一種膠囊式中空載藥微針陣列及其製備方法

2023-09-09 16:30:15

一種膠囊式中空載藥微針陣列及其製備方法
【專利摘要】一種膠囊式中空載藥微針陣列及其製備方法，屬於醫療器械【技術領域】。本發明含有微針基底以及陣列布置在基底上的針尖；每個針尖內部具有中空結構，中空結構從針尖內部貫穿基底，形成「膠囊」式結構。本發明可一次完成特定面積和皮膚位置的給藥，與相同尺寸的實心微針相比，大大增加了載藥量，並可以儘可能保持藥物活性，給藥操作效率高，方便醫患雙方，減輕患者痛苦，並且給藥均勻，實現藥物擴散起效時間同步，從而有效提高了透皮給藥的效果。本發明還提供了製備膠囊式中空載藥微針陣列的方法。
【專利說明】一種膠囊式中空載藥微針陣列及其製備方法

【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種透過皮膚傳輸藥物的微針陣列，屬於醫療器械【技術領域】。

【背景技術】
[0002] 皮膚是藥物傳輸的一個理想的部位。與口服給藥或外用給藥等非侵入性給藥方式 相比，注射給藥有其不可替代的優勢。以靜脈注射為例，它可以直接將藥物輸送進血液，隨 著血液循環抵達病灶，與口服給藥利用消化道吸收藥物相比，有更快的速度和更高的藥物 利用率。不僅如此，它還能有效避免口服藥物帶來的對消化系統的負擔和不必要的損害。傳 統的注射方式之所以會帶來痛感，是因為人類皮膚角質層的存在阻隔了藥物的透皮滲透， 必須通過注射器穿越這道屏障，才能使藥物得到有效的吸收。而由於傳統注射器的大小限 制，必將穿透真皮層引起痛覺神經興奮，從而給人帶來不適感。然而，病人通常因疼痛而不 喜歡這種有效且高效的皮下注射方式，特別是老人和幼兒。
[0003] 為了通過皮膚向人體內傳輸藥物，甚至是一些大分子的多肽、蛋白質和DNA，就需 要一種可以克服皮膚角質層的阻礙並且可以減輕病人的不適感的給藥方式。以往的研究已 經總結出了將藥物小分子化或是通過一些外界能量，如電流或超聲波等，以增強藥物滲透 能力。
[0004] 採用微針技術可以實現無痛給藥，通過對微針的尺寸控制，使其能夠穿透表皮，越 過角質層，而不觸碰到真皮層，從而避免了與神經纖維和血液的接觸，自然也避免了流血或 是疼痛。微針通常以陣列的形式出現；一個微針陣列可以包含數十至數百個微小的突起，高 度從25到2000微米不等，底部連接在一個固定的基座上。傳統微針的製作過程通常是由 微機電工藝技術完成。
[0005] 微針陣列一旦置於皮膚，可以在皮膚上形成多個直徑在微米級別的微孔，作為滲 透的通路，可以對藥物分子、複合物以及微粒進行傳輸。不同的微針類型所產生的傳輸方式 也不盡相同。常見的微針類型分兩大類，實心類和中空類。中空類較容易理解，與傳統的注 射針頭類似；中空類微針的中心有一條孔隙，可供藥物由外向皮膚內滲透，並可以實現連續 給藥的過程，材料一般是金屬或矽。而實心類根據傳輸方式的不同又可以分為三種：穿透 貼藥型、塗層型與降解型。穿透貼藥型微針的主要材料是矽或不鏽鋼，它的傳輸方式是通過 尖端在皮膚上穿刺，形成微孔後取下微針陣列，將藥物以凝膠或貼片的形式附著在形成微 孔的皮膚處，再通過擴散或輔以其他外部力量進行傳輸。塗層型微針則一般用金屬或矽制 成，傳輸方式與穿刺型的不同在於藥物是以塗層的方式包被在微針表面，然後將微針置入 皮膚，是通過塗層的溶解將藥物送入。降解型微針的特殊之處則是它的材料，糖類、澱粉鏈、 可降解的酸和酮等物質都可以用於製作降解型微針，而製作的關鍵在於要將藥物與可降解 的材料融合在一起，製成硬度及生物相容度都符合規格的針狀，通過微針在體內的自動降 解，將藥物釋放到體內。
