馬錢子緩釋製劑及製備方法
2023-09-21 14:24:15 1
專利名稱：馬錢子緩釋製劑及製備方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥製劑及製作方法，具體地說是馬錢子緩釋製劑及製作方法背景技術馬錢子中所含的生物鹼士的寧、馬錢子鹼和馬錢子仁對小鼠灌胃的急性LD50分別為3.27、233.0和234.5mg/kg；小鼠ip急性LD50分別為1.53、69.0和77.76mg/kg；馬錢子鹼給小鼠iv的LD50為8mg/kg。成人1次服5～10mg的士的寧鹼可致中毒，30mg可致死亡；以馬錢子混懸液200mg/kg，每日給小鼠灌胃三次，連續14天，可引起小鼠心、肝、腎等器官有不同程度損害；有報導用馬錢子治療白喉，總劑量達50.54mg時引起中毒；有服用九轉回生丹(主要成分為馬錢子和地龍)而致死或服馬錢子7粒中毒致死的病例報導。而《中國藥典》2000年版一部馬錢子散項下的士的寧含量為7.2～8.8mg。將過不同目數的馬錢子粉末作釋放度考察，生物鹼在約20～30分鐘全部釋放，且釋放的快慢與粉末的粉碎程度關係不大(見圖1)，故服用馬錢子散對心臟及中樞神經系統的毒性比較明顯，因為其最大有效量Emax與最小致死量Lmin之間的距離較小，本品的安全範圍較窄。
發明內容
本發明的目的是改變馬錢子散或其他含馬錢子製劑的劑型，提供一種不僅保留馬錢子的通經止痛，散結消腫的療效，還能改善病人用藥的順應性，維持穩定的治療濃度，降低藥物的毒副作用的緩釋製劑及製作方法。
具體的技術解決方案是這樣的(一)馬錢子緩釋製劑包括馬錢子有效活性成分，其特徵在於該製劑由下列原輔料按重量配比組成馬錢子有效活性成分的提取物 4～10阻滯劑 100～300稀釋劑 50～200。
(二)該製劑含有親水或疏水的輔料，包括下列按重量配比的原料滑石粉1～80％，澱粉1～90％，乳糖2～80％。
(三)、該製劑還包括下列按重量配比的包衣材料乙基纖維素10～50％，聚乙二醇2～20％，還有滑石粉30～70％。
(四)、所述阻滯劑為高粘性的合成或天然聚合物，或為羥丙甲纖維素1～90％，或為羧甲基纖維素鈉1～90％，及其組合物。
(五)、所述稀釋劑為乳糖。
(六)馬錢子緩釋製劑的製作方法，其特徵在於按權利要求1配方，取定量的馬錢子有效活性成分的提取物粉末。與等量遞加混勻後的阻滯劑、稀釋劑等混勻，適當添加潤溼劑制軟材，過篩制粒；鼓風乾燥後，即得顆粒，或滾製成微丸，包衣後，填充膠囊。
(七)、將製得的馬錢子顆粒，以含乙基纖維素、聚乙二醇、滑石粉的包衣液包衣，包衣增重範圍為5％～50％，熱風乾燥，得緩釋顆粒或緩釋微丸。
(八)、將製得的馬錢子顆粒壓製成片，並與速釋顆粒合壓成雙層片，其中緩釋層和速釋層的重量比例為1∶0.3～1.5。
(九)、所述速釋層是按下列重量配比的原料製成的地龍粉 93.5克微晶纖維素 30克低取代纖維素30克95％乙醇10毫升本發明與普通的馬錢子散劑比較，不僅服用的次數減少，而且由於釋放緩慢，可降低其毒副作用，給藥後可迅速達到治療濃度，切能較長時間保持有效濃度，見圖2。
本發明所得的馬錢子緩釋製劑使其活性成分生物鹼在體內緩慢釋放，具有療效確切，副作用小的優點；且其製備方法簡單，有利於規模型的工業化生產。
