D-(+)-3-溴樟腦-10-磺酸的製備方法
2023-09-22 01:11:55 2
專利名稱：D-(+)-3-溴樟腦-10-磺酸的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種手性化合物拆分試劑的製備方法，尤其是涉及D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸(D- ( + ) -2-氧-3-溴代-7， 7-二甲基雙環[2， 2， l]庚烷-l-甲基磺酸)的製備方法。
背景技術：
隨著手性化合物尤其是手性藥物的高速發展，對手性產品的光學純度要求 日益提高。光學活性的D- ( + ) -3-溴樟腦磺酸是用於手性藥物的重要拆分試劑， 對於某些外消旋體，尤其是難於用生物合成或不對稱合成的藥物，具有明顯的 分離優勢，D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸對於某些藥物的分離具有專一性，分離得 到的產品光學純度高，因此受到越來越多的重視，其使用範圍也在不斷擴大。 但是目前的D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸的製備方法存在磺化產物難於分離、三 廢多、工藝複雜、產品質量差等問題，限制了 D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸的生 產和應用。發明內容本發明的目的就是為了克服上述現有技術存在的缺陷而提供一種工藝合 理、產品光學純度高的D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸的製備方法。本發明的目的可以通過以下技術方案來實現D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸的 製備方法，其特徵在於，該方法包括以下步驟(1) D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物的製備將醋酐100份(重量)、D-( + )-3-溴樟腦30 50份(重量)、催化劑0.03~5 份(重量)加入反應釜中，冷卻下加入濃硫酸20~50份(重量)，控制溫度為 0~50°C，反應10~30h，升溫至50 卯。C，反應5~70h，冷卻下加入10~200份(重 量)水，過濾，濾液濃縮，脫色，冷卻，用鹼中和至pH值為6~8，濃縮，冷 卻，結晶，過濾，得到D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物粗品，向l份(重量)
該粗品中加入1 10份(重量)水，加熱溶解，冷卻，結晶，過濾，得到D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物；(2) D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸的製備將步驟(1)得到的D- (+) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物用水溶解，裝入交換 柱中，收集流出液，濃縮至幹，加入無水醋酸，加熱溶解，冷卻，結晶，過濾， 得到D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸。所述的催化劑包括醋酸鹽及其衍生物。所述的反應釜為搪瓷反應釜。所述的鹼包括氫氧化鎂、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水或液氨。 所述的交換柱內裝有強酸性陽離子交換樹脂。與現有技術相比，本發明工藝合理、簡單，容易操作，得到的D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸光學純度高、光學活性優良，同時本發明還具有三廢少、汙染 小、成本低、收率高等優點。
具體實施方式
下面結合具體實施例對本發明作進一步說明。 實施例11. D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物的製備(1) 粗品的製備在5001^帶攪拌的搪瓷反應釜中加入0- ( + ) -3-溴樟腦 50kg、醋軒100kg、醋酸鈉0.5kg，冷卻，滴加98%濃硫酸50kg，控制溫度為 15~30°C，滴加結束保持溫度為15~30°C，反應15h，升溫至70 卯。C，反應5h， 反應結束後冷卻至30°C，滴加水200kg，冷卻至15。C，過濾，濾液真空濃縮回 收醋酸，回收結束後用活性炭脫色，冷卻至0 1(TC，用氨水中和至pH值為7， 反應lh，真空濃縮至原體積1/3後，冷卻至5 15°C，結晶析出，過濾，得到 D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物粗品100kg (白色晶體)。(2) 精製將上述100kg粗品加入等量水，加熱溶解，冷卻至0 1(TC， 結晶，過濾，乾燥，得到D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物卯kg (白色晶體， 純度為99%， [a]D"+88。 +卯。，收率為65%)。2. D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸的製備 攪拌下，在200L搪瓷反應釜中加入D-( + )-3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物50kg、 水50kg，升溫至60 80'C，溶解，冷卻至室溫，裝入裝有強酸性陽離子交換樹 脂的交換柱中，控制流速，收集流出液，將收集的D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸 溶液經薄膜蒸發器濃縮至無水，然後加入無水醋酸，加熱至90 10(TC，溶解， 冷卻，結晶，過濾，得到D-( + )-3-溴樟腦-10-磺酸(白色晶體，[a ]D2Q +93°~+95°， mp. 118~119°C)。