腸易激綜合症治療劑的製作方法

2023-09-21 09:55:05 2

專利名稱：：腸易激綜合症治療劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及含有具有腺苷吸收抑制作用的化合物作為有效成分的腸易激綜合症治療劑、含有三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分的腸易激綜合症治療劑等。
背景技術：
：已知在缺血等氧供給低時或炎症時等引起細胞損傷的條件下，腺苷在血中或組織中濃度上升。作為腺苷受體，已知有Ai受體、Am受體、A2B受體、A3受體，腺苷通過這些受體表現出如下各種生理作用心搏徐緩、抑制脂肪分解、腎小球過濾量降低、鎮痛、交感神經及副交感神經活性減少、神經的超極化、大腦基底核的感覺運動整合調節、抑制血小板凝集、抑制多核白細胞、舒張血管、防禦缺血性損傷、刺激感覺神經活性、舒張血管平滑肌、舒張腸管平滑肌、抑制單核細胞及巨噬細胞功能、抑制細胞損傷等。由於腺苷受體存在於細胞膜中，因此為了表現出生理作用，細胞外腺苷濃度很重要。正常狀態下，腺苷在細胞內通過SAH水解酶由S-腺苷高半胱氨酸(S-adenosylhomocysteine:SAH)產生。另一方面，在缺血、外傷、應激、炎症等病理狀態下，通過細胞外5'-核苷酸酶由三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate:ATP)的代謝產物單磷酸腺苷(adenosinemonophosphate:AMP)在細胞外產生腺苷。已知腺苷主要被存在於細胞內外的腺苷脫氨酶分解，但作為細胞外腺苷的消失途徑，核苷轉運體介導的細胞內吸收機制起到了重要作用。核苷轉運體大致分為擴散型(equilibrativenucleosidetransporter:ENT)禾口濃縮型(concentrativenucleosidetransporter:CNT)2種，己知各自有ENT-l、2及3、CNT-l、2及3三個亞型。在多數細胞中，ENT表達，腺苷根據濃度梯度而在細胞內外移動。因此，在如疾病條件那樣，在腺苷產生於細胞外的條件下，腺苷通過ENT被吸收到細胞內。由於腺苷是通過存在於細胞外的受體起作用，因此所產生的腺苷的作用在短時間內消失，或者不能維持充分的腺苷濃度而作用減弱。通過全身的施用腺苷或腺苷激動劑，能夠期待各種藥理效果，但也同時可見不期望的效果。通過抑制ENT而具有腺苷吸收抑制作用的化合物，由於僅在細胞外腺苷產生亢進那樣的病理組織中起作用，因此有能夠成為對某種病理狀態有用的預防/治療劑的可能性(3—口匕°了>■、y'氣一t^■才7'■77"—7:i口-一(EuropeanJournalofPharmacology)、第495巻、1頁(2004年)。另一方面，腸易激綜合症(irritablebowelsyndrome:IBS)雖然沒有明顯的腸器質性異常，但卻是表現出與排便相關的腹部不適感或腹痛和通便異常的綜合症，是功能性腸疾病之一。已知該病狀的形成與消化道運動異常、消化道感覺異常、心理社會因素(壓力)有關。症狀為腹瀉、腹痛、腹脹感、便秘等，根據主要症狀的不同分為腹瀉型、便秘型、腹瀉便秘交替型。而且，作為精神狀態，有時伴有焦慮、過敏、緊張、焦躁、抑鬱等。消化器官功能高度受到神經調節，而且受體多樣地存在，對於腹痛、腹瀉、便秘等消化器官症狀分別施用抗膽鹼劑、止瀉劑、瀉劑，並且根據需要使用抗抑鬱藥、抗焦慮藥。另外，作為腹瀉型IBS治療劑，已知有5-羥色胺(5-HT3)受體拮抗劑alosetronHCl，但由於可見嚴重的胃腸損傷、特別是缺血性大腸炎(ischemiccolitis)和嚴重的便秘，因此僅適用於重症女性患者。另外，作為便秘型IBS治療劑，已知有5-羥色胺(5-HT4)受體激動劑tegaserodmaleate，但僅適用於女性患者。另外，作為腹瀉型及便秘型IBS兩者的治療劑，已知有高吸水性聚合物聚卡波菲鈣。但是，IBS治療的選擇受到限制。因此目前正在尋求藥效上沒有性別差異的新型IBS治療劑(ke-—？:■4>■力-7卜口工>r口口-力》■亍'4義才一夂一乂(ReviewsinGastroenterologicalDisorders)、第1巻、第1號、2頁(2001年)；7'Uf4(^)-(式中，W表示氫原子或者取代或未取代的低級烷基)、-NHCtO)-或-C(k))NH-，W表示氫原子、滷素、取代或未取代的低級垸基或者取代或未取代的低級烷氧基，x'-x、x3表示cr、cr6-cr^cr8(式中，r5、r6、r7及r8相同或不同，表示氫原子、滷素、羥基、硝基、氨基、單(低級烷基)取代氨基、二(低級垸基)取代氨基、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的低級垸氧基或者取代或未取代的低級烷醯基氨基)、n(o)^cr6-cr7k:r8(式中，r6、r7及r8各自與前述含義相同，m表示0或1)、CR5-CR6-N(0),CR8(式中，R5、R6、R8及m各自與前述含義相同)、CR^CR6-CR^N(0)m(式中，R5、R6、R7及m各自與前述含義相同)、CR、CR、0(式中，R5及R6各自與前述含義相同)、CR5《r6-S(式中，115及R6各自與前述含義相同)、0-cr7《R8(式中，W及rs各自與前述含義相同)、S-CK7k:rS(式中，W及RS各自與前述含義相同)或者0-CR^N(式中，R"與前述含義相同)，Y表示-CH2S隱、-CH2SO-、-CH2SOr、-CH20-、-CH=CH-、-(CH2)p-(《中，p表示02的整數)、-SCH2-、-SOCH2-、-80212-或-0(:112-，W表示氫原子、氨基、取代或未取代的低級垸基、取代或未取代的低級烯基、取代或未取代的低級垸氧基、單(取代或未取代的低級垸基)取代氨基、二(取代或未取代的低級垸基)取代氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的芳垸基氨基、取代或未取代的芳氨基或者取代或未取代的雜環基。(5)—種止瀉劑，含有上述(4)所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分。(6)—種瀉劑，含有上述(4)所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分。(7)—種腺苷吸收抑制劑，含有上述(4)所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分。(8)—種腸易激綜合症治療劑，含有式(Ia)所示的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分，o式中，R'及XLX、X3各自與前述含義相同，Ya表示-CH2SOr、-SCH2-、-S0CH2-、-S02CH2-或-OCH2-，當ya為-CH2S02-、-SCH2-、-SOCH2-或-S02CH2-時，1128表示氫原子、氨基、取代或未取代的低級垸基、取代或未取代的低級烯基、取代或未取代的低級烷氧基、單(取代或未取代的低級烷基)取代氨基、二(取代或未取代的低級垸基)取代氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的芳烷基氨基、取代或未取代的芳氨基、取代或未取代的脂環式雜環基或者取代或未取代的含氮雜環基，當Ya為-0CH2-時，R^表示氫原子、氨基、三氟甲基、取代或未取代的低級烯基、取代或未取代的低級垸氧基、單(取代或未取代的低級烷基)取代氨基、二(取代或未取代的低級烷基)取代氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的芳垸基氨基、取代或未取代的芳氨基、取代或未取代的脂環式雜環基、取代或未取代的含氮雜環基或者式(n)，式中，n為0或1，113及R"可以相同或不同，表示氫原子、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的環垸基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳烷基，或者，w及w也可以與鄰接的碳原子一起形成環烷基，Q表示滷素、氨基、羥基、或者取代或未取代的低級烷氧基。(9)如上述(8)所述的腸易激綜合症治療劑，其中，Ya為-CH2S02-、-SCH2-、-SOCH2U02CH2-。(10)如上述(8)所述的腸易激綜合症治療劑，其中，YaA-OCH2-。(11)如上述(8)(10)中任一項所述的腸易激綜合症治療劑，其中，w為氫原子、滷素或者取代或未取代的低級烷氧基。(12)如上述(8)(10)中任一項所述的腸易激綜合症治療劑，其中，R為氫原子。(13)如上述(8)、(11)及(12)中任一項所述的腸易激綜合症治療齊lJ，其中，Ya為-CH2S02-、-S02CH2-或-OCH2-。(14)如上述(8)、(11)及(12)中任一項所述的腸易激綜合症治療劑，其中，Ya為-CH2S(V或-S02CH2-。(15)如上述(8)、(11)及(12)中任一項所述的腸易激綜合症治療劑，其中，ya為-CH2S02-。(16)如上述(8)(15)中任一項所述的腸易激綜合症治療劑，其中，X'-X、X3為S-CR7《r8(式中，R7及R8各自與前述含義相同)。(17)如上述(8)(15)中任一項所述的腸易激綜合症治療劑，其中，X匸X2-X3為CR5=CR6-CR7=CR8(式中，R5、R6、R7及R8各自與前述含義相同)。