用作避孕劑的炔雌醇和屈螺酮的藥物聯合形式的製作方法
2023-09-10 01:35:20
專利名稱：用作避孕劑的炔雌醇和屈螺酮的藥物聯合形式的製作方法
技術領域：
本發明涉及含有屈螺酮和炔雌醇的藥物組合物、溶解屈螺酮的方法、通過給藥屈螺酮抑制排卵的方法以及屈螺酮和炔雌醇用於抑制排卵的用途。
避孕劑的可靠性主要是由黃體激素成分提供的。每日劑量應至少為有效抑制排卵所需的所述黃體激素的最低值。雌激素成分的作用是增強黃體激素抑制排卵的效果並確保周期的穩定性。自從採用口服避孕劑以來，已經通過開發新的和更為有效的黃體激素使黃體激素的日劑量比早期避孕劑中的日劑量降低了。雌激素的日劑量也可以降低。
6β，7β；15β，16β-二亞甲基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21，17-碳內酯(屈螺酮)記載於DE 2652761中，其中公開了該化合物作為利尿劑的用途。
在DE 3022337中，描述了屈螺酮的黃體激素樣活性及其作為避孕劑的用途，劑量水平為每天0.5-50mg屈螺酮。此外還注意到，該化合物的作用機制與天然的黃體激素孕酮非常相似，它不會引起血壓的升高，因此可以向患有高血壓或者有可能出現高血壓的婦女給藥。其中還描述了可將屈螺酮和炔雌醇一起給藥，炔雌醇的量為每天0.03-0.05mg。
DE 3051166公開了屈螺酮用於治療婦科的不規律和用於避孕的用途，所用劑量為每天0.5-50mg。
EP 398460公開了屈螺酮用於治療雄激素引起的疾病、醛甾酮引起的疾病和激素不規律以及用於避孕的用途，所用劑量為0.5-50mg、優選1-10mg每天。可將炔雌醇以0.02-0.04mg每天的劑量共同給藥。
US 5,756,490公開了由23或24個含有黃體激素和雌激素的聯合形式的劑量單位和4-10個僅含雌激素的劑量單位組成的藥物聯合製劑。其中提到了屈螺酮是可能的、但並不是優選的黃體激素類化合物，提到了炔雌醇是可能的、但並不是優選的雌激素類化合物。
因此，第一方面，本發明涉及一種藥物組合物，該組合物含有6β，7β；15β，16β-二亞甲基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21，17-碳內酯(屈螺酮)作為第一活性成分，其含量相當於在將組合物給藥時約2mg至約4mg的日劑量；含有17α-炔雌醇(炔雌醇)作為第二活性成分，其含量相當於約0.01mg至約0.05mg的日劑量；並且含有一種或多種可藥用載體或賦形劑。
除活性物質本身外，屈螺酮的酯或前藥也可用於本發明的組合物，例如WO 98/24801中公開的氧基亞氨基孕烷碳內酯。同樣，炔雌醇的酯或醚也可包含在該組合物中。
另一方面，本發明涉及在哺乳動物、特別是人中抑制排卵的方法，該方法包括，向所述哺乳動物施用約2mg至約4mg每天的屈螺酮和約0.01mg至約0.05mg每天的炔雌醇，所述用量可以有效地抑制所述哺乳動物的排卵。
另一方面，本發明還涉及屈螺酮和炔雌醇的聯合形式在製備用於在哺乳動物、特別是人中抑制排卵的藥物製劑中的用途，該組合物含有其含量相當於在將組合物給藥時約2mg至約4mg日劑量的屈螺酮和其含量相當於在將組合物給藥時約0.01至約0.05mg日劑量的炔雌醇。
圖1是顯示片芯中的屈螺酮體外溶出速率的圖，V1-V7是含有微粉化的屈螺酮的批次，V8是含有微晶屈螺酮的批次；圖2是顯示片芯中的屈螺酮體外溶出速率的圖，不同的線表示不同的試驗批次；圖3是顯示薄膜包衣片中的屈螺酮體外溶出速率的圖，不同的線表示不同的試驗批次；圖4是顯示片芯中的炔雌醇體外溶出速率的圖，不同的線表示不同的試驗批次；圖5是顯示薄膜包衣片中的炔雌醇體外溶出速率的圖，不同的線表示不同的試驗批次；發明詳述屈螺酮是一種微溶於水和各種pH值的含水緩衝液的物質，其基本可以按照例如US 4,129,564或WO 98/06738中的描述製備。此外，屈螺酮在酸性條件下會重排成沒有活性的異構體，在鹼性條件下則會水解。因此，為了確保該化合物具有良好的生物利用度，優選將屈螺酮以能夠促進其迅速溶解的形式提供。
