含有2－苯基苯並噻唑啉衍生物的κ－阿片樣物質受體激動劑的製作方法

2023-09-22 00:34:25

專利名稱：含有2－苯基苯並噻唑啉衍生物的κ－阿片樣物質受體激動劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及由2-苯基苯並噻唑啉衍生物或其鹽得到的κ-阿片樣物質受體激動劑以及新型的2-苯基苯並噻唑啉衍生物或其鹽。本發明的κ-阿片樣物質受體激動劑作為疼痛、搔癢等的治療藥特別有效。
背景技術：
疼痛作為一種生體警告反應，會使人知覺危險狀況，在生理方面起著很大的作用。另一方面，疼痛也成為患者生活質量(QOL)降低的主要原因。再有，以風溼病為代表的各種疾病所伴隨的疼痛，也是引發生體機能障礙的原因之一。所以，控制疼痛可以說在醫療上是極為重要的(實驗醫學，18(17)，2332-2337(2000)、藥學會雜誌，120(12)，1291-1307(2000))。
現在常用的控制疼痛藥物，例如有嗎啡等麻醉藥性鎮痛藥，或消炎痛、雙氯芬酸鈉等非甾體類抗炎藥(NSAIDs)等非麻醉藥性鎮痛藥。
但在具有強力鎮痛作用的同時，麻醉藥性鎮痛藥具有藥物依賴性副作用，其使用受到嚴格限制。另外，NSAIDs雖然作為對起因於前列腺素等炎症性介質合成的疼痛的治療藥物十分有效，但卻不具有麻醉藥性鎮痛藥那樣強力的鎮痛作用。
近年來，作為阿片樣物質受體的亞型，提出了μ型、κ型以及δ型3種受體，目前已經清楚了嗎啡的藥物依賴等副作用是通過μ-阿片樣物質受體表達的。另外還發現鎮痛作用可通過μ-阿片樣物質受體、κ-阿片樣物質受體以及δ-阿片樣物質受體中的任一種來表達。
該發現暗示了選擇性地作用於κ-阿片樣物質受體或δ-阿片樣物質受體的藥物有可能用作解決作用於μ-阿片樣物質受體的藥物所存在問題的鎮痛藥。
目前，作為選擇性地作用於κ-阿片樣物質受體的藥物，據報導有以U50488H為代表的具有苯基乙酸醯胺骨架的化合物，以Thifuadom為代表的具有苯並二氮卓骨架的化合物，以Apadoline為代表的具有吩噻嗪骨架的化合物，以TRK-820為代表的具有4，5-環氧嗎啡喃骨架的化合物等(株式會社Mix發行，阿片樣物質大全，222-229(1999))。
另外，還有報導說通過使κ-阿片樣物質受體活化可以緩解疼痛，κ-阿片樣物質受體激動劑作為鎮痛藥有效(株式會社Mix發行，阿片樣物質大全，25-36(1999))。另外，最近有報導說κ-阿片樣物質受體激動劑具有止癢作用(WO98/23290)。
另一方面，在特開昭58-46079、特開昭59-67276、特開昭60-139679及特開昭62-221679號公報中報導了2-苯基苯並噻唑啉衍生物具有鈣拮抗作用和血小板凝集作用，作為高血壓、血栓症、心絞痛、心律不齊等循環系統疾病的治療藥有效。
但是該2-苯基苯並噻唑啉衍生物對κ-阿片樣物質受體的作用還屬未知，更何況對於其是作為激動劑起作用還是作為拮抗劑起作用完全無法推測。另外關於其鎮痛作用和止癢作用也完全沒有報導。
發現作為藥物有效的公知的2-苯基苯並噻唑啉衍生物的新藥理作用，以及合成作為其類似物的新的2-苯基苯並噻唑啉衍生物並發現其有用的藥理作用是非常有意義的課題。

發明內容
本發明人等為發現2-苯基苯並噻唑啉衍生物的新的藥理作用，經深入研究，結果發現2-苯基苯並噻唑啉衍生物對人κ-阿片樣物質受體具有優良的激動劑作用，作為疼痛或搔癢的治療藥有效。再有，通過在2-苯基苯並噻唑啉衍生物的氨基亞烷基的氮原子上導入羥基、烷氧基或-A2-R6等各種新的取代基，可以得到多種新型2-苯基苯並噻唑啉衍生物，並發現這些物質也具有κ-阿片樣物質受體激動劑作用，從而完成了本發明。
本發明涉及含有以通式[I]表示的化學結構作為基本骨架的化合物或其鹽的κ-阿片樣物質受體激動劑。即，在2-苯基苯並噻唑啉的苯基上帶有烷基，該烷基帶有氨基組作為取代基，並且在2-苯基苯並噻唑啉的氮原子上帶有醯基，對κ-阿片樣物質受體激動劑作用的表達極為重要。
式中，R表示帶有氨基組作為取代基的烷基；R1表示醯基。
具體而言，提供了由通式[II]表示的化合物或其鹽得到的κ-阿片樣物質受體激動劑。
式中，R1表示醯基；R2以及R3可以相同或不同，表示氫原子、滷素原子、烷基、環烷基、芳基、羥基或其酯、烷氧基、芳氧基、羧基或其酯、烷基羰基、芳基羰基、氨基、烷氨基、芳基氨基、氰基或硝基，該烷基、環烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、烷基羰基、芳基羰基、烷氨基或芳基氨基可以被滷素原子、烷基、環烷基、芳基、羥基或其酯、烷氧基、芳氧基、羧基或其酯、烷基羰基、芳基羰基、氨基、烷氨基、芳基氨基、氰基或硝基所取代；R4以及R5可以相同或不同，表示氫原子、烷基、環烷基、芳基、羥基或其酯、烷氧基、芳氧基或醯基，該烷基、環烷基、芳基、烷氧基、芳氧基或醯基可以被滷素原子、烷基、環烷基、芳基、羥基或其酯、烷氧基、芳氧基、羧基或其酯、烷基羰基、芳基羰基、氨基、烷氨基、芳基氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、硝基或雜環所取代，並且上述的烷基、環烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、烷基羰基、芳基羰基、烷氨基、芳基氨基、烷硫基、芳硫基或雜環可以被芳基、羥基或其酯、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷氧基或羧基或其酯所取代；R4與R5結合可以形成雜環，該雜環可以被滷素原子、烷基、環烷基、芳基、羥基或其酯、烷氧基、芳氧基或羧基或其酯所取代，並且上述的烷基、環烷基、芳基、烷氧基或芳氧基可以被芳基、羥基或其酯、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷氧基或羧基或其酯所取代；A1表示亞烷基。
另外，在通式[I]以及[II]表示的化合物中，通式[III]表示的化合物或其鹽是以往文獻中未知的新型化合物。
式中，R1表示醯基；R2表示氫原子、滷素原子或烷基，該烷基可以被滷素原子所取代；R3表示滷素原子或烷氧基；R4表示烷基或環烷基，該烷基可以被環烷基、芳基、羥基或其酯或烷氧基所取代；
R4與R5結合可以形成被羥基或其酯、烷氧基或烷氧基烷基所取代的吡咯烷環；R5表示羥基或其酯、烷氧基或-A2-R6；R6表示羥基或其酯、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、巰基或烷硫基；A1以及A2可以相同或不同，表示亞烷基。
但是在R4與R5結合形成被羥基或其酯所取代的吡咯烷環時，R2表示滷素原子；R4與R5結合形成被烷氧基烷基所取代的吡咯烷環時，R2表示氫原子；R6表示羥基或其酯時，R4表示異丙基。
對上面規定的各基團進行如下詳細說明。
帶有氨基組作為取代基的烷基，是指以取代或未取代的氨基作為取代基的烷基，具體如下面通式[II]所示。
烷基是指甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基等碳原子數1～6的直鏈或支鏈烷基。
醯基是指取代或未取代的羧酸結構中的甲醯基、烷基羰基或芳基羰基的結構部分，表示甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、三甲基乙醯基、單氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯基等碳原子數1～12的醯基。
滷素原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
環烷基是指環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等碳原子數3～8的環狀環烷基。
芳基是指苯基、甲苯基、二甲苯基、2，4，6-三甲苯基等單環芳香烴基、茚基、萘基、菲基、蒽基、芘基等稠環芳香烴基。
烷氧基是指甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、正己氧基等碳原子數1～6的直鏈或支鏈的烷氧基。
雜環是指環內含有1～4個相同或不同的氮原子、氧原子或硫原子的飽和或不飽和單環雜環或稠和多環雜環。
作為飽和的單環雜環的具體例，例如環內含有氮原子的吡咯烷、哌啶、高哌啶、哌嗪等；環內含有氧原子的四氫呋喃、四氫吡喃等；環內含有硫原子的四氫噻吩、四氫硫代吡喃等；環內含有氮原子和氧原子的嗎啉等；環內含有氮原子和硫原子的硫代嗎啉等。
飽和的單環雜環可以與苯環等縮合形成四氫喹啉、四氫異喹啉等稠和多環雜環。
作為不飽和的單環雜環的具體例，例如環內含有氮原子的吡啶、嘧啶、吡咯、咪唑等；環內含有氧原子的呋喃等；環內含有硫原子的噻吩等；環內含有氮原子和氧原子的噁唑等；環內含有氮原子和硫原子的噻唑等單環雜環。
不飽和單環雜環可以與苯環等縮合形成吲哚、喹啉、菲啶、苯並咪唑、苯並噁唑、苯並噻唑等稠和多環雜環。
亞烷基是指亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、甲基亞甲基、二甲基亞甲基、乙基亞甲基、丙基亞甲基、異丙基亞甲基、丁基亞甲基、異丁基亞甲基、仲丁基亞甲基、叔丁基亞甲基、二甲基亞乙基、乙基亞乙基、丙基亞乙基、異丙基亞乙基、甲基三亞甲基等碳原子數1～6的直鏈或支鏈的亞烷基。
如無特殊限定，則以下將通式[I]表示的化合物組、更具體的說是通式[II]表示的化合物組稱為本化合物。
羥基的酯是指與烷基羧酸、芳基羧酸等形成的酯。烷基羧酸例如乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、2，2-二甲基丙酸等，芳基羧酸例如苯甲酸、苯乙酸等。
羧基的酯，是指與烷基醇、芳基醇等形成的酯。烷基醇例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等，芳基醇例如苯酚、甲酚、萘酚等。
本化合物帶有羧基取代基時，其羧基可以與烷基胺、芳基胺等形成醯胺。烷基胺例如甲胺、乙胺、乙基甲胺、二甲胺、二乙胺等，芳基胺例如苯胺、二苯基胺、乙基苯基胺等。
在本化合物中，羥基、巰基、氨基、烷氨基、芳基氨基或雜環的氮原子可以用保護基保護。
羥基的保護基，是指常用的苄氧基甲基、烯丙基、苄基、對甲氧基苄基、三苯甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基等取代或未取代的烷基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、苄氧基羰基、對甲氧基苄氧基羰基等取代或未取代的酯基；三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、三異丙基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基、叔丁基二苯基甲矽烷基等取代或未取代的甲矽烷基等羥基的保護基。
巰基的保護基，是指常用的甲氧基甲基、異丁氧基甲基、苄硫基甲基、苯硫基甲基、苄基、對甲氧基苄基、叔丁基、三苯甲基、四氫吡喃基等取代或未取代的烷基；乙醯基、丙醯基、丁醯基、三甲基乙醯基、苯甲醯基等、噻吩甲醯基等取代或未取代的醯基；甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等取代或未取代的酯基；乙硫基、叔丁硫基、苯硫基等取代硫基等巰基的保護基。
氨基、烷氨基、芳基氨基或雜環的氮原子保護基，是指常用的烯丙基、苄基、三苯甲基、(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、二苯基甲基等取代或未取代的烷基；甲醯基、乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、吡啶甲醯基、苯甲醯基等取代或未取代的醯基；甲氧基羰基、異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、苄氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、苯氧基羰基等酯基；甲磺醯基、苯磺醯基、甲苯磺醯基、2，4，6-三甲基苯磺醯基等取代或未取代的磺醯基等氨基、烷氨基、芳基氨基或雜環的氮原子的保護基。
本發明中的「鹽類」只要是藥學允許的鹽則沒有特別的限制，例如與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等無機酸成的鹽；與乙酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、乳酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸等有機酸成的鹽；與鋰、鈉、鉀等鹼金屬成的鹽；與鈣、鎂等鹼土金屬成的鹽；與氨、碘甲烷等成的季鹽等。
本化合物中存在幾何異構體或光學異構體時，這些異構體也包含在本發明的範圍內。
另外，本化合物也可以採用水合物或溶劑合物的形式。
本發明優選的例子如下所示。
(1)κ-阿片樣物質受體激動劑，含有通式[II]的化合物或其鹽作為有效成分，其中通式[II]規定的各基團是從以下的基團中選擇的、或由這些基團組合而成1)R2以及R3相同或不同，為氫原子、滷素原子、烷基或烷氧基，該烷基可以被滷素原子取代。
2)R4以及R5相同或不同，為氫原子、烷基、環烷基、羥基或其酯或烷氧基，該烷基可以被烷基、環烷基、芳基、羥基或其酯、烷氧基、羧基或其酯、巰基、烷硫基或雜環所取代，並且上述的烷基或烷氧基可以被羥基或其酯、烷氧基或烷氧基烷氧基所取代。
3)R4以及R5R4與R5結合可以形成吡咯烷環或哌啶環，該吡咯烷環或哌啶環可以被烷基、羥基或其酯、烷氧基或羧基或其酯所取代，另外上述的烷基可以被羥基或其酯或烷氧基所取代。
另外，更優選含有通式[II]規定的各基團為以下基團的化合物或其鹽的κ-阿片樣物質受體激動劑R1醯基、R2為氫原子、滷素原子或烷基，該烷基可以被滷素原子所取代，R3為滷素原子或烷氧基、R4為氫原子、烷基、環烷基，該烷基可以被烷基、環烷基、芳基、羥基或其酯或烷氧基所取代，上述的烷基可以被羥基或其酯或烷氧基所取代，R4與R5R4與R5結合可以形成吡咯烷環或哌啶環，該吡咯烷環或哌啶環可以被烷基、羥基或其酯、烷氧基或羧基或其酯所取代，上述的烷基可以被羥基或其酯或烷氧基所取代，R5為烷基、羥基或其酯或烷氧基，該烷基可以被環烷基、芳基、羥基或其酯、烷氧基、羧基或其酯、巰基、烷硫基或雜環所取代，上述的烷氧基可以被羥基、烷氧基或烷氧基烷氧基所取代，A1亞烷基。
特別優選含有通式[II]規定的各基團為以下基團的化合物或其鹽的κ-阿片樣物質受體激動劑R1醯基、R2為氫原子、滷素原子或烷基，該烷基可以被滷素原子所取代，R3為滷素原子或烷氧基、R4為烷基或環烷基，該烷基可以被烷基、環烷基、芳基、羥基或其酯或烷氧基所取代，R4與R5結合可以形成吡咯烷環，該吡咯烷環可以被烷基、羥基或其酯或烷氧基所取代，再有上述的烷基可以被羥基或其酯或烷氧基所取代，R5為烷基、羥基或其酯或烷氧基，該烷基可以被羥基或其酯、烷氧基、巰基或烷硫基所取代，再有上述的烷氧基可以被烷氧基或烷氧基烷氧基所取代，A1為亞烷基。
本發明特別優選的具體例，例如是含有下述化合物以及其鹽的κ-阿片樣物質受體激動劑。
3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉
3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲基丙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-((2S)-2-羥基甲基氧化偶氮苯-1-基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-((3S)-羥基氧化偶氮苯-1-基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉
