具有逆向熱膠凝性能的可生物降解的雙嵌段共聚物及其應用方法

2023-09-21 22:33:10 2

專利名稱：具有逆向熱膠凝性能的可生物降解的雙嵌段共聚物及其應用方法
背景技術：
發明領域本發明一般地涉及水溶性、低分子量、熱敏性、可生物降解的並且具有高重量百分比(約61～85重量％)的可生物降解的疏水鏈段的雙嵌段共聚物，並且涉及其用於胃腸外、經眼、局部、經皮膚、陰道、含服、經黏膜、肺、經尿道、直腸、經鼻、口服或經耳給藥的用途。更特別地，本發明涉及基於可生物降解的聚酯、聚酯醯胺、聚醚酯、聚氨酯、聚酯氨酯、聚碳酸酯或聚酯碳酸酯和低分子量(小於5000道爾頓)聚乙二醇(PEG)鏈段的熱敏性可生物降解的雙嵌段共聚物。該體系是基於這樣一個發現僅僅這樣的雙嵌段共聚物的一部分在或在約5-34℃時在水中以溶液形式存在，即只有當其具有相對低的分子量(小於15000道爾頓)並且具有相對高含量(大於61％)的疏水性嵌段共聚物，但是，當溫度升高至大約體溫時(對人一般為37℃)，它們自發地相互作用形成半固體水凝膠(即凝膠)，該水凝膠含有高百分比的被截留在凝膠網絡中的水，然而該水凝膠基本上不溶於水。
相關技術近來，許多對多種治療應用有效的肽/蛋白質藥物通過重組DNA和其它技術的發展而可以市售得到。然而，對於多肽或蛋白質來說，由於它們分子量高、通過胃腸道酶而降解以及體內半衰期短，因此它們的給藥途徑僅僅限於胃腸外給藥例如靜脈內、肌肉或皮下注射。由於許多肽類藥物在常規液體載體中的溶解性和/或穩定性有限，因此難於配製和給藥。另外，在許多情況下，需要各種給藥途徑以使預期的治療效果持續一段延長的時間。為了這些藥物能夠實際應用以及為了應用先進的生物技術衍生的藥物，必須長期控制釋放這樣的多肽或蛋白質。另一個問題在於病人是否依從。使病人按照制定的劑量方案往往是非常困難的，特別是這種制定方案是用於慢性疾病並且藥物具有急性副作用時，情況更是如此。因此，為了優化治療效果、最大程度減小副作用和毒性，從而增加療效和病人依從性，非常需要提供一種系統以在持續的時間內以控制速率釋放多肽和蛋白質藥物，同時不具有上面所提到的問題。
對於不同疾病的長期治療性處理，已經研究了加載藥物的聚合物裝置和劑型。聚合物的一個重要性質是可生物降解性，這是指在伴隨藥物釋放或者在所有藥物釋放後，聚合物在體內能夠分解或降解成無毒成分。而且，用於製作這種裝置和加載所述藥物的技術、步驟、溶劑和其它添加劑所得到的劑型對病人安全、對其周圍組織產生儘可能少的刺激並且為藥物的相容性介質。
許多可生物降解的可植入控釋裝置是由下列固體聚合物製備的，例如聚羥基乙酸、聚乳酸、或者羥基乙酸和乳酸的共聚物。由於這些聚合物的疏水性，應用這些材料加載藥物以及製備裝置時需要使用有機溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、乙酸或二甲基甲醯胺。由於某些溶劑的毒性，通常在該步驟後需要充分乾燥以除去過量溶劑。多數情況下，製備出的最終聚合物裝置為要求常常導致組織損傷的植入步驟的明顯固體形狀(例如球形、塊狀或棒狀)。
目前，由於受嚴格法規限制，例如生物相容性、明確定義的降解途徑和降解產品的安全性，只有很少的合成或天然聚合物材料可以用於藥物(包括肽和蛋白質藥物)的控制釋放。關於可用的毒理學和臨床數據，研究最廣泛和高級的可生物降解聚合物是脂族聚(α-羥基酸)例如聚(D，L-或L-乳酸)(PLA)和聚(羥基乙酸)(PGA)和它們的共聚物(PLGA)。這些聚合物從市場上可以得到，目前用作可生物吸收的(bioresorbable)縫線。FDA允許的醋酸亮丙瑞林(Leuprolide acetate)的控釋體系LupronDepotJ也是基於PLGA共聚物。Lupron DepotJ由可注射微球組成，其在延長的時間(例如約30天)內釋放醋酸亮丙瑞林用於治療前列腺癌。基於這種應用歷史，在應用可生物降解載體的胃腸外控釋藥物給藥體系的初始設計中，PLGA共聚物是所選擇的材料。
雖然取得了一些有限的成功，這些聚合物還存在與它們的理化性質和製作方法相關聯的問題。親水性大分子例如多肽，不能容易地通過疏水性基質或聚交酯膜擴散。應用PLA和PLGA加載藥物和製作裝置經常需要使用毒性有機溶劑，同時固體劑型可能機械地導致組織刺激。
A.S.Sawhney和J.A.Hubbell在J.Biomed.Mat.Res.，24，1197-1411(1990)中合成了D，L-丙交酯、乙交酯和ε-己內酯的三元共聚物，其在體外能夠迅速降解。例如，組成為60％乙交酯、30％丙交酯和10％ε-己內酯的三元共聚物顯示17天的半衰期。通過和泊洛沙姆(poloxamer)表面活性劑(PluronicF-68)共聚，這種材料的親水性增加。這種泊洛沙姆是含有約20％重量相對疏水性聚(氧丙烯)鏈段和80％重量親水聚(氧乙烯)鏈段的嵌段共聚物。與泊洛沙姆共聚後得到較強的部分結晶材料，在生理溫度下(例如37℃)，該材料在水中機械穩定性好。與基礎聚合物相比，這種共聚物的半衰期微微增加。然而，已知泊洛沙姆型表面活性劑是不能生物降解的。
用作可注射或可植入聚合物藥物釋放裝置的最佳材料應該是可生物降解的、與親水性藥物或疏水性藥物是相容的，並且容易用簡單安全的溶劑例如水配製，而且在服藥後，不需要另外的聚合反應或者其它共價鍵形成反應。