我們驚奇地發現，當將屈螺酮在藥物組合物中以微粉化的形式提供時(使得活性物質的顆粒具有超過10,000cm2/g的表面積，並且具有如下在顯微鏡下測得的粒徑分布在給定的批次中，至多有2個顆粒的直徑大於30μm，優選≤20個顆粒具有≥10μm並且≤30μm的直徑)，活性化合物可以在體外從組合物中迅速溶解(「迅速溶解」的定義為，通過USP XXIII槳式方法用USP溶解試驗裝置2在50rpm下測定，含3mg屈螺酮的片劑在900ml 37℃的水中在約30分鐘內至少有70％的屈螺酮從片劑中溶解，特別是在約20分鐘內至少有80％溶解)。除了將屈螺酮以微粉化的形式提供外，還可以將其溶於適宜的溶劑例如甲醇或乙酸乙酯中，然後將其噴霧到惰性載體顆粒的表面，然後將在其表面含有屈螺酮的顆粒摻入到組合物中。
不想受到任何特定理論的限制，屈螺酮的體外溶出速率似乎與體內溶出速率相關，從而使屈螺酮在口服給藥時可以在體內迅速吸收。這是非常有利的，因為可以大大減少化合物在胃環境中的異構化和/或在腸中的水解，從而使化合物具有高的生物利用度。
對於炔雌醇(也是微溶的物質)，雖然其在胃腸道的環境下對降解的敏感度比屈螺酮要低，但將其以微粉化的形式提供或者從例如乙醇溶液中噴霧到惰性載體顆粒的表面也是有利的。其優點是有助於炔雌醇在整個組合物中更均勻地分布，否則的話，這將很難做到，因為炔雌醇的摻入量極少。當炔雌醇以微粉化的形式提供時，優選其具有如下在顯微鏡下測得的粒徑分布100％的顆粒具有≤15.0μm的直徑，99％的顆粒具有≤12.5μm的直徑，95％的顆粒具有≤10.0μm的直徑，50％的顆粒具有≤3μm的直徑。此外，沒有顆粒大於20μm，並且≤10個顆粒具有≥15μm和≤20μm的直徑。
為了獲得更迅速的溶出速率，優選含有可以促進兩種活性物質溶解的載體或賦形劑。所述載體和賦形劑的例子包括易溶於水的物質例如纖維素衍生物、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、膠化澱粉、明膠或聚乙烯吡咯烷酮。具體地講，似乎聚乙烯吡咯烷酮特別有助於促進溶解。
本發明的組合物優選含有相當於約2.5mg至約3.5mg、特別是約3mg日劑量的屈螺酮。炔雌醇的含量優選相當於約0.015mg至約0.04mg、特別是約0.015mg至約0.03mg的日劑量。更具體地講，本發明的組合物含有相當於約3.0mg至約3.5mg日劑量的屈螺酮和相當於約0.015mg至約0.03mg的炔雌醇。
除了能夠抑制排卵外，本發明的組合物還具有明顯的抗雄激素特性，因此可用於預防和治療由雄激素引起的疾病、特別是痤瘡。該應用與以上公開的作為避孕劑的用途可以相互獨立或者是同時存在的。此外，由於屈螺酮是醛甾酮拮抗劑，具有利尿劑的特性，因此可以抵銷炔雌醇的水瀦留特性。
在一個具體的實施方案中，本發明涉及由多個獨立包裝並且可以單獨取出的日劑量單位組成的藥物製劑，所述日劑量單位置於包裝單元內，用於在至少連續21天的時間內口服給藥，其中，所述的各日劑量單位含有約2mg至約4mg屈螺酮和約0.01至約0.05mg炔雌醇的聯合形式。
在一個實施方案中，該製劑還含有7個或更少的不含活性成分所述日劑量單位。或者，在給藥方案中，也可以有7天或更少的時間不攝入劑量單位。但是，基於依從性的原因，優選在製劑中含有適宜數量的空白片，在該情況下，製劑中日劑量單位的總數至少為28。包含空白片或者停藥幾天，就可以引發停藥出血。
該製劑可以是單階段的組合物，即，其中的各種活性成分的量在至少21天的時間內保持恆定，或者，其中的一種或兩種活性成分的量可以在至少21天的時間內改變以形成多階段的製劑，例如，EP 148724中公開的二或三階段製劑。在多階段製劑的情況下，還可以含有約0.5mg至約4mg/天的天然雌激素例如雌二醇來代替炔雌醇。