3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-乙氧基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(呋喃-2-基甲基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 3-乙醯基-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]-5-三氟甲基苯並噻唑啉
3-乙醯基-5-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)-1-甲基丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 3-乙醯基-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉
(+)-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 (+)-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 (+)-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-乙氧基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉
(+)-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(噻吩-2-基甲基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 (+)-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(呋喃-2-基甲基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 (+)-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-乙基-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉
(+)-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N，N-二異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 (+)-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-甲基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 (+)-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉
(-)-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 (-)-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 (-)-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-乙氧基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉
(+)-3-乙醯基-2-[2-(3-(N-(2-乙氧基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 (+)-3-乙醯基-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-(N-(2-甲氧基甲基氧乙基))氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉
3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 2-[2-(3-(N-(2-乙酸基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]-3-乙醯基-6-氯苯並噻唑啉 3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-苯基羧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉
3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-羥基-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-環己基-N-(2-羥基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-乙基-N-(2-羥基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉
3-乙醯基-2-[2-(3-(N-(2-乙氧基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 (+)-3-乙醯基-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 式[III]表示的化合物的優選例如下所示。
(1)通式[III]規定的各基團為以下基團的化合物或其鹽R1醯基、R2氫原子、R3烷氧基、R4烷基、R4與R5R4與R5結合可以形成被烷氧基或烷氧基烷基所取代的吡咯烷環、R5羥基或其酯、烷氧基或-A2-R6、R6烷氧基、烷氧基烷氧基或烷氧基烷氧基烷氧基、A1以及A2為相同或不同的亞烷基。
(2)通式[III]規定的各基團為以下基團的化合物或其鹽R1醯基、R2滷素原子、R3烷氧基、R4為烷基、R4與R5R4與R5結合可以形成被羥基或其酯或烷氧基所取代的吡咯烷環、R5羥基或其酯、烷氧基、或-A2-R6、R6烷氧基、烷氧基烷氧基或烷氧基烷氧基烷氧基、A1以及A2相同或不同的亞烷基。
(3)通式[III]規定的各基團為以下基團的化合物或其鹽R1醯基、R2氫原子或滷素原子、R3烷氧基、R4異丙基、R5-A2-R6、R6羥基或其酯、A1以及A2相同或不同的亞烷基。
式[III]表示的化合物的特別優選的具體例為下述化合物以及其鹽類。
3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉
3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-羥基-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-乙氧基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉
3-乙醯基-5-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)-1-甲基丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 3-乙醯基-2-[2-(3-(N-(2-乙氧基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉
(+)-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 (+)-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 (+)-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-乙氧基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉
(+)-3-乙醯基-2-[2-(3-(N-(2-乙氧基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-(N-(2-甲氧基甲基氧乙基))氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉
2-[2-(3-(N-(2-乙酸基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]-3-乙醯基-6-氯苯並噻唑啉 3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-苯基羧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 本化合物可以按照特開昭58-46079、特開昭59-67276、特開昭60-139679或特開昭62-221679公報中記載的方法製備，但新化合物的製備方法說明如下。這些化合物並不限於按下述方法製備，可以按照各種常用的製造方法製備。另外，本化合物的詳細製備方法在後述的實施例中進行說明(本化合物的製造例部分)。
本化合物[II]可以按照合成路線1合成。即，在氫化鈉等鹼的存在下、0℃到80℃的溫度範圍內，將化合物[IV]與滷代烷[V]在二甲基甲醯胺(DMF)等有機溶劑中反應30分鐘至24小時合成化合物[VI]後，將化合物[VI]與胺衍生物[VII]在DMF等有機溶劑中，在碳酸鉀等鹼的存在下、室溫至80℃的溫度範圍內反應30分鐘至24小時，可以得到本化合物[II]。
合成路線1 上述化合物[IV]可以按照合成路線2合成。即，將氨基硫代苯酚衍生物[VIII]與醛衍生物[IX]在甲苯等有機溶劑中、室溫至80℃下反應30分鐘至24小時後，通過用N-乙醯基咪唑等R1導入活性體[X]將苯並噻唑啉環的氮原子進行醯基化，可以得到化合物[IV]。
合成路線2
另外化合物[IV]可以按照合成路線3進行光學拆分，分別合成光學活性體。即，將化合物[IV]與羧酸衍生物[XI]在DMF等有機溶劑中，在二甲基氨基吡啶等催化劑存在下用雙環己基碳化二亞胺等縮合劑進行脫水縮合得到化合物[XII]後，將得到的化合物[XII]用乙醇等溶劑分離結晶，可以得到具有非對映異構體關係的光學活性體[XII-A]以及光學活性體[XII-B]。再有通過將光學活性體[XII-A]以及光學活性體[XII-B]分別進行鹼水解，可以得到具有旋光性為正的光學活性體[IV-A]以及旋光性為負的光學活性體[IV-B]。使用該化合物[IV-A]和化合物[IV-B]作為合成路線1所示方法中的起始原料，可以得到具有旋光異構體關係的化合物[VI-A]以及化合物[VI-B]，另外通過與式表示的胺衍生物反應，可以分別得到作為光學活性體的式[II-A]與式[II-B]表示的化合物。
合成路線3
[XII-A]→[IV-A]→[VI-A]→[II-A](+)-型 (+)-型[XII-B]→[IV-B]→[VI-B]→[II-B](-)-型 (-)-型上述合成路線3使用的羧酸衍生物[XI]，可以通過合成路線4合成。即，將具有光學活性的氨基硫醇衍生物[XIII]在水等溶劑中，在0℃至室溫與苯甲醛反應1小時至24小時後，將得到的結晶在水等溶劑中，在乙酸酐等存在下，室溫至80℃下反應30分鐘至12小時，可以得到羧酸衍生物[XI]。
合成路線4 上述合成路線1使用的胺衍生物[VII]可以按照文獻(特開2000-344821、Tetrahedron 1996，52，(10)，3473-86、J.Med.Chem.1973，16，736-9、J.Am.Chem.Soc.1946，68，1582)中記載的方法、合成路線5、合成路線6、合成路線7、合成路線8或合成路線9合成。
即，在合成路線5中，將化合物[XIV]與滷代烷在DMF等有機溶劑中，在碳酸鉀等鹼存在下，室溫至80℃反應30分鐘至24小時反應，可以得到胺衍生物[VII]。
合成路線5 [XV]在合成路線6中，將化合物[XVI]與二碳酸二丁酯在四氫呋喃等有機溶劑中，0℃至室溫反應30分鐘至24小時，將得到的化合物[XVII]與滷代烷在DMF等有機溶劑中，在氫化鈉等鹼存在下，0℃至室溫反應30分鐘至24小時後，將得到的化合物[XVIII]用氯化氫乙酸乙酯溶液等脫保護，可以得到胺衍生物[VII]。
合成路線6 在合成路線7中，將化合物[XIX]與化合物[XX]在DMF等有機溶劑中，在碳酸鉀等鹼存在下，室溫至80℃下反應30分鐘至24小時，可以得到胺衍生物[VII]。
合成路線7 [XX]在合成路線8中，將胺衍生物[XIX]與醛衍生物[XXI]在苯等有機溶劑中，在無水硫酸鈉等存在下，室溫至60℃下反應1小時至24小時，然後用硼氫化鈉等還原劑還原，可以得到胺衍生物[VII]。
合成路線8
在合成路線9中，將胺衍生物[XIX]與羰基化合物[XXII]在二氯甲烷等有機溶劑中，在N-甲基嗎啉等鹼存在下，0℃至室溫反應30分鐘至24小時，然後將得到的醯胺化合物[XXIII]在乙醚等有機溶劑中，用氫化鋁鋰等還原劑在0℃至40℃下反應30分鐘至24小時，可以得到胺衍生物[VII]。
合成路線9 本發明的化合物[II]，可以按照與合成路線2不同的合成路線10合成。即，將化合物[IV]與醇衍生物[XXIV]在四氫呋喃等有機溶劑中，在三苯基鏻、偶氮二羧酸二異丙酯等縮合劑存在下，在0℃至40℃下反應30分鐘至24小時，可以得到化合物[II]。
合成路線10 本發明的化合物[II]，可以按照與合成路線2不同的合成路線11合成。即，將化合物[XXV](包括在由合成路線1合成的化合物[III]中的化合物)與醯基滷[XXVI]或烷基滷[XXVII]在二氯甲烷等有機溶劑中，在吡啶等鹼存在下，在0℃至40℃下反應30分鐘至24小時反應，可以得到化合物[II]。
合成路線11 本發明的化合物[II]，可以按照與合成路線2不同的合成路線12合成。即，將化合物[XXVIII](包括在由合成路線1合成的化合物[III]中的化合物)與烷基滷[XXIX]在DMF等有機溶劑中，在碳酸鉀存在下，室溫至80℃下反應30分鐘至24小時，可以得到化合物[II]。
合成路線12 通過上述合成路線製造的本化合物，可以使用常用的技術得到上述的鹽。
為了發現本化合物的新的藥理作用，在本化合物的GTP結合活性測定體系中實施了對κ-阿片樣物質受體的激動劑活性試驗，對在這些試驗中的本化合物效果進行了評價研究。其具體情況在後述的實施例(藥理試驗項)中進行說明，結果發現本化合物具有優良的κ-阿片樣物質受體激動劑活性(作用)。另外，為確認該具有κ-阿片樣物質受體激動劑作用的本化合物具有鎮痛效果，採用小鼠乙酸上升(rising)法實施抗侵害刺激作用試驗。結果發現本化合物具有優良的鎮痛效果。
如上所述，對κ-阿片樣物質受體的激動劑作用與鎮痛或止癢作用密切相關，可以期待作為控制基於以下疾病產生的疼痛或搔癢的藥物，這些疾病包括風溼性疾病如慢性風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、変形性關節病、痛風、風溼熱等。
本化合物可以經口或非經口給藥。給藥劑型為片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、注射劑、滴眼劑等，可以使用常用的技術製成製劑。
例如在製備片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等經口製劑時，可以根據需要添加乳糖、甘露糖醇、澱粉、結晶纖維素、輕質無水矽酸、碳酸鈣、磷酸氫鈣等賦形劑；硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石等潤滑劑；澱粉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等粘合劑；羧甲基纖維素、低取代度羥丙基纖維素、檸檬酸鈣等崩解劑；羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、矽酮樹脂等包衣劑；對羥基苯甲酸乙酯、苯甲醇等穩定化劑；甜味劑、酸味劑、香料等矯味矯臭劑等進行調劑。
