一種手性二環類化合物的綠色不對稱合成方法
2023-09-21 06:57:45 4
專利名稱：一種手性二環類化合物的綠色不對稱合成方法
技術領域：
本發明涉及一種手性二環類化合物的綠色不對稱合成方法。
(二)
背景技術：
不對稱合成己經成為21世紀化學的重要研究方向，為有機合成化學、生物化學、醫藥化學和農藥化學等領域的一個不可或缺組成部分。通常，不對稱合成反應是通過使用手性助劑、手性試劑和手性催化劑來實現的。催化不對稱合成是最理想的不對稱合成方法，它僅使用少量的手性催化劑便獲得大量的手性產物。
手性二環類化合物是一類很重要的化合物，是很多藥物的前體和很重要的一類合成中間體。其中，手性仲胺催化的Dids-Alder反應是合成手性二環類化合物一類重要反應。2000年MacMillan小組運用催化劑(l)首次通過亞胺催化烯醛與二烯的Diels-Alder反應(J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 4243 )，合成了一類含醛基的手性二環類化合物。Barbas小組首次利用催化劑(2)通過烯胺催化烯酮與硝基烯烴的Diels -Alder反應(Terahedron Lett., 2002, 43,3817)。 C6rdova小組首次利用催化劑(2)催化環己烯酮與硝基烯烴的Dids-Alder反應，合成了一類含硝基的手性二環類化合物。經過四天反應，產物的收率達到61%，非對映異構體比值為>25: 1， ee值(對映體過量值)可達到67% (Adv. Synth. Catal" 2007, 349, 2549)。水相合成除了成本廉價，環境友好等因素之外，水相反應可以對底物的反應活性和選擇性有著很好的促進作用。最近，在水相中進行的不對稱
Diels-Alder反應研究也有報導。Ogilvie小組通過自己設計的催化劑(3)，在水相中成功催化烯醛與二烯的Diels-Alder反應，反應結束後產物的收率達到88%， ee值(對映體過量值)可達到94% (Org. Lett., 2005, 7, 4141)。Hayashi小組運用催化劑(4)催化烯醛與二烯的Diels-Alder反應，發現在水相中促進了該反應的進行，對反應的速率和光學選擇性都有著很好的促進作用。經過11小時反應後產物的收率達到93%， ee值(對映體過量值)可達到94% (Angew. Chem. Int. Ed" 2008, 47, 6634)。
這些研究成果豐富了水相中Diels-Alder反應的種類，為綠色合成手性二環類化合物提供了多種合成方法。但是，該領域的研究工作才剛剛開始，進一步探索新的催化劑和反應類型，合成新的手性二環類化合物，進而研究開發其在不對稱有機合成和藥物等領域中的應用，並最終獲得具有良好不對稱誘導作用、易於回收套用等特性的反應體系，將是現代綠色化學中一個重要的新興研究領域。
發明內容
本發明的目的在於提供一種手性二環類化合物的綠色不對稱合成方法。
本發明採用的技術方案為
一種如式(I)所示的手性二環類化合物的綠色不對稱合成方法，所述 的方法為以如式(II)所示的環己烯酮衍生物和如式(III)所示的硝基烯 烴衍生物為原料，在手性仲胺催化劑、質子酸和水的存在下，於-20 4(TC溫
度下反應3 72小時，反應結束後，反應液分離處理得到如式(I)所示的手 性二環類化合物；所述的手性仲胺催化劑為如式(IV)所示的脯氨酸衍生 物；所述如式(III)所示的硝基烯烴衍生物和如式(II)所示的環己烯酮衍 生物的物質的量比為1: 1 3;所述如式(III)所示的硝基烯烴衍生物、手 性仲胺催化劑、質子酸、水的物質的量比為1: 0.05 0.3: 0.05~0.3: 30 40;formula see original document page 7
式(1)、式(n)、式(III)或式(IV)中，R4、 R2、 R3各自獨立為H或C1 C20的烷基；R4為H、 C1 C20的垸基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、苯基、2-氟基苯基、 3-氟基苯基、4-氟基苯基、2-氯基苯基、3-氯基苯基、4-氯基苯基、2-溴基 苯基、3-溴基苯基、4-溴基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、呋喃基或噻吩基；R5 為下式之一
(II) (III) (I)
較為優選的，式a)、式(n)、式an)或式av)中，所述r,、 r2、
R3各自獨立為氫或甲基；所述R4優選為2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲 氧基苯基、4-甲基苯基、苯基、4-氟基苯基、4-氯基苯基、3-溴基苯基、4-溴基苯基、3-硝基苯基、4-三氟甲基苯基或呋喃基；所述Rs優選為下式