本發明適用於因風、寒、溼引起的臂痛、腰痛、周身疼痛及肢體萎縮。
圖1為不同粒度馬錢子粉末的釋放度比較圖，圖2為馬錢子各緩釋劑型釋放度特徵圖，圖3為不同馬錢子緩釋劑型的釋放度表。
具體實施例方式
首先是馬錢子的提取(1)馬錢子的提取方法中藥傳統的提取方法有煎煮法、浸漬法、滲漉法、回流提取法、水蒸氣蒸餾法等。近20年來，科技人員對傳統浸提方法的工藝參數進行了系統的考查，建立了目前公認的參數確定方法，即以指標成分的浸出率為指標，通過正交設計、均勻設計、比較法等優選浸提工藝條件，確定工藝參數。
馬錢子的常見浸提方法有酸提法、苯提法、醇提法和鹼性氯仿提取法等。
(2)適宜的製劑技術將生物鹼提取物進行定量後以95％乙醇溶解，與等量遞加混勻後的阻滯劑、稀釋劑等混勻，適當添加潤溼劑制軟材，12目篩制粒；60℃鼓風乾燥2小時後，壓製成緩釋片或包衣成緩釋顆粒、緩釋微丸。
(3)成品釋放度測定檢測條件參照《中國藥典》2000年版二部附錄XD第一法，介質蒸餾水900ml；溫度37℃±0.5℃；轉速100r/mim；分別在第1、第3和第8小時取樣，測定，計算各時間點的釋放度。
本發明所得的馬錢子緩釋製劑具有療效確切，副作用小的優點；且其製備方法簡單，有利於規模型的工業化生產。
實例1、製備馬錢子緩釋片(一)取下列原料生物鹼提取物 適量(每片含士的寧gmg)羥丙甲纖維素 150克羧甲基纖維素鈉50克滑石粉100克乳糖 50克硬脂酸30克共製成1000片(二)生產工藝將馬錢子粉碎成中粉，加入氨水適量後，加3～5倍量的氯仿，浸泡24小時後，以脂肪提取器回流提取3～5小時；提取液濃縮至適宜體積後，加3→100硫酸萃取三次後，酸液調節pH至9～10後，加氯仿萃取三次，蒸乾氯仿後，得到生物鹼粉末；定量後的生物鹼以乙醇溶解後，與等量遞加混勻後的阻滯劑、稀釋劑等混勻，適當添加潤溼劑制軟材，12目篩制粒；60℃鼓風乾燥2小時後，壓片，每片重約0.4克，包裝即得。成品作釋放度測定，結果見附表。
實例2、製備馬錢子緩釋顆粒按實例1的配方和工藝製成幹顆粒後，以10目和14目篩整粒，保留能過10目篩且不能過14目篩的部分，加入滑石粉適量後，包衣(包衣材料為2％乙基纖維素乙醇溶液)，製得顆粒，包裝，即得。成品作釋放度測定，結果見附表。
所得緩釋顆粒可與相應的其他中西藥速釋成分製得的速釋顆粒混勻後，製備複方緩釋顆粒。
實例3、製備馬錢子緩釋微丸和緩釋膠囊(一)取下列丸芯原料生物鹼提取物 適量(每劑含士的寧8mg)羥丙甲纖維素 50克澱粉 250克(二)取下列包衣液原料乙基纖維素 20克聚乙二醇 5克滑石粉 50克
95％乙醇1000毫升共製成 1000劑量緩釋微丸的製法稱取提取物粉末適量(約相當於士的寧8克)，加95％乙醇20毫升，超聲使其完全溶解後，得備用溶液；稱取澱粉250克，羥丙甲纖維素50克，等量遞加混合均勻後，以備用溶液作為潤溼劑制軟材，過40目篩制粒後置包衣鍋內滾動，成丸後吹熱風，同時噴入含乙基纖維素、增塑劑、抗粘劑等的包衣液，控制噴速和噴量，使小丸表面潤溼但不粘結為度。吹入熱風乾燥，反覆操作至包衣增重15％。即得緩釋小丸。所得小丸裝入硬膠囊中，包裝，即得馬錢子緩釋膠囊(每粒膠囊內士的寧約8毫克)。成品作釋放度測定，結果見附表。
