2-環丙基-4-(4』-氟苯基)喹啉-3-甲醇的製備方法

2023-09-22 01:07:40

專利名稱：2-環丙基-4-(4』-氟苯基)喹啉-3-甲醇的製備方法
技術領域：
本發明涉;及降血脂藥物匹伐他汀的合成中間體2-環丙基-4-(4，-氟苯基) 喹啉-3-曱醇的製備方法。
背景技術：
2-環丙基-4-(4，-氟苯基)喹啉-3-曱醇是合成HMG-CoA還原酶抑制劑 類降血脂藥物匹伐他汀(Pitavastatin)的關鍵中間體，其合成方法一般採用 將2-環丙基-4-(4，-氟苯基)喹啉-3-羧酸曱酯或2-環丙基-4-(4，-氟苯基)壹啉 -3-羧酸乙酯中的酯基還原為羥曱基製得。
最早報導其製法的是1988年歐洲專利EP0304063,以二異丁基氫化 鋁(DIBAL-H)的曱苯溶液為還原劑，將2-環丙基-4-(4，-氟苯基)喹啉-3-羧酸 曱酯還原為2-環丙基-4-(4，-氟苯基)喹啉-3-曱醇，但收率不詳。
1993年，Takano等人[Tetrahedron: Asymmetry, 1993, 4(2): 201-204]以 LiAlH4為還原;劑，將2-環丙基-4-(4，-氟苯基)喹啉-3-羧酸乙酯還原為2-環 丙基_4-(4，-氟苯基)喹啉-3-甲醇,收率大於95%。
2001年，Suzuki等人[Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2001, 9(10》 2727-2743]報導用2.5倍摩爾量的DIBAL-H,於(TC的曱苯中，將2-環丙 基—4-(4，-氟苯基)p奎啉-3-羧酸曱酯還原為2-環丙基-4-(4，-氟苯基)*啉-3-曱 醇*收率95.7%。
2007年又有文獻[中國醫藥工業雜誌，2007, 38(3):177-180]報導以 KBH4/ZnCl2(3eq./1.5eq.)為還原劑將2-環丙基4-(4，-氟苯基)喹啉-3-羧酸乙 酯還原為2-環丙基-4-(4，-氟苯基)喹啉-3-曱醇，經曱苯重結晶後收率65%。
上述文獻方法所用的還原劑DIBAL-H與LiAlH4價格昂貴、易燃易爆 且須苛刻的無水條件，而KBH4/ZnCl2體系還原劑用量太大且收率欠佳。 以上這些方法l均不適合大規模生產。

發明內容
本發明需要解決的技術問題是提供一種2-環丙基-4-(4'-氟笨基)喹啉 -3-曱醇的製備方法，以克服上述現有技術存在的缺陷，提供更有利於工 業化生產的製備方法。
本發明所提供的用於製備2-環丙基-4-(4，-氟苯基)喹啉-3-曱醇的技術
方案如下。
在MgCl2存在下，以下式II所示的2-環丙基-4-(4，-氟苯基)喹啉-3-羧 酸衍生物(II)為原料，用KBH4對其進行還原，製得下式I所示的2-環丙 基_4_(4，-氟苯基)喹啉-3-曱醇。
formula see original document page 4
式II中的11=曱基或乙基。
在本發明的技術方案中，式II所示的2-環丙基-4-(4，-氟苯基)喹啉-3-羧酸衍生物與KBH4的投料摩爾比為l:0.5 2; 2-環丙基-4-(4，-氟苯基)p奎啉 -3-羧酸衍生物與MgCl2的投料摩爾比為1:0.5 2。
增加KBH4與MgCl2的用量有利於加快反應，但增加過多造成不必要 的浪費及成本增加；減少KBH4與MgCl2的用量有利於節約生產成本，但 減少過多容易造成反應不完全，為產物的分離純化帶來困難。
因此，2-環丙基4-(4，-氟苯基)喹啉-3-羧酸衍生物與KBH4的投料摩爾 比優選為1:1 1.5; 2-環丙基-4-(4，-氟苯基)喹啉-3-羧酸衍生物與MgCl2的 投料摩爾比優選為1:1 1.5。
本發明是在有機溶劑中進行的，適合本發明的有機溶劑選自 一種或多 種下列溶劑四氫呋喃、2-四氫呋喃、乙醚、4又丁基曱醚、異丙醚、1,4-二氧六環、二甘醇二曱醚、二曱亞碸、或曱苯、或其組合。所述溶劑中優 選四氫呋喃，或者四氬呋喃與曱苯。
其中，四氫呋喃是這類反應的首選溶劑，單用四氫呋喃作反應溶劑時，
常壓下最高的反應溫度為四氫呋喃的回流溫度，大約在66。C左右；將曱 苯加入反應體系提高反應溫度，有利於反應速度加快。曱苯可以在反應起 始時與四氫吹喃一同加入，也可以在四氫呋喃達到回流溫度之前加入，還