(18)如上述(8)(17)中任一項所述的腸易激綜合症治療劑，其中，R2a為式(H)，式中，n、R3、R/及Q各自與前述含義相同。(19)如上述(18)所述的腸易激綜合症治療劑，其中，n為0。(20)如上述(19)所述的腸易激綜合症治療劑，其中，W為甲基，W為三氟甲基，Q為羥基。(21)如上述(8)所述的腸易激綜合症治療劑，其中，Rl為氫原子，ya為-CH2S02-，X、X2-X3為S-CR^CR8(式中，117及118各自與前述含義相同)，R2a為式(in)。(22)—種止瀉劑，含上述(8)(21)中任一項所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分。(23)—種灣劑，含有上述(8)(21)中任一項所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分。(24)—種腺苷吸收抑制劑，含有上述(8)(21)中任一項所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分。(25)—種腸易激綜合症治療劑，含有式(Ib)所示的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分，o式中，R1及XLX、X3各自與前述含義相同，Yb表示-CH20-、-CH2S-、-CH2S0-、-(^=(311-或-((:112)13-(式中，p與前述含義相同)，R^表示式(III)。I則OH(26)如上述(25)所述的腸易激綜合症治療劑，其中，X^X、XS為cr5-cr6-cr^crs(式中，r5、r6、R7及r8各自與前述含義相同)或CR5-CR6-CR7-N(式中，R5、R6及R7各自與前述含義相同)。(27)如上述(25)所述的腸易激綜合症治療劑，其中，X^X、X3為CR5《r6-0(式中，R5及R6各自與前述含義相同)或CR5《r6-S(式中，rs及W各自與前述含義相同)。(28)如上述(25)所述的腸易激綜合症治療劑，其中，X^X、X3為0-CR7-CR8(式中，r7及R8各自與前述含義相同)或S-CR^cr8(式中，117及118各自與前述含義相同)。(29)如上述(25)(28)中任一項所述的腸易激綜合症治療劑，其中，y、-ch2o-。(30)如上述(25)(28)中任一項所述的腸易激綜合症治療劑，其中，Yb為-(CH2)p-(式中，p與前述含義相同)。(31)如上述(30)所述的腸易激綜合症治療劑，其中，p為0。(32)如上述(30)所述的腸易激綜合症治療劑，其中，p為2。(33)如上述(25)(28)中任一項所述的腸易激綜合症治療劑，其中，yb為-chk:h-。(34)如上述(25)(28)中任一項所述的腸易激綜合症治療劑，其中，yb為-CH2S-或-CH2SO-。(35)—種止瀉劑，含有上述(25)(34)中任一項所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分。(36)—種瀉劑，含有上述(25)(34)中任一項所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分。(37)—種腺苷吸收抑制劑，含有上述(25)(34)中任一項所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分。(38)三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽，由式(Ic)表示，formulaseeoriginaldocumentpage22式中，"表示氧原子或硫原子，Rk表示氫原子或者取代或未取代的低級垸基，X^X氣x3e表示o-CR7=CR8(式中，P7及R8各自與前述含義相同)或S-CR7=CR8@中，R7及R8各自與前述含義相同)，yc表示-cH2S-、-<:!1280-或-(:112802-，R^表示取代或未取代的低級垸基。(39)如上述(38)所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽，其中，R"為氫原子，X"-X2、X3e為S-CR7^CR8e(式中，R7e及R"相同或不同，表示氫原子或者取代或未取代的低級烷基)，Ye為-CH2S02-，R^為取代或未取代的苄基。(40)—種藥品，含有上述(38)或(39)所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分。(41)一種腸易激綜合症治療劑，含有上述(38)或(39)所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分。(42)—種止瀉劑，含有上述(38)或(39)所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分。(43)—種瀉劑，含有上述(38)或(39)所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分。(44)一種腺苷吸收抑制劑，含有上述(38)或(39)所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分。(45)三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽，由式(Id)表示，O式中，W與前述含義相同，R"表示氫原子或者取代或未取代的低級垸基，X"—x2cLx3d表示0_cR7=CR8(式中，R7及R8各自與前述含義相同)或S-CR7=CR8(《中，R7及R8各自與前述含義相同)，yd表示-CH2S-、-(:11280-或-(:112802-，R^表示取代或未取代的低級烷基或者取代或未取代的芳基。(46)如上述(45)所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽，其中，R"為氫原子，Xld-X2d-X3"3S-CR7^CR8d(式中，11711及1^相同或不同，表示氫原子或者取代或未取代的低級垸基)，Yd為-CH2S02-，W為氫原子。(47)如上述(46)所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽，其中，R^為取代或未取代的低級烷基。(48)如上述(46)所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽，其中，R^為取代或未取代的芳基。(49)一種藥品，含有上述(45)(48)中任一項所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分。(50)—種腸易激綜合症治療劑，含有上述(45)(48)中任一項所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分。(51)—種止瀉劑，含有上述(45)(48)中任一項所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分。(52)—種瀉劑，含有上述(45)(48)中任一項所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分。(53)—種腺苷吸收抑制劑，含有上述(45)(48)中任一項所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分。(54)—種治療腸易激綜合症的方法，包括施用有效量的具有腺苷吸收抑制作用的化合物的步驟。(55)—種治療腹灣的方法，包括施用有效量的具有腺苷吸收抑制作用的化合物的步驟。(56)—種治療便秘的方法，包括施用有效量的具有腺苷吸收抑制作用的化合物的步驟。(57)—種治療腸易激綜合症的方法，包括施用有效量的上述(4)、(8)(21)及(25)(34)中任一項所述的三環化合物的步驟。(58)—種治療腹瀉的方法，包括施用有效量的上述(4)、(8)~(21)及(25)(34)中任一項所述的三環化合物的步驟。(59)—種治療便秘的方法，包括施用有效量的上述(4)、(8)~(21)及(25)(34)中任一項所述的三環化合物的步驟。(60)—種治療腸易激綜合症的方法，包括施用有效量的上述(38)或(39)所述的三環化合物的步驟。(61)—種治療腹瀉的方法，包括施用有效量的上述(38)或(39)所述的三環化合物的步驟。(62)—種治療便秘的方法，包括施用有效量的上述(38)或(39)所述的三環化合物的步驟。(63)—種治療腸易激綜合症的方法，包括施用有效量的上述(45)(48)中任一項所述的三環化合物的步驟。(64)—種治療腹瀉的方法，包括施用有效量的上述(45)(48)中任一項所述的三環化合物的步驟。(65)—種治療便秘的方法，包括施用有效量的上述(45)(48)中任一項所述的三環化合物的步驟。(66)具有腺苷吸收抑制作用的化合物在製造腸易激綜合症治療劑中的應用。(67)具有腺苷吸收抑制作用的化合物在製造止瀉劑中的應用。(68)具有腺苷吸收抑制作用的化合物在製造瀉劑中的應用。(69)上述(4)、(8)(21)及(25)(34)中任一項所述的三環化合物在製造腸易激綜合症治療劑中的應用。(70)上述(4)、(8)(21)及(25)(34)中任一項所述的三環化合物在製造止瀉劑中的應用。