[0006] 從目前臨床應用出發，無疑可降解式微針更適用臨床應用，主要在於其良好的生 物兼容特性；金屬或者矽材料的微針，而微結構使它們在使用時不可避免的斷落在皮膚中， 從而對人體造成損傷，這就使這些材料的微針使用風險大大提高。可降解式微針可以彌補 這些問題，更適合於臨床應用。但目前可降解微針的製備依賴針體成型生物材料的特性，而 且需要將遞送的藥物與生物材料融合在一起，這樣有可能會影響藥物特性，並且載藥量較 低，不能裝載活細菌、幹細胞等物質。


【發明內容】

[0007] 本發明針對現有技術的不足，提供一種膠囊式中空載藥微針陣列及其製備方法， 使其既可以保持可降解微針陣列功能和性能，結構簡單、使用安全、自用方便、成本低廉，而 且可以增大載藥量，並可以用於幹細胞、活細菌等物質的皮下遞送。
[0008] 為實現上述目的，本發明的技術方案如下：
[0009] -種膠囊式中空載藥微針陣列，該微針陣列含有基底以及陣列布置在基底上的針 尖；其特徵在於：每個針尖內部具有中空結構，中空結構從針尖內部貫穿基底，形成"膠囊" 式結構；微針陣列的基材採用可降解高分子材料。
[0010] 上述技術方案中，所述的可降解材料採用絲素蛋白、聚乙烯醇、羧甲基纖維素、半 乳糖、甲基乙烯基醚共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸或透明質酸。
[0011] 本發明的另一技術特徵是：所述的中空結構佔針尖整體高度的1/5?4/5。所述 的針尖的形狀為稜錐形或圓錐形。
[0012] 本發明提供的一種膠囊式中空載藥微針陣列的製備方法，其特徵在於該方法包括 如下步驟：
[0013] 1)製作微針模板：利用微納米加工工藝、雷射切割或者機械雕刻的方法製備矽材 料、金屬材料的微針模板；
[0014] 2)製作模具：將聚二甲基矽氧烷預聚物和固化劑按體積比為8:1至12:1進行混 合，充分攪拌均勻並抽真空；然後，將除去氣泡的液態聚二甲矽氧烷澆注至微針模板上，至 於70-85° C的烘箱中，1-2小時，即得到固態的聚二甲基矽氧烷，然後將其從微針模板上撕 下，形成帶有陣列狀的微孔的聚二甲基矽氧烷模具；
[0015] 3)再將可降解材料與去離子水按照1. 5-20%的質量體積比配成溶液，澆注至聚 二甲基矽氧烷模具中；
[0016] 4)抽真空5-10分鐘，或是使用離心機以2500g-3500gg的力度離心30分鐘到1. 5 小時，使得溶液或膠體充分填充至聚二甲基矽氧烷的孔隙中，然後將模具表層的溶液或膠 體去掉，常溫靜置晾乾10-30小時，溶解或膠體乾燥成膜貼附在模具表面，將固化得到的膜 從模具上分離下來，即得到可降解的膠囊式中空載藥微針陣列。
[0017] 本發明還提供了所述膠囊式中空載藥微針陣列的另一種製備方法，其特徵在於該 方法包括如下步驟：
[0018] 1)利用雷射切割或者機械雕刻的方法製備金屬材料的微針模板和定型模板；