可以在水溶液中製備的一種體系是一類上面提到的、以商品名PluronicJ出售的嵌段共聚物。這些共聚物的組成為兩種不同的聚合物鏈段，即親水性聚(氧乙烯)鏈段和疏水性聚(氧丙烯)鏈段，這樣形成聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)三嵌段共聚物。這種三嵌段共聚物在水中形成顯示逆向(reverse)熱膠凝性能的凝膠。然而，這種PluronicJ體系是非生物降解性的，這些凝膠的凝膠性質(水溶性凝膠)和藥物釋放動力學(非常快速)尚沒有證明是有用的，需要作大量改進。
非常需要親水性可生物降解性材料用於在溶液中加入水溶性多肽藥物。A.S.Sawhney等，Macromolecules，第26卷，第4期，581-589(1993)合成了大分子單體，其具有聚乙二醇中心鏈段，用α-羥基酸的低聚物例如低聚(D，L-乳酸)或低聚(羥基乙酸)擴鏈，用丙烯酸酯基團封端。應用無毒光引發劑，這些大分子單體可迅速地在可見光作用下聚合。由於這類大分子單體的多官能度，聚合作用導致交聯凝膠的形成。低聚(α-羥基酸)區域水解成聚乙二醇、α-羥基酸和低聚(丙烯酸)時，該凝膠降解；通過合適選擇低聚(α-羥基酸)，可以調節它們的降解速率從少於1天到高至4個月。然而，在此體系中，應用了附加的成分光引發劑，並需要另外的共價鍵形成光交聯反應。由於人與人的皮膚厚度和透光性有差別，因此該方法產生的性能也高度可變。
Okada等，日本專利2-78629(1990)，通過聚(乳酸)(PLA)或聚(乳酸)/羥基乙酸(PLGA)和聚乙二醇(PEG)的酯交換作用合成了可生物降解的嵌段共聚物材料。PLGA鏈段的分子量為400-5,000，PEG鏈段的分子量為200-2,000。在氮氣保護下將混合物在100-250EC下加熱1-20小時。產物可和水混合併形成水凝膠；然而，在室溫以上，其在水中沉澱。換句話說，隨溫度的不同，水溶性和聚合物間鏈相互作用也發生變化。該聚合物類似於下面討論的Churchill專利中所描述的聚合物且用作水懸浮液或者模塑成植入用的固體塊。但是，沒有證據表明該聚合物顯示逆向熱膠凝性質。
T.Matsuda在ASAIO Journal，M512-517(1993)中應用可生物降解性聚合凝膠來釋放有效的肽醯抗增生劑、血管抑肽以預防肌內膜增殖(myointimal hyperplasia)，該疾病往往發生在用人造移植物(artificialgraft)代替患病血管或者通過血管內裝置處理患病血管時。一種由聚(乳酸)和聚乙二醇(PLA-PEG)鏈段部分組成的高粘度液態嵌段共聚物被用作可就地(in situ)包衣的藥物載體。這些材料由日本Hyogo的TakiChemical Co.，Ltd.供應。將由0.5g PLA-PEG和0.5mg血管抑肽組成的聚合物凝膠維持在37EC的緩衝溶液中時，數星期內可以在體外觀測到血管抑肽的緩釋。沒有觀測到血管抑肽的早期突發性釋放。基於這些研究成果，血管抑肽從包在損傷的血管上的該可生物降解性聚合凝膠在體內局部緩釋在理論上認為是有效的。
L.Martini等在J.Chem.Soc.，Farady Trans.，90(13)，1961-1966(1994)中通過加入疏水性聚(ε-己內酯)(已知該物質能夠通過涉及酯鍵的水解鏈斷裂在體內降解)合成了極低分子量ABA型三嵌段共聚物，並報導了該PCL-PEG-PCL嵌段共聚物的溶液性質。當緩緩加熱該嵌段共聚物的水溶液時，可以觀測到混濁的形成。當共聚物以2重量％水溶液存在時，PCL-PEG-PCL(450∶4000∶450)和PCL-PEG-PCL(680∶4000∶680)的濁點分別為65EC和55EC。在臨界濃度和溫度25EC、13％至80EC、30％，觀測到PCL-PEG-PCL(680∶4000∶680)的溶液冷卻時可逆性膠凝。繼續冷卻該溶液至0EC時，沒有觀測到更低的凝膠/溶膠轉化。PCL-PEG-PCL(680∶4000∶680)的體外降解速率非常低。在16星期期間，僅僅觀測到約有20％摩爾質量的降低(根據GPC得到)。這樣慢的降解速率不足以用於藥物釋放載體方面的實際應用。
Churchill等，美國專利4,526,938和4,745,160顯示能夠在水溶液中自分散或者能夠製備成在水溶液中自分散的共聚物。這些共聚物是ABA三嵌段或AB雙嵌段共聚物，由疏水性A鏈段例如聚丙交酯(PLA)或聚(丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA)組成，其分子量小於5000的官能性的。另外，並沒列舉高分子量之外的ABA型聚合物，並未使用有機溶劑和親水性B鏈段例如聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮。優選地，為了在不應用有機溶劑下在水中能夠自分散，與疏水性(A鏈段)成分相比，這些聚合物必須含有大於50％重量的親水性(B-鏈段)成分，或者，這些聚合物是疏水性(A鏈段)成分的重均分子量低於5,000的共聚物。儘管提到了重均分子量低至1000的聚合物，但沒有表明這些嵌段共聚物在任意溫度下能夠不應用有機溶劑而溶於水溶液，也沒有表明這些藥物/聚合物可以作為溶液給藥。更確切地說，公開了作為聚合物的膠體懸浮液給藥，或者藥物/聚合物分散液被凍幹成粉末，然後通過壓塑處理形成適合用作可植入儲存製劑(depot formulation)的固體。含水藥物/聚合物懸浮液或分散液是兩相體系，其中分散的聚合物相懸浮在連續的水相中。這種分散液不適合用於那些需要消毒過濾方法來除去細菌或其它毒性顆粒的情況，因為這些方法還除去藥物/聚合物顆粒，從而導致低治療劑量。在Churchill等的專利中，沒有包括或者教導水溶性和為熱凝膠的ABA型嵌段共聚物。