更為具體地，所述手性二環類化合物為(1) (1S,4S,5S，6R) 6- (2-甲氧 基苯基)-5-硝基二環[2， 2， 2]辛烷-2-酮、(2) (1S,4S,5S，6R) 6- (3-甲氧 基苯基)-5-硝基二環[2， 2， 2]辛烷-2-酮、(3) (1S,4S,5S,6R) 6- (4-甲氧 基苯基)-5-硝基二環[2， 2， 2]辛烷-2-酮、(4) (1S,4S，5S,6R) 6- (4-甲基 苯基)-5-硝基二環[2， 2， 2]辛烷-2-酮、(5) (1S,4S,5S，6R) 6-苯基-5-硝基 二環[2， 2， 2]辛烷-2-酮、(6) (1S,4S,5S,6R) 6- (4-氟基苯基)-5-硝基二 環[2， 2， 2]辛烷-2-酮、(7) (1S,4S,5S,6R) 6- (4-氯基苯基)-5-硝基二環[2， 2， 2]辛烷-2-酮、(8) (1S,4S,5S,6R) 6- (3-溴基苯基)-5-硝基二環[2， 2， 2]辛烷-2-酮、(9) (1S,4S,5S,6R) 6- (4-溴基苯基)-5-硝基二環[2， 2， 2]辛烷-2-酮、(10) (1S，4S,5S，6R) 6- (3-硝基苯基)-5-硝基二環[2， 2， 2] 辛烷-2-酮、(11) (1S,4S,5S,6R) 6- (4-三氟甲基苯基)-5-硝基二環[2， 2， 2]辛烷-2-酮、(12) (1S,4S，5S,6R) 6-呋喃-5-硝基二環[2， 2， 2]辛烷-2-酮、 (13) (1S,4S,5S,6R) 6-苯基-4-甲基-5-石肖基二環[2， 2， 2]辛烷-2-酮、(14) (1S,2R,3S，4R) 2-苯基-5,5-二甲基-3-硝基二環[2， 2， 2]辛烷-7-酮。
所述如式(III)所示的硝基烯烴衍生物和如式(II)所示的環己烯酮衍 生物的物質的量比為l: 1 3，優選為l: 1.2。
所述的手性仲胺催化劑為脯氨酸衍生物，其結構通式為式(IV)，優選 如式(V)所示；
本發明推薦所述的質子酸為下列之一HC1、 HBr、 H2S04、 HBF4、 HPF6、 CH3COOH、 CF3COOH、 CF3S03H、苯甲酸、鄰氟苯甲酸、間氟苯甲酸、 對氟苯甲酸、苯乙酸、對甲基苯甲酸、鄰硝基苯甲酸、間硝基苯甲酸、對 硝基苯甲酸、鄰三氟甲基苯甲酸、間三氟甲基苯甲酸、對三氟甲基苯甲酸、 苯磺酸、對甲基苯磺酸、對十二垸基苯磺酸、a-萘磺酸、P-萘磺酸、a-萘乙 酸、油酸、硬脂酸、正十二烷基磺酸或甲基丙烯酸。
本發明優選所述的質子酸為有機質子酸，所述的有機質子酸優選為下 列之一苯甲酸、對氟苯甲酸、對硝基苯甲酸、鄰三氟甲基苯甲酸或對三 氟甲基苯甲酸；最優選為對三氟甲基苯甲酸，結構如式(VI)所示(VI) F3C" 。 所述如式(III)所示的硝基烯烴衍生物、手性仲胺催化劑、質子酸、
水的物質的量比為l: 0.05~0.3: 0.05 0.3: 30~40，優選為l: 0.2: 0.2: 34。
所述反應溫度為15 4(TC，優選為25。C;所述反應時間為3 72小時，優 選為12 36小時。
本發明所述的反應液分離處理方法為反應結束後，反應液用乙酸乙
酯萃取，靜置分層，取有機層蒸餾除去溶劑後的剩餘物，以石油醚和乙醚
的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進行柱層析分離提純得到手性二環類
化合物產品。
較為具體的，推薦本發明所述手性二環類化合物的綠色不對稱合成方
法按照以下步驟進行以如式(II)所示的環己烯酮衍生物和如式(III)所 示的硝基烯烴衍生物為原料，在如式(V)所示的手性仲胺催化劑、如式(VI)
所示的對三氟甲基苯甲酸和水的存在下，於25'C溫度下反應12 36小時，反 應結束後，反應液用乙酸乙酯萃取，靜置分層，取有機層蒸餾除去溶劑後 的剩餘物以石油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進行柱層析 分離提純得到手性二環類化合物產品；所述式(n)或式(III)中，R" R2、 R3各自獨立為氫或甲基；R4為2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯 基、4-甲基苯基、苯基、4-氟基苯基、4-氯基苯基、3-溴基苯基、4-溴基苯 基、3-硝基苯基、4-三氟甲基苯基或呋喃基；所述如式(III)所示的硝基烯 烴衍生物和如式(II)所示的環己烯酮衍生物的物質的量比為1: 1.2;所
述如式(III)所示的硝基烯烴衍生物、手性仲胺催化劑、對三氟甲基苯甲
酸、水的物質的量比為l: 0.2: 0.2: 34。
本發明與現有技術相比，其有益效果在於本發明所述的手性二環類
10化合物具有手徵性；水相綠色合成該類化合物顯現出良好的反應特性，可 以應用於有機合成、材料等領域。
具體實施例方式
下面結合具體實施例對本發明進行進一步描述，但本發明的保護範圍 並不僅限於此。
本發明的具體實施例中包括
(1S，4S，5S,6R) 6- (2-甲氧基苯基)-5-硝基二環[2， 2， 2]辛烷-2-酮;
(1S,4S，5S,6R) 6- (3-甲氧基苯基)-5-硝基二環[2， 2， 2]辛烷-2-酮;
(1S,4S,5S,6R) 6隱(4-甲氧基苯基)-5-硝基二環[2， 2， 2]辛烷-2-酮；
(1S,4S，5S，6R) 6- (4-甲基苯基)-5-硝基二環[2， 2， 2]辛烷-2-酮;
(1S,4S,5S,6R) 6-苯基-5-硝基二環[2， 2， 2]辛烷-2-酮；
(1S,4S,5S，6R) 6- (4-氟基苯基)-5-硝基二環[2， 2， 2]辛烷-2-酮;
(1S,4S，5S，6R) 6- (4-氯基苯基)-5-硝基二環[2， 2， 2]辛烷-2-酮；
(1S，4S，5S，6R) 6- (3-溴基苯基)-5-硝基二環[2， 2， 2]辛烷-2-酮；
(1S,4S,5S，6R) 6- (4-溴基苯基)-5-硝基二環[2， 2， 2]辛烷-2-酮；
(1S,4S,5S,6R) 6- (3-硝基苯基)-5-硝基二環[2， 2， 2]辛烷-2-酮;
(1S，4S,5S,6R) 6- (4-三氟甲基苯基)-5-硝基二環[2， 2， 2]辛烷-2-酮;