另外在製備注射劑、滴眼劑等非經口劑時，可以根據需要使用氯化鈉、濃甘油等等張化劑，磷酸鈉、乙酸鈉等緩衝劑；吐溫80、聚乙二醇40、聚氧乙烯硬化蓖麻油等表面活性劑、檸檬酸鈉、依地酸鈉等穩定化劑；氯苄烷銨、對羥基苯甲酸酯類等防腐劑等進行調劑。
本化合物的給藥量，可以根據症狀、年齡、劑型等進行適當選擇。例如經口製劑通常1日給藥0.1～5000mg、優選1～1000mg，1次或分數次給藥。
具體實施例方式
下面是本化合物的製造例、製劑例以及藥理試驗的結果。另外，這些例子的目的是為了更好地理解本發明，但本發明的範圍並不局限於此。
參考例13-乙醯基-6-氯-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯並噻唑啉(參考化合物1-1) 在氮氣氣流下，在2-氨基-5-氯硫代苯酚(67.7g，427mmol)的甲苯(117ml)、甲醇(13ml)溶液中，在室溫添加2-羥基-5-甲氧基苯甲醛(65.0g，427mmol)的甲苯(59ml)甲醇(7ml)溶液，50～70℃下攪拌40分鐘。恢復至室溫後，加入N-乙醯基咪唑(100g，908mmol)，追加甲苯(65ml)。在室溫攪拌一夜後，在反應液中加入氯仿(2000ml)、1N-鹽酸(650ml×2)萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(650ml×2)、飽和食鹽水(650ml)洗滌，用無水硫酸鎂脫水後，過濾減壓濃縮濾液。將殘留物在氯仿(650ml)中懸濁，在室溫靜置一夜。濾取析出的結晶，得到標題化合物76.1g(53％)。
IR(KBr)3296，3072，1636，1502，1456，1444，1374，1320，1272，1195，1037，799cm-1參考例23-乙醯基-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)-5-三氟甲基苯並噻唑啉(參考化合物2-1)
按參考例1同樣反應，用2-氨基-4-三氟甲硫基苯酚(3.3g)得到標題化合物2.2g(47％)。
IR(KBr)3362，1660，1506，1429，1332cm-1參考例33-乙醯基-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯並噻唑啉(參考化合物3-1) 按參考例1同樣反應，用2-氨基硫代苯酚(50.0g)得到標題化合物92.9g(77％)。
參考例43-乙醯基-5-氯-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯並噻唑啉(參考化合物4-1)
在在氮氣氣流下，在2-氨基4-氯硫代苯酚(10.5g，65.7mmol)的甲醇(20ml)溶液中，在室溫添加2-羥基-5-甲氧基苯甲醛(10.0g，65.7mmol)的甲醇(20ml)溶液，在室溫攪拌50分鐘後，濾取析出的結晶。在得到的結晶中加入乙酸酐(20ml，212mmol)室溫攪拌一夜後，將反應液減壓濃縮。在殘留物中加入甲醇(60ml)、水(10ml)、碳酸鉀(5.0g)，在室溫攪拌一夜後，將反應液減壓濃縮。殘留物中加入乙酸乙酯(300ml)、1N-鹽酸(200ml)萃取。將有機層用飽和食鹽水(150ml)洗滌，用無水硫酸鎂脫水後，過濾、減壓濃縮濾液。將殘留物通過矽膠柱色譜法(流動相己烷/乙酸乙酯＝3/1)純化，得到標題化合物7.7g(60％)。
IR(neat)3307，2953，1650，1505，1464，1434，1409，1383，1284，1042，809，756cm-1參考例5(+)-3-乙醯基-6-氯-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯並噻唑啉(參考化合物5-1)
(a)(2R，4R)-3-乙醯基-2-苯基-4-噻唑烷羧酸(參考化合物5-1a) 在L-半胱氨酸(400g，2.28mol)的水(1500ml)溶液中，在室溫依次加入氫氧化鈉(91.2g，2.28mol)的水(1500ml)溶液、苯甲醛(232ml)的甲醇(1500ml)溶液，攪拌15分鐘。在室溫放置一夜後，濾取析出的結晶，乾燥。在所得到的結晶的水(1200ml)溶液中，60℃下用25分鐘滴加乙酸酐(1000ml，11.4mol)。在同樣的溫度下攪拌15分鐘後，冰冷卻下放置一夜。濾取析出的結晶，乾燥，得到標題化合物261.2g(46％)。
IR(KBr)cm-11717，1603，1419，1281，1236，1214(b)(2S，4S)-3-乙醯基-5，5-二甲基-2-苯基-4-噻唑烷羧酸(參考化合物5-1b) 在D-青黴胺(150g，1.01mol)的水(900ml)溶液中，室溫加入苯甲醛(102ml，1.01mol)的乙醇(300ml)溶液。在室溫攪拌15分鐘、冰冷卻下攪拌1.5小時後，濾取析出的結晶，乾燥。在所得到的結晶的水(700ml)溶液中60℃下用15分鐘滴加乙酸酐(480ml，5.05mol)。在同樣的溫度下攪拌15分鐘後，室溫攪拌15分鐘、冰冷卻下攪拌1.5小時，濾取析出的結晶，乾燥，得到標題化合物252.3g(89％)。
IR(neat)3392，2920，1730，1618，1411，1196，1178，732cm-1(c)(+)-3-乙醯基-2-[2-((2R，4R)-3-乙醯基-2-苯基噻唑烷-4-基羰基氧)-5-甲氧基苯基]-6-氯苯並噻唑啉(參考化合物5-1c) 在3-乙醯基-6-氯-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯並噻唑啉(5.24g，1.56mmol)的無水DMF(60ml)溶液中，室溫加入(2R，4R)-3-乙醯基-2-苯基-4-噻唑烷羧酸(5.87g，2.34mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(290mg，2.34mol)。冰冷卻後，加入雙環己基碳化二亞胺(3.54g，1.71mmol)，在冰冷卻下攪拌1小時、室溫攪拌2小時。冰冷卻後，加入水(1ml)在室溫攪拌，然後減壓餾去反應液，在殘留物中加入氯仿(30ml)。濾除不溶物，在母液中加入水(120ml)，用氯仿(50ml)萃取。將有機層用10％檸檬酸水溶液(120ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(120ml)、飽和食鹽水(100ml)依次洗滌，用無水硫酸鎂脫水。減壓餾去氯仿，在殘留物中加入氯仿(15ml)，濾除不溶物，減壓餾去母液。在殘留物中加入乙醇(600ml)，加熱溶解後，在室溫靜置一夜。濾取析出的結晶，乾燥，得到標題化合物3.87g(43％)。
IR(KBr)3425，1765，1673，1654，1576，1492，1463 1142cm-1(d-1)(+)-3-乙醯基-2-[2-((2S，4S)-3-乙醯基-5，5-二甲基-2-苯基噻唑烷-4-基羰基氧)-5-甲氧基苯基]-6-氯苯並噻唑啉(參考化合物5-1d-1)
在3-乙醯基-6-氯-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯並噻唑啉(127g，0.38mol)的無水DMF(500ml)溶液中，室溫加入(2S，4S)-3-乙醯基-5，5-二甲基-2-苯基-4-噻唑烷羧酸(102g，0.38mol)的無水DMF(500ml)溶液。在氮氣氛圍中，室溫邊攪拌邊加入N，N-二甲基氨基吡啶(5.58g，45.7mmol)。冰冷卻後加入偶氮二羧酸二乙酯(87g，0.50mol)後，冰冷卻下攪拌15分鐘、室溫攪拌1小時後，再在內溫約40℃下攪拌3天。將反應液減壓濃縮後，在殘留物中加入10％檸檬酸水溶液(1000ml)，用乙酸乙酯(1000ml)萃取。將有機層用水(1000ml)、飽和食鹽水(1000ml)洗滌，用硫酸鎂脫水。減壓餾去乙酸乙酯後，在殘留物中加入混合溶劑(乙醇/二異丙醚＝200ml/1000ml)，加熱溶解後，在室溫靜置一夜。濾除析出的非對映異構體的另一方後，減壓餾去母液。將殘留物通過矽膠柱色譜法(流動相己烷/乙酸乙酯＝1/1)純化，得到標題化合物78.0g(43％)。
IR(neat)3009，1679，1650，1495，1464，1380，1322，1176，1140，757cm-1(d-2)(+)-3-乙醯基-2-[2-((2S，4S)-3-乙醯基-5，5-二甲基-2-苯基噻唑烷-4-基羰基氧)-5-甲氧基苯基]-6-氯苯並噻唑啉(參考化合物5-1d)
在3-乙醯基-6-氯-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯並噻唑啉(5g，14.9mmol)的無水DMF(20ml)溶液中，室溫加入(2S，4S)-3-乙醯基-5，5-二甲基-2-苯基-4-噻唑烷羧酸(6.2g，22.2mmol)。在氮氣氛圍中，室溫邊攪拌邊加入N，N-二甲基氨基吡啶(270mg，2.21mmol)。冰冷卻後，加入雙環己基碳化二亞胺(3.1g，15.0mmol)，冰冷卻下攪拌15分鐘，室溫攪拌3天後在反應液中加入乙酸乙酯(100ml)、水(100ml)，在室溫攪拌。濾除析出的不溶物後，母液用10％檸檬酸(100ml)、水(100ml)、飽和食鹽水(100ml)依次洗滌，用無水硫酸鎂脫水。減壓餾去乙酸乙酯後，在殘留物中加入乙醇(50ml)，加熱溶解後，在室溫靜置一夜。濾除析出的非對映異構體的另一方後，減壓下濃縮母液，將殘留物通過矽膠柱色譜法(流動相己烷/乙酸乙酯＝1/1)純化，得到標題化合物4.2g(47％)。
(e)(+)-3-乙醯基-6-氯-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯並噻唑啉(參考化合物5-1) 在(+)-3-乙醯基-2-[2-((2S，4S)-3-乙醯基-5，5-二甲基-2-苯基噻唑烷-4-基羰基氧)-5-甲氧基苯基]-6-氯苯並噻唑啉(193g，0.32mol)的DMF(2000ml)溶液中，冰冷卻下滴加1N-氫氧化鈉水溶液(970ml)，攪拌30分鐘。同樣的溫度下在反應液中加入1N-鹽酸成酸性後，用乙酸乙酯(4000ml)萃取。將有機層用飽和食鹽水(4000ml)洗滌，用無水硫酸鎂脫水。減壓餾去乙酸乙酯後，在殘留物中加入氯仿(400ml)，濾取析出的結晶，乾燥，得到標題化合物55.9g。減壓濃縮母液，重複同樣的操作，得到最終的標題化合物79.5g(74％)。
IR(neat)3068，1644，1466，1384，1277，1257，1196，1091，808cm-1參考例6(+)-3-乙醯基-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯並噻唑啉(參考化合物6-1) (a)(+)-3-乙醯基-2-[2-((2R，4R)-3-乙醯基-2-苯基噻唑烷-4-基羰基氧)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉(參考化合物6-1a) 按參考例5的(c)同樣反應，用3-乙醯基-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯並噻唑啉(27.4g)得到標題化合物20.0g(83％)。
IR(KBr)3039，2933，1765，1674，1657，1587，1491，1465cm-1
(b)(+)-3-乙醯基-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯並噻唑啉(參考化合物6-1) 按參考例5的(e)同樣反應，用(+)-3-乙醯基-2-[2-((2R，4R)-3-乙醯基-2-苯基噻唑烷-4-基羰基氧)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉(19.9g)得到標題化合物10.6g(95％)。
參考例7(-)-3-乙醯基-6-氯-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯並噻唑啉(參考化合物7-1) (a)(-)-3-乙醯基-2-[2-((2S，4S)-3-乙醯基-5，5-二甲基-2-苯基噻唑烷-4-基羰基氧)-5-甲氧基苯基]-6-氯苯並噻唑啉(參考化合物7-1a)
在3-乙醯基-6-氯-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯並噻唑啉(127g，0.38mol)的無水DMF(500ml)溶液中，室溫加入(2S，4S)-3-乙醯基-5，5-二甲基-2-苯基-4-噻唑烷羧酸[參考例4(b)記載的的化合物](102g，0.38mol)的無水DMF(500ml)溶液。在氮氣氛圍中室溫邊攪拌邊加入N，N-二甲基氨基吡啶(5.58g，45.7mmol)。冰冷卻後，加入偶氮二羧酸二乙酯(87g，0.50mol)。冰冷卻下攪拌15分鐘，室溫攪拌1小時後，再在內溫約40℃下攪拌3天。將反應液減壓濃縮後，在殘留物中加入10％檸檬酸水溶液(1000ml)，用乙酸乙酯(1000ml)萃取。將有機層用水(1000ml)、飽和食鹽水(1000ml)洗滌，用硫酸鎂脫水後，減壓餾去乙酸乙酯。在殘留物中加入混合溶劑(乙醇/二異丙醚＝200ml/1000ml)，加熱溶解後，在室溫靜置一夜。濾取析出的結晶，乾燥，得到標題化合物34.7g。
減壓濃縮母液後，將殘留物通過矽膠柱色譜法(流動相己烷/乙酸乙酯＝1/1)純化，得到標題化合物43.8g。(總計43％)IR(neat)3008，1680，1654，1494，1464，1383，1139，755cm-1(b)(-)-3-乙醯基-6-氯-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯並噻唑啉(參考化合物7-1)
按參考例4(e)同樣反應，用(-)-3-乙醯基-2-[2-((2S，4S)-3-乙醯基-5，5-二甲基-2-苯基噻唑烷-4-基羰基氧)-5-甲氧基苯基]-6-氯苯並噻唑啉(78.3g)得到標題化合物33.7g(77％)。
IR(KBr)3068，1643，1509，1467，1385，1350，1277，1196，1092，808cm-1參考例83-乙醯基-2-[2-(3-溴丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉(參考化合物8-1) 在3-乙醯基-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯並噻唑啉(30.0g，8.93mmol)的2-丙醇溶液(200ml)中，加入碳酸鉀(27.5g，19.9mmol)、1，3-二溴丙烷(105ml，1.03mol)。加熱回流2小時，冷卻至室溫後，加入水(300ml)，用乙酸乙酯(500ml)萃取2次。乙酸乙酯層用飽和食鹽水(100ml)洗滌2次，用無水硫酸鎂脫水後，過濾濃縮。將殘留物通過矽膠柱色譜法(流動相己烷/乙酸乙酯＝2/1)純化。在得到的油狀物中加入二異丙醚，加熱回流，溶解。放冷後，濾取析出的結晶，得到標題化合物32.1g(76％)。