Jeong等，Nature，388,860，1997公開了在雙-和三嵌段共聚物中使用高分子量PEG來製備可生物降解的熱敏性水凝膠。但是，Jeong的嵌段共聚物的疏水性鏈段(PLGA)小於60重量％。另外，該嵌段共聚物溶液在冷卻期間經歷膠凝化過程。
Rathi等，美國專利6,117,949、6,201,702、6,004,573、和5,702,717公開了顯示逆向熱膠凝性能的可生物降解的三嵌段共聚物，即該共聚物在低溫下以液體溶液形式存在，隨後在生理上相關的溫度下可逆地形成凝膠，並且提供良好的藥物釋放特性。特別地，平均分子量在約2000至4990之間的可生物降解的ABA-或BAB-型嵌段共聚物由約51～83重量％的包含可生物降解的聚酯的疏水性A聚合物鏈段和約17～49重量％的由聚乙二醇(PEG)組成的親水性B聚合物鏈段組成。
Jeong等，J.Polym.Science Part A，37，751，1999、Choi等，J.Polym.Science Part A，37，2207，1999公開了系列雙-和三嵌段共聚物，其中親水性鏈段MeO-PEG的分子量大於850且疏水性鏈段(PLGA)的百分比小於60重量％。另外，該嵌段共聚物溶液也通過降低溫度而經歷膠凝化過程。Jeong等，US2002/0173586公開了顯示熱敏性膠凝性能的支化聚合物。
雖然存在具有逆向熱膠凝性能的三嵌段共聚物，但是本發明的雙嵌段共聚物相對於先前開發的凝膠具有更優選的受控方式的蛋白質和肽的釋放動力學。本發明中所利用的雙嵌段共聚物的一個重大優點是，它們的低分子量賦予了在小的親水性或大分子的可注射給藥體系的設計中更大的靈活性。由此，可以容易地增加藥物配方中的嵌段共聚物濃度，由此形成用於維持釋放所夾帶的藥物的緊密網絡。
發明概述本發明提供了具有逆向熱膠凝性能的可生物降解的雙嵌段共聚物。該雙嵌段共聚物相對於先前已知的水凝膠具有用於蛋白質和肽的釋放的更優選釋放性能。一般信念是，基於各種物理相互作用的物理凝膠在疏水性大分子的釋放中用途有限，主要因為低的聚合物/水比例導致鬆散的網絡。相對於先前已知的水凝膠，本發明的雙嵌段共聚物具有低於三嵌段共聚物的分子量。由此，對於應用作為蛋白質或肽釋放體系，可以容易地增加該嵌段共聚物濃度，由此有利地形成緊密的網絡。本發明的雙嵌段共聚物也具有逆向熱膠凝性能。先前的文獻也已證實了雙嵌段共聚物的熱膠凝化。但是，先前工作顯示，具有低疏水性鏈段含量(小於61％)的雙嵌段共聚物的水溶液通過降低溫度(冷卻)而經歷膠凝化過程。這種現象已經在科學上描述為「上臨界溶液溫度(Upper Critical Solution Temperature)(UCST)」。但是，本發明的新的雙嵌段共聚物具有基於溫度上升的逆向熱膠凝性能。這種現象已經在科學上描述為「下臨界溶液溫度(LowerCritical Solution Temperature)(LCST)」。對於配製可注射的藥物釋放體系來說更優選後一種現象。
由此，本發明的一種實施方式提供了低分子量的雙嵌段共聚物藥物釋放體系，其是可生物降解的，顯示逆向熱膠凝性能，即，在低溫下以液體溶液形式存在，在生理上相關的溫度下可逆地形成凝膠，並且提供了良好藥物釋放特性。
本發明也提供了用於腸胃外給藥親水性和疏水性藥物、肽和蛋白質藥物、激素、基因/核酸、低聚核苷酸和抗癌藥的藥物釋放體系。
本發明也提供了在可生物降解聚合物基質中的藥物的胃腸外給藥方法，其導致體內凝膠儲存庫(depot)的形成，藥物從中以控制速率釋放。
本發明的一種實施方式涉及平均分子量在450至15000之間的可生物降解的AB型雙嵌段共聚物，其由61～85重量％的疏水性A聚合物鏈段和15～39重量％的由聚乙二醇(PEG)組成的親水性B聚合物鏈段組成，其中A鏈段選自可生物降解的聚酯、可生物降解的聚酯醯胺、可生物降解的聚醚酯、可生物降解的聚氨酯、可生物降解的聚酯氨酯、可生物降解的聚碳酸酯和聚酯碳酸酯。
優選地，該可生物降解的聚酯由選自D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、對二氧雜環己酮(p-dioxanone)、ε-己內酯、ε-羥基己酸、γ-丁內酯、γ-羥基丁酸、δ-戊內酯、δ-羥基戊酸、羥基丁酸、馬來酸、碳酸亞丙酯的單體和其共聚物來合成。更優選地，該可生物降解的聚酯由選自D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、ε-己內酯、ε-羥基己酸的單體和其共聚物來合成。
最優選地，該可生物降解的聚酯由選自D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸的單體和其共聚物來合成。
聚乙二醇(PEG)有時也被稱為聚(氧化乙烯)(PEO)或聚(氧乙烯)，且出於本發明的目的可以互換地使用這些術語。優選地，本發明的親水性鏈段為PEG，其數均分子量在50至5000道爾頓之間，更優選地在350至2000道爾頓之間，且最優選地在500至800道爾頓之間。優選地，本發明的疏水性鏈段的數均分子量在500至5000道爾頓之間，更優選地在1000至4000道爾頓之間。