(1S，4S,5S,6R) 6-呋喃-5-硝基二環[2， 2， 2]辛烷-2-酮；
(1S，4S,5S,6R) 6-苯基-4-甲基-5-硝基二環[2， 2, 2]辛烷-2-酮;
(1S,2R,3S,4R) 2-苯基-5,5-二甲基-3-硝基二環[2， 2， 2]辛烷-7-酮;
實施例l: (1S,4S，5S，6R) 6- (2-甲氧基苯基)-5-硝基二環[2， 2， 2]辛烷-2畫酮
25 mL試管內加入2-甲氧基苯基硝基烯烴(0.134g， 0.75 mmol)、環己烯 酮(0.096g， 1 mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化劑(V ) (0.029g，0.15 mmol) 和對三氟甲基苯甲酸(VI) (0.0285g,0.15 mmol)的共同催化下25。C反應20 h， 用乙酸乙酯萃取(2x20 mL)，靜置分層，取有機層蒸餾脫盡溶劑後，剩餘物 以石油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進行柱層析分離提純 得到目標化合物(0.124g，收率60%， Ee值為90%)，其中H NMR (500 MHz, CDC13): S=7.25-7.23(m, 1H), 7.16-7.14(m, 1H), 6.90陽6.88(m, 1H), 6.86-6.84(m, 1H), 4.96-4.94(m, 1H), 4.19-4.18(m, 1H), 3.7(s， 3H)， 2.87-2.85(m， 1H), 2.71-2.70(m, 1H), 2.42-2.41(m, 2H)， 2.31-2.24 (m,lH), 1.99-1.88 (m, 2H)， 1.68-1.61 (m， 1H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDC13): 5=212.1, 156.7, 128.9(x2), 128.0, 120.8， 110.7, 90.0, 54.4, 46.1， 42.1, 41.9, 34.8, 24.0, 18.6 ppm。
實施例2: (1S,4S,5S,6R) 6- (3-甲氧基苯基)-5-硝基二環[2， 2， 2]辛烷-2-
酮的製備
25 mL試管內加入3-甲氧基苯基硝基烯烴(0.134g,0.75mmo1)、環己烯 酮(0.096g, 1 mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化劑(V ) (0.029g,0.15 mmol) 和對三氟甲基苯甲酸(VI)(0.0285g,0.15mmol)的共同催化下25。C反應12 h， 用乙酸乙酯萃取(2x20 mL)，靜置分層，取有機層蒸餾脫盡溶劑後，剩餘物 以石油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進行柱層析分離提純 得到目標化合物(0.165g，收率80%， Ee值為96%)，其中^ NMR (500 MHz, CDC13): 5=7.24-7.2l(m, 1H), 6.80-6.78(m， 1H)， 6.67畫6.65(s, 2H)， 4.82-4.80(m, 1H), 4.13-4.11(m, 1H), 3.77(s, 3H), 2.97-2.95(m, 1H), 2.69畫2.68(m, 1H)， 2.50-2.48(m, 2H)， 2.24-2.18(m, 1H), 1.97-1.90(m, 2H), 1.73陽1.68(m， 1H) ppm;1JC匪R (125 MHz, CDC13): S=211.7, 160.0, 142.6, 130.3, 118.8, 112.9, 112.8, 91.1, 55.2, 47.4, 44.9, 42.2, 34.3, 23.3, 18.2 ppm。
實施例3: (1S,4S，5S,6R) 6- (4-甲氧基苯基)-5-硝基二環[2， 2， 2]辛垸國2-
酮的製備
25 mL試管內加入4-甲氧基苯基硝基烯烴(0.134g，0.75mmo1)、環己烯 酮(0.096g, 1 mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化劑(V ) (0.029g,0.15 mmol) 和對三氟甲基苯甲酸(VI) (0.0285g,0.15 mmol)的共同催化下25。C反應20 h， 用乙酸乙酯萃取(2x20 mL)，靜置分層，取有機層蒸餾脫盡溶劑後，乘l除物 以石油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進行柱層析分離提純 得到目標化合物(0.202g，收率98%， Ee值為93Q/。)，其中H NMR(500MHz, CDC13): S=7.02-7.00(d, J=10Hz, 2H), 6.84-6.82(d, J=10Hz, 2H), 4.78-4.77(d, J=5Hz, 1H), 4.08-4.07(d, J=5Hz， 1H), 3.76(s, 3H)， 2.94(s， 1H), 2.63(s， 1H), 2.52-2.44(m, 2H), 2.22-2.17(m, 1H), 1.95-l,90(m, 2H), 1.71-1.66(m, 1H) ppm; 13C醒R (125 MHz, CDC13): 5=211.9， 158.8, 133.1, 127.9(x2), U4.4(x2), 91.4: 55.2， 47.8, 44.2， 42.2， 34.2, 23.2, 18.1 ppm。