[0019] 2)製作模具：將聚二甲基矽氧烷預聚物和固化劑按體積比為8:1至12:1進行混 合，充分攪拌均勻並抽真空，將除去氣泡的液態聚二甲矽氧烷澆注至微針模板上，然後置於 烘箱中，於70°C _85°C的溫度下烘烤1-2小時，即得到固態的聚二甲基矽氧烷，再將固態的 聚二甲基矽氧烷從微針模板上撕下，形成帶有陣列狀微孔的聚二甲基矽氧烷模具；
[0020] 3)將可降解材料與去離子水按照1. 5-20%的質量體積比配成溶液或膠體，澆注 至聚二甲基矽氧烷模具中；
[0021] 4)抽真空5-10分鐘，或是使用離心機以2500g-3500gg的力度離心30分鐘到1. 5 小時，使得溶液或膠體充分填充至聚二甲基矽氧烷的孔隙中；通過卡槽將定型模板中的陣 列位置與聚二甲基矽氧烷模具內陣列位置對齊，將定型模板扣在聚二甲基矽氧烷模具表面 的溶液或者膠體內，並向內壓緊；常溫靜置晾乾10-30小時；先取出定型模板，再從聚二甲 基矽氧烷模具上取下可降解材料固化的部分，即得到可降解的膠囊式中空載藥微針陣列。
[0022] 本發明與現有技術相比，具有以下優點及突出性效果：①本發明的微針陣列採用 中空結構，相對於可降解實心微針具有更大的載藥量，並且更好保持藥物活性；②本發明的 微針陣列引入定型模板形成完好的中空結構，從而成為製作中空微針的一種新方法；③本 發明的可降解中空微針陣列通過膠囊的方式包裹藥物，可以用於活細菌和幹細胞等具有生 物活性的治療藥物的皮下遞送，這是目前可降解式微針不能實現的；④本發明具有結構簡 單、體積小、成本低、使用方便、安全可靠等特點。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0023] 圖1為本發明的聚二甲基矽氧烷（PDMS)模具、微針陣列、定型模板的主視結構示 意圖。
[0024] 圖2為膠囊式中空載藥微針陣列的結構示意圖。
[0025] 圖3為採用雙模法製作膠囊式中空載藥微針陣列的流程圖。
[0026] 圖4為膠囊式中空載藥微針陣列一種實施例的PDMS模具、微針模板的主視結構示 意圖。
[0027] 圖5為膠囊式中空載藥微針陣列一種實施例的微針模板結構示意圖。
[0028] 圖6為膠囊式中空載藥微針陣列一種實施例的定型模板結構示意圖。
[0029] 圖中：1_針尖；2-基底；3-中空結構；4-聚二甲基矽氧烷模具；5-定型模板；6-卡 槽；7_微針模板。

【具體實施方式】
[0030] 下面將結合附圖對本發明的原理、結構和具體實施加以詳細說明。
[0031] 本發明提供的一種膠囊式中空載藥微針陣列，含有基底2以及陣列布置在基底上 的針尖1，每個針尖內部具有中空結構3,中空結構從針尖1內部貫穿基底2,形成"膠囊"式 結構。微針陣列的基材採用可降解高分子材料，例如可降解高分子材料可採用絲素蛋白、聚 乙烯醇、羧甲基纖維素、半乳糖、甲基乙烯基醚共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸或透明質 酸。
[0032] 本發明的中空結構一般佔針尖整體高度的1/5?4/5 ;其針尖的形狀為稜錐形或 圓錐形（如圖2所示）。
[0033] 本發明提供的膠囊式中空載藥微針陣列的製備方法，該方法具體包括如下步驟：
[0034] 1)製作微針模板：利用微納米加工工藝、雷射切割或者機械雕刻的方法製備矽材 料、金屬材料的微針模板；