本發明的其它特徵和優點將由下面與附圖一起提交的詳細說明來變得明顯起來，該附圖一起通過示例的方式闡述了本發明的特徵。


在考慮與附圖相關地給出的下列詳細說明時，本發明的上述和其它特徵與優點將變得明顯，其中圖1為闡述了通過開環聚合的雙嵌段共聚物合成的反應示意圖。
圖2為闡述了通過縮聚的雙嵌段共聚物合成的反應示意圖。
圖3為闡述了在不同濃度和溫度下研究的PLG-PEG雙嵌段共聚物水溶液的膠凝行為的相圖。
圖4為闡述了在持續時間段內從PLG-PEG雙嵌段共聚物熱凝膠中連續釋放FITC糊精40000的圖表。
圖5-a對比了在30％和40％聚合物濃度下從AB雙嵌段共聚物熱凝膠中體外釋放FITC葡聚糖4000。
圖5-b對比了在30％聚合物濃度下從AB雙嵌段共聚物和三嵌段共聚物熱凝膠中體外釋放FITC葡聚糖4000。
圖5-c對比了在30％聚合物濃度下從AB雙嵌段共聚物和兩種雙嵌段共聚物的混合物熱凝膠中體外釋放FITC葡聚糖4000。
詳細說明現在將參照圖中所闡述的示例性實施方式，並且以明確的語言在本文中進行描述。然而應當理解的是，並未由此來限定本發明的範圍。對於本領域的且已知該公開內容的技術人員來說，將發生的本文中所述的本發明特徵的改變和進一步改進，和本文中所述的本發明的原則的其它應用，也被認為是在本發明的範圍之內。
本文中所使用的下列術語將具有指定的含義「胃腸外」指肌內、腹膜內、腹內、皮下和，在合適的程度上，靜脈內及動脈內。
「膠凝溫度」指可生物降解嵌段共聚物進行逆向熱膠凝化時的溫度，即低於該溫度時，嵌段共聚物可溶於水中，高於該溫度時，嵌段共聚物發生相轉變以增加粘度或者形成半固體凝膠。
術語「膠凝溫度」和「逆向熱膠凝溫度」等可在涉及膠凝溫度時互換應用。
「聚合物溶液」、「水溶液」等，當用於指含於該溶液中的可生物降解嵌段共聚物時，應該指水基溶液，所述溶液具有以可發揮功能的濃度溶解在其中的該嵌段共聚物，並且維持在低於嵌段共聚物膠凝溫度的溫度。
「逆向熱膠凝」指這樣的現象當溶液的溫度高於共聚物的膠凝溫度時，嵌段共聚物的溶液粘度自發增加，且在許多情況下該共聚物轉變成半固體凝膠。對本發明而言，術語「凝膠」包括高於膠凝溫度時存在的半固體凝膠狀態和高粘度狀態。當冷卻到低於膠凝溫度時，該凝膠自發逆轉，重新形成較低粘度溶液。這種溶液和凝膠之間的循環可以無限重複，因為溶膠/凝膠轉變不涉及聚合物體系化學組成的任何改變。所有產生凝膠的相互作用是物理反應，不需要形成或斷裂共價鍵。
「藥物釋放液體」或「具有逆向熱膠凝特性的藥物釋放液體」應該指含有藥物(該藥物本身可以被溶解或形成膠體)的聚合物溶液，該藥物適合對溫血動物給藥，當溫度升高到或者高於該嵌段共聚物的膠凝溫度時，所述聚合物能夠形成膠凝的藥物儲存庫。
「儲存庫」指給藥於溫血動物後的藥物釋放液體，其在溫度升至或高於膠凝溫度時已形成凝膠。
「凝膠」指當「聚合物溶液」或者「藥物釋放液體」的溫度升高到或高於嵌段共聚物的膠凝溫度時自發形成的半固體相。
「含水聚合物組合物」指含有水相的藥物釋放液體或凝膠，所述水相中均勻地含有藥物和可生物降解嵌段共聚物。當溫度低於膠凝溫度時，共聚物能溶解於水相，組合物為溶液。當溫度達到或高於膠凝溫度時，共聚物將固化形成含水相的凝膠，組合物為凝膠或半固體。
「可生物降解性」指嵌段共聚物在體內能夠化學降解或分解產生無毒成分。降解的速率可以和藥物釋放速率相同或不同。
「藥物」應該指具有生物活性並且適用於或用於治療目的的任意有機或無機化合物或物質。蛋白質、激素、抗癌藥、低聚核苷酸、DNA、RNA和基因治療均包括在藥物的廣義範圍內。
「肽」、「多肽」、「低聚肽」和「蛋白質」在涉及肽或蛋白質藥物時應該可以交換使用，並且除非另有說明，它們不能限於任何特定的分子量、肽序列或長度、生物活性領域或治療用途。
「聚(丙交酯-共聚-乙交酯)」或「PLGA」應該指由乳酸和羥基乙酸共縮聚得到或者經α-羥基酸前體例如乙交酯或丙交酯開環聚合得到的共聚物。術語「丙交酯」、「乳酸酯」、「乙交酯」和「羥基乙酸酯」在此交互使用。
「聚(丙交酯)」或「PLG」應該指由乳酸縮合或通過丙交酯開環聚合得到的聚合物。
「可生物降解的聚酯」指任意的可生物降解的聚酯，該聚酯優選地由選自D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、對二氧雜環己酮、碳酸亞丙酯、ε-己內酯、ε-羥基己酸、γ-丁內酯、γ-羥基丁酸、δ-戊內酯、δ-羥基戊酸、羥基丁酸、馬來酸的單體和其共聚物來合成。
由此，本發明是基於AB型雙嵌段共聚物的發現，其中A鏈段包含疏水性可生物降解的聚酯，B鏈段為分子量小於5000道爾頓的聚乙二醇(PEG)，其疏水性物含量為61～85重量％且全部嵌段共聚物的分子量範圍為450至15000道爾頓，且其在低溫下顯示水溶性和在哺乳動物生理體溫下發生可逆的熱膠凝化。具有這樣高的疏水性物含量，不能預期到該雙嵌段共聚物將是水溶性的。通常教導的是，疏水性物含量高於50重量％的任意聚合物基本上不溶於水，當加入一定量的有機助溶劑時，僅可以製成微溶於含水體系，如果可以的話。