(71)上述(4)、(8)(21)及(25)(34)中任一項所述的三環化合物在製造瀉劑中的應用。(72)上述(38)或(39)所述的三環化合物在製造腸易激綜合症治療劑中的應用。(73)上述(38)或(39)所述的三環化合物在製造止瀉劑中的應用。(74)上述(38)或(39)所述的三環化合物在製造瀉劑中的應用。(75)上述(45)(48)中任一項所述的三環化合物在製造腸易激綜合症治療劑中的應用。(76)上述(45)(48)中任一項所述的三環化合物在製造止瀉劑中的應用。(77)上述(45)(48)中任一項所述的三環化合物在製造瀉劑中的應用。發明效果根據本發明，能夠提供含有具有腺苷吸收抑制作用的化合物作為有效成分的腸易激綜合症治療劑、含有三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分的腸易激綜合症治療劑等。圖1是示出試驗例3的各給藥組中洛哌丁胺給藥後0~8小時的排便量(g)的圖。縱軸表示大便乾燥重量(g)。A:正常組、B:對照組、C:化合物1-10.001mg/kg給藥組、D:化合物1-10.01mg/kg給藥組、E:化合物1-10.1mg/kg給藥組、F:化合物1-1lmg/kg給藥組,"P0.001VS.正常組、卞PO.05VS.對照組、卞卞PO.01VS.對照組圖2是示出試驗例4的各給藥組中疼痛相關行為的次數的圖。縱軸表示疼痛相關行為的次數(次)、橫軸表示時間(分鐘)。〇正常組、參對照組、化合物1-13mg/kg給藥組、化合物1-110mg/kg給藥組、化合物1-130mg/kg給藥組、*:PO.05vs.正常組、**:PO.Olvs.正常組、P<0.001VS.正常組、卞P,"x—於A■才7'■77"—t-口—(EuropeanJournalofPharmacology)、第495巻、1頁(2004年))。作為本發明中使用的三環化合物，可以列舉例如表16中記載的化合物。表中，Me及Et分別表示甲基及乙基。formulaseeoriginaldocumentpage34formulaseeoriginaldocumentpage35formulaseeoriginaldocumentpage36接下來以試驗例對本發明中使用的化合物的藥理作用進行說明。試驗例l:HEK293細胞中的腺苷吸收抑制作用根據Leung等的方法("7少7八4才卄4工>7公司制)和50nmol/L及500nmol/L的各化合物的無Na+緩衝液。經過1分鐘後，用吸引器除去反應液，用0.5mL的冰冷PBS(phosphate-bufferedsaline)洗滌2次。向各孔中加入0.5mL含有5%TritonX-100的PBS，用刮刀將細胞刮下後，通過在20G的注射針中通過10次進行勻漿，轉移至加入了4mL的夕'J了、/^(clearsol)(t力，4於義夕公司制)的閃爍管中。然後，用0.5mL含有5y。TritonX-100的PBS洗滌孑L，並加入到同樣的閃爍管中。充分攪拌後通過液體閃爍計數器(7a力公司、LSC-3500)測定放射活性。以百分數表示以對照的吸收量作為100%時的相對值。結果示出於表7-l及7-2。表7—1試驗化合物吸收量(%)50nmol/X500n邁ol/L1-168291-23917"73341-59055■!■689681-774351陽879441-962261-1094631-1182462-182492-286562472342-575443-19663347141表7—2tableseeoriginaldocumentpage39由以上結果可知，化合物(I)具有腺苷吸收抑制作用。另外，如以下表8所示，可知HEK293細胞中的腺苷吸收，被僅抑制ENT-1的濃度(100nmol/L)(廿'■V^—t》■才7'"、才口-y'力》■少$7卜'j一、第275巻、第12號、8375-8381頁(2000年))的硝基苄基硫代次黃嘌呤核苷(Nitrobenzyl-thioinosine)幾乎完全抑制。因此，認為化合物(I)的腺苷吸收抑制作用主要是由ENT-1抑制作用引起的。表8tableseeoriginaldocumentpage39試驗例2:對束縛應激誘發排便的作用實驗根據Kishibayashi等的方法(、y、^八'二一乂'■"\一於；"才7、77—"？rr口-y—(JapaneseJournalofPharmacology)、第63巻、第4號、495-502頁(1993年))進行。實驗中使用雄性Wistar系大鼠67周齡(日本少^一'J"'—提供)。大鼠在室溫19~25°C、溼度3070%、每天12小時照明(上午7時下午7時)的飼養室中，每57隻裝入金屬籠，使其自由攝取市售的固體飼料與水來進行飼養。通過乙醚輕度麻醉大鼠，用帶子將胸部和前肢巻起，施加輕度應激。測定應激負荷後1小時的大便溼重。各藥液在束縛應激負荷1小時前口服給予。另外，將試驗化合物用0.5w/vM甲基纖維素400cP水溶液混懸至2mg/mL的濃度，以5mL/kg的容量口服給藥(給藥量10mg/kg)。對照給予0.5w/v。/。甲基纖維素400cP水溶液。另外，大鼠各組使用10隻。分別口服給藥300、100、10及300mg/kg現有的腺苷吸收抑制劑Dilazep、Draflazine、KF24345及Dipyridamole(3—口匕°"■、"一才7',77—73口、y-—(EuropeanJournalofPharmacology)、第495巻、l頁(2004年))。以0.1mg/kg施用申請中的5-羥色胺(5-HT3)受體拮抗劑YM060(平■'7'^—於A才7"■77—t3a—■了>卜、工夕7《,j^^夕^.七，匕。工一亍^夕^(TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics)、第259巻、第2號、815-819頁(1991年)；7》f，7製藥株式會社、在線、網際網路)。結果不出於表9。表9-l試驗化合物大便溼重(g)正常對照0.14±0.071.71±0.25表9-2tableseeoriginaldocumentpage41表9-3tableseeoriginaldocumentpage41表9-4tableseeoriginaldocumentpage41表9-5tableseeoriginaldocumentpage41tableseeoriginaldocumentpage42表9-10tableseeoriginaldocumentpage43表9-11tableseeoriginaldocumentpage43由以上結果表明，化合物(I)改善了束縛應激誘發排便。該結果提示，化合物(I)改善了腹瀉型IBS患者的排便症狀。試驗例3:對洛哌丁胺誘發便秘的作用根據以下的方法，評價本發明化合物的治療便秘作用。使用化合物1-1作為試驗化合物。IBS患者腸道運動亢進，表現出伴隨腹痛的痙攣性便秘症狀。已知痙攣性便秘由施用嗎啡、洛哌丁胺等阿片而誘發，作為便秘型IBS的模型使用阿片誘發便秘(廿''"X"二一久'.、y、一十A.才7'.77—？rr口、y一(TheJapaneseJournalofPharmacology)、第86巻、第3號、281-288頁(2001年)；卄'■^^"°二一義'，^氣一t^.才.77—T-口(TheJapaneseJournalofPharmacology)、第89巻、第2號、133-141頁(2002年))。向化合物1-1中加入0.5w/v。/o甲基纖維素400(MC、和光純藥工業)，用混合機(TTM-1，柴田科學)輕輕混合。然後，通過使用超聲清洗器(SineSonicUAIOO、日立國際電氣工W二7U>夕")進行超聲處理(l分鐘)，再次通過混合機進行混合而使其混懸，製備濃度0.2mg/mL的混懸液。通過使用0.5w/v%MC進一步稀釋該混懸液，製備0.02、0.002及0.0002mg/mL濃度的溶液。向鹽酸洛哌丁胺(以下稱為洛哌丁胺；Sigma-Aldrich)中加入蒸餾水，利用磁力攪拌器進行混合，製備lmg/mL的溶液。以5mL/kg的容量口服給藥該溶液。試驗使用雄性SD系大鼠(日本f^一A^''J)來進行。有報導稱該大鼠由於洛哌丁胺而排便量減少(廿、-x"二一X'、y'^—於》■才7、77—T3口、:/一(TheJapaneseJournalofPharmacology)、第89巻、第2號、133-141頁(2002年))。購入6周齡的該大鼠，馴化l周以上後，使用7周齡的大鼠。大鼠在室溫19~25°C、溼度30~70%、每天12小時照明(上午7時~下午7時)的飼養室中，每5、6隻裝入金屬籠，使其自由攝取市售的固體飼料(F-2、船橋農場)與水。採集大便時，將每1隻裝入用於單獨飼養的金屬籠中，在絕食下使其自由飲水。試驗中表面上未見異常，使用試驗的前一天及當天未見腹瀉(肛門周圍無汙垢)的個體。試驗前一天，為了用於個體識別，在大鼠的尾巴上編號，並測定體重。同時確認肛門周圍的汙垢和大便的性狀。試驗當天的早上，口服給藥0.5w/v%MC或化合物1-1。給藥1小時後口服給藥洛哌丁胺。對正常組口服給藥蒸餾水。所有給藥液均使用注射筒及導管進行強制口服給藥。給藥洛哌丁胺或蒸餾水後，將大鼠轉移至單獨飼養用籠中，開始採集大便。給藥洛哌丁胺或蒸餾水8小時後釆集大便。使用乾燥機(SH42、^7卜科學)乾燥(100卩、6小時)採集到的大便後，通過電子天平(AB54,Mettler-Toledo)測定重量。