實施例4: (1S,4S,5S,6R) 6- (4-甲基苯基)-5-硝基二環[2， 2， 2]辛烷-2-酮
的製備
25 mL試管內加入4-甲基苯基硝基烯烴(0.122g, 0.75 mmol)、環己烯 酮(0.096g, 1 mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化劑(V )(0.029g,0.15 mmol) 和對三氟甲基苯甲酸(VI)(0.0285g，0.15mmol)的共同催化下25。C反應20 h， 用乙酸乙酯萃取(2x20mL),靜置分層，取有機層蒸餾脫盡溶劑後，乘蜍物 以石油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進行柱層析分離提純 得到目標化合物(0.188g，收率97%， Ee值為93%)，其中力NMR(500MHz, CDC13): S=7.12-7.10(d， J=10Hz, 2H), 6.99畫6.97(d, J=10Hz, 2H), 4.81-4.79(m,
131H), 4.11-楊(m， 1H), 2.96-2.94(m, 1H), 2.65隱2.64(m, 1H), 2.53-2.44(m， 2H), 2.30(s, 3H)， 2.24-2.17(m, 1H), 1.97-1.89(m, 2H), 1.72-1.67 (m， 1H) ppm; 13C 醒R (125 MHz, CDC13): 5=211.9, 138.1, 137.4, 129.8(x2), 126.7(x2)， 91.3， 47.8， 44.7, 42.3， 34.4, 23.3, 20.9, 18.2 ppm。
實施例5: (1S，4S,5S,6R) 6-苯基-5-硝基二環[2， 2， 2]辛烷-2-酮的製備
25 mL試管內加入苯基硝基烯烴(0.112g, 0.75 mmol)、環己烯酮 (0.096g, 1 mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化劑(V) ((X029g,0.15 mmol) 和對三氟甲基苯甲酸(VI)(0.0285g,0.15mmol)的共同催化下25。C反應20 h， 用乙酸乙酯萃取(2x20mL)，靜置分層，取有機層蒸餾脫盡溶劑後，剩餘物 以石油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進行柱層析分離提純 得到目標化合物(0.180g，收率98%， Ee值為95%)，其中& NMR(500MHz, CDC13): 5=7.33-7.24(m, 3H), 7.11-7.09(d, J=10Hz, 2H), 4.83國4.81(m, 1H), 4.16-4.15(m, 1H)， 2.98-2.96(m， 1H)， 2.69-2.68(m， 1H), 2.55-2.45(m, 2H), 2.26-2.19(m, 1H), 1.99誦1.90(m, 2H), 1.74-1.68(m， 1H) ppm; 13C畫R (125 MHz, CDC13): 5=211.8， 141.1， 129.2(><2), 127.7， 126.8(x2), 91.2, 47.6, 45.0, 42.3， 34.4, 23.4, 18.3 ppm。
實施例6: (1S，4S,5S,6R) 6-苯基-5-硝基二環[2， 2， 2]辛烷-2-酮的製備
25 mL試管內加入苯基硝基烯烴(0.112g, 0.75 mmol)、環己烯酮
/
(0.096g， 1 mmol)禾tl 0.5mL水，在手性仲胺催化劑(H ) (0.029g，0.15 mmol)和苯甲酸(0.0285g，0.15 mmol)的共同催化下25"C反應24 h，用乙酸乙酯萃取(2x20mL)，靜置分層，取有機層蒸餾脫盡溶劑後，剩餘 物以石油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進行柱層析分離提純得到目標化合物(0.165g，收率90%， Ee值為820/。)。 實施例7: (1S,4S,5S,6R) 6-苯基-5-硝基二環[2， 2， 2]辛垸-2-酮的製備 25 mL試管內加入苯基硝基烯烴(0.112g， 0.75 mmol)、環己烯酮
(0.072g,0.75mmo1)和0.5mL水，在手性仲胺催化劑(H ) (0.0087g,0.0375 mmol)和苯甲酸(0.0046g,0.0375 mmol)的共同催化下40。C反 應3h，用乙酸乙酯萃取(2x20mL)，靜置分層，取有機層蒸餾脫盡萃取溶劑 後，剩餘物以石油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進行柱層 析分離提純得到目標化合物(0.147g，收率80%, Ee值為750/。)。
實施例8: (1S,4S,5S，6R) 6-苯基-5-硝基二環[2， 2， 2]辛垸-2-酮的製備
25 mL試管內加入苯基硝基烯烴(0.112g， 0.75 mmol)、環己烯酮 (0.192g， 2 mmol)和0.4mL水，在手性仲胺催化劑(V ) (0.0436g,0.225 mmol) 和對氟苯甲酸(0.0315g,0.225 mmol)的共同催化下-20。C反應72 h，用乙酸乙 酯萃取(2x20mL)，靜置分層，取有機層蒸餾脫盡萃取溶劑後，剩餘物以石 油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進行柱層析分離提純得到 目標化合物(0.180g，收率98%， Ee值為930/0)。