如本發明所公開的，有用的雙嵌段共聚物能夠滿足表1中總結的標準，即在指示範圍內的導致的雙嵌段共聚物顯示期望的逆向熱膠凝性能的組成。為了公開分子量參數的目的，所有報導的分子量數值是基於NMR或GPC(凝膠滲透色譜)分析技術測定的。報導的重均分子量和數均分子量分別通過GPC和NMR測定(當採用GPC來測量雙嵌段共聚物的分子量時，MW可以更高)。報導的丙交酯/乙交酯比例從NMR數據中計算出。GPC的分析條件是應用Styragel HR-3柱，用PEG進行校準，應用RI檢測器，以氯仿為洗脫劑；或者在Phenogel、混合床和Phengel，500柱的組合上，應用PEG校準，應用RI檢測器，以四氫呋喃為洗脫劑。在Bruker 200MHz儀器上在CDCl3中進行NMR譜測定。
表1

該可生物降解的、疏水性A聚合物鏈段包含由選自D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、對二氧雜環己酮、碳酸亞丙酯、ε-己內酯、ε-羥基己酸、γ-丁內酯、γ-羥基丁酸、δ-戊內酯、δ-羥基戊酸羥基丁酸、馬來酸的單體合成的聚合物，和其共聚物。可以用於本發明的其它類型的可生物降解的聚合物為聚酯醯胺、聚醯胺、聚醚酯、聚酸酐、聚氨酯、聚酯氨酯、聚碳酸酯和聚酯碳酸酯。如表1中所給出的那樣，由A和B聚合物鏈段的總分子量和重量百分比的數值計算，聚合物A鏈段的平均分子量為小於10,000道爾頓。通過類似的計算，親水性B-鏈段片段優選地為平均分子量小於5000的聚乙二醇(PEG)。
本發明的可生物降解的雙嵌段共聚物可以通過開環聚合、或縮聚來合成。例如，B(PEG)鏈段可以通過酯或氨基甲酸酯連結等等偶聯到A鏈段(聚酯)。在偶聯劑如異氰酸酯的存在下，縮聚和開環聚合步驟可以用於把單官能親水性B鏈段偶聯到雙官能疏水性A鏈段的任意一端。此外，可以在用活化試劑對官能團進行活化後再進行偶聯反應，所述活化試劑例如羰基二咪唑、琥珀酸酐、馬來酸酐、戊二酸酐、N-羥基琥珀醯亞胺和氯代甲酸對硝基苯基酯等。
親水性B-鏈段從合適分子量的PEG得到。PEG由於其特有的生物相容性、無毒性、親水性、溶解特性和能夠從病人體內快速清除，因此選擇其作為親水的水溶性鏈段。
疏水性A-鏈段由於它們的可生物降解性、生物相容性和溶解特性而被利用。已經完全了解這些疏水性可生物降解的聚酯A鏈段的體內和體外降解，且這些降解產品是容易被病人的身體代謝和/或消除的天然化合物。
令人驚奇的是，疏水性聚酯A鏈段的總重量百分比相對於親水性PEGB-鏈段要高，例如約為61-85重量％，最優選約65-78重量％，而得到的雙嵌段聚合物保留期望的水溶性和逆向熱膠凝特性。令人意外地發現在低於正常的室溫下，例如冰箱溫度(5EC)下，含有如此高比例疏水性成分的嵌段共聚物為水溶性的。發明人認為通過維持整個雙嵌段共聚物的總低分子量至約150-15000，這種需要的溶解性是可能的。因此，製備了具有熱可逆膠凝特性的水溶性可生物降解的嵌段共聚物，其中親水性B-鏈段佔共聚物重量的約15-39％，疏水性A鏈段佔共聚物重量的約61-85％。在優選的實施方案中，A鏈段(聚酯)可以為共聚物重量的約65-78％，PEG B-鏈段可以為共聚物重量的22-35％。此外，整個雙嵌段共聚物的優選總平均分子量約為850-7000。整個雙嵌段共聚物的最優選的總平均分子量約為1000-5000。
雙嵌段共聚物在低於膠凝溫度的溫度下可溶解的濃度可以認為是其可起作用的濃度。通常來說，可以應用低至3％和高至約60重量％的雙嵌段共聚物濃度，且其仍然可起作用。然而，約5-50％的濃度範圍是優選的，25-45重量％的濃度範圍是最優選的。為了獲得共聚物的可用凝膠相轉變，某種最低濃度例如20重量％是需要的。在較低的可起作用的濃度範圍，相轉變可導致弱凝膠的形成。在較高的濃度下，形成強凝膠網絡。
可生物降解的雙嵌段共聚物和肽/蛋白質藥物、和/或其它類型藥物的混合物可以在低於膠凝溫度下製備成雙嵌段共聚物的水溶液形式以形成藥物釋放液體，其中該藥物可能是部分溶解或者完全溶解。當藥物是部分溶解時，或者藥物基本上不溶時，藥物以膠體狀態例如懸浮液或乳狀液形式存在。這種藥物釋放液體然後經下列方式給藥至病人胃腸外、局部、經皮膚、經黏膜、吸入或插入到腔室例如通過眼、陰道、經尿道、直腸、鼻腔、口腔、頰、肺或耳部；由於體溫會高於膠凝溫度，此時通常發生可逆性熱膠凝。
由於材料的生物相容性和凝膠的柔韌性，該體系通常會引起最小量的毒性，並對周圍組織產生最低量的機械刺激，然後在特定的時間間隔內會完全生物降解成乳酸、羥基乙酸和其它相應的單體。通過對各種共聚物鏈段的合適設計和製備，即通過改變A-鏈段和B-鏈段的重量百分比、乳酸酯和羥基乙酸酯的摩爾百分比以及AB雙嵌段共聚物的分子量和分子量分布，可以控制藥物的釋放、凝膠強度、膠凝溫度和降解速率。在藥物釋放液體中，通過調整聚合物的濃度也可以控制藥物的釋放。
對於含有溶解藥物或者懸浮液或乳狀液形式的藥物的雙嵌段共聚物，含有該雙嵌段共聚物溶液的劑型被給藥至身體。由於該嵌段共聚物的逆向熱膠凝特性，隨著製劑的溫度升高到體溫，該製劑自發地膠凝形成藥物儲存庫。關於有多少藥物加載到製劑中，唯一的限制就是其功能性，即加載的藥物可以增加直至共聚物的熱膠凝特性被不利地影響至不可接受的程度，或直至製劑的性能被不利地影響至製劑的給藥達到不可接受地困難的程度。通常來說，希望在多數情況下藥物佔製劑重量的約0.01-20％，非常一般的範圍是約0.01-10％。這些藥物加載的範圍不是限制本發明。只要功能能夠維持，在這些範圍外的藥物加載也落於本發明的範圍之內。
