM HEPES/NaOH pH 7.0的100mM EDTA、0.2％(w/v)牛血清白蛋白)的TR-FRET檢測試劑(0.2μM鏈酶抗生物素蛋白-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，法國]和1nM的來自BD Pharmingen的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗體[#558389]以及1.2nM LANCE EU-W1024標記的抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產品編號AD0077])的溶液來終止反應。
將所得混合物在22℃下孵育1小時，以使磷酸化的生物素化的肽和檢測試劑之間形成複合物。接著通過測量從Eu-螯合物到鏈酶抗生物素蛋白-XL的共振能量轉移來評估磷酸化的底物的量。因此，在HTRF讀數儀(例如Rubystar(BMG Labtechnologies，奧芬堡，德國)或Viewlux(Perkin-Elmer))中測量在350nm處激發之後，在620nm和665nm處的螢光發射。將在665nm處和在622nm處的發射的比率作為磷酸化底物的量的量度。將數據歸一化(沒有抑制劑的酶反應＝0％抑制，具有所有其他測定組分但沒有酶＝100％抑制)。通常，在同一微量滴定板上對20μM至0.1nM範圍內的11個不同濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在測定前在溶於DMSO中的100倍濃縮溶液的水平上通過連續的1:3.4稀釋分別製備所述稀釋系列)的測試化合物進行測試，各濃度測試兩個值，並使用內部軟體通過4參數擬合計算IC50值。
2a.CDK2/CycE激酶實驗：
使用以下段落中所述的CDK2/CycE TR-FRET實驗對本發明化合物的CDK2/CycE抑制活性進行定量：
在昆蟲細胞(Sf9)中表達且通過穀胱甘肽-瓊脂糖凝膠親和色譜法純化的GST和人CDK2的重組融合蛋白以及GST和人CycE的重組融合蛋白購自ProQinase GmbH(Freiburg，德國)。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(醯胺形式的C-末端)作為激酶反應的底物，其可購自例如JERINI Peptide Technologies公司(柏林，德國)。
對於測定，將50nl的溶於DMSO的測試化合物的100倍濃縮溶液用移液管移入黑色低容量的384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德國)，加入2μl溶於測定緩衝水溶液[50mM Tris/HCl pH 8.0，10mM MgCl2，1.0mM二硫蘇糖醇，0.1mM原釩酸鈉，0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]的CDK2/CycE的溶液，並將混合物在22℃下孵育15分鐘，以使所述測試化合物在激酶反應開始前與所述酶預結合。然後通過添加3μl溶於測定緩衝液的三磷酸腺苷(ATP，16.7μM＝>在5μl測定體積中的終濃度為10μM)和底物(1.25μM＝>在5μl測定體積中的終濃度為0.75μM)的溶液來啟動激酶反應，並將所得混合物在22℃下孵育，歷時25分鐘的反應時間。根據酶批次的活性調節CDK2/CycE的濃度，並進行適當地選擇以使測定處於線性範圍內，一般的濃度在130ng/mL的範圍內。通過添加5μl的溶於EDTA水溶液(溶於100mM HEPES/NaOH pH 7.0的100mM EDTA、0.2％(w/v)牛血清白蛋白)的TR-FRET檢測試劑(0.2μM鏈酶抗生物素蛋白-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，法國]和1nM的來自BD Pharmingen的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗體[#558389]以及1.2nM LANCE EU-W1024標記的抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產品編號AD0077])的溶液來終止反應。
將所得混合物在22℃下孵育1小時，以使磷酸化的生物素化的肽和檢測試劑之間形成複合物。接著通過測量從Eu-螯合物到鏈酶抗生物素蛋白-XL的共振能量轉移來評估磷酸化的底物的量。因此，在TR-FRET讀數儀(例如Rubystar(BMG Labtechnologies，奧芬堡，德國)或Viewlux(Perkin-Elmer))中測量在350nm處激發之後，在620nm和665nm處的螢光發射。將在665nm處和在622nm處的發射的比率作為磷酸化底物的量的量度。將數據歸一化(沒有抑制劑的酶反應＝0％抑制，具有所有其他測定組分但沒有酶＝100％抑制)。通常，在同一微量滴定板上對20μM-0.1nM範圍內的11個不同濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在測定前在溶於DMSO中的100倍濃縮溶液的水平上通過連續的1:3.4稀釋分別製備所述稀釋系列)的測試化合物進行測試，各濃度測試兩個值，並使用內部軟體通過4參數擬合計算IC50值。
2b.CDK2/CycE高ATP激酶實驗：
使用以下段落中所述的CDK2/CycE TR-FRET(TR-FRET＝時間分辨的螢光能量轉移)實驗對本發明化合物在2mM三磷酸腺苷(ATP)下的CDK2/CycE抑制活性進行定量：
在昆蟲細胞(Sf9)中表達且通過穀胱甘肽-瓊脂糖凝膠親和色譜法純化的GST和人CDK2的重組融合蛋白以及GST和人CycE的重組融合蛋白購自ProQinase GmbH(Freiburg，德國)。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(醯胺形式的C-末端)作為激酶反應的底物，其可購自例如JERINI Peptide Technologies公司(柏林，德國)。
對於測定，將50nl的溶於DMSO的測試化合物的100倍濃縮溶液用移液管移入黑色低容量的384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德國)，加入2μl溶於測定緩衝水溶液[50mM Tris/HCl pH 8.0，10mM MgCl2，1.0mM二硫蘇糖醇，0.1mM原釩酸鈉，0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]的CDK2/CycE的溶液，並將混合物在22℃下孵育15分鐘，以使所述測試化合物在激酶反應開始前與所述酶預結合。然後通過添加3μl溶於測定緩衝液的ATP溶液(3.33M＝>在5μl測定體積中的終濃度為2mM)和底物(1.25μM＝>在5μl測定體積中的終濃度為0.75μM)的溶液來啟動激酶反應，並將所得混合物在22℃下孵育，歷時25分鐘的反應時間。根據酶批次的活性調節CDK2/CycE的濃度，並進行適當地選擇以使測定處於線性範圍內，一般的濃度在15ng/mL的範圍內。通過添加5μl的溶於EDTA水溶液(溶於100mM HEPES/NaOH pH 7.0的100mM EDTA、0.2％(w/v)牛血清白蛋白)的TR-FRET檢測試劑(0.2μM鏈酶抗生物素蛋白-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，法國]和1nM的來自BD Pharmingen的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗體[#558389]以及1.2nM LANCE EU-W1024標記的抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產品編號AD0077，作為替代物，可以使用來自Cisbio Bioassays的鋱穴合物標記的抗小鼠IgG抗體])的溶液來終止反應。