實施例21. D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物的製備(1) 粗品的製備在SOOL帶攪拌的搪瓷反應釜中加入D- ( + ) -3-溴樟腦 30kg、醋酐100kg、醋酸鈣0.03kg，冷卻，滴加98%濃硫酸20kg，控制溫度為 0~15°C，滴加結束保持溫度為0 15°C，反應30h，升溫至50 6(TC，反應70h， 反應結束後冷卻至20°C，滴加水10kg，冷卻至10°C，過濾，濾液真空濃縮回 收醋酸，回收結束後用活性炭脫色，冷卻至10~15°C，用氫氧化鎂中和至pH 值為6，反應2h，真空濃縮至原體積1/3後，冷卻至5 15t:，結晶析出，過濾， 得到D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物粗品60kg (白色晶體)。(2) 精製將上述60kg粗品加入300kg水，加熱溶解，冷卻至0 10。C， 結晶，過濾，乾燥，得到D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物55kg (白色晶體， 純度為99%， [a]D20 + 88。 +90°，收率為66%)。2. D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸的製備攪拌下，在200L搪瓷反應釜中加入D-( + )-3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物40kg、 水80kg，升溫至70 8(TC，溶解，冷卻至室溫，裝入裝有強酸性陽離子交換樹 脂的交換柱中，控制流速，收集流出液，將收集的D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸 溶液經薄膜蒸發器濃縮至幹，然後加入無水醋酸，加熱至S0 90'C，溶解，冷 卻，結晶，過濾，得到D-( + )-3-溴樟腦曙10-磺酸(白色晶體，[a]D20+93°~+95°， mp. 118~119°C)。實施例3l.D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物的製備(1)粗品的製備在5001>帶攪拌的搪瓷反應釜中加入0- ( + ) -3-溴樟腦 40kg、醋酐100kg、醋酸銅5kg，冷卻，滴加98%濃硫酸40kg，控制溫度為40~50 °C，滴加結束保持溫度為40~50°C，反應10h，升溫至80 卯'C，反應10h，反 應結束後冷卻至30'C，滴加水100kg，冷卻至15。C，過濾，濾液真空濃縮回收 醋酸，回收結束後用活性炭脫色，冷卻至0 1(TC，用氫氧化鈉中和至pH值為 8，反應lh，真空濃縮至原體積1/3後，冷卻至5 15。C，結晶析出，過濾，得 到D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物粗品80kg (白色晶體)。(2)精製將上述80kg粗品加入800kg水，加熱溶解，冷卻至0 10。C， 結晶，過濾，乾燥，得到D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物75kg (白色晶體， 純度為99%， [a ]020 +88° +卯°，收率為68%)。 2.D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸的製備攪拌下，在200L搪瓷反應釜中加入D-( + )-3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物50kg、 水150kg，升溫至60~80°C，溶解，冷卻至室溫，裝入裝有強酸性陽離子交換 樹脂的交換柱中，控制流速，收集流出液，將收集的D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺 酸溶液經薄膜蒸發器濃縮至無水，然後加入無水醋酸，加熱至90 100。C，溶解， 冷去口，結晶，過濾，得到D-( + )-3-溴樟腦-10-磺酸(白色晶體，[a ]d20 +93。 +95。， mp. 118 119。C)。實施例41. D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物的製備(1) 粗品的製備在5001^帶攪拌的搪瓷反應釜中加入0- ( + ) -3-溴樟腦 50kg、醋酐100kg、醋酸銨0.05kg，冷卻，滴加98%濃硫酸50kg，控制溫度為 15~30°C，滴加結束保持溫度為15~30°C，反應15h，升溫至70 90。C，反應5h， 反應結束後冷卻至3(TC，滴加水200kg，冷卻至15'C，過濾，濾液真空濃縮回 收醋酸，回收結束後用活性炭脫色，冷卻至0 10'C，用氫氧化鉀中和至pH值 為7，反應lh，真空濃縮至原體積1/3後，冷卻至5 15"C，結晶析出，過濾， 得到D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物粗品100kg (白色晶體)。(2) 精製將上述100kg粗品加入300kg水，加熱溶解，冷卻至0 1(TC， 結晶，過濾，乾燥，得到D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物95kg (白色晶體， 純度為99%， [a ]D20 + 88°~+90°，收率為69%)。2. D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸的製備攪拌下，在200L搪瓷反應釜中加入D-( + )-3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物50kg、