組構成(各組r^l5)如下正常組0.5w/v%MC5mL/kg+蒸餾水5mL/kg對照組0.5w/v%MC5mL/kg+洛哌丁胺5mL/kg化合物1-10.001mg/kg組化合物1-10.001mg/kg+洛哌丁胺5mg/kg化合物1-10.01mg/kg組化合物1-1O.Olmg/kg+洛哌丁胺5mg/kg化合物1-10.1mg/kg組化合物1-1O.lmg/kg+洛哌丁胺5mg/kg化合物1-1lmg/kg組化合物1-1lmg/kg+洛哌丁胺5mg/kg。排便量使用乾燥重量，以0~8小時的排便量作為測定參數。將大便採集入事先測定了重量的稱量袋(鋁箔)中，通過用包含稱量袋的總重量減去稱量袋重量進行計算。統計學分析使用統計分析軟體SAS(Release9.1.3,SASInstituteInc.)來進行。比較正常組與對照組之間的排便量時，進行F檢驗。在F檢驗時未見顯著性差異的情況下進行Student'st-test，在F檢驗時認為有顯著性差異的情況下進行Aspin-Welchtest。比較對照組與化合物1-1給藥組時，進行Bartletttest。在Bartletttest時未見顯著性差異的情況下，用單因素方差分析確認了顯著性差異後進行Dunnetttest。在Bartletttest時確認有顯著性差異的情況下，進行Kruskal-Wallistest。判斷PO.05為有顯著性差異。洛哌丁胺給藥後0~8小時的排便量示出於圖1。對照組的排便量與正常組相比明顯地表現出低值。化合物1-1在0.01、0.1及lmg/kg的用量下顯著抑制了洛哌丁胺給藥後的排便量減少。由以上的結果表明，化合物1-1抑制了洛哌丁胺誘發便秘。該結果提示，化合物(I)改善了便秘型IBS患者的排便症狀。試驗例4:對辣椒素誘發內臟痛模型的作用有報導稱將辣椒素施用於結腸內時引起內臟痛(《^^(Pain)、第92巻、第3號、335-342頁(2001年))。將化合物1-1在0.5w/v%MC中使用瑪瑙研缽製成混懸液。將辣椒素(Sigma-Aldrich)溶解到含有10%乙醇(關東化學)及10%聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇單油酸酯(吐溫80、和光純藥工業)的生理鹽水中再來使用。以10mL/kg的容量口服給藥試驗化合物，對對照組給予等量的MC。購入體重2729g的ddY系雄性小鼠(日本二^二A〉一)用於實驗。檢疫、馴化2天以上後，使用體重增加順利且外觀上未見異常的個體。動物在室溫1925°C、溼度30~70%、每天12小時照明(上午7時下午7時)的飼養室中，使其自由攝取市售的固體飼料(F-2、船橋農場)與水來飼養。口服給藥(p.o.)化合物1-1或0.5w/v%MC後，放入籠中放置。30分鐘後，向每隻小鼠距肛門4cm的結腸內給予5(HiL的0.1%的辣椒素或溶劑。將各只小鼠放入丙烯酸樹脂籠(長8cmX寬8cmX高15cm)，用攝像機(索尼)攝影1小時。攝影結束後，每5分鐘測定作為辣椒素誘發內臟痛的指標的以下4個行為。將60分鐘的累計結果總結為圖表。(1)舔舐腹部行為(2)伸展(3)壓向腹部地板(4)腹部的強烈收縮1組設為10隻，全部結果以平均值±標準差來表示。統計學分析使用統計分析軟體SAS(Release8.2,SASInstituteInc，Cary,NC，USA)來進行。對照組與化合物給藥組之間的比較在用方差套合分析確認有無顯著性差異後，通過Bartletttest檢驗方差的齊性。在方差齊的情況下進行單因素方差分析，在確認有顯著性差異的情況下進行Dunnetttest。在方差不齊的情況下進行Kmskal-Wallistest，在確認有顯著性差異的情況下使用Steeltest進行檢驗。判斷P0.05為有顯著性差異。結果示出於圖2。在0.1%辣椒素50pL結腸內給藥組(對照組)中，與溶劑給藥組(正常組)相比，疼痛相關行為增加。化合物1-1在3及30mg/kg、p.o.下抑制疼痛相關行為。由以上結果表明，化合物1-1對辣椒素誘發內臟痛有效。該結果提示，化合物(I)對IBS患者的腹痛治療有效。由試驗例1可知，化合物(I)具有腺苷吸收抑制作用。而且，由試驗例2可知化合物(I)具有減少應激誘發排便的作用，由試驗例3可知化合物(I)具有抑制便秘作用，由試驗例4可知化合物(I)對治療腹痛有效，這些結果提示，化合物(I)作為IBS治療劑有用。而且提示具有腺苷吸收抑制作用的化合物與5-HT3受體拮抗劑同樣地作為腸易激綜合症治療劑有用。試驗例5:急性毒性試驗1組使用3隻雄性dd系小鼠(體重20±lg)，口服或腹腔內給藥試驗化合物。觀察給藥後第7天的死亡狀況，求出最小致死量(MLD)。結果試驗化合物的MLD在口服給藥時〉1000mg/kg。化合物(I)或其在藥理學上可接受的鹽能夠直接或以各種製劑形態使用。本發明的製劑組合物能夠通過使作為活性成分的有效量的化合物(I)或其在藥理學上可接受的鹽與藥理學上可接受的載體均勻混合來製造。這些藥劑組合物優選為例如適用於口服或非口服(包括靜脈內)等給藥的單位服用形態。在製備口服形態的組合物中，可以使用任何有用的藥理學上可接受的載體。例如混懸劑及糖漿劑那樣的口服液體製備物能夠使用水、蔗糖、山梨醇、果糖等糖類、聚乙二醇、丙二醇等二醇類、芝麻油、橄欖油、大豆油等油類、對羥基苯甲酸酯類等防腐劑、草莓香料、薄荷等香料類等來製造。膠囊劑、片劑、散劑、顆粒劑等能夠使用乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇等賦形劑、澱粉、海藻酸鈉等崩解劑、硬脂酸鎂、滑石粉等潤滑劑、聚乙烯醇、羥丙纖維素、明膠等粘合劑、脂肪酸酯等表面活性劑、甘油等增塑劑來製造。片劑及膠囊劑由於容易給藥的原因是最有用的單位口服給藥劑。製造片劑或膠囊劑時可以使用固體製劑載體。而且，注射劑能夠使用例如由蒸餾水、鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合物組成的載體來製備。此時，根據常法使用適當的助劑，製備溶液、混懸液或分散液。化合物(I)或其在藥理學上可接受的鹽能夠以上述製劑形態口服或作為注射劑等非口服給藥，其有效用量及給藥次數根據給藥方式、患者的年齡、體重、症狀等而不同，但適當的為1900mg/60kg/天，優選為1~200mg/60kg/天。以下，通過參考例及實施例對本發明的方式進行說明，但本發明並不限於它們。以下的化合物與W098/46587記載的各化合物為相同的化合物，其合成也根據W098/46587記載的方法進行。化合物1-1:W098/46587記載的化合物1-25化合物1-2:W098/46587記載的化合物3-19化合物1-3:W098/46587記載的化合物3-12化合物1-5:W098/46587記載的化合物2-1化合物1-6:W098/46587記載的化合物3-6化合物1-7:W098/46587記載的化合物3-24化合物1-8:W098/46587記載的化合物3-22化合物2-l:W098/46587記載的化合物1-5化合物2-2:W098/46587記載的化合物1-7化合物2-3:W098/46587記載的化合物1-11化合物2-4:W098/46587記載的化合物1-3化合物2-5:W098/46587記載的化合物1-24化合物2-6:W098/46587記載的化合物1-19化合物3-1:W098/46587記載的化合物1-35化合物3-2:W098/46587記載的化合物1-33化合物3-4:W098/46587記載的化合物1-29化合物4根據W098/46587的參考例14或15合成,參考例1:5,5-二氧代-9-(2-乙基-2-羥基丁醯基氨基)-4,10-二氫噻吩並r3,2-cim苯並硫雜卓-10-酮(化合物1-4)步驟1:9-(叔丁氧羰基氨基)-4,10-二氫噻吩並「3,2-cl「ll苯並硫雜卓善酮向9-氨基-4,10-二氫噻吩並[3,2-c][l]苯並硫雜卓-1-酮(W098/46587)(20g)的四氫呋喃(THF)(40mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(35.3g)，回流下攪拌約16小時。再次加入二碳酸二叔丁酯(17.7g)，回流下攪拌約24小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入矽膠，並進行減壓濃縮。通過矽膠色譜(己烷/乙酸乙酯=10/1)提純殘渣。向所得粗結晶中加入己烷，於室溫下攪拌後，過濾並用己烷洗滌，然後減壓下使其乾燥，得到標題化合物(26.75g)。步驟2:9-(叔丁氧羰基氨基)-5,5-二氧代-4,10-二氫噻吩並f3.2-cim苯並硫雜卓-10-酮將步驟1中得到的9-(叔丁氧羰基氨基)-4,10-二氫噻吩並[3，2-c][1]苯並硫雜卓-10-酮(26.68g)的乙酸乙酯(534mL)溶液冰浴冷卻至5°C，保持在1(TC以下的同時緩緩加入間氯過氧苯甲酸(66.26g)。冰浴冷卻下攪拌5分鐘，然後在室溫下攪拌約24小時。冰浴冷卻下向反應混合物中滴入lmol/L亞硫酸鈉水溶液(940mL)。將混合物在冰浴冷卻下攪拌40分鐘、室溫下攪拌約17小時後，加入乙酸乙酯(300mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(300mL)進行萃取。將水層再用乙酸乙酯(300mL)萃取2次後，合併有機層，依次以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水進行洗滌，用無水硫酸鈉進行乾燥後，減壓濃縮。使殘渣溶解於丙酮，加入矽膠並在減壓下蒸餾除去溶劑。