將所得混合物在22℃下孵育1小時，以使磷酸化的生物素化的肽和檢測試劑之間形成複合物。接著通過測量從Eu-螯合物到鏈酶抗生物素蛋白-XL的共振能量轉移來評估磷酸化的底物的量。因此，在TR-FRET讀數儀(例如Rubystar(BMG Labtechnologies，奧芬堡，德國)或Viewlux(Perkin-Elmer))中測量在350nm處激發之後，在620nm和665nm處的螢光發射。將在665nm處和在622nm處的發射的比率作為磷酸化底物的量的量度。將數據歸一化(沒有抑制劑的酶反應＝0％抑制，具有所有其他測定組分但沒有酶＝100％抑制)。通常，在同一微量滴定板上對20μM-0.1nM範圍內的11個不同濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在測定前在溶於DMSO中的100倍濃縮溶液的水平上通過連續的1:3.4稀釋分別製備所述稀釋系列)的測試化合物進行測試，各濃度測試兩個值，並使用內部軟體通過4參數擬合計算IC50值。
3.增殖實驗
將經培養的腫瘤細胞(HeLa，人宮頸腫瘤細胞，ATCC CCL-2；NCI-H460，人非小細胞肺癌細胞，ATCC HTB-177；A2780，人卵巢癌細胞，ECACC#93112519；DU 145，激素非依賴性人前列腺癌細胞，ATCC HTB-81；HeLa-MaTu-ADR，多重耐藥性的人宮頸癌細胞，EPO-GmbH Berlin；Caco-2，人結腸直腸癌細胞，ATCC HTB-37；B16F10，小鼠黑色素瘤細胞，ATCC CRL-6475)以5000個細胞/孔(DU145，HeLa-MaTu-ADR)、3000個細胞/孔(NCI-H460，HeLa)、2500個細胞/孔(A2780)、1500個細胞/孔(Caco-2)、或1000個細胞/孔(B16F10)的密度鋪板於96孔多孔滴定板中的200μL補充有10％胎牛血清的各自的生長培養基中。24小時後，將一個板(零點板)的細胞用結晶紫染色(參見下文)，同時將其他板的培養基用新鮮的培養基(200μl)替換，向其中加入不同濃度(0μM，以及0.001-10μM範圍內的濃度；溶劑二甲基亞碸的終濃度為0.5％)的測試物質。將細胞在測試物質的存在下孵育4天。通過用結晶紫對細胞進行染色測定細胞增殖：通過在室溫下添加20μl/測量點的11％戊二醛溶液將細胞固定15分鐘。在將所固定的細胞用水洗滌三個循環後，將板在室溫下乾燥。通過添加100μl/測量點的0.1％結晶紫溶液(pH 3.0)對細胞進行染色。在將經染色的細胞用水洗滌三個循環後，將板在室溫下乾燥。通過添加100μl/測量點的10％乙酸溶液將染料溶解。使用光度法在595nm波長下測定消光值。通過將所測量的值歸一化為零點板的消光值(＝0％)和未處理的(0μm)細胞的消光值(＝100％)來計算以百分比計的細胞數目的變化。通過4參數擬合來測定IC50值(在50％最大效應時的抑制濃度)。
將非粘附性MOLM-13人急性髓性白血病細胞(DSMZ ACC 554)以5000個細胞/孔的密度接種於96孔多孔滴定板中的100μL補充有10％胎牛血清的生長培養基中。24小時後，使用Cell Titre-Glo發光法細胞活力檢測試劑盒(Promega)測定一個板(零點板)中的細胞活力，同時將50μL含測試化合物的基質加入其他板的孔中(終濃度範圍為0.001-10μM，用DMSO作對照；溶劑二甲基亞碸的終濃度為0.5％)。在暴露72小時後使用Cell Titre-Glo發光法細胞活力檢測試劑盒(Promega)評估細胞活力。通過對測量數據進行4參數擬合來測定IC50值(在50％最大效應時的抑制濃度)，其被歸一化為經媒質(DMSO)處理的細胞(＝100％)和在化合物暴露之前立即獲取的測量讀數(＝0％)。
4.平衡搖瓶溶解度實驗：
4a)藥物水溶性的高通量測定(在DMSO中100mM)
測定藥物水溶性的高通量篩選方法是基於：
Thomas Onofrey和Greg Kazan，Performance and correlation of a96-well high throughput screening method to determine aqueous drug solubility，
http://www.millipore.com/publications.nsf/a73664f9f981af8c852569b9005b4eee/e565516fb76e743585256da30052db77/$FILE/AN1731EN00.pdf
該實驗在96孔板中進行。將各孔加滿單獨的化合物。
所有移液步驟用機器人平臺進行。
將100μl在DMSO中的10mM藥物溶液通過真空離心濃縮並溶於10μl DMSO中。加入990μl pH6.5的磷酸鹽緩衝液。DMSO的含量為1％。將多孔滴定板置于振蕩器上並在室溫下混合24小時。將150μL的懸浮液轉移至過濾板。用真空歧管過濾之後，將濾液以1:400和1:8000稀釋。將具有20μL在DMSO中的10mM藥物溶液的第二個微量滴定板用於校準。通過在DMSO/水1:1中稀釋來製備兩種濃度(0.005μM和0.0025μM)並用於校準。通過HPLC-MS/MS對過濾板和校準板定量。
化學品：
製備0.1m pH 6.5的磷酸鹽緩衝液：
將61.86g NaCl和39.54mg KH2PO4溶解在水中並補足至1L。將混合物用水以1:10稀釋，並用NaOH將pH調節至6.5。
材料：
Millipore MultiScreenHTS-HV板0.45μm
色譜條件如下：
HPLC柱：Ascentis Express C18 2.7μm 4.6×30mm
進樣體積：1μL
流速：1.5mL/min
流動相：酸性梯度
A：水/0.05％HCOOH
B：乙腈/0.05％HCOOH
0min→95％A 5％B
0.75min→5％A 95％B
2.75min→5％A 95％B
2.76min→95％A 5％B
3min→95％A 5％B
使用質譜儀軟體(AB SCIEX：Discovery Quant 2.1.3.和Analyst 1.6.1)測定樣品進樣和校準進樣的面積。通過內部開發的Excel宏計算溶解度值(以mg/l計)。
4b)粉末在水中的熱力學溶解度
通過平衡搖瓶法測定化合物在水中的熱動力學溶解度(參見例如：E.H.Kerns,L.Di:Drug-like Properties:Concepts,Structure Design and Methods,276-286,Burlington,MA,Academic Press,2008)。製備藥物的飽和溶液並且將溶液混合24h以確保達到平衡。將溶液離心分離以除去不溶部分，使用標準校準曲線來測定化合物在溶液中的濃度。為了製備樣品，在4mL玻璃小瓶中稱量2mg固體化合物。加入1mL pH 6.5磷酸鹽緩衝液。將懸浮液在室溫下攪拌24小時。之後將溶液離心。為了製備用於標準校準的樣品，將2mg固體樣品溶解在30mL乙腈中。在超聲處理之後，將溶液用水稀釋至50mL。將樣品和對照用具有UV檢測的HPLC定量。每個樣品有兩種進樣體積(5μL和50μL)平行三份。標準品有三種進樣體積(5μL、10μL和20μL)。
色譜條件：
HPLC柱：Xterra MS C18 2.5μm 4.6×30mm
進樣體積：樣品：3×5μL和3×50μL
標準：5μL，10μL，20μL
流速：1.5mL/min
流動相：酸性梯度：
A:水/0.01％TFA
B:乙腈/0.01％TFA
0min→95％A 5％B
0-3min→35％A 65％B，線性梯度
3-5min→35％A 65％B，等度
5-6min→95％A 5％B，等度
UV檢測器：接近最大吸收的波長(200nm至400nm)
樣品進樣和標準品進樣的面積以及溶解度值(以mg/l計)的計算使用HPLC軟體(Waters Empower 2FR)測定。
4c)在pH 4的檸檬酸鹽緩衝液中的熱力學溶解度
通過平衡搖瓶法測定熱力學溶解度[文獻：Edward H.Kerns和Li Di(2008)Solubility Methods in：Drug-like Properties：Concepts，Structure Design and Methods，p276-286。Burlington,MA:Academic Press]。
製備藥物的飽和溶液並將溶液混合24小時以確保達到平衡。將溶液離心以除去不溶的部分，使用標準校準曲線測定溶液中化合物的濃度。