在本發明適宜的實施方案中，含有屈螺酮和炔雌醇的聯合形式的日劑量單位的數量可以是21、22、23或24，不含活性成分的日劑量單位的數量可以是7、6、5或4。在本發明製劑的另一個實施方案中，含有屈螺酮和炔雌醇的聯合形式的日劑量單位的數量是28或28的倍數，例如28的2-4倍、特別是2或3倍。
在另一個實施方案中，本發明涉及由多個獨立包裝並且可以單獨取出的日劑量單位組成的避孕製劑，所述日劑量單位置於包裝單元內，用於在至少連續28天的時間內口服給藥，其中，至少21個所述的日劑量單位分別含有約2mg至約4mg屈螺酮和約0.01至約0.05mg炔雌醇的聯合形式，並且其中有7個或更少的所述的日劑量單位僅含約0.01至約0.05mg的炔雌醇。
通過包含適宜數量的僅含炔雌醇的劑量單位，可以達到高的避孕可靠性、降低卵泡發育、達到滿意的周期控制並且沒有或很少有月經間期的出血。
同樣，在該情況下，該製劑也可以是其中的活性成分在至少21天的時間內保持恆定的形式(即，兩階段製劑)，或者其中的一種或兩種活性成分的量可以在至少21天的時間內改變以形成多階段的製劑，例如，EP 148724中公開的三或四階段製劑。在多階段製劑的情況下，還可以含有例如約0.5mg至約4mg/天的天然雌激素例如雌二醇來代替炔雌醇。
在本發明適宜的實施方案中，含有屈螺酮和炔雌醇的聯合形式的日劑量單位的數量可以是21、22、23或24，僅含炔雌醇的日劑量單位的數量可以是7、6、5或4。
在本發明的抑制排卵方法的一個實施方案中，所述方法包括，在連續至少21天的每一天內，向所述哺乳動物施用含有約2mg至約4mg屈螺酮和約0.01至約0.05mg炔雌醇的聯合形式的日劑量單位，然後在連續7天或更少的天數的每一天中，施用不含活性成分的日劑量單位，或者停止施用劑量單位7天或更少的天數。
在該方法的適宜的實施方案中，可將含有屈螺酮和炔雌醇的聯合形式的日劑量單位連續施用21、22、23或24天，然後將不含活性成分的日劑量單位連續施用7、6、5或4天。此外，還可將含有屈螺酮和炔雌醇的聯合形式的日劑量單位連續施用28天。在該實施方案的一種變通形式中，將含有屈螺酮和炔雌醇的聯合形式的日劑量單位施用2-4個、優選2或3個連續的28天，然後將含有屈螺酮和炔雌醇的聯合形式的日劑量單位連續施用21、22、23或24天，然後再施用不含活性成分的日劑量單位或停止施用日劑量單位連續7、6、5或4天。
或者，本發明的方法包括，在連續至少21天的每一天內，施用含有約2mg至約4mg屈螺酮和約0.01至約0.05mg炔雌醇的聯合形式的日劑量單位，然後在連續7天或更少的天數內的每一天中，施用僅含約0.01mg至約0.05mg炔雌醇的日劑量單位。
在另一種方法中，可將含有屈螺酮和炔雌醇的聯合形式的日劑量單位連續施用21、22、23或24天，然後將僅含炔雌醇的日劑量單位連續施用7、6、5或4天。在該方法的另一個實施方案中，將含有屈螺酮和炔雌醇的聯合形式的日劑量單位施用2-4個、優選2或3個連續的28天，然後將含有屈螺酮和炔雌醇的聯合形式的日劑量單位連續施用21天，然後再將僅含炔雌醇的日劑量單位連續施用7天。
對於本發明的應用，藥物製劑可以是多個獨立包裝並且可以單獨取出的日劑量單位的形式，所述日劑量單位置於包裝單元內，用於在至少連續21天的時間內口服給藥，其中，所述的各日劑量單位含有約2mg至約4mg屈螺酮和約0.01至約0.05mg炔雌醇的聯合形式。
如上所述，該製劑還可含有7個或更少的不含活性成分的日劑量單位(或者可以含有7個或更少的空「位置」，例如，凸泡包裝中的空的凸泡，從而在這些天不施用日劑量單位)。
或者，該藥物製劑可以是多個獨立包裝並且可以單獨取出的日劑量單位的形式，所述日劑量單位置於包裝單元內，用於在至少連續28天的時間內口服給藥，其中，至少21個所述的日劑量單位分別含有約2mg至約4mg屈螺酮和約0.01至約0.05mg炔雌醇的聯合形式，所述包裝單元還含有7個或更少的僅含約0.01至約0.05mg炔雌醇的日劑量單位。