實施例9: (1S，4S,5S，6R) 6-苯基-5-硝基二環[2， 2， 2]辛烷-2-酮的製備
25 mL試管內加入苯基硝基烯烴(0.112g, 0.75 mmol)、環己烯酮 (0.096g, 1 mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化劑(V) (0.029g,0.15 mmol) 和對硝基苯甲酸(0.025g,0.15 mmol)的共同催化下25。C反應30 h，用乙酸乙 酯萃取(2x20 mL)，靜置分層，取有機層蒸餾脫盡萃取溶劑後，剩餘物以石 油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進行柱層析分離提純得到 目標化合物(0.180g，收率98%， Ee值為900/0)。實施例10: (1S，4S,5S,6R) 6-苯基-5-石肖基二環[2， 2， 2]辛烷-2-酮的製備
25 mL試管內加入苯基硝基烯烴(0.112g, 0.75 mmol)、環己烯酮 (0.096g, 1 mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化劑(V ) (0.029g，0.15 mmol) 和鄰三氟甲基苯甲酸(0.0285g，0.15 mmol)的共同催化下25°〇反應30 h，用乙 酸乙酯萃取(2x20mL)，靜置分層，取有機層蒸餾脫盡萃取溶劑後，剩餘物 以石油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進行柱層析分離提純 得到目標化合物(0.180g，收率98%, Ee值為89。/0)。
實施例11: (1S,4S，5S,6R) 6- (4-氟基苯基)-5-硝基二環[2， 2， 2]辛烷-2-酮的製備
25 mL試管內加入4-氟苯基硝基烯烴(0.125g， 0.75 mmol)、環己烯酮 (O馬g, lmmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化劑(V) (0.029g,0.15 mmol) 和對三氟甲基苯甲酸(VI)(0.0285g,0.15 mmol)的共同催化下25。C反應20 h， 用乙酸乙酯萃取(2x20mL)，靜置分層，取有機層蒸餾脫盡溶劑後，剩餘物 以石油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進行柱層析分離提純 得到目標化合物(0.191g，收率97%, Ee值為95%)，其中^ NMR(500MHz, CDC13): 5=7.09-7.06(m， 2H), 7.02-6.99(m, 2H), 4.76-4.73(m, 1H), 4.14-4.12(m， 1H), 2.98-2.97(m， 1H), 2.66-2.65(m, 1H), 2.52-2.48(m， 2H), 2.24-2.18(m, 1H)， 1.98-1.93(m， 2H), 1.76隱1.70(m, 1H) ppm; 13C NMR (125 MHz， CDC13): S=211.7， 162.0(d, 1 Jo產245.8Hz)， 136.9， 128.6, 128.5， 116.2， 116.0， 91.3， 47.6， 44.3,42.3,34.3,23.3, 18.1 ppm。
實施例12: (1S,4S，5S,6R) 6- (4-氯基苯基)-5-硝基二環[2， 2， 2]辛垸-2-酮的製備
25 mL試管內加入4-氯苯基硝基烯烴(0.137g， 0.75 mmol)、環己烯酮(0.096g, 1 mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化劑(V) (0.029g,0.15 mmol) 和對三氟甲基苯甲酸(Vl)(0.0285g，0.15 mmol)的共同催化下25。C反應20 h， 用乙酸乙酯萃取(2x20mL)，靜置分層，取有機層蒸餾脫盡溶劑後，剩餘物 以石油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進行柱層析分離提純 得到目標化合物((X207g，收率99%， Ee值為94%)，其中^NMR(500MHz， CDC13): 5=7.30-7.28(d， J=7.5Hz, 2H)， 7.05-7.04(d， J=7.5Hz, 2H), 4.73國4.72(m, 1H), 4.13-4.11(m， 1H), 3.03-2.96(m, 1H), 2.66-2.65(m, IH), 2.55-2.44(m, 2H), 2.24-2.18 (m, 1H), 1.99-1.89(m, 2H), 1.75-1.69(m, 1H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDC13): S=211.5， 139.5， 133.7, 129.4(x2), 128.2(x2)， 91.0, 47.4, 44.4， 42.3， 34.3,23.2， 18.1 ppm。