為了製備樣品，在4mL玻璃小瓶中稱量1.5mg固體化合物。加入1mL pH 4的檸檬酸鹽緩衝液。將懸浮液置於攪拌器上並在室溫下混合24小時。然後將溶液離心。為了製備用於標準校準的樣品，將0.6mg固體樣品溶解在19mL乙腈/水1:1中。在超聲處理後，用乙腈/水1：1將溶液補足至20mL。
通過具有UV檢測的HPLC對樣品和標準品進行定量。每個樣品有兩種進樣體積(5μL和50μL)，平行三份。標準品有三種進樣體積(5μL、10μL和20μL)。
化學品：
pH 4的檸檬酸鹽緩衝液(MERCK Art.109435；1L緩衝液由11768g檸檬酸、4480g氫氧化鈉、1604g氯化氫組成)
色譜條件如下：
HPLC柱：Xterra MS C18 2.5μm 4.6×30mm
進樣體積：樣品：3×5μL和3×50μL
標準品：5μL、10μL、20μL
流速：1.5mL/min
流動相：酸性梯度：
A：水/0.01％TFA
B：乙腈/0.01％TFA
0min：95％A 5％B
0-3min：35％A 65％B，線性梯度
3-5min：35％A 65％B，等度
5-6min：95％A 5％B，等度
UV檢測器：接近最大吸收的波長(200至400nm)
樣品進樣和標準品進樣的面積以及溶解度值(以mg/l計)的計算使用HPLC軟體(Waters Empower 2FR)測定。
樣品進樣和標準品進樣的面積以及溶解度值(以mg/l計)的計算使用HPLC軟體(Waters Empower 2FR)測定。
5.Caco-2滲透實驗：
將Caco-2細胞(購自DSMZ Braunschweig，德國)以4.5×104個細胞每孔的密度接種在0.4μm孔徑的24孔插入板上，並使其在補充有10％胎牛血清、1％GlutaMAX(100x，GIBCO)、100U/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素(GIBCO)和1％非必需胺基酸(100x)的DMEM培養基中生長15天。將細胞保持在37℃和潮溼的5％CO2氣氛中。每2-3天更換培養基。在進行滲透實驗之前，將培養基替換為不含FCS的肝素-碳酸鹽轉運緩衝液(pH 7.2)。為了評價單層完整性，測量跨膜電阻(TEER)。將測試化合物預先溶解在DMSO中，並將其加入到頂端隔室或基底外側隔室中，在轉運緩衝液中的終濃度為2μM。在37℃下溫育2h前後，從兩個隔室中取樣。用甲醇沉澱後，通過LC/MS/MS分析來進行化合物含量的分析。計算頂端至基底外側(A→B)和基底外側至頂端(B→A)方向的滲透率(P app)。使用以下方程計算表觀滲透率：
Papp＝(Vr/Po)(1/S)(P2/t)
其中Vr是接收室中培養基體積，Po是在t＝0時測量的供給室中測試藥物的峰面積或峰高，S是單層的表面積，P2是在溫育2小時後測量的接受室中測試藥物的峰面積，t是孵育時間。通過將Papp B-A除以Papp A-B計算基底外側(B)至頂端(A)的外排率。此外，計算化合物回收率。
製備實施例
化合物的合成
本發明式(I)的磺醯二亞胺衍生物的合成優選根據如方案1中所示的一般合成路線來進行。
除了下述路線之外，根據有機合成領域技術人員的公知常識，也可以使用其它路線合成目標化合物。因此，下列方案中示例的轉化順序不是限制性的，並且可以組合來自多種方案的合適的合成步驟以形成另外的合成順序。此外，取代基R1、R2、R3、R4和/或R5中任一個的相互轉化可以在示例的轉化之前和/或之後實現。這些修飾可以是例如保護基的引入、保護基的裂解、官能團的還原或氧化、滷化、金屬化、金屬催化的偶聯反應、取代或本領域技術人員已知的其它反應。這些轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化的官能團的那些。合適的保護基及其引入和裂解是本領域技術人員熟知的(參見例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley 2006)。具體實例在隨後的段落中描述。此外，可以進行兩個或更多個連續步驟，而不在所述步驟之間進行後處理，例如，如本領域技術人員所熟知的「一鍋(one-pot)」反應。
磺醯二亞胺部分的幾何結構使得一些通式(I)的化合物是手性的。可以通過本領域技術人員已知的方法，優選通過手性固定相上的製備型HPLC，將外消旋磺醯二亞胺分離成其對映異構體。
在第一步中，將2,4-二氯-5-氟嘧啶(1；CAS-No.2927-71-1)與式(2)的硼酸衍生物R2-B(OR)2(其中R2如對通式(I)的化合物所定義的)反應以生成式(3)的化合物。硼酸衍生物(2)可以是硼酸(R＝-H)、或硼酸的酯例如其異丙酯(R＝-CH(CH3)2)，優選來自頻哪醇的酯，其中硼酸中間體形成2-芳基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(R-R＝-C(CH3)2-C(CH3)2-)。參見：D.G.Hall,Boronic Acids,2005WILEY-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,ISBN 3-527-30991-8及其引用的參考文獻。
通過Pd催化劑催化偶聯反應，例如通過Pd(0)催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)[Pd(PPh3)4]、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)[Pd2(dba)3]，或通過Pd(II)催化劑如二氯雙(三苯基膦)鈀(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、乙酸鈀(II)和三苯基膦，或通過[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀[Pd(dppf)Cl2]來催化。
反應優選在溶劑(如1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、DMF、DME、THF或異丙醇)與水的混合物中並在鹼(如碳酸鉀水溶液、碳酸氫鈉水溶液或磷酸鉀水溶液)的存在下進行。
在第二步中，將式(3)的化合物與式(4)的苯胺衍生物(其中R1、R3和R4如對通式(I)的化合物所定義的)反應以生成相應的式(5)的交叉偶聯產物。式(5)的化合物可以通過鈀催化的C-N交叉偶聯反應來製備(對於C-N交叉偶聯反應，參見例如：a)L.Jiang,S.L.Buchwald的'Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions',第二版:A.de Meijere,F.Diederich,Eds.:Wiley-VCH:Weinheim,德國,2004)。
優選使用合適的基於聯芳基單膦的鈀預催化劑，其易於被活化並確保活性的單連接的Pd(0)絡合物的形成(參見例如a)S.L.Buchwald等人,J.Am.Chem.Soc.2008,130,6686；b)S.L.Buchwald等人,J.Am.Chem.Soc.2008,130,13552)。反應在升高的溫度下於弱鹼的存在下進行(參見例如：a)S.L:Buchwald等人,Tet.Lett.2009,50,3672)。最優選使用本文所述的在甲苯和1-甲基吡咯烷-2-酮中的氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]鈀(II)甲基叔丁醚加成物、2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯和磷酸鈉。該反應優選在微波爐中或油浴中於130℃下在氬氣氣氛下進行3小時。
或者，該偶聯反應可以在醇(如1-丁醇中)或在惰性溶劑(如DMF、THF、DME、二噁烷或這些溶劑的混合物)中，在酸(例如三氟乙酸、氯化氫或4-甲基苯磺酸)的存在下進行。優選地，該反應在升高的溫度(如140℃)下進行。
式(4)的苯胺衍生物可以通過本領域技術人員已知的方法來製備，例如，通過還原相應的硝基苯衍生物。存在於式(4)的苯胺衍生物或相應的硝基苯前體中的硫醚部分可以通過相應的苄基滷化物與式R1SH的硫醇(其中R1如對式(I)的化合物所定義的)在鹼性條件下的反應容易地引入。式R1-SH的硫醇是本領域技術人員已知的，並且可以以相當多的品種商購。