[0035] 2)製作模具：將聚二甲基矽氧烷預聚物和固化劑按體積比為8:1至12:1進行混 合，充分攪拌均勻並抽真空；然後，將除去氣泡的液態聚二甲矽氧烷澆注至微針模板上，至 於70-85° C的烘箱中，1-2小時，即得到固態的聚二甲基矽氧烷，然後將其從微針模板上撕 下，形成帶有陣列狀的微孔的聚二甲基矽氧烷模具；
[0036] 3)再將可降解材料與去離子水按照1. 5-20%的質量體積比配成溶液，澆注至聚 二甲基矽氧烷模具中；
[0037] 4)抽真空5-10分鐘，或是使用離心機以2500g-3500gg的力度離心30分鐘到1. 5 小時，使得溶液或膠體充分填充至聚二甲基矽氧烷的孔隙中，然後將模具表層的溶液或膠 體去掉，常溫靜置晾乾10-30小時，溶解或膠體乾燥成膜貼附在模具表面，將固化得到的膜 從模具上分離下來，即得到可降解的膠囊式中空載藥微針陣列。
[0038] 本發明提供的另一種膠囊式中空載藥微針陣列的製備方法，該方法包括如下步 驟：
[0039] 1)利用雷射切割或者機械雕刻的方法製備金屬材料的微針模板和定型模板；
[0040] 2)製作模具：將聚二甲基矽氧烷預聚物和固化劑按體積比為8:1至12:1進行混 合，充分攪拌均勻並抽真空，將除去氣泡的液態聚二甲矽氧烷澆注至微針模板上，然後置於 烘箱中，於70°C _85°C的溫度下烘烤1-2小時，即得到固態的聚二甲基矽氧烷，再將固態的 聚二甲基矽氧烷從微針模板上撕下，形成帶有陣列狀微孔的聚二甲基矽氧烷模具；
[0041] 3)將可降解材料與去離子水按照1. 5-20%的質量體積比配成溶液或膠體，澆注 至聚二甲基矽氧烷模具中；
[0042] 4)抽真空5-10分鐘，或是使用離心機以2500g-3500gg的力度離心30分鐘到1. 5 小時，使得溶液或膠體充分填充至聚二甲基矽氧烷的孔隙中；通過卡槽將定型模板中的陣 列位置與聚二甲基矽氧烷模具內陣列位置對齊，將定型模板扣在聚二甲基矽氧烷模具表面 的溶液或者膠體內，並向內壓緊；常溫靜置晾乾10-30小時；先取出定型模板，再從聚二甲 基矽氧烷模具上取下可降解材料固化的部分，即得到可降解的膠囊式中空載藥微針陣列。
[0043] 本發明附圖採用3*3結構的微針陣列，微針陣列的結構與微針陣列的製作方法緊 密聯繫在一起。一般就微針的形狀而言，可以適當設定，使其能容易的刺入皮膚、在刺入體 內可溶解、而且不引起疼痛或出血，優選四稜錐型。無稜的微針在刺入皮膚時，由於皮膚的 彈性，將會從各個方向產生阻力，最終克服阻力進入皮膚內，對皮膚造成撕扯性損傷，而有 稜的微針在接觸皮膚後，稜處由於壓力將對皮膚產生剪切力，沿稜方向剪切開皮膚，減少阻 力的同時也避免了對皮膚的劇烈的拉扯，從而減少創口。
[0044]圖1是膠囊式中空載藥微針陣列的聚二甲基矽氧烷模具、微針陣列、定型模板的 主視結構示意圖。三個模塊能夠根據表面的凹凸結構完美結合在一起。其中，微針模板7 與定型模板5的兩邊具有卡槽6,可用於確定基底的厚度，同時也使微針在製作過程中定位 準確。
[0045] 圖3是採用雙模法製作膠囊式中空載藥微針陣列的流程圖。使用矽材料或是金屬 材料等其它非可降解材質製作出微針模板和定型模板，利用微針模板製作PDMS模具，再將 所選的製作可降解微針的材料配成溶液或是膠體，澆注至PDMS模具中，經過一段時間離心 後扣上定型模板，晾乾後即得到微針陣列。