可以在四氬吹喃達到回流溫度之後力口入。
本發明中:的反應溫度可以為20。C到200。C之間，提高溫度有利於加快 反應速度，優!選為85'C到150°C。
本發明採用非常廉價且對環境友好的MgCb與KBH4組合形成還原能 力增強的複合硼氫化物將2-環丙基-4-(4，-氟苯基)喹啉-3-羧酸衍生物還原 為2-環丙基-4-(4，-氟苯基)喹啉-3-甲醇，因此只需要1 1.5倍摩爾量的還原 劑即可將產物完全還原，所得產品收率95%以上，無須特殊純化即可直接 用於藥物合成。
本發明所用還原劑不僅大大降低了成本，而且實用、安全可靠、反應 收率高以及操作簡便，避免了現有技術中所用還原劑易燃易爆、對無水無 氧條件要求苛刻或效率低等缺點，更適於工業化生產。
具體實施例方式
下面通過i實施例進一步說明本發明，但這些實施例不對本發明構成任
何限制。
實施例1
在裝有電磁攪拌、溫度計及帶CaCl2乾燥管的回流冷凝管的500ml四 頸瓶中依次加入100ml四氫呋喃、3.39gKBH4、 5.67氯化鎂，油浴加熱回 流2小時後加入20.0g 11(11=乙基)及150ml曱苯，蒸出部分THF使內溫 升至105。C並維持10小時後冷至室溫，緩慢加入80ml飽和氯化鈉水溶液 淬滅反應，分出有機層，水層再用2xl00ml曱苯萃取，有機層合併後再經 40ml飽和氯化鈉水溶液洗滌、無水Na2S04乾燥，減壓蒸除溶劑後得到 17.21g白色固體產物I ，收率98.4%。 [mp 130~132°C; 1H-NMR(CDC13， 400MHZ): 1.08 (m, 2H), 1.38 (m， 2H), 1.65 (brs, 1H)， 2.58 (m, 1H)， 4.75 (s 2H), 7.15-7.34 (m, 6H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.97 (d, 1H)]; ES MS (+) m/z:
實施例2
在裝有機械攪拌、溫度計及帶CaCl2乾燥管的回流冷凝管的5L四頸 瓶中依次加入1200ml四氬呋喃、40.72gKBH4、 68.06g氯化鎂，油浴加熱 回流2小時後加入200.0g 11(11=乙基)及1500ml曱苯，蒸出部分THF使 內溫升至105。C並維持8小時後冷至室溫，緩'l"曼加入800ml飽和氯化鈉水 溶液淬滅反應，分出有機層，水層再用2x600ml曱苯萃耳又，有機層合併後 再經300ml飽和氯化鈉水溶液洗滌、無水Na2S04乾燥，減壓蒸除溶劑後 得到173.17g白色固體產物I ,收率99.0%
實施例3
在裝有電磁攪拌、溫度計及帶CaCl2乾燥管的回流冷凝管的500ml四 頸瓶中依次加入130ml四氫呋喃、5.09gKBH4、 8.51g氯化鎂，油浴加熱 回流2小時後加入20.0g 11(11=乙基)及150ml曱苯，蒸出部分THF使內 溫升至105。C並維持7小時後冷至室溫，緩慢加入80ml飽和氯化鈉水溶 液淬滅反應，分出有機層，水層再用2xl00ml曱苯萃取，有機層合併後再 經40ml飽和氯化鈉水溶液洗滌、無水Na2S04乾燥，減壓蒸除溶劑後得到 17.28g白色固體產物I ，收率98.8%。
實施例4
在裝有電磁攪拌、溫度計及帶CaCl2乾燥管的回流冷凝管的500ml四 頸瓶中依次加入100ml四氫呋喃、3.98g KBH4、 6.66g氯化鎂，油浴加熱 回流2小時啟加入15.0g II(R-曱基)及150ml曱苯，蒸出部分THF使內 溫升至105。C並維持7小時後冷至室溫，緩慢加入80ml飽和氯化鈉水溶 液淬滅反應，分出有機層，水層再用2xl00ml曱苯萃取，有機層合併後再 經40ml飽和氯化鈉水溶液洗滌、無水Na2S04乾燥，減壓蒸除溶劑後得到 13.50g白色固體產物I ,收率98.6%。
實施例5
在裝有電磁攪拌、溫度計及帶CaCl2乾燥管的回流冷凝管的500ml四
6
頸瓶中依次加入130ml四氫呋喃、4.78g KBH4、 7.99g氯化鎂，油浴加熱 回流2小時後加入15.0g II (11=曱基)及150ml曱苯，蒸出部分THF使內 溫升至105。C並維持6小時後冷至室溫，緩慢加入80ml飽和氯化鈉水溶 液淬滅反應，分出有機層，水層再用2x100ml曱苯萃取，有機層合併後再 經40ml飽和氯化鈉水溶液洗滌、無水Na2S04乾燥，減壓蒸除溶劑後得到 13.54g白色固體產物I ，收率98.9%。