方案1
在第三步中，在惰性溶劑(如式氯-C1-C2-烷基-H的氯代脂族烴，更優選二氯甲烷)中，在-20℃至80℃(優選-10℃至60℃、更優選0℃至40℃)的溫度下，通過用O-三甲基苯磺醯羥胺(MSH)處理，將式(5)的硫化物轉化為式(6)的化合物(參見例如：C.Bolm等人，Angew.Chem.2002,124,4516)。
在最後的步驟中，在一鍋順序中將式(6)化合物轉化為式(I)的化合物：在-20℃至50℃(優選-10℃至40℃、更優選0℃至30℃)的溫度下，在作為溶劑的羧醯胺(優選N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺或N-甲基吡咯烷-2-酮或其混合物，更優選N,N-二甲基甲醯胺(DMF))中，在作為鹼的鹼金屬碳酸鹽(優選碳酸鈉)的存在下，用N-氯琥珀醯亞胺(NCS)氧化，然後加入式(7)的伯胺(其中R5如對通式(I)的化合物所定義的)或六甲基二矽氮烷(在反應產物中的R5代表氫原子的情況下)(參見例如：C.Bolm等人,Angew.Chem.2002,124,4516)。
在方案2中描述了本發明的含有磺醯二亞胺基團的二取代的5-氟嘧啶衍生物的替代性合成方法。
在第一步中，將式(3)的化合物(其中R2如對通式(I)的化合物所定義的)與合適的式(8)的苯胺反應(其中R3和R4如對通式(I)的化合物所定義的)得到式(9)的化合物。
該偶聯反應可以在醇(如1-丁醇)中或在惰性溶劑(例如DMF、THF、DME、二噁烷或這些溶劑的混合物)中，在酸(例如三氟乙酸、氯化氫或4-甲基苯磺酸)的存在下進行。優選地，該反應在升高的溫度(如140℃)下進行。
或者，可以使用如上所述的鈀催化的C-N交叉偶聯反應。
式(8)的苯胺在某些情況下是可商購的，或者可以通過本領域技術人員已知的方法製備，例如，通過還原相應的羧酸或其酯。
方案2
在第二步中，將式(9)化合物(其中R2、R3和R4如對通式(I)化合物所定義的)轉化為式(10)化合物(其中R2、R3和R4如對通式(I)化合物所定義的，並且其中LG表示離去基團，優選氯或溴)。優選地並且如本文所述，在NMP或DMF和DCM中的亞硫醯氯用於形成苄基氯衍生物(LG＝Cl)。使用在DCM中的四溴甲烷和三苯基膦可形成苄基溴衍生物(LG＝Br)(參見例如：Polla等人,Bioorganic and Medicinal Chemistry,2004,12,1151)。
在第三步中，將式(10)化合物轉化為式(5)的硫醚(其中R1、R2、R3和R4如對通式(I)化合物所定義的)，通過與合適的式R1SH(其中R1如對式(I)化合物所定義的)的硫醇在鹼性條件下反應而得到相應的式(5)的硫醚(參見例如：Sammond等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,3519)。式R1-SH的硫醇是本領域技術人員已知的，並且可以以相當多的品種商購。
在最後的步驟中，式(5)的硫醚可以如方案1中所述的轉化為相應的式(I)的磺醯二亞胺。
化學的描述以及下文實施例中所使用的縮寫為：
br(寬峰)；CDCl3(氘化氯仿)；cHex(環己烷)；d(雙重峰)；dd(雙重雙峰)；dtr(三重雙峰)；DCM(二氯甲烷)；DIPEA(二異丙基乙胺)；DME(1,2-二甲氧基乙烷)，DMF(N,N-二甲基甲醯胺)；DMSO(二甲基亞碸)；eq(當量)；ES(電噴射)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；iPrOH(異丙醇)；mCPBA(間氯過氧苯甲酸)，MeCN(乙腈)，MeOH(甲醇)；MS(質譜)；MSH(O-三甲基苯磺醯羥胺)；NMP(N-甲基吡咯烷-2-酮)；NCS(N-氯琥珀醯亞胺)，NMR(核磁共振)；p(五重峰)；Pd(dppf)Cl2([1,1』-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷的絡合物)；q(四重峰)；RT(室溫)；s(單峰)；sat.aq.(飽和水溶液)；SiO2(矽膠)；TFA(三氟乙酸)；TFAA(三氟乙酸酐)，THF(四氫呋喃)；tr(三重峰)；trd(雙重三峰)。
化學命名：
使用ACD LABS的程序′ACD/Name batch version12.01′產生實施例的IUPAC名稱。
鹽化學計量：
在本文中，特別是在實驗部分中，對於中間體和本發明實施例的合成，當化合物作為具有相應的鹼或酸的鹽的形式提及時，所述鹽形式的精確化學計量組成(如通過相應的製備和/或純化方法獲得)在大多數情況下是未知的。
除非另有說明，化學名稱或結構式的後綴例如「氯化氫」、「三氟乙酸鹽」、「鈉鹽」或「x HCl」、「x CF3COOH」、「x Na+」應理解為不是化學計量規格，而僅僅是鹽的形式。
實施例1：
5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺醯二亞氨基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺(LUEK 4561-3；BAY 1456924)
中間體1.1的製備：
1-氟-3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯(LUEK 3404-11；BAY 1142659)
在0℃下，向經攪拌的1-(氯甲基)-3-氟-5-硝基苯(10.0g；52.8mmol；CAS-RN:1214344-25-8；Hansa Fine Chemicals)於乙醇(108mL)中的溶液中分三次添加甲硫醇鈉(5.2g；73.8mmol)。將冷浴移除並將該批次在室溫下攪拌20小時。將該批次用飽和氯化鈉水溶液稀釋並用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機相用水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮，得到所需產物(10.3g)，其在不進一步純化的情況下使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.00(m,1H),7.82(m,1H),7.42(m,1H),3.74(s,2H),2.03(s,3H)。
中間體1.2的製備：
3-氟-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯胺(LUEK 3663-7；BAY 1174741)
在0℃下，將氯化鈦(III)溶液(約15％，在約10％的鹽酸中，348mL；Merck Schuchardt OHG)加入經攪拌的粗製的1-氟-3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯(10.3g)於THF(515mL)中的溶液中。將冰浴移除並將該批料在室溫下攪拌18小時。加入固體碳酸氫鈉溶液，將用冰浴冷卻的反應混合物的pH值升至7。將該批次用固體氯化鈉飽和並用乙酸乙酯/THF(1:1)萃取三次。將合併的有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮，得到所需產物(7.4g)，其在不進一步純化的情況下使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝6.41(m,2H),6.26(m,1H),3.55(s,2H),2.01(s,3H)。
中間體1.3的製備：
2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶
將在1,2-二甲氧基乙烷(3.6mL)和2M碳酸鉀溶液(1.8mL)中的2,4-二氯-5-氟嘧啶(200mg；1.20mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)、(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(224mg；1.31mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)和四(三苯基膦)鈀(0)(138mg；0.12mmol)的批次使用氬氣脫氣。將該批次在90℃於氬氣氣氛下攪拌16個小時。冷卻之後，將該批次用乙酸乙酯稀釋並用氯化鈉飽和水溶液洗滌。將有機相用Whatman過濾器過濾並濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯1:1)純化，得到所需產物(106mg；0.41mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.47(m,1H),7.51(m,1H),6.82(m,1H),6.73(m,1H),3.85(s,3H)。
中間體1.4的製備：
5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺(LUEK 3862-12；BAY 1191376)
將在甲苯(58.0mL)和1-甲基吡咯烷-2-酮(11.5mL)中的3-氟-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯胺(1480mg；8.64mmol)、2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶(2884mg；11.2mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]鈀(II)甲基叔丁基醚加合物(536mg；0.65mmol；ABCR GmbH&CO.KG)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(309mg；0.65mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)和磷酸鉀(9173mg；43.2mmol)的批次用氬氣脫氣。將批料在氬氣氣氛下在130℃下攪拌3小時。冷卻後，將該批次用飽和氯化鈉水溶液稀釋，並用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機相用Whatman過濾器過濾並濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯5％至30％)，得到所需產物(2200mg；5.62mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.32(m,1H),7.61(m,1H),7.50(m,1H),7.25(br,1H),7.13(m,1H),6.81(m,1H),6.75(m,1H),6.69(m,1H),3.87(s,3H),3.63(s,2H),2.01(s,3H)。
中間體1.5的製備：
(rac)-[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)-λ4-亞硫烷基]銨2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(LUEK 4552-3；BAY 1467709)
在0℃下，向o-(三甲基苯磺醯基)乙醯羥肟酸乙酯(1.82g；6.39mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)於二噁烷(6.5mL)中的溶液中滴加高氯酸(70％；6.5mL)。在0℃下再劇烈攪拌10分鐘後，加入冷水(30mL)，並將產物MSH用DCM萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌並乾燥(Na2SO4)。在0℃下將該MSH於DCM中的溶液緩慢加入到5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺(2.50g；6.39mmol)於DCM(6.5mL)中的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。蒸發該批次，直到剩下約5mL溶劑。將所得懸浮液抽濾。將固體用二乙醚洗滌並真空乾燥，得到所需產物(3.04g；5.00mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ＝10.24(s,1H),8.62(m,1H),7.85(m,1H),7.54(m,1H),7.48(s,1H),7.14(m,1H),6.97(m,1H),6.83(m,1H),6.73(s,2H),5.96(s,2H),4.59(d,1H),4.38(d,1H),3.83(s,3H),3.03(s,3H),2.49(s,6H),2.16(s,3H)。
終產物的製備：
在烘乾的燒瓶中，在氬氣氣氛下，將(rac)-[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)-λ4-亞硫烷基]銨2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(300mg；0.49mmol)溶於DMF(1.3mL)中並冷卻至0℃。加入碳酸鈉(63mg；0.59mmol)，然後加入N-氯代琥珀醯亞胺(79mg，0.59mmol)，並將反應混合物在0℃下攪拌15min。加入六甲基二矽氮烷(239mg；1.48mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌18h。加入氯化鈉水溶液，將產物用EtOAc萃取兩次並用DCM萃取一次，將合併的有機層用Whatman過濾器過濾並濃縮。通過製備型HPLC純化殘餘物，得到所需產物(40mg；0.09mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ＝10.04(s,1H),8.59(m,1H),7.73(m,1H),7.54(m,1H),7.46(s,1H),7.12(m,1H),6.95(m,1H),6.83(m,1H),4.24(s,2H),3.83(s,3H),2.80(s,3H)。
實施例2：
(rac)-N-{3-[(N,S-二甲基磺醯二亞氨基)甲基]-5-氟苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(LUEK 4570；BAY 1456927)
在烘乾的燒瓶中，在氬氣氣氛下，將(rac)-[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)-λ4-亞硫烷基]銨2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(230mg；0.38mmol)溶於DMF(1.0mL)中並冷卻至0℃。加入碳酸鈉(48mg；0.46mmol)，隨後加入N-氯代琥珀醯亞胺(61mg，0.46mmol)，並將反應混合物在0℃下攪拌15min。加入甲胺於乙醇中的溶液(8M；0.14mL；1.14mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌18h。加入氯化鈉水溶液，將產物用EtOAc萃取兩次，並將合併的有機層用Whatman過濾器過濾並濃縮。將殘餘物通過製備型HPLC純化，得到所需產物(8mg；0.02mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ＝10.07(s,1H),8.59(m,1H),7.71(m,1H),7.54(m,1H),7.46(s,1H),7.12(m,1H),6.96(m,1H),6.81(m,1H),4.26(m,2H),3.83(s,3H),2.68(s,3H),2.53(s,3H)。
實施例3：
(rac)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(S-甲基-N-苯基磺醯二亞氨基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺(LUEK 4715；BAY 1746480)