IR(KBr)2952，1672，1591，1576，1499，1468，1379，1278，1210cm-1參考例93-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉(參考化合物9-1) 氮氣氛圍中在60％氫化鈉(680mg，17.0mmol)的DMF(15ml)溶液中，冰冷卻下依次加入3-乙醯基-6-氯-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯並噻唑啉(4.68g，14.4mol)的DMF(15ml)溶液、1-溴-3-氯丙烷(4.2ml，167mmol)。在50℃下攪拌1小時後，放冷至室溫。在反應液中加入飽和氯化銨水溶液(5ml)、水(50ml)，用乙酸乙酯(50ml)萃取2次。乙酸乙酯層用飽和食鹽水(30ml)洗滌2次，無水硫酸鎂脫水後，過濾，減壓濃縮。在得到的油狀物中加入甲醇，加熱溶解。放冷後，濾取析出的結晶，得到標題化合物5.39g(94％)。
IR(KBr)2912，1676，1458，1373，1281，1206，1026cm-1參考例103-乙醯基-6-氯-2-[2-(2-溴乙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉(參考化合物10-1)
按參考例7同樣反應，用3-乙醯基-6-氯-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯並噻唑啉(2.5g)得到標題化合物2.2g(67％)。
IR(KBr)1666，1574，1498，1464，1377，1216cm-1參考例113-乙醯基-5-氯-2-[2-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉(參考化合物11-1) 按參考例7同樣反應，用3-乙醯基-5-氯-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯並噻唑啉(3.5g)得到標題化合物3.3g(78％)。
IR(KBr)2930，1677，1463，1380，1281，1211，1031，806cm-1參考例123-乙醯基-2-[2-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯基]-5-三氟甲基苯並噻唑啉(參考化合物12-1)
按參考例7同樣反應，用3-乙醯基-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)-5-三氟甲基苯並噻唑啉(1.8g)得到標題化合物1.9g(89％)。
IR(KBr)2962，1680，1600，1500，1431，1388，1323cm-1參考例133-乙醯基-6-氯-2-[2-(1-甲基-3-對甲苯磺醯氧基丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉(參考化合物13-1) (a)3-對甲苯磺醯氧基-1-甲基-1-丙醇(參考化合物13-1a) 在1，3-丁二醇(5.07g，56.3mmol)的無水二氯甲烷(20ml)溶液中，室溫加入吡啶(9.0ml，111mmol)。冰冷卻後，加入對甲苯磺醯氯(15.9g，83.4mmol)在室溫攪拌一夜後，加水(60ml)，用乙酸乙酯(100ml)萃取。乙酸乙酯層用1N-鹽酸(30ml)、飽和食鹽水(30ml)洗滌，用無水硫酸鎂脫水。減壓餾去乙酸乙酯後，將得到的油狀物通過矽膠柱色譜法(流動相己烷/乙酸乙酯＝3/1)純化，得到標題化合物7.72g(57％)。
IR(neat)3543，3413，2970，2929，1598，1356，1176，948cm-1(b)3-乙醯基-6-氯-2-[2-(1-甲基-3-對甲苯磺醯氧基丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉(參考化合物13-1) 在3-乙醯基-6-氯-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯並噻唑啉(2.56g，7.62mmol)、三苯基鏻(2.00g，7.61mmol)、3-對甲苯磺醯氧基-1-甲基丙醇(1.86g，7.61mmol)的無水四氫呋喃(10ml)溶液中，室溫加入偶氮二羧酸二異丙酯(1.54g，7.61mmol)的無水四氫呋喃(10ml)溶液，攪拌4小時。濃縮反應液後，將得到的油狀物通過矽膠柱色譜法(流動相己烷/乙酸乙酯＝4/1)純化，得到標題化合物1.58g(37％)。
參考例14(+)-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉(參考化合物14-1) 在60％氫化鈉(4.50g，0.11mol)的無水DMF(100ml)溶液中，冰冷卻下加入1-溴-3-氯丙烷(106ml，1.07mol)。然後滴加(+)-3-乙醯基-6-氯-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯並噻唑啉(36.0g，0.11mol)的無水DMF(200ml)溶液。滴加結束後，再攪拌1小時，在反應液中加水，用乙酸乙酯(1000ml)萃取。將有機層用飽和食鹽水(1000ml)洗滌，用無水硫酸鎂脫水。減壓餾去乙酸乙酯後，在殘留物中加入甲醇(300ml)，冰冷卻下攪拌。濾取析出的結晶，乾燥，得到標題化合物29.0g(66％)。
IR(KBr)2940，2835，1871，1755，1671，1576，1497，1464，1347cm-1參考例15(-)-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉(參考化合物15-1) 按參考例12同樣反應，用(-)-3-乙醯基-6-氯-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯並噻唑啉(33.7g)得到標題化合物44.0g(定量)。
IR(neat)2961，2938，1679，1498，1465，1210，1048，810cm-1參考例16(+)-3-乙醯基-2-[2-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉(參考化合物16-1)
按參考例12同樣反應，用(+)-3-乙醯基-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)苯並噻唑啉(3.0g)得到標題化合物3.1g(82％)。
IR(neat)2959，2834，1675，1578，1497，1466，1379，1277，1210，1048，750cm-1參考例172-(環己基甲基氨基)乙醇鹽酸鹽(參考化合物17-1) 在溴甲基環己烷(4.50g，25.4mmol)、乙醇胺(7.76g，127mmol)的乙醇(60ml)溶液中，室溫加入碘化鈉(11.4g，76.2mmol)，加熱回流18小時。將反應液恢復至室溫後，加入乙醚(50ml)、飽和氯化銨水溶液(80ml)。水層用4N-氫氧化鈉水溶液調節成鹼性後，用氯仿(100ml)萃取。氯仿層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉脫水。減壓餾去氯仿，在得到的油狀物中室溫加入4N-氯化氫二噁烷溶液(10ml)。濾取析出的結晶，用乙醚洗滌，得到標題化合物3.85g(78％)。
IR(KBr)3317，3060，2926，2851，1564，1448，1430，1079，1040cm-1同樣得到2-(環丙基甲基氨基)乙醇鹽酸鹽(參考化合物17-2)收率45％
IR(neat)3358，2957，2794，1592，1452，1077，1029cm-12-(1-乙基丙基氨基)乙醇鹽酸鹽(參考化合物17-3)收率60％IR(neat)3346，2971，1591，1459，1075cm-1參考例18N-苄基-2-(甲硫基)乙胺鹽酸鹽(參考化合物18-1) 按參考例15同樣反應，用2-(甲硫基)乙胺(4.0g)與苄基溴(5.0g)得到標題化合物1.3g(21％)。
IR(KBr)2940，2792，2424，1440，1439，746，702cm-1參考例19N-(2-甲氧基乙基)環丙基甲胺鹽酸鹽(參考化合物19-1) 按參考例15同樣反應，用2-甲氧基乙胺(3.3g)與(溴甲基)環丙烷(3.0g)得到標題化合物1.5g(41％)。
IR(neat)2949，2794，1587，1453，1122，1033cm-1參考例20N-(2-乙氧基乙基)異丙胺(參考化合物20-1)
按參考例15同樣反應，用2-乙氧基乙胺(93.8g)與異丙基溴(142g)得到標題化合物70.7g(51％)。
IR(neat)2970，2933，2869，2616，1469，1444，1380cm-1參考例21N-(2-苄氧基乙基)異丙胺鹽酸鹽(參考化合物21-1) (a)2-(N-叔丁氧基羰基-N-異丙基氨基)乙醇(參考化合物21-1a) 在2-(異丙基氨基)乙醇(10.0g，96.9mmol)的四氫呋喃(60ml)溶液中，冰冷卻下加入二碳酸二丁酯(25.0g，116mmol)的四氫呋喃(40ml)溶液。室溫攪拌3.5小時後在反應液中加入10％-檸檬酸水溶液(500ml)，用乙酸乙酯(500ml)萃取。將有機層用飽和食鹽水(500ml)洗滌，用無水硫酸鎂脫水。減壓餾去乙酸乙酯後，將得到的油狀物通過矽膠柱色譜法(流動相己烷/乙酸乙酯＝1/1)純化，得到標題化合物24.0g(定量)。
IR(neat)3438，1694，1052cm-1(c)N-(2-苄氧基乙基)-N-(叔丁氧基羰基)異丙胺(參考化合物21-1b)
在60％氫化鈉(885mg，22.1mmol)的無水四氫呋喃(20ml)溶液中，冰冷卻下加入2-(N-叔丁氧基羰基-N-異丙基氨基)乙醇(3.00g，14.8mmol)、苄基溴(2.6ml，22.1mmol)的無水四氫呋喃(30ml)溶液，在60℃攪拌4小時。在反應液中冰冷卻下加水(100ml)，恢復至室溫後用乙酸乙酯(100ml)萃取。將有機層用飽和食鹽水(100ml)洗滌，用無水硫酸鎂脫水。減壓餾去乙酸乙酯後，將得到的油狀物通過矽膠柱色譜法(流動相己烷/乙酸乙酯＝4/1)純化，得到標題化合物1.30g(30％)。
IR(neat)1693，1166，1126，736，697cm-1(c)N-(2-苄氧基乙基)異丙胺鹽酸鹽(參考化合物21-1) 在N-(2-苄氧基乙基)-N-(叔丁氧基羰基)異丙胺(1.20g，4.09mmol)的乙酸乙酯(3ml)溶液中，冰冷卻下加入4N-氯化氫乙酸乙酯溶液(3ml)。室溫攪拌5小時，攪拌後，將反應液減壓濃縮。得到的固體用己烷濾取，得到標題化合物728mg(77％)。
IR(KBr)2750-2600，1127，731，696cm-1參考例22N-(2-甲氧基苄基)異丙胺鹽酸鹽(參考化合物22-1)
在2-甲氧基苯甲醛(3.14g，23mmmol)的苯(6ml)溶液中，室溫加入異丙胺(2.0ml，24mmol)與無水硫酸鈉(6.00g，42mmol)。室溫攪拌一夜後，濾取反應液，減壓濃縮濾液。在得到的油狀物中加入甲醇(30ml)後，冰冷卻下加入硼氫化鈉(0.87g，23mmol)。室溫攪拌4小時後，在反應液中加入飽和食鹽水(15ml)、水(30ml)，用乙酸乙酯(100ml)萃取。將有機層用飽和食鹽水(20ml)洗滌，用無水硫酸鎂脫水。減壓餾去乙酸乙酯後，在得到的油狀物中加入乙醇(25ml)，然後室溫加入6N-鹽酸(10ml)。將反應液減壓濃縮後，在得到的油狀物中加入乙醚，濾取得到的結晶，用乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物3.00g(60％)。
IR(KBr)3300-2000，1606，1587，1500，1465，1444，1256cm-1同樣得到N-(1，3-噻唑-2-基甲基)異丙胺鹽酸鹽(參考化合物22-2) 收率89％IR(KBr)3352，2973，2683，2554，2413，1946，1693，1572，1476，1388，1296，1150，886，781cm-1同樣得到N-(呋喃-2-基甲基)-N-異丙胺鹽酸鹽(參考化合物22-3)IR(KBr)2952，2774，2573，2426，1587，1447，1156，937，760cm-1同樣得到
N-(噻吩-2-基甲基)-N-異丙胺 鹽酸鹽(參考化合物22-4)IR(KBr)2943，2727，2680，2458，1594，1232，986，735cm-1參考例23N-異丙基-3-環己基-1-丙基胺 鹽酸鹽(參考化合物23-1) (a)N-異丙基-3-環己基丙烷醯胺(參考化合物23-1a) 在3-環己烷丙酸(5.00g，32mmol)的氯仿(50ml)溶液中，室溫加入氯化亞硫醯(6.0ml，82mmol)，少量滴加二甲基甲醯胺。室溫攪拌4小時後，將反應液減壓濃縮。在得到的油狀物的二氯甲烷(25ml)溶液中，冰冷卻下加入異丙胺(1.70g，29mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液與N-甲基嗎啉(4.5ml，40mmol)。室溫攪拌一夜後，加水(50ml)，用乙酸乙酯(120ml)萃取。將有機層用1N-鹽酸(50ml)、0.1N-氫氧化鈉水溶液(50ml)、飽和食鹽水(20ml)依次洗滌，用無水硫酸鎂脫水。減壓餾去乙酸乙酯，得到標題化合物6.00g(95％)。
IR(KBr)3304，2923，2851，1637，1547，1449cm-1(b)N-異丙基-3-環己基-1-丙基胺鹽酸鹽(參考化合物23-1) 在氫化鋁鋰(1.40g，38mmol)的乙醚(75ml)溶液中，冰冷卻下滴加N-異丙基-3-環己基丙烷醯胺(5.60g，29mmol)的乙醚(50ml)溶液。室溫攪拌2.5小時後，冰冷卻下依次加入水(1.3ml)、4N-氫氧化鈉水溶液(1.3ml)、水(3.9ml)，室溫攪拌一夜。過濾反應液，減壓濃縮濾液。在得到的油狀物的乙醇(100ml)溶液中，室溫加入2N-鹽酸(28ml)後，減壓濃縮。在得到的油狀物中加入乙醇、乙醚後，濾取不溶物。減壓濃縮濾液後，將所得到的油狀物進行同樣的操作，濾取不溶物。合併得到的不溶物，用乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物1.20g(19％)。
IR(KBr)3100-2530，1449cm-1實施例13-乙醯基-2-[2-(3-(N-羥基-N-甲基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉鹽酸鹽(化合物1-1) 在3-乙醯基-2-[2-(3-溴丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉(497mg，1.18mmol)、N-甲基羥基胺鹽酸鹽(209mg，2.36mmol)的無水DMF溶液(6ml)中，室溫加入碳酸鉀(590mg，4.25mmol)、碘化鈉(530mg，3.54mmol)。將反應液在60～70℃下攪拌3小時後，冷卻至室溫，加水(50ml)，用乙酸乙酯(70ml)萃取。將有機層依次用水洗滌2次，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉脫水後，減壓餾去乙酸乙酯，將得到的油狀物通過矽膠柱色譜法(流動相己烷/乙酸乙酯＝2/1)純化。在得到的油狀物中加入乙酸乙酯(2ml)，冰冷卻下邊攪拌邊加入4N-氯化氫乙酸乙酯溶液(5ml)。將反應液在同樣的溫度下攪拌5分鐘後，減壓餾去溶劑。在得到的油狀物中加入己烷、乙酸乙酯攪拌，濾取析出的固體，減壓乾燥，得到標題化合物331mg(66％)。
IR(KBr)3416，1672，1499，1466，1381，1209，1041，750cm-1