實施例6
在裝有電》茲攪拌、溫度計及回流冷凝管的150ml四頸瓶中依次加入 30ml四氬呋喃、0.42gKBH4、 0.71g氯化鎂，氮氣保護下油浴加熱回流2 小時後加入5.0g II(R-乙基)及50ml曱苯，蒸出部分THF使內溫升至105 。C並維持24小時後冷至室溫，緩慢加入30ml飽和氯化鈉水溶液淬滅反應， 用2x50ml曱苯萃取反應液，有機層合併後再經50ml飽和氯化鈉水溶液洗 滌、無水Na2S04乾燥，減壓蒸除溶劑後所得殘餘物經柱色i普分離得白色 固體1.23g I ,收率28.2%。
實施例7
在裝有電石茲攪拌、溫度計及回流冷凝管的150ml四頸並瓦中依次加入 30ml四氫呋喃、0.68gKBH4、 1.13g氯化鎂，氮氣保護下油浴加熱回流2 小時後加入5.0g II(R二乙基)及50ml曱苯，蒸出部分THF使內溫升至105 。C並維持24小時後冷至室溫，緩慢加入30ml飽和氯化鈉水溶液淬滅反應， 用2x50ml曱苯萃取反應液，有機層合併後再經50ml飽和氯化鈉水溶液洗 滌、無水Na2S04乾燥，減壓蒸除溶劑後所得殘餘物經柱色語分離得白色 固體3.59g I ,收率82.1%。
實施例8
在裝有電；茲攪拌、溫度計及回流冷凝管的250ml四頸^f瓦中依次加入 100ml四氬呋喃、3.39g KBH4、5.67g氯化鎂，氮氣保護下油浴加熱至66~68 。C下回流2小時後加入10.0g n(R^乙基)，繼續於66 68。C下回流72小 時後冷至室溫，緩慢加入60ml飽和氯化鈉水溶液淬滅反應，用3xl00ml
曱苯萃取反應液，有機層合併後再經60ml飽和氯化鈉水溶液洗滌、無水
Na2S04乾燥，減壓蒸除溶劑後得白色固體8.33g I ，收率95.3%。
權利要求
1. 式I所示2-環丙基-4-(4』-氟苯基)喹啉-3-甲醇的製備方法，其特徵在於，在MgCl2的存在下，用KBH4還原式II所示的2-環丙基-4-(4』-氟苯基)喹啉-3-羧酸衍生物，製得2-環丙基-4-(4』-氟苯基)喹啉-3-甲醇。其中:R＝甲基或乙基。
2. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，2-環丙基-4-(4，-氟苯 基)全啉_3-羧酸衍生物與KBHU的投料摩爾比為l:0.5 2;
3. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，2-環丙基-4-(4，-氟苯 基)p奎啉-3-羧酸衍生物與MgCl2的投料摩爾比為1:0.5 2。
4. 根據權利要求2所述的方法，其特徵在於，2-環丙基-4-(4，-氟苯 基)喹啉-3-羧酸衍生物與KBH4的投料摩爾比為1:1 1.5;
5. 根據權利要求3所述的方法，其特徵在於，2-環丙基-4-(4，-氟苯 基)喹啉-3-羧酸衍生物與MgCl2的投料摩爾比為1:1 L5。
6. 根據權利要求1-5中任意一項所述的方法，其中，所述的還原反 應在有機溶劑中進行，該有機溶劑選自一種或多種下列溶劑四氫吹喃、 2-四氫呋喃、乙醚、叔丁基曱醚、異丙醚、1,4-二氧六環、二甘醇二曱醚、 二甲亞碸、或曱苯、或其組合。
7. 根據權利要求6所述的方法，其中所述的有機溶劑是四氫呔喃， 或者四氫呋喃與曱苯。
8. 根據權利要求1-5中任意一項所述的方法，其中，所述還原反應 的溫度控制在20°C到200°C之間。
9.根據權利要求8所述的方法，其中所述的反應溫度控制在85。C到 150。C之間。
全文摘要
本發明提供了一種2-環丙基-4-(4』-氟苯基)喹啉-3-甲醇的製備方法，在MgCl2的存在下，用KBH4還原2-環丙基-4-(4』-氟苯基)喹啉-3-羧酸酯，製得2-環丙基-4-(4』-氟苯基)喹啉-3-甲醇。本發明提供的方法收率高、操作簡便，且所用還原劑價廉易得，適於規模化生產。
文檔編號C07D215/00GK101381344SQ20071004561
公開日2009年3月11日 申請日期2007年9月4日 優先權日2007年9月4日
發明者張椿年, 張福利, 邱友春 申請人:上海醫藥工業研究院