在烘乾的燒瓶中，在氬氣氣氛下，將(rac)-[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)-λ4-亞硫烷基]銨2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(200mg；0.33mmol)溶於DMF(1.0mL)中並冷卻至0℃。加入碳酸鈉(42mg；0.40mmol)，然後加入N-氯代琥珀醯亞胺(53mg，0.40mmol)，將反應混合物在0℃下攪拌15min。加入苯胺(92mg；0.99mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌28h。加入水，將產物用DCM萃取三次，並將合併的有機層用Whatman過濾器過濾並濃縮。將殘餘物通過製備型HPLC純化，得到所需產物(29mg；0.06mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ＝10.09(s,1H),8.57(m,1H),7.71(m,1H),7.53(m,2H),7.11(m,3H),6.96(m,3H),6.84(m,1H),6.74(m,1H),4.58(d,1H),4.51(d,1H),3.83(s,3H),3.00(s,1H),2.96(s,3H)。
實施例4：
(rac)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(3-氟-5-{[S-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)磺醯二亞氨基]甲基}苯基)嘧啶-2-胺(LUEK 4717；BAY 1747385)
在烘乾的燒瓶中，在氬氣氣氛下，將(rac)-[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)-λ4-亞硫烷基]銨2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(200mg；0.33mmol)溶於DMF(1.0mL)中並冷卻至0℃。加入碳酸鈉(42mg；0.40mmol)，然後加入N-氯代琥珀醯亞胺(53mg，0.40mmol)，將反應混合物在0℃下攪拌15min。加入炔丙胺(54mg；0.99mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌24h。加入水，將產物用DCM萃取三次，將合併的有機層用氯化鈉水溶液洗滌，用Whatman過濾器過濾並濃縮。將殘餘物通過製備型HPLC純化，得到所需產物(19mg；0.04mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ＝10.06(s,1H),8.59(m,1H),7.73(m,1H),7.55(m,1H),7.51(m,1H),7.12(m,1H),6.95(m,1H),6.88(m,1H),4.33(m,2H),3.84(s,4H),3.69(m,2H),2.94(tr,1H)；2.78(s,3H)。
實施例5：
(rac)-[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(亞氨基)甲基-λ6-亞硫烷基]氰胺(LUEK 4726；BAY 1747857)
在烘乾的燒瓶中，在氬氣氣氛下，將(rac)-[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)-λ4-亞硫烷基]銨2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(200mg；0.33mmol)溶於DMF(1.0mL)中並冷卻至0℃。加入碳酸鈉(42mg；0.40mmol)，然後加入N-氯代琥珀醯亞胺(53mg，0.40mmol)，將反應混合物在0℃下攪拌15min。加入氰基疊氮鈉(63mg；0.99mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌5h。加入水和氯化鈉水溶液，將產物用DCM萃取三次，將合併的有機層用氯化鈉水溶液洗滌，用Whatman過濾器過濾並濃縮。將殘餘物通過製備型HPLC純化，得到所需產物(36mg；0.08mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ＝10.14(s,1H),8.60(m,1H),7.79(m,1H),7.55(m,2H),7.14(m,1H),6.96(m,1H),6.88(m,1H),4.73(d,1H),4.67(d,1H),4.36(s,1H),3.83(s,3H),3.15(s,3H)。
實施例6：
(rac)-3-{[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(亞氨基)甲基-λ6-亞硫烷基]氨基}丙-1-醇(LUEK 4681；BAY 1752108)
在烘乾的燒瓶中，在氬氣氣氛下，將(rac)-[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)-λ4-亞硫烷基]銨2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(200mg；0.33mmol)溶於DMF(1.0mL)中並冷卻至0℃。加入碳酸鈉(42mg；0.40mmol)，然後加入N-氯代琥珀醯亞胺(53mg，0.40mmol)，將反應混合物在0℃下攪拌15min。加入3-氨基丙-1-醇(0.075mL；0.99mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌27h。加入氯化鈉水溶液，將產物用EtOAc萃取兩次，將合併的有機層用Whatman過濾器過濾並濃縮。將殘餘物通過製備型HPLC純化，得到所需產物(10mg；0.02mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ＝10.09(s,1H),8.60(m,1H),7.75(m,1H),7.55(m,1H),7.50(s,1H),7.13(m,1H),6.96(m,1H),6.86(m,1H),4.41(s,2H),3.84(s,3H),3.44(tr,2H),3.00(m,2H),2.83(s,3H),1.55(m,2H)。
實施例7：
4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(S-甲基磺醯二亞氨基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基}嘧啶-2-胺(LUEK 4751；BAY 1750730)
中間體7.1的製備：
2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶
在氬氣氣氛下，在90℃下，將在2M碳酸鉀(173mL)和1,2-二甲氧基乙烷(496mL)中的2,4-二氯-5-氟嘧啶(19.3g；115.5mmol，Aldrich Chemical Company Inc.)、(2,4-二氟苯基)硼酸(20.0g；127.0mmol；Aldrich Chemical Inc.)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(9.4g；11.5mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)的混合物攪拌90分鐘。冷卻後，將該批次用乙酸乙酯稀釋並用稀釋的氯化鈉水溶液洗滌。將有機相用Whatman過濾器過濾並濃縮。將殘餘物先通過色譜法(己烷/乙酸乙酯20％至50％)純化，然後用己烷消化，得到所需產物(15.0g；61.2mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.56(m,1H),7.73(m,1H),7.07(m,1H),6.95(m,1H)。
中間體7.2的製備：
[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]甲醇(LUEK 4714)