同樣得到3-乙醯基-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉鹽酸鹽(化合物1-2)收率定量IR(neat)3325，2957，2604，1669，1497，1466，1382，1280，1211，1061，752cm-13-乙醯基-2-[2-(3-(N，N-雙(2-羥基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉鹽酸鹽(化合物1-3)收率91％IR(KBr)3331，2958，2586，1664，1498，1467，1369，1318，1279，1244，1213，1049，754cm-13-乙醯基-2-[2-(3-(N-苄基-N-(2-羥基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉鹽酸鹽(化合物1-4)收率94％IR(neat)3308，2955，2596，1671，1497，1466，1382，1280，1242，1211，1046，751cm-13-乙醯基-2-[2-(3-(N-(環己基甲基)-N-(2-羥基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉鹽酸鹽(化合物1-5)收率76％IR(neat)3305，2930，2601，1672，1497，1466，1382，1279，1211，1052，754cm-13-乙醯基-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-(3-苯基丙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉鹽酸鹽(化合物1-6)收率56％IR(neat)3306，2952，2588，1672，1497，1466，1280，1243，1211，1048，751cm-13-乙醯基-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-(2-苯基氧乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉鹽酸鹽(化合物1-7)收率53％IR(neat)3306，2955，2582，1668，1598，1497，1466，1430，1382，1280，1211，1049，752cm-13-乙醯基-2-[2-(3-(N-(環丙基甲基)-N-(2-羥基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物1-8)收率73％IR(neat)3306，2957，2589，1667，1498，1467，1383，1280，1211，1045，754cm-13-乙醯基-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉鹽酸鹽(化合物1-9)收率78％IR(neat)3307，2955，2835，1668，1497，1466，1383，1280，1211，1055，752cm-13-乙醯基-2-[2-(3-(N-甲基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉鹽酸鹽(化合物1-10)收率43％IR(neat)3416，2958，2723，1672，1577，1499，1465，1429，1381，1323，1280，1242，1210，1040，cm-13-乙醯基-2-[2-(3-(N-(乙氧基羰基甲基)-N-甲基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉鹽酸鹽(化合物1-11)收率80％
IR(neat)3400，2941，2460，1748，1673，1497，1467，1381，1279，1211，1048，752cm-13-乙醯基-2-[2-(3-(N-(氨基羰基甲基)-N-甲基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉鹽酸鹽(化合物1-12)收率85％IR(neat)3324，3152，3010，2958，1685-1680，1498，1466，1382，1324，1279，1243，1211，1047，751cm-13-乙醯基-2-[2-(3-(N-(N，N-二甲基氨基羰基甲基)-N-甲基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉鹽酸鹽(化合物1-13)收率97％IR(neat)2938，1664，1498，1465，1382，1279，1211，1046，751cm-13-乙醯基-2-[2-(3-(N-甲氧基-N-甲基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉鹽酸鹽(化合物1-14)收率59％IR(KBr)2948，2300，1684，1500，1464，1384，1284，1212，1038，1013，750cm-13-乙醯基-2-[2-(3-(N-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉鹽酸鹽(化合物1-15)收率59％IR(KBr)2961，2623，1668，1466，1381，1279，1242，1210，1040，750cm-13-乙醯基-2-[2-(3-(N，N-二戊基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物1-16)收率91％
IR(neat)2957，2594，1672，1497，1466，1382，1324，1280，1243，1210，1046，752cm-13-乙醯基-2-[2-(3-(N-苄基-N-(2-甲硫基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉鹽酸鹽(化合物1-17)收率43％IR(neat)2952，2455，1672，1497，1466，1381，1280，1211，1044，750cm-13-乙醯基-2-[2-(3-(N-(苄氧基羰基甲基)-N-甲基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉鹽酸鹽(化合物1-18)收率50％IR(neat)2581，1749，1673，1279，1211，807，751，699cm-13-乙醯基-2-[2-(3-(N-羥基-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉(化合物1-19)收率67％IR(KBr)3187，2864，1681，1574，1500，1465，1379，1217cm-1實施例23-乙醯基-2-[2-(2-(N-(乙氧基羰基甲基)-N-甲基氨基)乙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉鹽酸鹽(化合物2-1) 按實施例1同樣反應，用3-乙醯基-2-[2-(3-溴乙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉(500mg)得到標題化合物261mg(44％)。
IR(neat)2577，1748，1673，1282，1211，1106，809，752cm-1實施例33-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-正丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-1) 在3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉(451mg，1.09mmol)、N-(2-甲氧基乙基)-正丙基胺(259mg，2.18mmol)的無水二甲基甲醯胺溶液中，室溫加入碳酸鉀(229mg，1.64mmol)、碘化鈉(493mg，3.27mmol)。將反應液在60～70℃下攪拌3.5小時後，冷卻至室溫。加水(50ml)，用乙酸乙酯(70ml)萃取。將有機層依次用水(2次)、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉脫水後，減壓餾去乙酸乙酯，將得到的油狀物通過矽膠柱色譜法(流動相乙酸乙酯)純化。在得到的油狀物中加入氯仿(2ml)，冰冷卻下邊攪拌邊加入4N-氯化氫乙酸乙酯溶液(5ml)。將反應液在同樣的溫度下攪拌5分鐘後，減壓餾去溶劑。在得到的油狀物中加入乙醚、乙酸乙酯後，濾取析出的固體，減壓乾燥，得到標題化合物349mg(60％)。
IR(KBr)2937，2460，1684，1501，1464，1378，1215，1041，811cm-1同樣得到3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉鹽酸鹽(化合物3-2)收率66％
IR(KBr)3288，2605，1684，1420，1380，1217，1056，811，745cm-13-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-環丙基甲基)-N-(2-羥基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉鹽酸鹽(化合物3-3)收率60％IR(neat)3307，2955，2593，1674，1498，1464，1378，1210，1059，810，754cm-13-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-環己基-N-(2-羥基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉鹽酸鹽(化合物3-4)收率48％IR(KBr)3297，2596，1685，1214，1060，1043，811cm-13-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-乙基-N-(2-羥基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉鹽酸鹽(化合物3-5)收率48％IR(KBr)3306，2648，1684，1217，1094，1040，811cm-13-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(1-乙基丙基)-N-(2-羥基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-6)收率30％IR(KBr)3288，2971，1683，1497，1464，1378，1282，1212，1061，810cm-13-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(3-羥丙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉鹽酸鹽(化合物3-7)收率48％IR(KBr)3388，1684，1216，1056，811cm-1
3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-8)收率63％IR(neat)3305，2973，2834，1674，1497，1464，1378，1281，1210，1057，810，754cm-13-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-9)收率46％IR(KBr)3368，2952，2831，1684，1500，1464，1378，1217，1042，814cm-13-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-正丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-10)收率78％IR(neat)3312，2963，2619，1672，1497，1463，1377，1210，1045，810，751cm-13-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲基丙基)氧基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-11)收率61％IR(KBr)3308，2600，1684，1213，1094，1057，811cm-13-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-((2S)-2-羥基甲基氧化偶氮苯-1-基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-12)收率60％IR(KBr)3346，2600-2500，1684，1215，1041，811cm-13-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-((2S)-2-甲氧基甲基氧化偶氮苯-1-基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-13)收率64％IR(KBr)3424，2600-2400，1676，1210，1094，1044，810cm-13-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-((3S)-羥基氧化偶氮苯-1-基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-14)收率92％IR(neat)3306，2956，2594，1673，1498，1463，1378，1211，1044，810，755cm-13-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-((2S)-甲氧基羰基氧化偶氮苯-1-基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-15)收率82％IR(KBr)2545，1747，1678，1236，1210，1044，810cm-13-乙醯基-2-[2-(3-(N-正丁基-N-(2-羥基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]-6-氯苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-16)收率95％IR(neat)3306，2960，2604，1673，1498，1464，1378，1210，1058，810，755cm-13-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-環戊基-N-(2-羥基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-17)收率49％IR(neat)3306，2957，2594，1675，1497，1464，1377，1282，1210，1046，810，754cm-13-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基-1-(羥基甲基)乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-18)