本發明的組合物可以通過製藥領域已知的任何方式進行製備。具體地講，該組合物可以通過如下方法製備，該方法包括，將所述單位劑型中的屈螺酮和(如果需要的話)炔雌醇以微粉化的形式提供，或者從溶液中噴霧到惰性載體顆粒上，並與一種或多種可以促進屈螺酮和炔雌醇溶出從而促進屈螺酮和優選炔雌醇在口服給藥時能夠迅速溶出的可藥用賦形劑混合。適宜賦形劑的例子包括用於製備口服劑型例如片劑、丸劑或膠囊的填充劑，例如糖如乳糖、葡萄糖或蔗糖、糖醇例如甘露糖醇、山梨醇或木糖醇、澱粉例如小麥、玉米或土豆澱粉、改性的澱粉或澱粉甘醇酸鈉；潤滑劑例如滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、膠態二氧化矽或硬脂酸；粘合劑例如聚乙烯吡咯烷酮、纖維素衍生物、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素或明膠。
片劑可用適宜的成膜劑例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素或乙基纖維素包衣，並可向其中選擇性地加入適宜的賦形劑例如軟化劑如甘油、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯或三乙酸甘油酯，填充劑例如蔗糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖或乳糖，著色劑例如氫氧化鈦等。
本發明的組合物還可以用常規的稀釋劑或賦形劑通過製藥領域已知的方式配製成液體的形式，例如溶液、懸浮液或乳液。
包含上述日劑量單位的包裝單元可以按照與製備其它口服避孕劑類似的方式進行製備。所述包裝單元可以是例如常規的凸泡包裝或任何其它已知用於該目的的形式，例如在密封的凸泡包裝中含有適宜數量的劑量單位(在該情況下，至少21個，或者對於特定的應用，28個或28的倍數)的包裝，所述凸泡包裝帶有薄紙板、紙板、箔或塑料背襯並且用適宜的蓋子覆蓋。可以對各凸泡容器編號或進行其它標記，例如，從至少21個含有屈螺酮和炔雌醇的聯合形式的劑量單位的第一個開始，然後是7個或不到7個空的凸泡或是7個或不到7個不含活性成分或僅含炔雌醇的劑量單位(編號也可以從7個或不到7個僅含炔雌醇的劑量單位的第一個開始)。
本發明的組合物還可以是胃腸外製劑的形式，例如皮下植入劑或經皮製劑。為了製備植入劑，可將活性成分用可以在使用時逐漸腐蝕或降解的一種或多種結合物例如聚矽氧烷聚合物、乙烯醋酸乙烯酯、聚乙烯或聚丙烯配製。
當涉及經皮製劑時，可將經皮製劑製成骨架、膜或者在油或水凝膠中的液體或粘稠製劑的形式。對於經皮貼劑，應包含可與皮膚相容的粘合劑例如聚丙烯酸酯、聚矽氧烷粘合劑或聚異丁烯，以及由例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯醋酸乙烯酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯或聚酯製成的襯和由例如聚酯或塗有聚矽氧烷或氟聚合物製成的可以除去的保護襯。在製備經皮溶液或凝膠時，可以使用水或有機溶劑或其混合物。經皮凝膠還可以含有一種或多種適宜的膠凝劑或增稠劑例如聚矽氧烷、西黃蓍膠、澱粉或澱粉衍生物、纖維素或纖維素衍生物或聚丙烯酸或其衍生物。經皮製劑還可以適當含有一種或多種可以促進通過皮膚吸收的物質，例如膽汁酸鹽或其衍生物和/或磷脂。適宜的經皮製劑可以按照與WO 94/04157中描述的製備3-酮基去氧孕烯經皮製劑的方法類似的方式製備。或者，經皮製劑可以按照例如BW Barry，「Dermatological Formulations，Percutaneous Absorption」，Marcel Dekker Inc.，New York-Basel，1983或YW Chien，「Transdermal Controlled Systemic Medications」，MarcelDekker Inc.，New York-Basel，1987中公開的方法製備。