本發明的主題的組合物的一個突出優點就在於雙嵌段共聚物提高許多藥物溶解性的能力。疏水性A鏈段和親水性B鏈段的組合使雙嵌段共聚物具有兩親性。令人驚奇的是許多(如果不是所有)藥物的藥物增溶程度，因為該雙嵌段共聚物的主要成分是疏水性A鏈段。然而，正如已經論述的那樣，即使疏水性聚合物鏈段是主要成分，該嵌段共聚物是水溶性的且已經發現當在嵌段共聚物的水相中組合時，額外增加了藥物的溶解性。
本發明組合物的另一個優點在於嵌段共聚物增加許多藥物物質化學穩定性的能力。當藥物存在於本發明的雙嵌段共聚物中時，導致藥物化學不穩定性的藥物降解的各種機理被觀測到受到抑制。例如，相對於在有機助溶劑存在下的同樣藥物的某些水溶液，紫杉醇和環孢素A在本發明的含水聚合物組合物中要穩定得多。這種關於紫杉醇和環孢素A的穩定作用僅僅是舉例說明其效果，這種效果對於其它許多藥物均可以達到。
在某些情況下，加載藥物的聚合物可能以凝膠狀態給藥而不是以溶液形式給藥。產生這種膠凝作用的原因可能有在給藥前將加載藥物的聚合物溶液的溫度升至該聚合物的膠凝溫度以上，或者將聚合物在溶液中的濃度升至給藥溫度下的飽和濃度以上，或者通過在聚合物溶液中加入使該溶液膠凝的添加劑。無論是哪種情況，這樣產生的凝膠的可能給藥方式有胃腸外、局部、經皮膚、經黏膜、吸入或插入至腔室例如經眼、陰道、頰、經尿道、直腸、鼻、口、肺或耳給藥。
本發明可用於各種生物活性試劑和藥物(包括核酸、激素、抗癌藥)，提供一種非常有效的方式以釋放多肽和蛋白質。許多不穩定肽和蛋白質藥物能夠配製入本發明的嵌段共聚物中，而且能受益於此處描述的逆向熱膠凝方法。儘管不特別限制於下列記載，可藥用多肽和蛋白質的例子可選自促紅細胞生成素、催產素、加壓素、促腎上腺皮質激素、表皮生長因子、血小板衍生生長因子(PDGF)、催乳素、促黃體素釋放素、促黃體素釋放激素(LHRH)、LHRH激動劑、LHRH拮抗劑、生長激素(人、豬、牛等)、生長激素釋放因子、胰島素、促生長素抑制素、胰高血糖素、白介素-2(IL-2)、幹擾素-α、β或γ、胃泌素、四肽胃泌素、五肽胃泌素、尿抑胃素、胰泌素、降鈣素、腦啡肽、內啡肽、血管緊張素、促甲狀腺素釋放激素(TRH)、腫瘤壞死因子(TNF)、神經生長因子(NGF)、粒細胞群刺激因子(G-CSF)、粒細胞巨噬細胞群刺激因子(GM-CSF)、巨噬細胞群刺激因子(M-CSF)、肝素酶、骨形態發生蛋白(BMP)、hANP、胰高血糖素樣肽(GLP-1)、白介素-11(IL-11)、腎素、舒緩激肽、桿菌肽、多粘菌素、粘桿菌素、短桿菌酪肽、短桿菌肽、環孢素和合成類似物、其修飾物和藥理活性片斷、酶、細胞因子、抗體和疫苗。
對可以應用的多肽或蛋白質藥物的唯一限制是功能性。在一些例子中，也可以通過在多肽或蛋白質藥物的水溶液或懸浮液中加入各種添加劑使多肽和蛋白質的功能性或物理穩定性增加。添加劑例如可以應用的多元醇(包括糖)、胺基酸、表面活性劑、聚合物、其它蛋白質和某些鹽。這些添加劑可以容易地摻入嵌段共聚物中，然後進行本發明的逆向熱膠凝過程。
蛋白質工程的開發有可能增加肽或蛋白質固有的穩定性。儘管這類所得工程或修飾蛋白質就法規方面而言可以看作新項目，其並不改變用於本發明的適應性。一個典型的修飾例子是PEG化(PEGylation)，其中多肽藥物的穩定性可以通過水溶性聚合物例如聚乙二醇和多肽共價結合來顯著提高。另一個例子是通過末端和/或內部添加、刪除或替換就一個或多個胺基酸殘基的識別或定位對胺基酸序列進行修飾。任何穩定性的提高均能在把藥物釋放液體單次給藥至病人後使治療上有效的多肽或蛋白質在延長的時間內持續釋放。
除了基於多肽或蛋白質的藥物外，還可以應用所有治療上和醫學上有用種類的其它藥物。這些藥物被描述在公知的參考文獻中，例如MerckIndex、The Physicians Desk Reference和The Pharmacological Basis ofTherapeutics。以下所舉出的特定試劑目錄僅僅是為了舉例說明本發明，它們不應該限制本發明抗癌藥例如絲裂黴素、博萊黴素、BCNU、卡鉑、阿黴素、柔紅黴素、甲氨蝶呤、紫杉醇、泰素帝、放線菌素D和喜樹鹼；抗精神病藥例如奧氮平和齊拉西酮；抗菌劑例如頭孢西丁；驅蟲藥例如伊維菌素；抗病毒藥例如無環鳥苷；免疫抑制劑例如環孢素A(環狀多肽類試劑)、類固醇和前列腺素。
下面是舉例說明本發明優選實施方案的實施例，但這些實施例僅僅是代表性的。
實施例1通過開環共聚合作用合成MeO-PEG-PLGA雙嵌段共聚物依照圖1中所示的反應方案，將50g MeO-PEG(Mw＝550)在真空(5mmHg)下在100EC下乾燥2小時。將89.58g D，L-丙交酯和28.15g乙交酯加入燒瓶中，並且將反應混合物加熱到溫度達到155EC。當反應混合物溫度為130EC時，使用1mL注射器將0.04g(700ppm)辛酸亞錫加入反應燒瓶中。反應進程由GPC(凝膠滲透色譜)監測。當共聚物的分子量不顯示進一步增加時，停止反應並且冷卻燒瓶，並且通過真空蒸餾2小時除去任意未反應的單體。
實施例2按照實施例1中列出的基本步驟，應用相同的PEG但變化丙交酯和/或乙交酯含量合成其它雙嵌段共聚物。這些雙嵌段共聚物的性質列於下表中表1具有逆向熱膠凝特性的AB雙嵌段共聚物實例

應當指出的是上表中所列出的全部聚合物具有逆向熱膠凝性能，且對於膠凝性能的雙嵌段共聚物濃度在水中為23重量％或25重量％。同時通過凝膠滲透色譜(GPC)和管倒置方法來表徵雙嵌段共聚物的分子量和膠凝性能。