向在1-丁醇(5mL)中的2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶(2.50g；10.22mmol)和[3-氨基-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]甲醇([CAS號1427316-37-7]2.57g；10.3mmol)的混合物中加入三氟乙酸(0.75mL；9.74mmol)，並將混合物在密封管中在140℃下攪拌20小時。冷卻至室溫時，所需產物沉澱並將其通過過濾分離。在濃縮母液時，更多的產物沉澱，並將其通過過濾分離。將固體產物部分合併並真空乾燥，得到所需產物(2.59g；5.66mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝10.30(s,1H),8.76(d,1H),8.41(s,1H),7.83-7.89(m,1H),7.75-7.83(m,1H),7.45-7.56(m,1H),7.38(s,1H),7.26-7.35(m,1H),5.46(br.s.,1H),4.54(d,2H)。
中間體7.3的製備：
N-[3-(氯甲基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-胺(LUEK 4719)
在0℃下，將[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]甲醇(2.59g；5.38mmol)於DCM(15mL)中的懸浮液用亞硫醯氯(3.1mL，43.03mmol)處理。將混合物在0至25℃下攪拌3小時。將該批次濃縮得到粗產物(2.77g)，其在不進一步純化的情況下使用。
中間體7.4的製備：
4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基}嘧啶-2-胺(BAY 1247168，LUEK 4722)
在-40℃下，向經攪拌的粗製的N-[3-(氯甲基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-胺(2.77g；5.41mmol)於乙醇(15mL)中的溶液中分批加入甲硫醇鈉(0.57g；8.12mmol)。將冷卻浴移除並將該批次在室溫下攪拌3小時。將該批次再冷卻至-40℃，並分批加入另外的甲硫醇鈉(0.19g；2.71mmol)。將冷卻浴移除並將該批次在室溫下攪拌1小時。將該批次用飽和氯化鈉水溶液稀釋並用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層用Whatman過濾器過濾並濃縮，得到粗產物，將其從乙酸乙酯/己烷中重結晶，得到所需產物(2.12g；4.31mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ[ppm]＝8.45(s,1H),8.29(s,H),7.65(m,1H),7.64(s,1H),7.37(m,2H),7.09(m,1H),7.01(m,1H),3.73(s,2H),2.05(s,3H)。
中間體7.5的製備：
(rac)-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苄基](甲基)–λ4-亞硫烷基]銨2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(LUEK 4734；BAY1733070)
在0℃下向o-(三甲基苯磺醯基)乙醯羥肟酸乙酯(175mg；0.62mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)於二噁烷(6.0mL)中的溶液中滴加高氯酸(70％；6.1mL)。在0℃下再劇烈攪拌10分鐘後，加入冷水(30mL)，並將產物MSH用DCM萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌並用Whatman過濾器過濾。在0℃下將該MSH於DCM中的溶液緩慢加入到4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基}嘧啶-2-胺(300mg；0.62mmol)於DCM(6.0mL)中的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將該批次蒸發直至剩下約2mL溶劑，加入乙醚和己烷。將所得懸浮液在5℃下保持過夜，然後抽濾。將固體用乙醚洗滌並真空乾燥，得到所需產物(270mg；0.38mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ＝10.49(s,1H),8.77(m,1H),8.57(m,1H),7.91(s,1H),7.81(m,1H),7.58(m,1H),7.50(s,1H),7.33(m,1H),6.72(s,2H),6.00(br,2H),4.69(d,1H),4.48(d,1H),3.06(s,3H),2.49(s,6H),2.15(s,3H)。
終產物的製備：
在烘乾的燒瓶中，在氬氣氣氛下，將(rac)-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苄基](甲基)-λ4-亞硫烷基}銨2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(250mg；0.36mmol)溶於DMF(1.1mL)中並冷卻至0℃。加入碳酸鈉(45mg；0.43mmol)，然後加入N-氯代琥珀醯亞胺(57mg，0.43mmol)，將反應混合物在0℃下攪拌15min。加入六甲基二矽氮烷(172mg；1.07mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌19h。加入氯化鈉水溶液，將產物用EtOAc萃取兩次，用DCM萃取一次，並將合併的有機層用Whatman過濾器過濾並濃縮。將殘餘物通過製備型HPLC純化，得到所需產物(41mg；0.08mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ＝10.32(s,1H),8.75(m,1H),8.46(m,1H),7.94(s,1H),7.84(m,1H),7.55(m,1H),7.49(m,1H),7.32(m,1H),4.37(s,2H),2.83(s,3H),2.80(s,3H),2.41(s,1H)。
實施例8：
5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯二亞氨基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基}嘧啶-2-胺(LUEK 4792；BAY 1809271)
中間體8.1的製備：
[3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]甲醇(BAY 1201874，LUEK 3963-4)
向2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶(2.00g；7.79mmol；參見中間體1.3)和[3-氨基-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]甲醇([CAS號：1427316-37-7]1.96g；7.87mmol)於1-丁醇(3.80mL)中的混合物中加入三氟乙酸(0.57mL；7.40mmol)，將混合物在密封管中在140℃下攪拌16小時。將該批次冷卻並濃縮，用DCM消化，得到粗產物(2.28g)，其在不進一步純化的情況下使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝10.20(s,1H),8.63(m,1H),8.39(s,1H),7.85(m,1H),7.54(m,1H),7.36(s,1H),7.13(m,1H),6.95(m,1H),4.53(br,2H),3.83(s,3H)。
中間體8.2的製備：