收率72％IR(KBr)3315，2950，1680，1500，1464，1377，1211，1043，809cm-13-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-環丙基-N-(2-羥基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-19)收率87％IR(neat)3326，2956，2579，2485，1674，1498，1464，1378，1211，1042，810，755cm-13-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(1，1-二甲基-2-羥基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-20)收率82％IR(KBr)3210，2958，2865，1679，1501，1463，1378，1298，1211，1049，808cm-13-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-(3-甲基丁基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-21)收率80％IR(neat)3304，2958，2596，1676，1498，1464，1378，1281，1210，1094，810，754cm-13-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-((1S)-2-羥基-1-異丙基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-22)收率72％IR(neat)3334，2458，1673，1211，1058，1045，810cm-13-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-乙基-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-23)收率88％
IR(KBr)2943，2643，1673，1573，1498，1464，1378cm-13-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-羥基-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉(化合物3-24)收率79％IR(KBr)3418，2943，2643，1673，1573，1498，1464，1378cm-13-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-25)收率81％IR(neat)2466，1673，1210，1116，1045，810cm-13-乙醯基-2-[2-(3-(N-苄基-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]-6-氯苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-26)收率89％IR(neat)2942，2498，1674，1497，1464，1377，1210，1045，810，752cm-13-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-環己基-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-27)收率57％IR(neat)2939，2487，1674，1497，1464，1377，1210，1052，810，752cm-13-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-28)收率71％IR(KBr)2964，2776，2450，1680，1499，1462，1377，1211，1054，811cm-1
3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丁基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-29)收率79％IR(neat)2592，1674，1210，1117，1043，810cm-13-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-30)收率81％IR(neat)2600-2400，1674，1210，1114，1046，810cm-13-乙醯基-2-[2-(3-(N-(2-苄氧基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]-6-氯苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-31)收率73％IR(neat)2500-2400，1674，1210，1106，1046，810，751，700cm-13-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(3-環己基丙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-32)收率61％IR(KBr)2922，2608，1676，1498，1464，1378，1210cm-13-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-乙氧基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-33)IR(neat)2600-2400(b)，1675，1210，1108，1046，810cm-13-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(環丙基甲基)-N-(2-甲氧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-34)收率73％IR(neat)2936，2588，1676，1499，1464，1377，1210，1040，810cm-1
3-乙醯基-2-[2-(3-(N，N-雙(2-乙氧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]-6-氯苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-35)收率99％IR(neat)2973，2878，2459，1674，1498，1464，1378，1210，1118，1047，810，754cm-13-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-甲氧基苄基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-36)收率45％IR(neat)2941，2506，1675，1605，1590，1498，1464，1378，1282，1050，754cm-13-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(吡啶基-2-基甲基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-37)收率64％IR(neat)2961，2457，2062，1674，1618，1497，1464，1379，1282，1212，1056，754cm-13-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(呋喃-2-基甲基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-38)收率67％IR(neat)2943，2495，1675，1574，1498，1464，1378，1211，810，751cm-13-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物3-39)收率38％IR(neat)2941，2496，1668，1574，1498，1465，1378，1282，1210，1054，809cm-1實施例43-乙醯基-2-[2-(3-(N-羥基-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]-5-三氟甲基苯並噻唑啉(化合物4-1) 按實施例3同樣反應，用3-乙醯基-2-[2-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯基]-5-三氟甲基苯並噻唑啉(400mg)得到標題化合物231mg(53％)。
IR(KBr)3200，2972，1675，1596，1501cm-1同樣得到3-乙醯基-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]-5-三氟甲基苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物4-2)收率50％IR(KBr)3338，2970，2632，1680，1595，1499，1430，1323cm-1實施例53-乙醯基-5-氯-2-[2-(3-(N-羥基-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉鹽酸鹽(化合物5-1)
按實施例3同樣反應，用3-乙醯基-5-氯-2-[2-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉(551mg)得到標題化合物376mg(58％)。
IR(neat)2944，2834，1680，1497，1463，1408，1379，1282，1211，754cm-1同樣得到3-乙醯基-5-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物5-2)收率87％IR(neat)2937，2619，2494，1682，1497，1463，1408，1380，1323，1282，1240，1106，1043，754cm-13-乙醯基-5-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物5-3)收率92％IR(neat)3304，2953，2624，1678，1498，1463，1380，1282，1211，1055，754cm-13-乙醯基-5-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-正丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物5-4)收率65％IR(KBr)3347，2965，2624，1680，1499，1464，1379，1283，1211，1053，807cm-1
實施例63-乙醯基-6-氯-2-[2-(2-(N-羥基-N-異丙基氨基)乙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉(化合物6-1) 按實施例3同樣反應，用3-乙醯基-6-氯-2-[2-(2-溴乙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉(400mg)得到標題化合物234mg(59％)。
IR(KBr)3233，2971，1679，1592，1574，1495，1463，1378，1210，1052，810，756cm-13-乙醯基-6-氯-2-[2-(2-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)乙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物6-2)收率76％IR(neat)3306，2951，2614，1676cm-13-乙醯基-6-氯-2-[2-(2-(N-((1S)-2-羥基-1-異丙基乙基)氨基)乙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物6-3)收率75％IR(neat)3322，2800-2600，1674，1210，1095，810cm-1實施例73-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-羥基-N-異丙基氨基)-1-甲基丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉(化合物7-1)
按實施例3同樣反應，用3-乙醯基-6-氯-2-[2-(1-甲基-3-對甲苯磺醯氧基丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉(1.70g)得到標題化合物397mg(28％)。
IR(KBr)3280，2975，2935，2835，1679，1573，1494，1465，1377，1210，810，756cm-1同樣得到3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)-1-甲基丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物7-2)收率40％IR(neat)3317，2975，2630，1677，1574，1495，1465，1377，1209，1040，810cm-1實施例83-乙醯基-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物8-1) 按實施例3同樣反應，用3-乙醯基-2-[2-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉(500mg)得到標題化合物474mg(81％)。
IR(neat)2934，2834，2454，1674，1577，1498，1466，1380，1279，1210，1116，1044，751cm-1同樣得到3-乙醯基-2-[2-(3-(N-(2-乙氧基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物8-2)收率76％IR(neat)2968，2871，2479，1674，1592，1577，1497，1466 1322cm-1實施例9(+)-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物9-1) 按實施例3同樣反應，用(+)-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉(1.50g)得到標題化合物1.53g(80％)。
IR(KBr)2938，2835，2607，2495，1677，1499，1465cm-1同樣得到(+)-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物9-2)收率78％IR(neat)3307，2939，2609，1687，1497，1465，1376，1211，1061，810cm-1