通過矽膠色譜(己烷/乙酸乙酯=2/1)提純殘渣，向所得粗結晶中加入異丙醚並在室溫下進行攪拌。過濾得到結晶並用異丙醚洗滌後，在減壓下使其乾燥，得到標題化合物(27.74g)。步驟3:9-氨基-5,5-二氧代-4.10-二氫噻吩並f3,2-cl「ll苯並硫雜卓-lO-酮在氮氣流下，將三氟乙酸(227mL)冰浴冷卻至-7'C，緩緩加入步驟2中得到的9-(叔丁氧羰基氨基)-5，5-二氧代-4,10-二氫噻吩並[3,2-c][1]苯並硫雜卓-10-酮(27.68g)，在-7。C(TC下攪拌約3小時。將反應混合物注入冰水(1L)中，在室溫下進行攪拌，加入1Omol/L氫氧化鈉水溶液調節至pH40後，加入乙酸乙酯、丙酮進行萃取。將有機層依次以水、飽和食鹽水進行洗滌，並用無水硫酸鈉進行乾燥後，減壓濃縮。向所得粗結晶中加入丙酮(5卯mL)，在回流下使其溶解後，在回流下緩緩加入水(590mL)，使結晶析出。冷卻至室溫後，冰浴冷卻下攪拌3小時，過濾得到結晶並用水洗滌後，在減壓下使其乾燥，得到標題化合物的粗結晶(18.54g)。將該粗結晶由丙酮重結晶，得到標題化合物。步驟4:化合物1-4將2-乙基-2-羥基丁酸(44.1g、334mmol)溶解到二甲基乙醯胺(DMA)(416mL)中，在-13。C下加入氯化亞碸(22.3mL、306mmo1)，並在該溫度下攪拌1小時。在該溫度下，加入步驟3中得到的9-氨基-5，5-二氧代-4,10-二氫噻吩並[3,2-c][l]苯並硫雜卓-10-酮(20.7g、74.2mmo1)，在室溫下攪拌整夜。再次加入與上述同樣製備的醯氯，在室溫下攪拌整夜。向反應混合物中滴入水(416mL)(1.5小時)，在0。C下攪拌2.5小時。過濾得到析出的固體，用70。/c)的乙醇水溶液(100mL)進行洗滌，由此得到化合物1-4(27.8g、95.1%)。'H-畫R(300MHz,DMSO-d6，S)5:0.79(t,J=7.3Hz,6H),1.46-1.78(m,4H),7.18(d,J=5.0Hz，1H),7.80-7.88(m,2H)，8.09(d,J=5.0Hz，IH)，8.44(dd,J=7.2，2.6Hz,1H),10.6(br，1H).ESI-MSm/z392(M-H)-參考例2:5,5-二氧代-94(5-甲基吡唑-3-基羰基)氨基1-4,10-二氫噻吩並「3,2-cl「ll苯並硫雜卓-10-酮(化合物1-9)步驟l:5-甲基吡唑-3-羧酸將5-甲基吡唑-3-羧酸甲酯(1.00g、6.49mmol)溶解於甲醇(6.5mL)，在室溫下加入3.5mol/L氫氧化鈉水溶液(6.5mL)，攪拌1.5小時。向反應混合物中加入水，用乙醚進行洗滌，並加入lmol/L鹽酸調節pH為1後，用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用水及飽和食鹽水進行洗滌，並用無水硫酸鎂進行乾燥後，減壓濃縮。將得到的白色結晶用乙醚進行洗滌，得到標題化合物(0.25g，31%)。步驟2:9-「(5-甲基吡唑-3-基羰基)氨基l-4,10-二氫噻吩並『3,2-0|「11苯並硫雜卓-10-酮將步驟1中得到的5-甲基吡唑-3-羧酸(0.13g、1.03mmol)溶解於DMA(5mL)中，在冰-甲醇浴上加入氯化亞碸(0.07mL、0.96mmo1)，攪拌1小時。然後，在該溫度下加入溶解至DMA中的9-氨基-4,10-二氫噻吩並[3，2-c][l]苯並硫雜卓-10-酮(WO98/46587)(120mg、0.52mmo1)，室溫下攪拌1小時。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並攪拌後，加入lmol/L鹽酸。將反應混合物用乙酸乙酯進行萃取，將有機層用水及飽和食鹽水進行洗滌，並用硫酸鎂乾燥後，進行減壓濃縮。殘渣用矽膠柱色譜(乙酸乙酯/己垸=2/1)進行提純，得到標題化合物(103mg、55.6%)。步驟3:化合物1-9將步驟2中得到的9-[(5-甲基吡唑-3-基羰基)氨基]-4，10-二氫噻吩並[3,2-c][l]苯並硫雜卓-10-酮(87.8mg、0.25mmo1)溶解於乙酸乙酯(10mL)，室溫下加入間氯過氧苯甲酸(170mg、0.985mmo1)，攪拌整夜。向反應混合物中加入硫代硫酸鈉水溶液，室溫下攪拌後，用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水進行洗滌，並用無水硫酸鎂進行乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱色譜(乙酸乙酯/己垸=2/1)進行提純，得到化合物l-9(51.3g、36.8%)。ESI-MSm/z386(M-町以下的化合物能夠使用各自對應的羧酸及胺根據參考例2的步驟2及步驟3進行合成。5,5-二氧代-9-(2，2-二甲基-3-氧代丁醯基氨基)-4,10-二氫噻吩並[3，2-c][l]苯並硫雜卓-10-酮(化合物1-10):ESI-MSm/z:390(M-H)—5，5-二氧代-9-(2-羥基-3,3，3-三氟丙醯基氨基)-4,10-二氫噻吩並[3，2-c][l]苯並硫雜卓-10-酮(化合物1-11):ESI-MSm/z404(M-H)-6-溴-5，5-二氧代-9-(3,3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙醯基氨基)-4,10-二氫噻吩並[3,2-c][l]苯並硫雜卓-10-酮(化合物3-3)實施例15,5-二氧代-9-苯基氨基-4,10-二氫噻吩並[3,2-(:][1]苯並硫雜卓-10-酮(化合物5-1)步驟1:9-苯基氨基-4,10-二氫噻吩並f3.2-cim苯並硫雜卓-10-酮將9-氨基-4,10-二氫噻吩並[3,2-c][l]苯並硫雜卓-10-酮(WO98/46587)(200mg、0.81mmol)及苯基硼酸(0.4g、3.3mmol)溶解至二氯甲烷(5mL)中，加入乙酸銅(0.44g、2.4mmol)及三乙胺(0.5mL)，室溫下攪拌整夜。再次加入乙酸銅(0.29g、1.6mmol)及三乙胺(0.23mL)，室溫下攪拌4.5小時。減壓濃縮反應混合物，將殘渣用矽膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷=1/4)進行提純，得到標題化合物(236mg、90%)。步驟2:化合物5-l使用步驟1中得到的9-苯基氨基-4，10-二氫噻吩並[3,2-c][l]苯並硫雜卓-10-酮，根據參考例2的步驟3得到化合物5-1。ESI-MSm/z356(M-町實施例29-(5-氯-2-羥基苯基氨基)-5,5-二氧代-4,10-二氫噻吩並[3，2-c][l]苯並硫雜卓-10-酮(化合物5-2)步驟1:9-r(5-氯-2-甲氧基甲基氧代)苯基氨基l-4J0-二氫噻吩並「3,2-cl「ll苯並硫雜卓-10-酮在氬氣氛氣下，向甲苯(6mL)加入碳酸銫(0.73g、2.2mmol)、雙(二苄基乙醯)鈀(46mg、0.080mmol)、2,2，-雙(二苯膦)-1，1，-聯萘(75mg、0.12mmol)、9-氨基-4,10-二氫噻吩並[3,2-c][l]苯並硫雜卓-10-酮(W098/46587)(474mg、1.92mmol)及5-氯-2-(甲氧基甲基氧代)溴苯(400mg、1.60mmo1)，110。C下攪拌4小時。加入碳酸銫(0.52g、1.60mmo1)及5-氯-2-(甲氧基甲基氧代)溴苯(400mg、1.60mmo1)，UO。C下攪拌整夜。減壓濃縮反應混合物，殘渣用矽膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷=1/4)進行提純，得到標題化合物(313mg、47%)。步驟2:9-「(5-氯-2-羥基苯基氨基l-4,10-二氫噻吩並「3,2-cim苯並硫雜卓-10-酮將步驟1中得到的9-[(5-氯-2-甲氧基甲基氧代)苯基氨基]-4,10-二氫噻吩並[3,2-c][l]苯並硫雜卓-10-酮(244mg、0.58mmo1)溶解到THF(2mL)中，加入lmol/L鹽酸(2mL)，7(TC下攪拌整夜。向反應混合物中加入水，用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和食鹽水洗滌有機層，並用無水硫酸鎂進行乾燥後，減壓濃縮。殘渣用矽膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷=1/4)提純，得到標題化合物(187mg、86.3%)。步驟3:化合物5-2使用步驟2中得到的9-[(5-氯-2-羥基苯基氨基]-4，10-二氫噻吩並[3,2-c][l]苯並硫雜卓-10-酮，根據參考例2的步驟3得到化合物5-2。ESI-MSm/z404(M-H)-實施例39-苄基氨基-5,5-二氧代-4，10-二氫噻吩並[3,2-01[1]苯並硫雜卓-10-酮(化合物5-3)步驟1:9-氟-5,5-二氧代-4,10-二氫噻吩並「3,2-(:1「11苯並硫雜卓-10-凰將9-氟-4,10-二氫噻吩並[3，2-c][l]苯並硫雜卓-10-酮(日本特開2000-053580)(5.0g、20.0mmol)溶解於乙腈(200mL)及水(100mL)中，力口入單過硫酸氫鉀復鹽(才*V乂(註冊商標))(61.5g、lOOmmol)，6(TC下攪拌整夜。