實施例13: (1S,4S,5S,6R) 6- (3-溴基苯基)-5-硝基二環[2， 2， 2]辛垸-2-
酮的製備
25 mL試管內加入3-溴苯基硝基烯烴(0.170g， 0.75 mmol)、環己烯酮 (0.096g， 1 mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化劑(V ) (0.029g,0.15 mmol) 和對三氟甲基苯甲酸(VI)(0.0285g,0.15 mmol)的共同催化下25。C反應12 h， 用乙酸乙酯萃取(2x20mL)，靜置分層，取有機層蒸餾脫盡溶劑後，剩餘物 以石油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進行柱層析分離提純 得到目標化合物(0.133g，收率55°/。， Ee值為88%)，其中if!NMR(500MHz， CDC13): 5=7.4l-7.40(m， 1H), 7.27-7.26(m, 1H), 7.21-7.18(m, 1H), 7.03-7.02(m, 1H)， 4.77-4.75(m, 1H), 4.13-4.12(m, 1H), 3.00-2.99(m， 1H)， 2.67-2.65(m, 1H), 2.52-2.50(m, 2H)， 2.21-2.18(m, 1H), 1.98-1.90(m， 2H)， 1.76-1.70(m, 1H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDC13): 5=211.2, 143.2, 130.9, 130.8, 130.2, 125.3, 123,2， 90.7, 47.3, 44.6, 42.2， 34.2, 23.2， 18.1 ppm。實施例14: (1S,4S,5S,6R) 6畫(4-溴基苯基)畫5-硝基二環[2， 2， 2]辛烷-2國
酮的製備
25 mL試管內加入4-溴苯基硝基烯烴(0.170g, 0.75 mmol)、環己烯酮 (0.096g， 1 mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化劑(V) (0.029g,0.15 mmol) 和對三氟甲基苯甲酸(VI)(0.0285g,0.15mmol)的共同催化下25。C反應12 h， 用乙酸乙酯萃取(2x20mL)，靜置分層，取有機層蒸餾脫盡溶劑後，剩餘物 以石油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進行柱層析分離提純 得到目標化合物(0.222g,收率92%， Ee值為92%)，其中^ NMR(500MHz, CDC13): 5=7.45-7.43(d, J=10Hz, 2H), 7.00-6.98(d, J=10Hz, 2H), 4.73-4.71(m, 1H)， 4.12誦4.10(m, 1H), 2.99-2.97(m， 1H), 2.66-2.64(m, 1H), 2,55-2.43(m, 2H), 2.24-2.17(m， 1H)， 1.96-1.92(m, 2H), 1.75-1.70(m, 1H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDC13): 5=211.5, 140.0, 132.3(x2)， 128.6(x2)， 121.8, 90.9, 47.4, 44.5， 42.3， 34.3， 23.2, 18.1 ppm。
實施例15: (1S，4S，5S,6R) 6- (3-硝基苯基)-5-硝基二環[2， 2， 2]辛烷-2-
酮的製備
25 mL試管內加入3-硝基苯基硝基烯烴(0.146g, 0.75 mmol)、環己烯 酮(0.096g, 1 mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化劑(V )(0.029g,0.15 mmol) 和對三氟甲基苯甲酸(VI)(0.0285g,0.15mmol)的共同催化下25'C反應12 h， 用乙酸乙酯萃取(2x20mL)，靜置分層，取有機層蒸餾脫盡溶劑後，剩餘物 以石油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進行柱層析分離提純 得到目標化合物(0.152g，收率70%， Ee值為93%)，其中& NMR(500MHz, CDC13): S=8.51-8.50(m， 1H), 8.32-8.30(m, 1H), 7.95-7.94(m， 1H), 7.69-7.66(m, 1H)， 3.72-3.69(m， 1H), 3.64-3,63(m， IH), 2.67-2.63(m, 2H)， 2.51-2.47(m, IH)，2.36-2.3 l(m, 1H), 1.90陽1.83(m, 2H), 1.75-1.69(m, 2H) ppm; "C NMR (125 MHz， CDC13): S=211.0, 149.6, 139.9, 132.8, 130.3, 124.6, 122.0， 93.0， 41.6, 40.1, 35.7, 34.6， 21.7, 20.3 ppm。
實施例16: (1S,4S,5S,6R) 6- (4-三氟甲基苯基)-5-硝基二環[2， 2, 2]辛烷 -2-酮的製備