水250kg，升溫至60 80°C，溶解，冷卻至室溫，裝入裝有強酸性陽離子交換 樹脂的交換柱中，控制流速，收集流出液，將收集的D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺 酸溶液經薄膜蒸發器濃縮至無水，然後加入無水醋酸，加熱至90 10(TC，溶解， 冷卻，結晶，過濾，得到D-( + )-3-溴樟腦-10-磺酸(白色晶體，[a ]D2Q +93°~+95°， mp. 118~119°C)。 實施例51. D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物的製備(1) 粗品的製備在500!^帶攪拌的搪瓷反應釜中加入0- ( + ) -3-溴樟腦 50kg、醋酐100kg、醋酸鉀3kg，冷卻，滴加98%濃硫酸50kg，控制溫度為15 30 'C，滴加結束保持溫度為15~30°C，反應15h，升溫至70 卯'C，反應5h，反 應結束後冷卻至30。C，滴加水200kg，冷卻至15。C，過濾，濾液真空濃縮回收 醋酸，回收結束後用活性炭脫色，冷卻至0 1(TC，用液氨中和至pH值為7， 反應lh，真空濃縮至原體積1/3後，冷卻至5~15°C，結晶析出，過濾，得到 D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物粗品100kg (白色晶體)。(2) 精製將上述100kg粗品加入700kg水，加熱溶解，冷卻至0 10。C， 結晶，過濾，乾燥，得到D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物931^ (白色晶體， 純度為99%， [a ]020 + 88°~+卯0，收率為67%)。2. D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸的製備攪拌下，在200L搪瓷反應釜中加入D-( + )-3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物50kg、 水500kg，升溫至60 80°C，溶解，冷卻至室溫，裝入裝有強酸性陽離子交換 樹脂的交換柱中，控制流速，收集流出液，將收集的D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺 酸溶液經薄膜蒸發器濃縮至無水，然後加入無水醋酸，加熱至90 10(TC，溶解， 冷卻，結晶，過濾，得到D-( + )-3-溴樟腦-10-磺酸(白色晶體，[a ]D2Q +93°~+95°， mp. U8 119。C)。
權利要求
1. D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸的製備方法，其特徵在於，該方法包括以下 步驟(1) D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物的製備將醋酐100份(重量)、D-( + )-3-溴樟腦30 50份(重量)、催化劑0.03~5 份(重量)加入反應釜中，冷卻下加入濃硫酸20~50份(重量)，控制溫度為 0~50°C，反應10~30h，升溫至50 卯。C，反應5~70h，冷卻下加入10-200份(重 量)水，過濾，濾液濃縮，脫色，冷卻，用鹼中和至pH值為6 8，濃縮，冷 卻，結晶，過濾，得到D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物粗品，向l份(重量) 該粗品中加入1 10份(重量)水，加熱溶解，冷卻，結晶，過濾，得到D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物；(2) D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸的製備將步驟(1)得到的D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物用水溶解，裝入交換 柱中，收集流出液，濃縮至幹，加入無水醋酸，加熱溶解，冷卻，結晶，過濾， 得到D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸。
2. 根據權利要求l所述的D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸的製備方法，其特徵 在於，所述的催化劑包括醋酸鹽及其衍生物。
3. 根據權利要求l所述的D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸的製備方法，其特徵 在於，所述的反應釜為搪瓷反應釜。
4. 根據權利要求l所述的D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸的製備方法，其特徵 在於，所述的鹼包括氫氧化鎂、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水或液氨。
5. 根據權利要求l所述的D- ( + ) -3-溴樟腦-10-磺酸的製備方法，其特徵 在於，所述的交換柱內裝有強酸性陽離子交換樹脂。
全文摘要
本發明涉及一種D-(+)-3-溴樟腦-10-磺酸的製備方法，該方法以D-(+)-3-溴樟腦、濃硫酸為原料，經磺化、成鹽、脫鹽純化、結晶，得到D-(+)-3-溴樟腦-10-磺酸。與現有技術相比，本發明工藝合理、簡單，容易操作，得到的D-(+)-3-溴樟腦-10-磺酸光學純度高、光學活性優良，同時本發明還具有三廢少、汙染小、成本低、收率高等優點。
文檔編號C07C303/06GK101121678SQ20071004555
公開日2008年2月13日 申請日期2007年9月3日 優先權日2007年9月3日
發明者雲 劉, 張惠明, 沈洪明, 陳世智 申請人:上海康福賽爾醫藥科技有限公司