將該混合物冷卻至室溫，加入lmol/L硫代硫酸鈉水溶液(lOOmL)並在室溫下攪拌30分鐘，然後用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥，然後進行減壓濃縮。將所得固體用乙醇洗滌，得到標題化合物(4.43g、78%)。步驟2:化合物5-3向步驟1中得到的9-氟-5,5-二氧代-4，10-二氫噻吩並[3，2-c][l]苯並硫雜卓-10-酮(150mg、0.530mmol)中加入苄胺(1.5mL)，在室溫下攪拌4.5小時。向反應混合物中加入lmol/L鹽酸，並用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥，然後壓縮濃縮。將殘渣用矽膠柱色譜(乙酸乙酯/己垸=3/10)提純後，使之在異丙醚中結晶，得到化合物5-3(174mg、88.7%)。ESI-MSm/z370(M+H)+化合物5-4使用2-甲氧基苄胺並根據實施例3的步驟2來合成。5,5-二氧代-9-(2-甲氧基苄胺)-4,10-二氫噻吩並[3,2-c][l]苯並硫雜卓-10-酮(化合物5-4):ESI-MSm/z400(M+H)+實施例45，5-二氧代-9-乙氧基羰基甲基氨基-4,10-二氫噻吩並[3,2-c][l]苯並硫雜卓-10-酮(化合物5-5)步驟1:9-乙氧基羰基甲基氨基-4,10-二氫噻吩並「3,2-cl「ll苯並硫雜卓-10-酮將9-氟-4，10-二氫噻吩並[3,2-c][l]苯並硫雜卓-10-酮(日本特開2000-053580)(100mg、0.39mmol)溶解至l-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)，加入甘氨酸乙酯鹽酸鹽(540mg、3.87mmol)及三乙胺(l.lmL)，在80。C下攪拌3小時、90。C下攪拌2.5小時。然後加入三乙胺(l.lmL)，在110°。下攪拌整夜。加入甘氨酸乙酯鹽酸鹽(540mg、3.87mmol)及三乙胺(l.lmL)，在ll(TC下攪拌整夜。向反應混合物中加入水，用乙酸乙酯進行萃取。有機層用水及飽和食鹽水進行洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣用矽膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷=1/5)進行提純，得到標題化合物(63.7mg、49.0%)。步驟2:化合物5-5將步驟1中得到的9-乙氧基羰基甲基氨基-4,10-二氫噻吩並[3，2-c][l]苯並硫雜卓-10-酮(54.7mg、016mmol)溶解至乙腈(4mL)及水(2mL)，加入才*乂^(註冊商標)(0.49g、0.80mmo1)，50。C下攪拌1小時。向反應混合物中加入硫代硫酸鈉，用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣用分取薄層色譜(preparativelayerchromatography)進行提純，得到化合物5-5(37.5mg、64.1%)。ESI-MSm/z366(M+H)+實施例55,5-二氧代-9-[1-(乙氧基羰基)乙基氨基]-4,10-二氫噻吩並[3,2-c][l]苯並硫雜卓-10-酮(化合物5-6)將實施例3的步驟1中得到的9-氟-5,5-二氧代-4,10-二氫噻吩並[3,2-c][l]苯並硫雜卓-10-酮(250mg、0.890mmol)溶解至l-甲基-2-吡咯烷酮(8mL)，加入DL-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(4.0g、26mmol)及三乙胺(5.0mL)，在5(TC下攪拌整夜。向反應混合物中加入水及lmol/L鹽酸，用乙酸乙酯進行萃取。有機層用水及飽和食鹽水進行洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣用矽膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷=1/2)進行提純，得到化合物5-6(159mg、51.4%)。ESI-MSm/z380(M+H)+以下的化合物使用對應的胺根據實施例5來合成。5,5-二氧代-9-{[1-(甲氧基羰基)-3-甲基丁基]氨基}-4，10-二氫噻吩並[3，2-c][l]苯並硫雜卓-10-酮(化合物5-7):ESI-MSm/z408(M+H)+5，5-二氧代-9-{[1-(甲氧基羰基)-2-苯基乙基]氨基}-4,10-二氫噻吩並[3,2-c][l]苯並硫雜卓-10-酮(化合物5-8):ESI-MSm/z442(M+H)+實施例69-苄基硫代-5，5-二氧代-4，10-二氫噻吩並[3，2-01[1]苯並硫雜卓-10-酮(化合物6-1)將叔丁醇鉀(48mg、0.43mmol)混懸至THF(2.0mL)中，冰浴冷卻下滴入苄硫醇(0.05mL、0.43mmol)的THF(1.0mL)溶液，然後在冰浴下攪拌30分鐘。向該混合物中加入實施例3的步驟1中得到的9-氟-5,5-二氧代-4，10-二氫噻吩並[3,2-c][l]苯並硫雜卓-10-酮(100mg、0.35mmol)的THF(I.OmL)溶液，室溫下攪拌2小時。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將得到的固體用2-丙醇洗滌，得到化合物6-l(74mg、45%)。ESI-MSm/z387(M+H)+;^-NMR(300MHz,CDC13,S):4.13(s,2H),4.55(s,2H)，6.97(d,J=4.8Hz,1H)，7.17-7.26(m,5H),7.55(t,J=7.5Hz，1H)，7.67(d,J=4.8Hz，1H)，7.76(d,J=7.5Hz,1H),7.91(d,J=7.5Hz,1H).ESI國MSm/z387(M+H)+實施例79-苄基氧代-5,5-二氧代-4,10-二氫噻吩並[3,2《][1]苯並硫雜卓-10-酮(化合物6-2)步驟h2-二甲基硫代氨甲醯氧基-6-甲氧基苯甲酸甲酯將2-羥基-6-甲氧基苯甲酸甲酯(16.9g、89.2mmol)溶解至N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(150mL)，加入二甲基硫代氨甲醯氯(16.3g、132mmo1)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛垸(18.5g、165mmo1)，室溫下攪拌整夜。向混合物中加入水，並用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥，然後進行減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱色譜進行提純，得到標題化合物(20.7g、86%)。步驟2:2-二甲基硫代氨甲醯硫基-6-甲氧基苯甲酸甲酯向步驟1中得到的2-二甲基硫代氨甲醯氧基-6-甲氧基苯甲酸甲酯(20.0g、74.3mmol)中加入苯醚(30mL)，在22(TC下攪拌30分鐘。將混合物用矽膠柱色譜進行提純，得到標題化合物(20.0g、定量)。步驟3:2-二甲氧基-6-(噻吩-3-基甲基硫基)苯甲酸甲酯將步驟2中得到的2-二甲基硫代氨甲醯硫基-6-甲氧基苯甲酸甲酯(20.0g、74.3mmol)溶解至甲醇(300mL)，加入28。/。甲醇鈉/甲醇溶液(43g、223mmo1)，室溫下攪拌2小時。冰浴冷卻混合物，加入3-氯甲基噻吩(15.3g、127mmol)的甲醇(30mL)溶液，在(TC下攪拌30分鐘。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，過濾得到析出的固體，用水、正己烷洗滌固體，由此得到標題化合物(19.5g、89%)。步驟4:2-甲氧基-6-(噻吩-3-基甲基硫基)苯甲酸鋰將步驟3中得到的2-二甲氧基-6-(噻吩-3-基甲基硫基)苯甲酸甲酯(19.5g、66.2mmol)溶解至甲醇(300mL)中，力卩入lmol/L氫氧化鋰(306mL、306mmo1)，室溫下攪拌48小時。向反應混合物中加入水，過濾得到析出的固體，得到標題化合物(18.0g、97%)。步驟5:9-甲氧基-4,10-二氫噻吩並f3,2-cl「ll苯並硫雜卓-10-酮將步驟4中得到的2-甲氧基-6-(噻吩-3-基甲基硫基)苯甲酸鋰(18.0g、64.3mmol)混懸至二氯甲垸(300mL)中，O'C下加入三氟乙酸酐(10.0mL、70.7mmo1)，室溫下攪拌整夜。向混合物中加入lmol/L鹽酸，用二氯甲烷進行萃取。有機層用水及飽和食鹽水洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱色譜進行提純，得到標題化合物(15.2g、90%)。步驟6:9-羥基-4,10-二氫噻吩並「3,2-cl「ll苯並硫雜卓-10-酮向步驟5中得到的9-甲氧基-4,10-二氫噻吩並[3,2-c][l]苯並硫雜卓-10-酮(15.2g、57.8mmol)中，加入乙酸(150mL)、氫溴酸(100mL)，加熱回流24小時。將反應物冷卻至室溫後，減壓濃縮，然後向殘渣中加入水，並用二氯甲烷萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水進行洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣用矽膠柱色譜進行提純，得到標題化合物(12.9g、90%)。