25 mL試管內加入4-三氟甲基苯基硝基烯烴(0.163g, 0.75 mmol)、環 己烯酮(0.096g, 1 mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化劑(V ) (0.029g,0.15 mmol)和對三氟甲基苯甲酸(VI) (0.0285g,0.15mmol)的共同催化下25。C反 應12h，用乙酸乙酯萃取(2x20mL)，靜置分層，取有機層蒸餾脫盡溶劑後， 剩餘物以石油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進行柱層析分 離提純得到目標化合物(0.23(^，收率98%， Ee值為90%),其中^ NMR(500MHz， CDC13): 5=7.65-7.55(m, 2H), 7.26誦7.20(m, 2H), 4.79-4.75(m, 1H), 4.23畫4.22(m, 1H), 3.03畫3.00(m, 1H), 2.72-2.68(m, 1H), 2.59-2.46(m, 2H), 2.27-2.18(m, 1H), 1.99-1.94(m, 2H), 1.77-1.75(m, 1H) ppm; 13C NMR (125 畫z, CDC13): S=211.4, 144.9, 130.5, 128.5， 127.4(x2), 126.2(x2),卯.6, 47.2, 44.7， 42.2， 34.2, 23.1， 18.1 ppm。
實施例17: (1S,4S，5S,6R) 6-呋喃-5-硝基二環[2, 2， 2]辛烷-2-酮的製備
25 mL試管內加入呋喃硝基烯烴(0.104g， 0.75 mmol)、環己烯酮 (O扁g， 1 mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化劑(V) (0.029g,0.15 mmol) 和對三氟甲基苯甲酸(Vl)(0.0285g,0.15 mmol)的共同催化下25。C反應20 h， 用乙酸乙酯萃取(2x20mL)，靜置分層，取有機層蒸餾脫盡溶劑後，剩餘物 以石油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進行柱層析分離提純 得到目標化合物(0.169g，收率96%， Ee值為92%)，其中NMR(500MHz,
19CDC13): 3=7.32-7.3 l(d， J=5Hz, 1H), 6.28-6.27(m, 1H)， 6.13-6.12(d, J=5Hz， 1H), 4.94畫4.92(m， 1H), 4.28-4.26(m, 1H), 3.00-2.96(m, 1H)， 2.70-2.69(m, 1H), 2.48-2.45(m, 2H)， 2.20-2.13(m， 1H), 2.01-1.94(m, 2H), 1.70-1.63(m， 1H)ppm; 13C薩R (125固z, CDC13): 5=210.7, 152.9, 142.7, 110.4, 106.6， 87.7， 46.0, 41.8， 38.8, 34.3， 22.4， 18.4 ppm。
實施例18: (1S，4S,5S，6R) 6-苯基-4-甲基-5-硝基二環[2， 2， 2]辛烷-2-酮的
製備
25 mL試管內加入苯基硝基烯烴(0.112g,0.75mmo1) 、 3-甲基環己烯酮 (0.220g, 2 mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化劑(V) (0.048g，0.25 mmol) 和對三氟甲基苯甲酸(￥1)(0.0475§,0.2511111101)的共同催化下301:反應20 h， 用乙酸乙酯萃取(2x20mL)，靜置分層，取有機層蒸餾脫盡溶劑後，剩餘物 以石油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進行柱層析分離提純 得到目標化合物(0.184g，收率95%， Ee值為83%)，其中^NMR(500MHz, CDC13): 7.32-7.25(m, 3H), 7.06-7.05(d, J=5Hz, 2H), 4.69~4.68(d, J=5Hz， 1H), 3.96陽3.95(d, J=5Hz, 1H), 2.74-2.73(d, J=5Hz， 1H), 2.38-2.30(m, 2H), 2.26-2.18(m, 2H), 2.01畫1.93(m， 1H), 1.51隱1.42(m, 1H), 1.09(s， 3H) ppm; "C 醒R (125 MHz, CDC13): 5=211.9, 140.8， 129.3(x2), 127.8, 126.6(x2), 96.9, 49.5, 47.5, 46.9, 37.7, 24.8, 24.1， 23.1 ppm。
實施例19: (1S,2R，3S,4R) 2-苯基-5,5-二甲基-3-硝基二環[2， 2， 2]辛垸-7-
酮的製備