(+)-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-乙氧基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物9-3)收率49％IR(neat)2973，2940，2881，2602，2479，1675，1592，1574，1498，1464cm-1(+)-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(噻吩-2-基甲基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物9-4)收率14％IR(neat)2937，2478，1675，1499，1464，1377，1238，1043，809，711cm-1(+)-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(呋喃-2-基甲基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物9-5)收率62％IR(neat)2970，2471，1677，1499，1465，1347，1210，1043，809，747cm-1(+)-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-((2S)-2-羥基甲基氧化偶氮苯-1-基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物9-6)收率36％IR(neat)3331，2951，2619，1674，1465，1348，1239，1043，810cm-1(+)-3-乙醯基-2-[2-(3-((2S)-2-氨基羰基氧化偶氮苯-1-基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]-6-氯苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物9-7)收率60％IR(neat)3376，2958，1681，1577，1465，1378，1211，1044，810cm-1
(+)-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-((2S)-2-甲氧基羰基氧化偶氮苯-1-基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物9-8)收率71％IR(neat)2955，2855，2554，1747，1679，1574，1465，1348，1210，1045，810cm-1(+)-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-((2S)-2-甲氧基甲基氧化偶氮苯-1-基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物9-9)收率70％IR(neat)2940，2836，2610，1676，1574，1465，1348，1238，1041，810cm-1(+)-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-乙基-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物9-10)收率19％IR(KBr)2962，2640，2492，1677，1500，1465，1377，1210，1045，810cm-1(+)-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N，N-二異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物9-11)收率10％IR(KBr)2964，2653，1679，1499，1465，1377，1210，1047，810cm-1(+)-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-甲基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物9-12)收率74％IR(neat)2965，1681，1498，1465，1376，1211，1047，810cm-1(+)-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-((2S)-2-二甲基氨基羰基氧化偶氮苯-1-基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物9-13)收率67％IR(KBr)2954，1656，1574，1464，1379，1159，1042，809cm-1(+)-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物9-14)收率35％IR(KBr)3331，2957，2639，1676，1499，1465，1379，1210，1056，810cm-1(+)-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-羥基-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物9-15)收率16％IR(KBr)3347，2942，1678，1499，1465，1378，1210，1044，810cm-1(+)-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物9-16)收率51％IR(KBr)3319，2957，2633，1676，1500，1465，1377，1210，1050，810cm-1實施例10(-)-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物10-1)
按實施例3同樣反應，用(-)-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉(1.09g)得到標題化合物790mg(56％)。
IR(neat)2939，2487，1675，1498，1464，1210，1116，1042，810cm-1同樣得到(-)-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物10-2)收率60％IR(KBr)3294，2936，2591，1688，1497，1465，1374，1283，1211，1061，810cm-1(-)-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-乙氧基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物10-3)收率61％IR(neat)2973，2936，2881，2617，2486，1717，1676，1592，1573，1498，1464cm-1實施例11(+)-3-乙醯基-2-[2-(3-(N-(2-乙氧基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物11-1)
按實施例3同樣反應，用(+)-3-乙醯基-2-[2-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉(966mg)得到標題化合物677mg(52％)。
IR(neat)2968，2611，1967，1675，1592，1577，1497，1466，1380，1278，1210，1160，1107，1046，750cm-1同樣得到(+)-3-乙醯基-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物11-2)收率95％IR(neat)2968，2611，1967，1675，1592，1577，1497，1466，1380，1211，1117，1046，751cm-1(+)-3-乙醯基-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物11-3)收率37％IR(neat)3321，2963，2621，1672，1592，1497，1382，1211，1047，752cm-1實施例123-乙醯基-2-[2-(3-(N，N-二乙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物12-1)
在3-乙醯基-2-(3-羥基-5-甲氧基苯基)苯並噻唑啉(700mg，2.32mmol)三苯基鏻(609mg，2.32mmol)的無水四氫呋喃(4ml)溶液中，室溫依次加入偶氮二羧酸二異丙酯(470mg，2.32mmol)的無水四氫呋喃(1ml)溶液、3-二甲基氨基-1-丙醇(0.35ml，2.32mmol)的無水四氫呋喃(1ml)溶液，攪拌2天。濃縮反應液後，將得到的油狀物通過矽膠柱色譜法(流動相乙酸乙酯/甲醇＝20/1)純化。在得到的油狀物中加入乙酸乙酯(2ml)，冰冷卻下邊攪拌邊加入4N-氯化氫乙酸乙酯溶液(5ml)。將反應液在同樣的溫度下攪拌10分鐘後，減壓餾去溶劑，得到標題化合物775mg(74％)。
IR(neat)2944，2581，2468，1672，1498，1466，1382，1279，1244，1210，1044，752cm-13-乙醯基-2-[2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉鹽酸鹽(化合物12-2)收率62％IR(KBr)2967，2370，1676，1496，1464，1382，1351，1283，1210，1030，754cm-1實施例133-乙醯基-5-氯-2-[2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物13-1)
按實施例7同樣反應，用3-乙醯基-5-氯-2-(3-羥基-5-甲氧基苯基)苯並噻唑啉(600mg)得到標題化合物407mg(50％)。
IR(KBr)2961，2572，2510，2449，1683，1496，1464，1376，1315，1211，1042，842cm-1實施例143-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-乙氧基羰基甲基-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物14-1) 在3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉(實施例3記載的化合物)(474mg，1.08mmol)的無水二甲基甲醯胺溶液中，室溫加入碳酸鉀(299mg，2.16mmol)、溴乙酸乙酯(0.13ml，1.13mmol)。將反應液在室溫攪拌1.5小時後，加水(30ml)，用乙醚(50ml)萃取。將有機層依次用水(2次)、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂脫水。減壓餾去乙醚，將得到的油狀物通過矽膠柱色譜法(流動相己烷/乙酸乙酯＝1/1)純化。在得到的油狀物中加入甲醇(2ml)，冰冷卻下邊攪拌邊加入10％-氯化氫甲醇溶液(5ml)。將反應液在同樣的溫度下攪拌5分鐘後，減壓餾去溶劑，得到標題化合物542mg(90％)IR(neat)3406，2942，2458，1747，1674，1498，1464，1378，1210，1042，810，753cm-1實施例152-[2-(3-(N-(2-乙酸基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]-3-乙醯基-6-氯苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物15-1) 在3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(300mg，0.58mmol)的吡啶(0.47ml，5.80mmol)溶液中，冰冷卻下加入乙酸酐(0.26ml，2.91mmol)後，室溫攪拌2小時。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)，用乙酸乙酯(50ml)萃取。將乙酸乙酯層用飽和食鹽水(50ml)洗滌，用無水硫酸鎂脫水後，減壓餾去乙酸乙酯。將得到的油狀物溶解在乙酸乙酯(1ml)中，冰冷卻下加入4N-氯化氫乙酸乙酯溶液(0.5ml)。反應液減壓濃縮，得到標題化合物277mg(92％)。
IR(neat)2604，1745，1676，1211，1050，810cm-1實施例163-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-((2S)-2-乙酸基甲基氧化偶氮苯-1-基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物16-1)
按實施例15同樣反應，用3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-((2S)-2-羥基甲基氧化偶氮苯-1-基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉(500mg)得到標題化合物556mg(95％)。
IR(KBr)2594，1745，1676，1210，1045，810cm-1實施例172-[2-(3-(N-乙酸基-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]-3-乙醯基-6-氯苯並噻唑啉 對甲苯磺酸鹽(化合物17-1) 按實施例15同樣反應，用3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-羥基-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉(300mg)得到標題化合物266mg(60％)。
IR(KBr)3700-2000，1805，1722，1679，1573，1499，1464cm-1實施例183-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-苯基羧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(實施例18-1)
在3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(300mg，0.58mmol)、吡啶(0.39ml，4.70mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中，冰冷卻下加入苯甲醯氯(0.20ml，1.20mmol)。在同樣的溫度下攪拌2小時後，在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)，用乙酸乙酯(50ml)萃取。乙酸乙酯層用10％檸檬酸水溶液(50ml)洗滌，無水硫酸鎂脫水後，減壓餾去乙酸乙酯。將殘留物通過矽膠柱色譜法(流動相乙酸乙酯/甲醇＝10/1)純化。將得到的油狀物溶解在乙酸乙酯(1ml)中，冰冷卻下加入4N-氯化氫乙酸乙酯溶液(0.5ml)。將反應液減壓濃縮，得到標題化合物211mg(62％)。
IR(neat)2456，1721，1674，1272，1210，1110，1044，810，754，712cm-1同樣得到3-乙醯基-2-[2-(3-(N-(2-叔丁基羰基氧乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]-6-氯苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物18-2)收率定量IR(neat)2494，1730，1678，1465，1282，1158，1045，811cm-1實施例193-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-甲氧基乙酸基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(化合物19-1)