實施例3通過縮合共聚作用合成PLGA-PEG雙嵌段共聚物圖2中給出了通過縮合共聚物作用合成雙嵌段共聚物的反應方案。把DL-乳酸和羥基乙酸(分別為3∶1摩爾比)放置在配有氮氣入口、溫度計和除水蒸餾頭的三頸燒瓶中。在氮氣保護下，將反應混合物在155EC下加熱，同時在大氣壓下攪拌3小時，然後在減壓下攪拌(5mmHg)6小時。反應進程由GPC監測。在合適的時間終止反應，通過從二氯甲烷溶液到大量甲醇中沉澱來純化產生的聚合物。殘餘物用甲醇研磨，在23EC下真空乾燥(0.05mmHg)。通過GPC、IR和NMR表徵PLGA低聚物。得到的PLGA低聚物數均分子量(Mn)為1910，Mw/Mn比例為1.8。
將PLGA與MeO-PEG(Mw＝550)混合，在燒瓶中在160EC的溫度和氮氣保護下加熱。使用0.1重量％的辛酸亞錫作為催化劑。反應進程由GPC監測。在合適的時間後，終止反應，將燒瓶冷卻至室溫。得到的PLGA-PEG雙嵌段共聚物的數均分子量(Mn)為2260，Mw/Mn比例為1.6。分別由GPC和NMR測定重均分子量和數均分子量。根據NMR數據計算出丙交酯/乙交酯比例。用PEG校準的Styrage1 HR-3柱，應用紅外檢測，以氯仿為洗脫劑進行GPC分析。應用Bruker 200MHz儀器在CDCl3中測定NMR譜。NMR峰歸屬證實了雙嵌段AB結構。
實施例4在不同濃度下研究了本發明的AB雙嵌段共聚物水溶液的膠凝行為。在水中製備10-40重量％的聚合物溶液，在10-60EC的溫度範圍下觀測粘度變化。當反轉倒置聚合物溶液小瓶時聚合物溶液不容易流動時的物理狀態定義為膠凝。由該膠凝研究產生作為溫度和雙嵌段共聚物濃度的函數的實施例2中聚合物相圖(圖3)。這種新的逆向熱膠凝行為是非常明顯的，並在加熱雙嵌段共聚物溶液時發生。生理上相關的溫度下(例如37EC)的膠凝作用是非常普遍的，這形成了該體系用於醫藥和藥物釋放目的的實際應用的基礎。
實施例5在12星期期間，在不同起始pH值(3.0、5.0和7.4)的條件下，對共聚物的25重量％溶液或凝膠(1ml)在不同溫度(-10EC、5EC、23EC和37EC)下保溫，測定實施例1的PLGA-PEG雙嵌段共聚物的體外降解。通過水解引起該雙嵌段共聚物的降解和生物降解，得到作為最終降解產物的乳酸、羥基乙酸和PEG。
每星期取出樣品(50μl)。將樣品冷凍乾燥，在氯仿中溶解，如前所述通過GPC測定聚合物殘留物的分子量。在pH3.0至pH7.4的條件下，聚合物的降解基本上不依賴於最初的pH值，這可歸因於聚合物水解形成乳酸和羥基乙酸時介質的酸化作用。在同樣的pH範圍內，這種熱膠凝性能也不依賴於pH值。在較高溫度下，這種降解更迅速。
實施例6在八星期期間，測定實施例1的雙嵌段共聚物的體內生物降解。將含有23重量％雙嵌段共聚物的冷水溶液樣品以0.40-0.45ml皮下注射至鼠。到達體溫(其高於聚合物的膠凝溫度)後，可以肉眼看到立刻形成的凝膠團。經手術收回作為時間函數的樣品，其顯示在四星期期間該凝膠逐漸變小。在四周和八周之間，注射的雙嵌段共聚物的物理狀態從凝膠轉變成凝膠在粘性液體中的混合物，最終變成不含凝膠的粘性液體。這種液體逐漸被完全再吸收。在第八周末，注射部位不能看到任何製劑。在顯微鏡下，可觀察到粘性液體小皰，其在隨後的兩星期也被完全再吸收。
實施例7紫杉醇和環孢素A是非常不溶於水的疏水性藥物(溶解度約4μg/ml)。然而，當溶解在PLGA-PEG雙嵌段共聚物的水溶液中時，它們顯示較高的溶解性。例如，在30重量％的共聚物水溶液中(實施例1的聚合物)，紫杉醇的溶解度高至6mg/ml，環孢素A的溶解度高至2mg/ml。
在含助溶劑的水溶液(例如水/乙腈溶液)中，紫杉醇和環孢素A是高度不穩定的。但是在20重量％的PLGA-PEG雙嵌段共聚物水溶液(即低於共聚物的膠凝溫度)或凝膠(即高於共聚物的膠凝溫度)中，紫杉醇經120天儲存期後仍然有＞85％的比例保持沒有變化(5EC和37EC)，而環孢素A在100天期間保持穩定(5EC)。
實施例8製備表1中數均分子量為2390的PLGA-PEG雙嵌段共聚物的各種重量濃度的水溶液。將分子量40,000和4000的FITC葡聚糖溶解在該雙嵌段共聚物的水溶液中以獲得最終濃度為5mg/mL。將1g聚合物樣品加載在玻璃閃光管(scintillation vial)中。在37℃下培養15分鐘以形成堅硬凝膠之後，將10mL 10mM PBS加入該管中。隨著時間的推移，用新鮮的介質代替該介質。通過UV/VIS分光光度計在493nm處分析FITC葡聚糖釋放的介質。整個研究過程中，將聚合物溶液保持在溫度設定為37℃的保溫箱中。通過攪拌機以75rpm攪拌樣品。數據已繪圖概括於圖4中。以持續方式從該雙嵌段共聚物中釋放出FITC葡聚糖40000。在23重量％雙嵌段共聚物的濃度下，在42天內釋放出約60％所引入的FITC葡聚糖。但是，用作正對照的三嵌段共聚物(ABA結構)顯示FITC葡聚糖的釋放相對於雙嵌段共聚物更快(10天內70％)。
如圖5中所示，從雙嵌段共聚物熱凝膠中持續釋放FITC葡聚糖通過雙嵌段共聚物濃度的增加而得到進一步解釋。隨著濃度從30％增加到40重量％，FITC葡聚糖4000釋放被持續(分別對於30重量％和40重量％在10天內為30％和24％)。特別地，在初始1天釋放中沒有明顯的爆發(小於10％)。隨著濃度從30％增加到40％，4小時之內FITC葡聚糖的初始爆發釋放明顯地從5.6％降低到3.0％(圖5-a)。與三嵌段共聚物熱凝膠相比，雙嵌段共聚物凝膠顯示了初始爆發的明顯降低。在30％的聚合物濃度下，三嵌段共聚物(ABA結構)中FITC葡聚糖4000的初始爆發釋放為24％，但是雙嵌段共聚物凝膠中的釋放在4小時內僅為6％(圖5-b)。