25 mL試管內加入苯基硝基烯烴(0.112g, 0.75 mmol) 、 4， 4-二甲基環 己烯酮(0.248g, 2 mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化劑(V) (0.039g,0.20 mmol)和對三氟甲基苯甲酸(VI) (0.038g,0.20 mmol)的共同催化下15。C反應20h，用乙酸乙酯萃取(2x20mL)，靜置分層，取有機層蒸餾脫盡溶劑後， 剩餘物以石油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進行柱層析分 離提純得到目標化合物(0.196g，收率96%， Ee值為93%),其中糹H NMR(500MHz, CDC13): S=7.33-7.24(m, 3H), 7.17國7.15(d， J=10Hz， 2H)， 4.60-4.58(d, J=10Hz, 1H), 4.22-4.20(d, J=10Hz, 1H), 2.97(s, 1H), 2.88-2.84(m, 1H)， 2.61(s, 1H), 2.37-2.33(m， 1H), 2.02-1.99(m, 1H), 1.76-1.73(m, 1H)， 1.13(s, 3H), 1.12(s, 3H)ppm;13CNMR(125MHz, CDC13): 5=211.9， 141.3， 129.1(x2): 127.6(x2), 127.2, 90.1, 51.0, 44.3， 43.2, 40.9, 40.3， 30.9, 30.6, 29.5 ppm。
權利要求
1.一種如式(I)所示的手性二環類化合物的綠色不對稱合成方法，其特徵在於所述的方法為以如式(II)所示的環己烯酮衍生物和如式(III)所示的硝基烯烴衍生物為原料，在手性仲胺催化劑、質子酸和水的存在下，於-20～40℃溫度下反應3～72小時，反應結束後，反應液分離處理得到如式(I)所示的手性二環類化合物；所述的手性仲胺催化劑為如式(IV)所示的脯氨酸衍生物；所述如式(III)所示的硝基烯烴衍生物和如式(II)所示的環己烯酮衍生物的物質的量比為1∶1～3；所述如式(III)所示的硝基烯烴衍生物、手性仲胺催化劑、質子酸、水的物質的量比為1∶0-05～0-3∶0-05～0-3∶30～40；式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)中，R1、R2、R3各自獨立為H或C1～C20的烷基；R4為H、C1～C20的烷基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、苯基、2-氟基苯基、3-氟基苯基、4-氟基苯基、2-氯基苯基、3-氯基苯基、4-氯基苯基、2-溴基苯基、3-溴基苯基、4-溴基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、呋喃基或噻吩基；R5為下式之一
2. 如權利要求1所述的手性二環類化合物的綠色不對稱合成方法，其特徵在於所述的R,、 R2、 R3各自獨立為氫或甲基。
3. 如權利要求1所述的手性二環類化合物的綠色不對稱合成方法，其特徵在於所述的R4為2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、苯基、4-氟基苯基、4-氯基苯基、3-溴基苯基、4-溴基苯基、3-硝基苯基、4-三氟甲基苯基或呋喃基。
4. 如權利要求1 3之一所述的手性二環類化合物的綠色不對稱合成方法，其特徵在於所述的手性仲胺催化劑如式(V)所示；formula see original document page 3
5.如權利要求l所述的手性二環類化合物的綠色不對稱合成方法，其特徵在於所述的質子酸為下列之一HCl、HBr、H2S04、HBF4、HPF6、CH3COOH、CF3COOH、 CF3S03H、苯甲酸、鄰氟苯甲酸、間氟苯甲酸、對氟苯甲酸、苯乙酸、對甲基苯甲酸、鄰硝基苯甲酸、間硝基苯甲酸、對硝基苯甲酸、鄰三氟甲基苯甲酸、間三氟甲基苯甲酸、對三氟甲基苯甲酸、苯磺酸、對甲基苯磺酸、對十二烷基苯磺酸、a-萘磺酸、P-萘磺酸、a-萘乙酸、油酸、硬脂酸、正十二烷基磺酸或甲基丙烯酸。
6. 如權利要求l所述的手性二環類化合物的綠色不對稱合成方法，其特徵在於所述的質子酸為有機質子酸。
7. 如權利要求6所述的手性二環類化合物的綠色不對稱合成方法，其特徵在於所述的有機質子酸為下列之一苯甲酸、對氟苯甲酸、對硝基苯甲酸、鄰三氟甲基苯甲酸或對三氟甲基苯甲酸。
8. 如權利要求l所述的手性二環類化合物的綠色不對稱合成方法，其特徵在於所述如式(III)所示的硝基烯烴衍生物、手性仲胺催化劑、質子酸、水的物質的量比為l: 0.2: 0.2: 34。
9. 如權利要求l所述的手性二環類化合物的綠色不對稱合成方法，其特徵在於所述反應溫度為25'C，反應時間為12 36小時。
10. 如權利要求l所述的手性二環類化合物的綠色不對稱合成方法，其特徵在於所述的反應液分離處理方法為反應結束後，反應液用乙酸乙酯萃取，靜置分層，取有機層蒸餾除去溶劑後的剩餘物，以石油醚和乙醚的體積比為7: 3的洗脫液為洗脫劑，進行柱層析分離提純得到手性二環類化合物產
全文摘要
本發明公開了一種如式(I)所示的手性二環類化合物的綠色不對稱合成方法以如式(II)所示的環己烯酮衍生物和如式(III)所示的硝基烯烴衍生物為原料，在手性仲胺催化劑、質子酸和水的存在下，於-20～40℃溫度下反應3～72小時，反應結束後，反應液分離處理得到如式(I)所示的手性二環類化合物；所述的手性仲胺催化劑為如式(IV)所示的脯氨酸衍生物；所述如式(III)所示的硝基烯烴衍生物和如式(II)所示的環己烯酮衍生物的物質的量比為1∶1～3。本發明提供的這種手性二環類化合物是種新的手徵性化合物，水相綠色合成該類化合物顯現出良好的反應特性，可以應用於有機合成、材料等領域。
文檔編號C07D307/46GK101525291SQ20091009751
公開日2009年9月9日 申請日期2009年4月3日 優先權日2009年4月3日
發明者夏愛寶, 徐振元, 羅書平, 許丹倩 申請人:浙江工業大學