步驟7:9-羥基-4,10-二氫噻吩並「3,2-cim苯並硫雜卓-5,5,10-三酮將步驟6中得到的9-羥基-4,10-二氫噻吩並[3,2-c][l]苯並硫雜卓-lO-酮(l.Og、4.03mmol)溶解至乙腈(100mL)及水(50mL)中，加入才々乂^(註冊商標)(9.卯g、16.1mmo1)，在6(TC下攪拌3小時。向反應混合物中加入硫代硫酸鈉水溶液，室溫下攪拌後，用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用水及飽和食鹽水洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將得到的固體用丙酮洗滌，得到標題化合物(0.79g、74%)。步驟8:化合物6-2將步驟7中得到的9-羥基-4,10-二氫噻吩並[3，2-c][l]苯並硫雜卓-5，5,10-三酮(0.18、0.357mmol)溶解至DMF(2mL)中，加入碳酸鉀(0.1g、0.714mmol)及溴化節(0.047mL、0.428mmo1)，室溫下攪拌整夜。向反應混合物中加入水，用乙酸乙酯進行萃取。有機層用飽和食鹽水進行洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。得到的固體用矽膠柱色譜進行提純，得到化合物6-2(0.042g、32%)。ESI-MSm/z371(M+H)+;ifl-NMR(270MHz,CDC13,S):4.68(s,2H),5.21(s,2H),7.12(d,J=5.0Hz,1H),7.23-7.43(m，6H),7.69-7.73(m,2H)，8.10(d，J=7.3Hz,1H).ESI-MSm/z371(M+H)+實施例8製劑例1:片劑根據常法製備由以下組成形成的片劑。根據常法混合化合物1-1250g、甘露醇1598.5g、羧甲基澱粉鈉100g、輕質無水矽酸10g、硬脂酸鎂40g及黃色三氧化二鐵1.5g。使用該混合物，使用具有直徑8mm的衝頭的壓片機(菊水公司制PurepressCorrect-12型)進行壓片，得到片劑(每片含有活性成分25mg)。處方示出於表IO。表10tableseeoriginaldocumentpage59實施例9製劑例2:注射劑根據常法製備由以下組成形成的注射劑。將lg化合物1-1及D-甘露醇5g添加至注射用蒸餾水中並混合，再加入鹽酸及氫氧化鈉水溶液，調節pH至6後，用注射用蒸餾水使總量為1000mL。將所得混合液無菌地填充入玻璃瓶中，每個玻璃瓶2mL，得到注射劑(每瓶含有活性成分2mg)。處方示出於表11。表11處方化合物1-12mgD-甘露醇10mg鹽酸適量氫氧化鈉水溶液適量注射用蒸餾水適量2.00mL產業上的利用可能性根據本發明，能夠提供含有具有腺苷吸收抑制作用的化合物作為有效成分的腸易激綜合症治療劑、含有三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分的腸易激綜合症治療劑等。權利要求1.一種腸易激綜合症治療劑，含有具有腺苷吸收抑制作用的化合物作為有效成分。2.—種止瀉劑，含有具有腺苷吸收抑制作用的化合物作為有效成分。3.—種瀉劑，含有具有腺苷吸收抑制作用的化合物作為有效成分。4.一種腸易激綜合症治療劑，含有式(I)所示的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分，formulaseeoriginaldocumentpage2式中，L表示氧原子、硫原子、-N(R9)-、-NHC(-O)-或-C(K))NH-，其中，W表示氫原子或者取代或未取代的低級垸基，Ri表示氫原子、滷素、取代或未取代的低級垸基或者取代或未取代的低級烷氧基，XLX、X3表示CR5=CR6-CR7=CR8、N(0)m=CR6-CR7=CR8、CR5=CR6-N(0)m=CR8、CR5=CR6-CR7=N(0)m、CR5=CR6-0、CR5=CR6-S、0-CR7=CR8、S-CR^CR8或0-CR7=N，其中，R5、R6、117及仗8相同或不同，表示氫原子、滷素、羥基、硝基、氨基、單(低級烷基)取代氨基、二(低級烷基)取代氨基、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的低級烷氧基或者取代或未取代的低級烷醯基氨基，m表示0或l，Y表示隱CH2S-、-CH2SO-、-CH2S02-、-CH20-、-CH=CH-、-(CH2)p-、-SCH2-、-SOCH2-、-802<:^12-或-0(:112-,其中，p表示02的整數，W表示氫原子、氨基、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的低級烯基、取代或未取代的低級烷氧基、單(取代或未取代的低級烷基)取代氨基、二(取代或未取代的低級垸基)取代氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的芳垸基氨基、取代或未取代的芳氨基或者取代或未取代的雜環基。5.—種止瀉劑，含有權利要求4所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分。6.—種瀉劑，含有權利要求4所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分。7,—種腺苷吸收抑制劑，含有權利要求4所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分。8.—種腸易激綜合症治療劑，含有式(Ia)所示的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分，formulaseeoriginaldocumentpage3式中，W及xlx、XS各自與前述含義相同，ya表示-CH2S02-、-sch2-、-s0ch2-、-s02ch240CH2-，當ya為-CH2S02-、-sch2-、-80<:112-或-802(:112-時，R2a表示氫原子、氨基、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的低級烯基、取代或未取代的低級垸氧基、單(取代或未取代的低級烷基)取代氨基、二(取代或未取代的低級垸基)取代氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的芳烷基氨基、取代或未取代的芳氨基、取代或未取代的脂環式雜環基或者取代或未取代的含氮雜環基，當Ya為-OCH2-時，R^表示氫原子、氨基、三氟甲基、取代或未取代的低級烯基、取代或未取代的低級烷氧基、單(取代或未取代的低級垸基)取代氨基、二(取代或未取代的低級烷基)取代氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的芳烷基氨基、取代或未取代的芳氨基、取代或未取代的脂環式雜環基、取代或未取代的含氮雜環基或者式(n)，式中，n為0或l，113及W可以相同或不同，表示氫原子、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳垸基，或者，R及R"也可以與鄰接的碳原子一起形成環烷基，Q表示滷素、氨基、羥基或者取代或未取代的低級垸氧基。9.如權利要求8所述的腸易激綜合症治療劑，其中，Ya為-CH2S02-、-SCH2-、-SOCH2iS02CH2-。10.如權利要求8所述的腸易激綜合症治療劑，其中，Ya為-OCH2-。11.如權利要求810中任一項所述的腸易激綜合症治療劑，其中，R'為氫原子、齒素或者取代或未取代的低級烷氧基。12.如權利要求8~10中任一項所述的腸易激綜合症治療劑，其中，W為氫原子。13.如權利要求8、11及12中任一項所述的腸易激綜合症治療劑，其中，YH2S02-、-S02CH2-或-OCH2-。14.如權利要求8、11及12中任一項所述的腸易激綜合症治療劑，其中，ya為-(:112802-或-802(3112-。15.如權利要求8、11及12中任一項所述的腸易激綜合症治療劑，其中，yaA-ch2S02-。16.如權利要求815中任一項所述的腸易激綜合症治療劑，其中，X^X、X3為S-CR7=CR8，式中，R7及R8各自與前述含義相同。17.如權利要求815中任一項所述的腸易激綜合症治療劑，其中，xlx、x3為cr5=cr6-cr7=cr8，式中，r5、r6、117及118各自與前述含義相同。18.如權利要求817中任一項所述的腸易激綜合症治療劑，其中，R2a為式(H)，式中，n、R3、W及Q各自與前述含義相同。19.如權利要求18所述的腸易激綜合症治療劑，其中，n為0。20.如權利要求19所述的腸易激綜合症治療劑，其中，RS為甲基，W為三氟甲基，Q為羥基。21.如權利要求8所述的腸易激綜合症治療劑，其中，Rl為氫原子，ya》-ch2S02-，x^x、X3為S-cr7=cr8，式中，r7及rs各自與前述含義相同，Rh為式(in)，22.—種止瀉劑，含有權利要求821中任一項所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分。23.—種瀉劑，含有權利要求821中任一項所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分。24.