N-[3-(氯甲基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(LUEK 3990-4)
在0℃下，將粗製的[3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]甲醇(2.26g)於DCM(12.0mL)中的懸浮液用亞硫醯氯(2.8mL，38.6mmol)處理。將混合物在0至25℃下攪拌3小時。將該批次濃縮，得到粗產物(2.30g)，其在不進一步純化的情況下使用。
中間體8.3的製備：
5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基}嘧啶-2-胺(LUEK 3993-6；BAY 1204339)
在-40℃下，向經攪拌的粗製的N-[3-(氯甲基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(2.30g)於乙醇(15mL)中的溶液中分批加入甲硫醇鈉(0.50g；7.07mmol)。將冷卻浴移除並將該批次在室溫下攪拌5小時。將該批次再冷卻至-40℃，分批加入另外的甲硫醇鈉(0.17g；2.36mmol)。將冷卻浴移除並將該批次在室溫下攪拌30小時。將該批次再冷卻至-40℃，分批加入另外的甲硫醇鈉(0.33g；4.71mmol)。將冷卻浴移除並將該批次在室溫下攪拌16小時。將該批次用飽和氯化鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層用Whatman過濾器過濾並濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜法(DCM/EtOH 98:2)純化，得到所需產物(1.20g；2.40mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ[ppm]＝8.33(m,1H),8.23(m,1H),7.61(br,1H),7.51(m,1H),7.33(m,2H),6.81(m,1H),6.75(m,1H),3.86(s,3H),3.69(s,2H),2.02(s,3H)。
中間體8.4的製備：
(rac)-{[3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苄基](甲基)亞硫烷基}銨2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(LUEK 4789-1)
在0℃下向o-(三甲基苯磺醯基)乙醯羥肟酸乙酯(365mg；1.28mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)於二噁烷(12.7mL)中的溶液中滴加高氯酸(70％；12.7mL)。在0℃下再劇烈攪拌10分鐘後，加入冷水(60mL)，並將產物MSH用DCM萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌並用Whatman過濾器過濾。在0℃下將該MSH於DCM中的溶液緩慢加入到5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基}嘧啶-2-胺(638mg；1.28mmol)於DCM(12.7mL)中的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌40小時。UPLC-MS分析顯示大約一半的5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基}-2-胺沒有反應，因此在0℃下將相同量的MSH於DCM中的溶液加入到反應混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌8小時。將該批次蒸發，直到剩下約5mL溶劑，加入乙醚和己烷。將所得懸浮液在5℃下保持5天，然後抽濾。將固體用乙醚洗滌並真空乾燥，得到所需產物(734mg；1.03mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ＝10.40(s,1H),8.64(m,1H),8.56(m,1H),7.91(s,1H),7.55(m,2H),7.15(m,1H),6.96(m,1H),6.73(s,2H),5.98(s,2H),4.68(d,1H),4.47(d,1H),3.83(s,3H),3.05(s,3H),2.49(s,6H),2.15(s,3H)。
終產物的製備：
在烘乾的燒瓶中，在氬氣氣氛下，將(rac)-{[3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苄基](甲基)-λ4-亞硫烷基}銨2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(250mg；0.35mmol)溶於DMF(1.3mL)中並冷卻至0℃。加入碳酸鈉(45mg；0.42mmol)，然後加入N-氯代琥珀醯亞胺(56mg，0.42mmol)，將反應混合物在0℃下攪拌15min。加入六甲基二矽氮烷(169mg；1.05mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌4h。加入氯化鈉水溶液，將產物用EtOAc萃取兩次，用DCM萃取一次，並將合併的有機層用Whatman過濾器過濾並濃縮。將殘餘物通過製備型HPLC純化，得到所需產物(12mg；0.02mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ＝10.22(s,1H),8.62(m,1H),8.45(m,1H),7.92(s,1H),7.54(m,2H),7.12(m,1H),6.95(m,1H),4.36(s,2H),3.84(s,3H),2.82(s,3H)。
下表1提供了實施例部分描述的化合物的概述：
表1
結果：
表2：本發明化合物對CDK9和CDK 2的抑制
IC50(在最大效應的50％時的抑制濃度)值以nM表示，「n.t.」表示未在相應的實驗中測試該化合物。
①：實施例編號
②：CDK9：CDK9/CycT1激酶實驗，如在材料和方法的方法1a.下所述
③：CDK2：CDK2/CycE激酶實驗，如在材料和方法的方法2.下所述
④：CDK9比CDK2的選擇性：材料和方法的方法1a.和2a.的IC50(CDK2)/IC50(CDK9)
⑤：高ATP CDK9：CDK9/CycT1激酶實驗，如在材料和方法的方法1b.下所述
⑥：高ATP CDK2：CDK2/CycE激酶實驗，如在材料和方法的方法2b.下所述
⑦：高ATP CDK9比高ATP CDK2的選擇性：材料和方法的方法1b.和2b.的IC50(高ATP CDK2)/IC50(高ATP CDK9)
表2
表3a和3b：如材料和方法的方法3.下所述，測定本發明的化合物對HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780和MOLM-13細胞的增殖抑制。所有的IC50(在最大效應的50％時的抑制濃度)值以nM表示，「n.t.」表示未在相應的實驗中測試該化合物。
①：實施例編號
②：HeLa細胞增殖抑制
③：HeLa-MaTu-ADR細胞增殖抑制
④：NCI-H460細胞增殖抑制
⑤：DU145細胞增殖抑制
⑥：Caco-2細胞增殖抑制
⑦：B16F10細胞增殖抑制
⑧：A2780細胞增殖抑制
⑨：MOLM-13細胞增殖抑制
表3a：由細胞系表示的適應症
表3b：增殖抑制
表4：如材料和方法的方法4a.和4b.下所述的平衡搖瓶法，測定本發明的化合物在pH 6.5的水中的熱力學溶解度；「n.t.」表示未在相應的實驗中測試該化合物。
①：實施例編號
②：如材料和方法的方法4a.下所述的來自DMSO溶液的熱力學水溶解度pH 6.5[mg/L]。
③：如材料和方法的方法4b.下所述的來自粉末的熱力學水溶解度pH 6.5[mg/L]。
表5：如材料和方法的方法5.下所述，測定本發明化合物的Caco-2滲透性。
①：實施例編號
②：測試化合物的濃度，以μM表示。
③：Papp A-B(Mari)以[nm/s]表示
④：Papp B-A(Mari)以[nm/s]表示
⑤：外排率
表5