在3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(300mg，0.58mmol)的三乙胺(0.41ml，2.90mmol)、二氯甲烷(1.0ml)溶液中，冰冷卻下加入甲氧基乙醯氯(0.08ml，0.87mmol)。室溫攪拌2小時後，在反應液中加水(50ml)，用乙酸乙酯(50ml)萃取。乙酸乙酯層用飽和食鹽水(50ml)洗滌，無水硫酸鎂脫水。減壓餾去乙酸乙酯後，將殘留物通過矽膠柱色譜法(流動相氯仿/甲醇＝50/1)純化。得到的油狀物溶解在乙酸乙酯(1ml)中，冰冷卻下加入4N-氯化氫乙酸乙酯溶液(0.2ml)。將反應液減壓濃縮，得到標題化合物340mg(定量)。
IR(neat)2477，1757，1676，1281，1127，1043，810cm-1實施例203-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-(N-(2-甲氧基甲基氧乙基))氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉(化合物20-1) 在3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉 鹽酸鹽(235mg，0.46mmol)的二氯甲烷(2.0ml)溶液中，冰冷卻下加入N，N-二異丙基乙胺(0.18ml，1.01mmol)、氯二甲醚(0.05ml，0.55mmol)。室溫攪拌3.5小時後，在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)，用乙酸乙酯(50ml)萃取。乙酸乙酯層用飽和食鹽水(50ml)洗滌，無水硫酸鎂脫水後，減壓餾去乙酸乙酯。將殘留物通過矽膠柱色譜法(流動相氯仿/甲醇＝20/1)純化，得到標題化合物124mg(52％)。
IR(neat)1682，1234，1151，1108，1043，810cm-1同樣得到3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉(化合物20-2)收率71％IR(neat)1681，1210，1161，1044，810cm-1[製劑例]本化合物的一般製劑例如下所示。
1)片劑處方1 100mg中本發明化合物 1mg乳糖 66.4mg玉米澱粉 20mg羧甲基纖維素鈣 6mg羥丙基纖維素 4mg硬脂酸鎂 0.6mg在上述處方的片劑中，用包衣劑(例如羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、矽樹脂等常用的包衣劑)2mg包衣，可以得到目的產物的包衣片劑(以下處方的片劑也同樣)。另外適當改變本發明化合物以及添加物的量，可以得到所希望的片劑。
2)膠囊劑處方1 150mg中本發明化合物 5mg乳糖 145mg適當改變本發明化合物和乳糖的混合比，可以得到所希望的膠囊劑。
1.用GTP結合活性測定系統進行κ-阿片樣物質受體激動劑的活性試驗Jinmin Zhu et al.在J.Pharmaco.Exp.Ter.，282，676-684(1997)中報告了藥物的κ-阿片樣物質受體激動劑活性的評價方法，即，使用用人κ-阿片樣物質受體放射標識的鳥苷5』-三磷酸(GTP)的方法。按照上述文獻記載的方法對被檢化合物的κ-阿片樣物質受體激動劑活性(作用)進行評價。
(溫育用緩衝液的調製)將N-2-羥基乙基哌嗪-N』-2-乙烷磺酸(HEPES，4.77g)、氯化鎂六水合物(2.03g)、氯化鈉(5.84g)、乙二胺二乙酸二鈉鹽(EDTA2Na，0.37g)、DL-二硫蘇糖醇(DTT，0.15g)以及牛血清白蛋白(BSA，1.0g)溶解在超純水中，用氫氧化鈉調整pH至7.4後，再添加超純水至總量1L，調製成溫育用緩衝液。
(10％二甲亞碸-溫育用緩衝液的調製)相對於二甲亞碸(DMSO)1容量使用溫育用緩衝液9容量，調製成10％DMSO-溫育用緩衝液。
(50mMTris-鹽酸緩衝液的調製)將三(羥基甲基)氨基甲烷鹽酸鹽(TRIZA-HCl，66.1g)以及三(羥基甲基)氨基甲烷(TRIZA-Base，9.7g)溶解在超純水中後，添加至全量10L，調製得到50mMTris-鹽酸緩衝液(pH7.4)。
(κ受體膜標準品的調製)冰冷卻下將人κ-阿片樣物質受體膜標準品(100unit/ml)在溫育用緩衝液中稀釋60倍。另外，將該膜標準品在冰冷卻下保存。
(被檢化合物溶液的調製)將被檢化合物溶解在100％DMSO溶液中得到10-3M被檢化合物溶液後，在該10-3M被檢化合物溶液中加入溫育用緩衝液作為10-4M被檢化合物溶液。然後在該10-4M被檢化合物溶液中加入10％二甲亞碸-溫育用緩衝液，調製成10-5M、10-6M、10-7M、10-8M或10-9M的被檢化合物溶液。
(陽性對照藥((-)-U-50488)溶液的調製)在本試驗中使用已知的作為κ-阿片樣物質受體激動劑的藥物(-)-U50488(J.Pharmacol.Exp.Ther.，224，7-12(1983))作為陽性對照藥。
將(-)-U-50488溶解在100％DMSO溶液中作為10-3M陽性對照藥溶液後，在該10-3M陽性對照藥溶液中加入溫育用緩衝液，作為10-4M被檢化合物溶液。然後，在該10-4M陽性對照藥溶液中加入10％DMSO-溫育用緩衝液，調製成10-6M陽性對照藥溶液。
(鳥苷5』-二磷酸(GDP)溶液的調製)將GDP溶解在超純水中作為10-3MGDP溶液，在該10-3MGDP溶液中加入溫育用緩衝液調製成10-5MGDP溶液。
(放射性標識試劑的調製)在10-3M的[35S]GTPγS中加入溫育用緩衝液稀釋，調製成10-9M放射性標識試劑。
(試驗方法)1.在玻璃管中加入溫育用緩衝液(50μl)、10mMGDP溶液(50μl)、κ-阿片樣物質受體膜標準品(300μl)、被檢化合物溶液以及[35S]GTPγS(50μl)後，30℃下溫育60分鐘。
2.在其中加入50mMTris-鹽酸緩衝液(pH7.4)使反應停止，用GF/B過濾器真空過濾後，用50mMTris-鹽酸緩衝液(3ml)將GF/B過濾器洗滌3次。
3.將GF/B過濾器風乾後，用自動分配器(automatic dispenser)將GF/B過濾器上的殘渣部分打穿，置於小瓶中。
4.在該小瓶中加入Scintisol EX-H(5ml)作為樣品溶液後，用液體閃爍計數器測定該樣品溶液中的放射活性，測定1分鐘。另外放射活性用CPM(counts per minute)表示。
(κ-阿片樣物質受體激動劑活性的計算式)被檢化合物對κ-阿片樣物質受體的激動劑活性，是以10-6M(-)-U50488的[35S]GTPγS結合作為100％時的[35S]GTPγS結合％來表示。即，可以用下式計算出[35S]GTPγS結合。
GTPγS結合％＝[被檢化合物的[35S]GTPγS結合(cpm)-溶劑的[35S]GTPγS結合(cpm)]/[陽性對照藥(10-6M(-)-U50488)的[35S]GTPγS結合(cpm)-溶劑的[35S]GTPγS結合(cpm)]×100(試驗結果)以下是試驗結果之一例，被檢化合物(化合物3-2、化合物3-11、化合物3-12、化合物3-14、化合物3-25、化合物3-33、化合物3-38、化合物4-2、化合物5-3、化合物7-2、化合物8-1、化合物9-1、化合物9-2、化合物9-3、化合物9-4、化合物9-5、化合物9-10、化合物9-11、化合物9-12、化合物9-16、化合物10-1、化合物10-2、化合物10-3、化合物11-1、化合物11-3、化合物20-1以及化合物20-2)為10-9M時的[35S]GTPγS結合(κ-阿片樣物質受體激動劑)活性(％)如表1所示。
表1


(上述試驗結果，是重複1次試驗的平均值)如上述表1所示，本化合物顯示出優良的κ-阿片樣物質受體激動劑活性(作用)。
2.用小鼠乙酸上升(rising)法的抗侵害刺激作用試驗Anderson et al.通常使用小鼠乙酸上升(rising)法(Fed.Proc.，18，412(1985))作為藥物的鎮痛效果評價方法。此處使用這種小鼠乙酸上升(rising)法進行被檢化合物的抗侵害刺激作用試驗，對被檢化合物的鎮痛效果進行評價。
(0.7％乙酸溶液的調製)在99.7％乙酸中加入生理鹽水得到0.7％乙酸溶液。
(實驗方法)將被檢化合物(30mg/kg)經口給藥，20分鐘後按小鼠體重每10g給予0.1ml的比例腹腔內給予0.7％乙酸溶液。然後在乙酸給藥後，通過計數從10分鐘開始至20分鐘之間出現的上升(rising)次數，來測定抗侵害刺激作用。
抑制率用下式計算得到。
被檢化合物的抗侵害刺激作用以抑制率表示，抑制率通過Vehicle組的上升(rising)次數，通過下式計算得出。
抑制率(％)＝[1-(藥物給藥組的上升次數/Vehicle組的上升次數)]×100(試驗結果)以下作為試驗結果之一例，被檢化合物(化合物3-2、化合物3-25、化合物3-33、化合物5-3、化合物7-2、化合物9-1、化合物9-2、化合物、化合物9-3、化合物11-1、化合物20-1以及化合物20-2)的抗侵害刺激作用(相對於Vehicle組的上升次數的抑制率(％))如表2所示。
表2


(上述試驗結果是7例的平均値)如上述表2所示，本化合物在使用小鼠乙酸上升(rising)法的抗侵害刺激作用試驗中顯示出優良的抗侵害刺激作用。
本發明的2-苯基苯並噻唑啉衍生物或其鹽(本化合物)具有優良的κ-阿片樣物質受體激動劑活性以及抗侵害刺激作用。由此，本化合物作為疼痛、搔癢等治療藥特別有效。
權利要求
1.通式[III]表示的化合物或其鹽， 式中，R1表示C1-C12醯基；R2表示氫原子、滷素原子或C1-C6烷基，該烷基可以被滷素原子所取代；R3表示滷素原子或C1-C6烷氧基；R4表示C1-C6烷基或C3-C8環烷基，該烷基可以被C3-C8環烷基、選自苯基、甲苯基、二甲苯基、2，4，6-三甲苯基、茚基、萘基、菲基、蒽基以及芘基的芳基、羥基或其與C1-C6烷基羧酸或選自苯甲酸以及苯乙酸的芳基羧酸形成的酯或C1-C6烷氧基所取代；R4與R5結合形成可以被羥基或其與C1-C6烷基羧酸或選自苯甲酸以及苯乙酸的芳基羧酸形成的酯、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基C1-C6烷基所取代的吡咯烷環；R5表示羥基或其與C1-C6烷基羧酸或選自苯甲酸以及苯乙酸的芳基羧酸形成的酯、C1-C6烷氧基或-A2-R6；R6表示羥基或其與C1-C6烷基羧酸或選自苯甲酸以及苯乙酸的芳基羧酸形成的酯、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、巰基或C1-C6烷硫基；A1以及A2可以相同或不同，表示C1-C6亞烷基。在R4與R5結合形成被羥基或其與C1-C6烷基羧酸或選自苯甲酸以及苯乙酸的芳基羧酸形成的酯所取代的吡咯烷環時，R2表示滷素原子；R4與R5結合形成被C1-C6烷氧基C1-C6烷基所取代的吡咯烷環時，R2表示氫原子；R6表示羥基或其與C1-C6烷基羧酸或選自苯甲酸以及苯乙酸的芳基羧酸形成的酯時，R4表示異丙基。
2.權利要求1記載的化合物或其鹽，在通式[III]中，R1表示C1-C12醯基；R2表示氫原子；R3表示C1-C6烷氧基；R4表示C1-C6烷基；R4與R5結合形成可以被C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基C1-C6烷基所取代的吡咯烷環；R5表示羥基或其與C1-C6烷基羧酸或選自苯甲酸以及苯乙酸的芳基羧酸形成的酯、C1-C6烷氧基或-A2-R6；R6表示C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；A1以及A2相同或不同，表示C1-C6亞烷基。
3.權利要求1記載的化合物或其鹽，在通式[III]中，R1表示C1-C12醯基；R2表示滷素原子；R3表示C1-C6烷氧基；R4表示C1-C6烷基；R4與R5結合形成可以被羥基或其與C1-C6烷基羧酸或選自苯甲酸以及苯乙酸的芳基羧酸形成的酯或C1-C6烷氧基所取代的吡咯烷環；R5表示羥基或其與C1-C6烷基羧酸或選自苯甲酸以及苯乙酸的芳基羧酸形成的酯、C1-C6烷氧基或-A2-R6；R6表示C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；A1以及A2相同或不同，表示C1-C6亞烷基。
4.權利要求1記載的化合物或其鹽，在通式[III]中，R1表示C1-C12醯基；R2表示氫原子或滷素原子；R3表示C1-C6烷氧基；R4表示異丙基；R5表示-A2-R6；R6表示羥基或其與C1-C6烷基羧酸或選自苯甲酸以及苯乙酸的芳基羧酸形成的酯；A1以及A2相同或不同，表示C1-C6亞烷基。
5.由下列化合物組成的組中選擇的化合物或其鹽，3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-羥基-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-乙氧基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉3-乙醯基-5-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)-1-甲基丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉3-乙醯基-2-[2-(3-(N-(2-乙氧基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉(+)-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉(+)-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-羥基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉(+)-3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-(2-乙氧基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉(+)-3-乙醯基-2-[2-(3-(N-(2-乙氧基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-(N-(2-甲氧基甲基氧乙基))氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉2-[2-(3-(N-(2-乙酸基乙基)-N-異丙基氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]-3-乙醯基-6-氯苯並噻唑啉3-乙醯基-6-氯-2-[2-(3-(N-異丙基-N-(2-苯基羧基乙基)氨基)丙氧基)-5-甲氧基苯基]苯並噻唑啉。
6.κ-阿片樣物質受體激動劑，含有權利要求1記載的化合物或其鹽作為有效成分。
7.鎮痛或止癢劑，含有權利要求1記載的化合物或其鹽作為有效成分。
全文摘要
本發明提供了含有2－苯基苯並噻唑啉衍生物的κ－阿片樣物質受體激動劑。本發明的κ－阿片樣物質受體激動劑含有以通式[III]表示的化學結構作為基本骨架的化合物或其鹽。即，在2－苯基苯並噻唑啉的苯基上帶有以氨基組作為取代基的烷基、並且在2－苯基苯並噻唑啉的氮原子上帶有醯基，對κ－阿片樣物質受體激動劑的作用極為重要。∴
文檔編號A61P43/00GK1911918SQ20061013920
公開日2007年2月14日 申請日期2003年3月28日 優先權日2002年3月29日
發明者東海真樹, 本田崇宏, 丹羽昌史, 大隅八重子, 藤村健一, 河野慎一 申請人:參天製藥株式會社