[0046] 圖4是膠囊式中空載藥微針陣列的PDMS模具、微針模板的主視（斷面）結構示意 圖。保證液態PDMS能夠完全包裹微針模板。
[0047] 圖5是膠囊式中空載藥微針陣列的微針模板結構示意圖。由金屬材料等其它非可 降解材質經雷射切割工藝製作。
[0048]圖6是膠囊式中空載藥微針陣列的定型模板結構示意圖。由金屬材料等其它非可 降解材質經雷射切割工藝製作。
[0049] 將本發明中可降解式中空微針與之前的中空微針進行比較，之前中空微針一般採 用不可降解材料，針尖的中心有一條孔隙，可供藥物由外向皮膚內滲透，可以實現連續給藥 的過程，可連續使用；而中空微針採用可降解材料，一次性使用，相當於通過皮膚進入人體 的藥物膠囊。
[0050] 由於微針內部空間大，可以存儲不同藥物，也存儲較大顆粒的藥物，同時也能夠用 於幹細胞、活細菌細胞的皮下遞送。
[0051] 本發明中的可降解中空微針陣列的藥物釋放方式，可以採用之前的可降解材料與 藥物混合在一起，將微針陣列刺入皮膚後，可降解的針尖遇到體液後會在一定時間內溶解 來釋放藥物；也可以是將藥物儲存在微針陣列的中空結構中，由於微針的尺寸在微米級，藥 物溶液可以通過毛細作用吸附在中空結構內，同時採用密封膜進行密封，將微針陣列刺入 皮膚後，可降解的針尖遇到體液後會在一定時間內溶解，從而將儲藏在中空結構內的藥物 釋放；也可採用兩種方法結合在一起。這些遞送釋放設計都可以根據不同藥物的應用需求 來設計，以滿足不同的臨床用藥的需求。
[0052] 實施例1 :
[0053] (1)採用雷射切割方法製備不鏽鋼材料針模板。
[0054] (2)利用微針模板製作PDMS模具。將PDMS預聚物和固化劑按體積比為10 :1進行 混合，充分攪拌均勻並抽真空；然後，將除去氣泡的液態聚二甲矽氧烷澆注至微針模板上， 至於80°C的烘箱中烘1. 5小時，即得到固態的聚二甲基矽氧烷，然後將其從微針模板上撕 下，形成帶有陣列狀的微孔的聚二甲基矽氧烷模具。；
[0055] (3)將質量體積比8%的的絲素蛋白溶液澆注至聚二甲基矽氧烷模具中；
[0056] (4)抽真空5分鐘，將模具表層的絲素蛋白溶液去掉，常溫靜置晾乾20小時，絲素 蛋白溶液乾燥成膜貼附在模具表面，將固化得到的膜從模具上分離下來，即得到絲素蛋白 中空微針陣列。
[0057] 實施例2 :
[0058] (1)採用雷射切割方法製備不鏽鋼材料針模板和定型模板。
[0059] (2)利用微針模板製作PDMS模具。將PDMS預聚物和固化劑按體積比為10 :1進行 混合，充分攪拌均勻並抽真空；然後，將除去氣泡的液態聚二甲矽氧烷澆注至微針模板上， 至於80°C的烘箱中烘1. 5小時，即得到固態的PDMS氧烷，然後將其從微針模板上撕下，形成 帶有陣列狀的微孔的PDMS模具。；
[0060] (3)將質量體積比15%的的聚乙烯溶液澆注至PDMS模具中；
[0061] (4)抽真空5分鐘。通過卡槽將定型模板中的陣列位置與PDMS模具內陣列位置對 齊，將定型模板扣在PDMS模具表面的聚乙烯溶液，並向內壓緊。常溫靜置晾乾小時。先取 出定型模板，再從PDMS模具上取下的聚乙烯固化的部分即成為了聚乙烯材料的中空微針 陣列。
[0062] 本發明中微針陣列可以遞送各種可透皮注射的藥物、大分子藥物、DNA、疫苗，也可 以遞送細胞、細菌、特殊材料藥物等。