已通過混合兩種不同的雙嵌段共聚物調整了FITC葡聚糖的釋放特性(圖5-c)。膠凝溫度不同的兩種不同雙嵌段共聚物的混合物顯示FITC葡聚糖4000的不同釋放動力學。通過混合具有更高膠凝溫度的雙嵌段共聚物，FITC葡聚糖從凝膠基質中的釋放得到促進。這種實證清楚地表明了混合具有不同凝膠性能的兩種不同雙嵌段共聚物可以用於調整釋放動力學和膠凝溫度。
由此，在足夠長的時間內從雙嵌段共聚物熱凝膠中持續釋放藥物清楚地被確認並且通過該實施例得到了闡述。
上述說明將能使本領域技術人員製得形成具有逆向熱膠凝性能的水溶液的AB型雙嵌段共聚物，並且能夠在藥物釋放領域中利用該雙嵌段共聚物。雖然實施例中闡述了分子量40,000和4000的FITC葡聚糖的控制釋放，由此顯示了由雙嵌段共聚物水溶液形成的水凝膠的功能性，但是這些說明並非是可以利用的和加載到可生物降解的嵌段共聚物中的全部藥物的詳盡陳述。當然，各種類型治療劑中的多種其它藥物非常適用於從本發明說明書中所述的雙嵌段共聚物的水性組合物中釋放。也沒有特別顯示所有的可以製備的、且證實了關鍵的逆向熱膠凝性能的雙嵌段共聚物。但是，對於本領域技術人員來說將直接顯然的是，在不背離僅由隨後的權利要求和它們的功能等價物所限定的本發明範圍下，可以進行各種改進。
權利要求
1.一種可生物降解的AB型雙嵌段共聚物，其包含i)61～85重量％的可生物降解的疏水性A鏈段，其選自可生物降解的聚酯、可生物降解的聚酯醯胺、可生物降解的聚醚酯、可生物降解的聚氨酯、可生物降解的聚酯氨酯、可生物降解的聚碳酸酯和聚酯碳酸酯；和ii)15～39重量％的生物相容的親水性B鏈段，其包含數均分子量在50道爾頓至5000道爾頓之內的單官能聚乙二醇(PEG)，其中，所述雙嵌段共聚物的數均分子量在450道爾頓至15000道爾頓之內，且具有逆向熱膠凝性能。
2.根據權利要求1的雙嵌段共聚物，其中該可生物降解的疏水性A鏈段由選自D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、對二氧雜環己酮、碳酸亞丙酯、ε-己內酯、ε-羥基己酸、γ-丁內酯、γ-羥基丁酸、δ-戊內酯、δ-羥基戊酸、羥基丁酸、馬來酸的單體和其共聚物來合成。
3.根據權利要求1的雙嵌段共聚物，其中，在該雙嵌段聚合物中，每個疏水性A鏈段的數均分子量在500道爾頓至5000道爾頓之間，並且每個親水性B鏈段的數均分子量在350道爾頓至2000道爾頓之間。
4.根據權利要求3的雙嵌段共聚物，其中，在該雙嵌段聚合物中，每個疏水性A鏈段的數均分子量在1000道爾頓至4000道爾頓之間，並且每個親水性B鏈段的數均分子量在500道爾頓至800道爾頓之間。
5.一種水性可生物降解的聚合物藥物給藥組合物，其具有逆向熱膠凝性能，包含其中均勻地含有下列成分的水性相(a)有效量的藥物；和(b)根據權利要求1～5中任一項的可生物降解的AB型雙嵌段共聚物。
6.根據權利要求5的水性聚合物組合物，其中所述組合物的雙嵌段聚合物含量為3～50重量％，且所述組合物的藥物含量為0.01～20重量％。
7.一種用於以受控釋放方式向溫血動物給藥的方法，其包括(1)提供水性可生物降解的聚合物藥物給藥組合物，該組合物具有逆向熱膠凝性能，包含其中均勻地含有下列成分的水性相(a)有效量的藥物；和(b)根據權利要求1～5中任一項的可生物降解的AB型雙嵌段共聚物；(2)在低於所述雙嵌段共聚物的膠凝溫度的溫度下保持所述組合物為液體；和(3)將所述組合物作為液體向所述溫血動物給藥，隨後在由所述動物的體溫使所述組合物溫度升高到高於所述雙嵌段聚合物的膠凝溫度時形成凝膠。
8.根據權利要求7的方法，其中所述給藥通過胃腸外、經眼、局部、吸入、經皮膚、陰道、含服、經黏膜、經尿道、直腸、經鼻、口服、肺或經耳的方式進行。
9.根據權利要求7的方法，其中所述組合物的雙嵌段共聚物含量為3～50重量％，且所述組合物的藥物含量為0.01～20重量％。
10.一種用於增強藥物的溶解性的方法，其包括在具有逆向熱膠凝性能的水性可生物降解的聚合物藥物給藥組合物中均勻摻混有效量的所述藥物，所述水性組合物包含其中均勻地含有根據權利要求1～5中任一項的可生物降解的AB型雙嵌段共聚物的水性相。
11.一種用於增強藥物的溶解性的方法，其包括在具有逆向熱膠凝性能的水性可生物降解的聚合物藥物給藥組合物中均勻摻混有效量的所述藥物，所述水性組合物包含其中均勻地含有根據權利要求1～5中任一項的可生物降解的AB型雙嵌段共聚物的水性相。
全文摘要
一種水溶性、可生物降解的AB型雙嵌段共聚物，其包含61～85重量％的含有可生物降解的聚酯的可生物降解的疏水性A鏈段，和15～39重量％的含有數均分子量小於5000的單官能聚乙二醇(PEG)的可生物降解的、親水性B鏈段，且其中所述雙嵌段共聚物的數均分子量小於15000且具有逆向熱膠凝性能。
文檔編號A61F2/00GK101039658SQ200580035108
公開日2007年9月19日 申請日期2005年8月11日 優先權日2004年8月16日
發明者S·晁, A-Z·樸 申請人:普羅賽裡克斯鹽湖城公司