—種腺苷吸收抑制劑，含有權利要求821中任一項所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分。25.—種腸易激綜合症治療劑，含有式(Ib)所示的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分，(Ib)式中，r1及x!-X2-x3各自與前述含義相同，yb表示-CH20-、-ch2s-、-ch2so-、-(:^1=(:11-或-(012)!5-，式中，p與前述含義相同，1121)表示式(in)，26.如權利要求25所述的腸易激綜合症治療劑，其中，x^x、x3為CR^CR6-CRLCR8或CR5=CR6-CR7=N，式中，R5、R6、117及118各自與前述含義相同。27.如權利要求25所述的腸易激綜合症治療劑，其中，x^x、x3為CR、CR6-0或CR5《r6-S，式中，R5及R6各自與前述含義相同。28.如權利要求25所述的腸易激綜合症治療劑，其中，x^x、x3為0-CR7《R8或S-CR7=CR8，式中，R7及R8各自與前述含義相同。29.如權利要求25~28中任一項所述的腸易激綜合症治療劑，其中，Yb為-CH20-。30.如權利要求2528中任一項所述的腸易激綜合症治療劑，其中，Yb為-(CH2)p-，式中，p與前述含義相同。31.如權利要求30所述的腸易激綜合症治療劑，其中，p為0。32.如權利要求30所述的腸易激綜合症治療劑，其中，p為2。33.如權利要求25~28中任一項所述的腸易激綜合症治療劑，其中，Yb為-CHK:H隱。34.如權利要求2528中任一項所述的腸易激綜合症治療劑，其中，Yb為-CH2S-或-CH2SO-。35.—種止瀉劑，含有權利要求2534中任一項所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分。36.—種瀉劑，含有權利要求25~34中任一項所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分。37.—種腺苷吸收抑制劑，含有權利要求25~34中任一項所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分。38.三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽，由式(Ic)表示，formulaseeoriginaldocumentpage8式中，1^表示氧原子或硫原子，R"表示氫原子或者取代或未取代的低級垸基，乂1￡0<:2、乂31:表示0-CR7二CR8或S-CR7=CR8，式中，R7及R8各自與前述含義相同，yc表示-CH2S-、-01280-或-(^2802-，R^表示取代或未取代的低級烷基。39.如權利要求38所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽，其中，R"為氫原子，X^-X2、X3e為S-CR7e=CR8e，式中，R7e及R"相同或不同，表示氫原子或者取代或未取代的低級垸基，Ye為-CH2S02-，R"為取代或未取代的苄基。40.—種藥品，含有權利要求38或39所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分。41.一種腸易激綜合症治療劑，含有權利要求38或39所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分。42.—種止瀉劑，含有權利要求38或39所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分。43.—種瀉劑，含有權利要求38或39所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分。44.一種腺苷吸收抑制劑，含有權利要求38或39所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分。45.三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽，由式(Id)表示，formulaseeoriginaldocumentpage9式中，W與前述含義相同，Rid表示氫原子或者取代或未取代的低級垸基，乂1￡1-乂2￡1-乂3￡1表示0-CR^CR8或S-CR7=CR8，式中，R7及R8各自與前述含義相同，Yd表示-CH2S-、-0!280-或-(:112802-，R"表示取代或未取代的低級烷基或者取代或未取代的芳基。46.如權利要求45所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽，其中，R"為氫原子，Xld-X2d-X3d為S-CR7d=CR8d，式中，1^及RSd相同或不同，表示氫原子或者取代或未取代的低級垸基，Yd為-CH2S02-，R9為氫原子。47.如權利要求46所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽，其中，R2d為取代或未取代的低級烷基。48.如權利要求46所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽，其中，RM為取代或未取代的芳基。49.一種藥品，含有權利要求45~48中任一項所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分。50.—種腸易激綜合症治療劑，含有權利要求45~48中任一項所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分。51.—種止瀉劑，含有權利要求4548中任一項所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分。52.—種瀉劑，含有權利要求45~48中任一項所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分。53.—種腺苷吸收抑制劑，含有權利要求45~48中任一項所述的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分。54.—種治療腸易激綜合症的方法，包括施用有效量的具有腺苷吸收抑制作用的化合物的步驟。55.—種治療腹瀉的方法，包括施用有效量的具有腺苷吸收抑制作用的化合物的步驟。56.—種治療便秘的方法，包括施用有效量的具有腺苷吸收抑制作用的化合物的步驟。57.—種治療腸易激綜合症的方法，包括施用有效量的權利要求4、8~21及25~34中任一項所述的三環化合物的步驟。58.—種治療腹瀉的方法，包括施用有效量的權利要求4、8~21及25~34中任一項所述的三環化合物的步驟。59.—種治療便秘的方法，包括施用有效量的權利要求4、8~21及25~34中任一項所述的三環化合物的步驟。60.—種治療腸易激綜合症的方法，包括施用有效量的權利要求38或39所述的三環化合物的步驟。61.—種治療腹瀉的方法，包括施用有效量的權利要求38或39所述的三環化合物的步驟。62.—種治療便秘的方法，包括施用有效量的權利要求38或39所述的三環化合物的步驟。63.—種治療腸易激綜合症的方法，包括施用有效量的權利要求45~48中任一項所述的三環化合物的步驟。64.—種治療腹瀉的方法，包括施用有效量的權利要求45~48中任一項所述的三環化合物的步驟。65.—種治療便秘的方法，包括施用有效量的權利要求4548中任一項所述的三環化合物的步驟。66.具有腺苷吸收抑制作用的化合物在製造腸易激綜合症治療劑中的應用。67.具有腺苷吸收抑制作用的化合物在製造止瀉劑中的應用。68.具有腺苷吸收抑制作用的化合物在製造瀉劑中的應用。69.權利要求4、8~21及25~34中任一項所述的三環化合物在製造腸易激綜合症治療劑中的應用。70.權利要求4、8~21及25~34中任一項所述的三環化合物在製造止瀉劑中的應用。71.權利要求4、8~21及25~34中任一項所述的三環化合物在製造瀉劑中的應用。72.權利要求38或39所述的三環化合物在製造腸易激綜合症治療劑中的應用。73.權利要求38或39所述的三環化合物在製造止瀉劑中的應用。74.權利要求38或39所述的三環化合物在製造瀉劑中的應用。75.權利要求45~48中任一項所述的三環化合物在製造腸易激綜合症治療劑中的應用。76.權利要求45~48中任一項所述的三環化合物在製造止瀉劑中的應用。77.權利要求45~48中任一項所述的三環化合物在製造瀉劑中的應用。全文摘要提供含有具有腺苷吸收抑制作用的化合物作為有效成分的腸易激綜合症治療劑、含有式(I)所示的三環化合物或其在藥理學上可接受的鹽作為有效成分的腸易激綜合症治療劑等。[式中，L表示-NHC(＝O)-等，R1表示氫原子、滷素等，X1-X2-X3表示S-CR7＝CR8(式中，R7及R8相同或不同，表示氫原子、滷素、取代或未取代的低級烷基等)，Y表示-CH2SO2-、-SO2CH2-等，R2表示取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的低級烷氧基、取代或未取代的芳基等]。文檔編號A61K45/00GK101528260SQ20078003997公開日2009年9月9日申請日期2007年10月26日優先權日2006年10月26日發明者佐久間隆史,勢子孝士,山形強,柴田健志,西谷陽一申請人:協和發酵麒麟株式會社