【權利要求】
1. 一種膠囊式中空載藥微針陣列，該微針陣列含有基底（2)以及陣列布置在基底上的 針尖⑴；其特徵在於：每個針尖⑴內部具有中空結構⑶，中空結構⑶從針尖⑴內部 貫穿基底（2)，形成"膠囊"式結構；微針陣列的基材採用可降解高分子材料。
2. 如權利要求1所述的一種膠囊式中空載藥微針陣列，其特徵在於：所述的可降解材 料採用絲素蛋白、聚乙烯醇、羧甲基纖維素、半乳糖、甲基乙烯基醚共聚物、聚乙烯吡咯烷 酮、聚丙烯酸或透明質酸。
3. 如權利要求1或2所述的一種膠囊式中空載藥微針陣列，其特徵在於：所述的中空 結構佔針尖整體高度的1/5?4/5。
4. 如權利要求3所述的一種膠囊式中空載藥微針陣列，其特徵在於：所述的針尖的形 狀為稜錐形或圓錐形。
5. -種如權利要求1所述膠囊式中空載藥微針陣列的製備方法，其特徵在於該方法包 括如下步驟： 1) 製作微針模板：利用微納米加工工藝、雷射切割或者機械雕刻的方法製備矽材料、 金屬材料的微針模板； 2) 製作模具：將聚二甲基矽氧烷預聚物和固化劑按體積比為8:1至12:1進行混合， 充分攪拌均勻並抽真空；然後，將除去氣泡的液態聚二甲矽氧烷澆注至微針模板上，至於 70-85° C的烘箱中，1-2小時，即得到固態的聚二甲基矽氧烷，然後將其從微針模板上撕 下，形成帶有陣列狀的微孔的聚二甲基矽氧烷模具； 3) 再將可降解材料與去離子水按照1. 5-20 %的質量體積比配成溶液，澆注至聚二甲 基娃氧燒丨旲具中； 4) 抽真空5-10分鐘，或是使用離心機以2500g-3500gg的力度離心30分鐘到1. 5小 時，使得溶液或膠體充分填充至聚二甲基矽氧烷的孔隙中，然後將模具表層的溶液或膠體 去掉，常溫靜置晾乾10-30小時，溶解或膠體乾燥成膜貼附在模具表面，將固化得到的膜從 模具上分離下來，即得到可降解的膠囊式中空載藥微針陣列。
6. -種如權利要求1所述膠囊式中空載藥微針陣列的製備方法，其特徵在於該方法包 括如下步驟： 1) 利用雷射切割或者機械雕刻的方法製備金屬材料的微針模板和定型模板； 2) 製作模具：將聚二甲基矽氧烷預聚物和固化劑按體積比為8:1至12:1進行混合，充 分攪拌均勻並抽真空，將除去氣泡的液態聚二甲矽氧烷澆注至微針模板上，然後置於烘箱 中，於70°C -85°C的溫度下烘烤1-2小時，即得到固態的聚二甲基矽氧烷，再將固態的聚二 甲基矽氧烷從微針模板上撕下，形成帶有陣列狀微孔的聚二甲基矽氧烷模具； 3) 將可降解材料與去離子水按照1. 5-20%的質量體積比配成溶液或膠體，澆注至聚 二甲基矽氧烷模具中； 4) 抽真空5-10分鐘，或是使用離心機以2500g-3500gg的力度離心30分鐘到1. 5小 時，使得溶液或膠體充分填充至聚二甲基矽氧烷的孔隙中；通過卡槽將定型模板中的陣列 位置與聚二甲基矽氧烷模具內陣列位置對齊，將定型模板扣在聚二甲基矽氧烷模具表面的 溶液或者膠體內，並向內壓緊；常溫靜置晾乾10-30小時；先取出定型模板，再從聚二甲基 矽氧烷模具上取下可降解材料固化的部分，即得到可降解的膠囊式中空載藥微針陣列。
【文檔編號】A61M37/00GK104117137SQ201410323437
【公開日】2014年10月29日 申請日期:2014年7月8日 優先權日:2014年7月8日
【發明者】劉冉 申請人:清華大學