所得緩釋微丸可與其它中西藥速釋成份製得的速釋微丸混勻後製備複方緩釋微丸或膠囊。實例4、製備複方馬錢子緩釋雙層片(一)取下列原料緩釋層馬錢子生物鹼提取物 適量(含士的寧8克)羥丙甲纖維素150克羧甲基纖維素鈉 50克滑石粉 100克乳糖50克硬脂酸 30克速釋層地龍粉 93.5克微晶纖維素 30克低取代羥丙纖維素30克95％乙醇10毫升以上共製成 1000片(二)生產工藝複方緩釋片的緩釋部分按實例1中工藝進行，得到壓制緩釋層的顆粒；速釋層將地龍去土培黃後，粉碎，過100目篩，並與過100目篩的微晶纖維素和低取代羥丙纖維素，按等量遞加法過篩混勻後，以95％乙醇為潤溼劑制軟材，12目篩制粒，60℃鼓風乾燥2小時，得到速釋層顆粒。將兩種顆粒按雙層片工藝壓制，製得雙層片。
權利要求
1.馬錢子緩釋製劑，包括馬錢子有效活性成分，其特徵在於該製劑由下列原輔料按重量配比組成馬錢子有效活性成分的提取物4～10阻滯劑100～300稀釋劑50～200
2.馬錢子緩釋製劑的製作方法，其特徵在於按權利要求1配方，取定量的馬錢子有效活性成分的提取物粉末，與等量遞加混勻後的阻滯劑、稀釋劑等混勻，適當添加潤溼劑制軟材，過篩制粒。鼓風乾燥後，即得顆粒，或滾製成微丸。
3.根據照權利要求1所述的馬錢子緩釋製劑，其特徵在於含有親水或疏水的輔料，包括下列按重量配比的原料滑石粉1～80％，澱粉1～90％，乳糖2～80％。
4.根據權利要求1所述的馬錢子緩釋製劑，其特徵在於該製劑還包括下列按重量配比的包衣材料乙基纖維素10～50％，聚乙二醇2～20％，還有滑石粉30～70％。
5.根據權利要求1或3或4所述的馬錢子緩釋製劑，其特徵在於所述阻滯劑為高粘性的合成或天然聚合物，或為羥丙甲纖維素1～90％，或為羧甲基纖維素鈉1～90％，及其組合物。
6.根據權利要求1或3或4所述的馬錢子緩釋製劑，其特徵在於所述稀釋劑為乳糖。
7.根據權利要求2所述的馬錢子緩釋製劑的製作方法，其特徵在於將製得的馬錢子顆粒，以含乙基纖維素、聚乙二醇、滑石粉的包衣液包衣，包衣增重範圍為5％～50％，熱風乾燥，得緩釋顆粒或緩釋微丸。
8.根據權利要求2所述的馬錢子緩釋製劑的製作方法，其特徵在於將製得的馬錢子顆粒壓製成片，並與速釋顆粒合壓成雙層片，其中緩釋層和速釋層的重量比例為1∶0.3～1.5。
9.根據權利要求9所述的馬錢子緩釋製劑的製作方法，其特徵在於所述速釋層是按下列重量配比的原料製成的地龍粉 93.5克微晶纖維素 30克低取代纖維素30克95％乙醇10毫升
全文摘要
本發明採用(1)適宜的提取方法獲得馬錢子提取物(2)添加阻滯劑和稀釋劑或運用現代的包衣技術(3)製成馬錢子及其複方製劑的緩釋組合物，包括緩釋片、緩釋顆粒、緩釋微丸和複方緩釋製劑。馬錢子有效成分緩釋後不僅能改善病人用藥的順應性，還可以維持適當的治療濃度，降低其毒副作用。
文檔編號A61K9/22GK1483437SQ02148438
公開日2004年3月24日 申請日期2002年12月2日 優先權日2002年12月2日
發明者陳旭, 張繼穩, 黃小楓, 陳 旭 申請人:安徽省新藥研究院