苯甲醛和甲醇反應製備苯甲醇（在室溫下將苯甲酸轉化為苯酚）

2023-09-09 16:33:01 1

酚在天然產物、藥物以及功能聚合物中無處不在，並且還可以作為有機合成中的多功能合成中間體。因此，發展一種簡單高效的方法製備酚是一項重要的研究課題。目前，從各種芳基前體合成苯酚的策略包括：（1）將C-H鍵直接氧化為C-O鍵；（2）採用過渡金屬輔助的氧化還原方式將C-X鍵轉化為C-O鍵；（3）將C-M鍵直接氧化為C-O鍵。雖然前面的方法都具有較好的反應效果，但是仍然存在各自的缺陷。例如方法1存在需要在反應物中引入導向基團、反應選擇性差以及導向基團去除等問題，而方法2與3存在反應底物不穩定、對空氣以及水敏感等問題。

羧酸是被廣泛使用的原料之一。在基於羧酸的許多轉化中，苯甲酸脫羧氧化反應引起了有機化學家的廣泛興趣，但由於脫羧過程具有很高的能量壁壘，因此將苯甲酸轉化為苯酚是一項巨大的挑戰。2021年，Ritter課題組報導了一種通過紫光促進銅介導的脫羧酯化再水解方案合成苯酚（Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 24012）。雖然該策略條件較溫和（35 ℃）、底物普適性也很廣，但是該反應需要大量的銅鹽以及高度稀釋的濃度。因此發展一種更簡單高效的方法來解決這些問題則是十分有必要的。近日，中山大學化學學院劉文博課題組報導了一種在室溫條件下將苯甲酸轉化為苯酚的方法（圖1）。相關研究成果發表在J. Am. Chem. Soc.上。

圖1. 苯酚的合成方法。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

首先作者以苯甲酸3作為模板底物，對酸的種類、溶劑以及酸的當量等條件進行了篩選（圖2）。實驗結果表明，以1當量的CF3SO3H為添加劑，DCM為溶劑，在25 ℃下反應，可使目標產物產率達到最佳。

圖2. 反應條件篩選。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

隨後，在最優反應條件下作者對底物的普適性進行了考察（圖3）。實驗結果表明各種取代的苯甲酸都能以中等到良好收率得到目標產物。並且作者還對阿達帕林、二氟尼柳、尼美舒利、磺胺多辛、三氯生、伐地昔布、麥草畏、氯辛和塞來昔布等多種藥物衍生物進行了測試，發現它們都能得到所需的苯酚產物。

圖3. 底物拓展。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

由於苯酚強給電子作用，合成間位取代的苯酚一直是一個難點。作者從苯甲酸出發，利用碘化反應以69%產率得到了間碘苯甲酸。在標準條件下，作者以58%的產率將間碘苯甲酸轉化為間碘苯酚。隨後通過各種經典的偶聯方案，例如Heck偶聯、Sonogashira偶聯、Miyaura Borylation和Suzuki-Miyaura偶聯，合成了各種間位取代的苯酚（圖4）。

圖4. 間位取代酚的合成。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

此外，作者還利用該策略作為關鍵步驟合成了γ-分泌酶抑制劑（圖5）。

圖5. γ-分泌酶抑制劑的合成。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

為了進一步證明該方案的合成效用，作者將目標對準化學與材料中重要的分子——不對稱六芳基苯（HAB）（圖6）。作者利用該策略作為關鍵步驟，簡單有效的合成了各種不對稱六芳基苯（HAB）。

圖6. HAB的合成。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

最後作者還對反應機理進行了研究（圖7）。首先，嘗試在標準條件下加入1當量的BHT，以67%的產率得到了83（圖7A），隨後通過原位EPR實驗發現無法檢測到EPR信號（圖7B），這些結果表明這種遷移反應不涉及自由基中間體。作者通過交叉實驗發現，當使用82和84在標準條件進行反應時，能以高收率得到83和85。但是，當使用86和87作為起始材料時，獲得了四個酯類化合物（圖7C），這些交叉實驗表明這種遷移反應是碳正離子中間體參與的。並且通過GC-MS，在標準反應中檢測到了CO2的形成（圖7D）。當採用18O標記的苯甲酸作為起始材料時，通過對產品中同位素分布分析表明，18O同位素僅存在於CO2中，而酯產物僅包含常規16O原子（圖7E）。該同位素標記實驗表明，最終苯酚產物中的氧原子來自m-CPBA而不是苯甲酸。此外，在鹼性條件下，92與間氯苯甲酸以82％的產率得到了化合物11。根據以上實驗結果以及文獻調研，作者提出了以下反應機理：首先，在強酸存在下，化合物10被質子化，隨後富電子芳烴發生遷移，再通過O-O鍵的異裂形成碳正離子中間體96和酸95；95與96反應形成中間體93；93脫去一分子CO2轉化為11；11在鹼性條件下醇解轉化為所需的苯酚產物4。

圖7. 控制實驗與反應機理。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

總結

劉文博教授團隊開發了一種在室溫條件下通過脫羧氧化將具有各種官能團的苯甲酸和肉桂酸轉化為相應的酚和乙烯基酯的方法。該方法不需要過渡金屬和光源輔助，在室溫下便能高效運行，具有良好的底物普適性。並且該方法在合成各種不對稱六取代苯的關鍵步驟中表現出良好的反應效果，為合成重要的材料分子六取代苯提供了一種簡單而實用的合成路徑。該工作得到了中山大學啟動基金以及高校基本科研業務費的大力支持。相關工作發表在Journal of the American Chemical Society 上。中山大學化學學院劉文博教授為通訊作者，中山大學化學學院為通訊單位，2021級博士生熊文章為論文第一作者。

Simple and Practical Conversion of Benzoic Acids to Phenols at Room Temperature

Wenzhang Xiong, Qiu Shi, and Wenbo H. Liu*

J. Am. Chem. Soc., 2022, 144, 15894-15902, DOI: 10.1021/jacs.2c07529