在以下實施例中對本發明進行進一步的描述，這些實施例並不以任何方式限定所要求保護的本發明的範圍。實驗部分將2.22464kg羥丙基甲基纖維素和0.44528kg大粒溶膠(macfogol)6000溶於14.67kg純淨水。將0.44528kg滑石、1.22430kg二氧化鈦和0.06050kg氧化鐵顏料在攪拌下懸浮在10.26kg純淨水中並使其勻化。將溶液和懸浮液混合併通過將包衣懸浮液連續施用到包衣機中對片芯進行包衣。
結果參見圖1、2和4。從圖1可以看出，編號為V8的含有微晶屈螺酮的批次(其餘部分均與實施例1製備的片劑相同)顯示出極為緩慢的屈螺酮溶出速率，而含有微粉化屈螺酮的所有批次均顯示出在30分鐘內大於70％的溶出速率。
圖2和圖4分別顯示了屈螺酮從片芯和薄膜包衣的片劑溶出的結果。在兩種情況下，均有70％以上的活性成分在30分鐘內溶解。因此，薄膜包衣不會顯著影響溶解速率。
用各活性成分的血清濃度作為參數來測定生物利用度。與口服混懸液相比，片劑中屈螺酮和炔雌醇的相對生物利用度分別為107％和117％。因此得出結論，屈螺酮和炔雌醇均可以在體內從片劑中完全釋放。
在兩項研究中測定了屈螺酮的絕對生物利用度，將2mg屈螺酮向8名年輕的健康女性口服給藥後，絕對生物利用度為76％±13％；將含有3.13mg屈螺酮的微晶混懸液向6名絕經後婦女給藥後，絕對生物利用度為85％±24％；在多個研究中測定了炔雌醇的口服生物利用度，文獻中報導的平均值為36％至59％，顯示出首過(first-pass)效應。
在確定的時間點，對選擇的中心和外周參數進行研究LH、FSH、17β-雌二醇、孕酮、子宮頸評分、「粘液成絲現象(spinnbarkeit)」、fern現象。通過超聲檢查卵巢功能。此外，還檢查了SHBG、CBG、催乳激素、總睪酮、雄甾烯二酮、DHEA-S和選擇的代謝參數(血清葡萄糖、甘油三酯、膽固醇、HDL、LDL)。記錄血壓、心率、體重和周期控制。
研究結果表明，兩種試驗製劑均明顯抑制了LH和FSH。因此，除了3名接受2mg屈螺酮製劑的志願者外，在全部3個治療周期內，雌二醇和孕酮的分泌均大大降低。理論上，該結果與伴隨的超聲檢查一致。在使用兩種試驗製劑的許多個體中均出現了卵泡成熟。雖然在用含有2mg屈螺酮的製劑進行的試驗中診斷出有3人排卵(其中的一個是「模稜兩可的」，其餘兩個為「片劑誤服」)，但就激素LH、FSH、雌二醇和孕酮以及參數「治療周期過程中的排卵」而言，在兩種試驗製劑之間沒有可證實的統計學差異(p＞0.05)。與激素的結果一致，兩種試驗製劑使子宮頸的功能受到了很大的限制，「粘液成絲現象」和子宮頸粘液的結晶能力也大大降低。在兩種製劑中，催乳激素微弱增加，SHBG和CBG顯著增加。兩種製劑均可以使甘油三酯和HDL水平升高，而LDL水平降低。在兩個治療組中，總膽固醇變化不大。口服葡萄糖耐量基本沒有改變或者輕微降低。睪酮、雄甾烯二酮和DHEA-S輕微降低。
在兩組治療中，主觀和客觀的耐受性均非常好。對於周期控制也是如此，除了使用2mg屈螺酮的第一個周期外。在大部分個體中，血壓、心率和體重保持恆定或者顯示輕微降低的趨勢。
經過3個月的治療後，可以得出如下結論兩種試驗製劑的主觀和客觀耐受性均非常好。
用兩種製劑均沒有觀察到對代謝的負面影響。對HDL有正面影響，其含量增加。
結果證實，2mg屈螺酮製劑處於抑制排卵的臨界區域，而3mg屈螺酮製劑在所有實驗的個體中均具有明顯的排卵抑制作用。
權利要求
1.一種藥物組合物，該組合物含有6β，7β；15β，16β二亞甲基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21，17-碳內酯(屈螺酮)作為第一活性成分，其含量相當於在將組合物給藥時約2mg至約4mg的日劑量；含有17α-炔雌醇(炔雌醇)作為第二活性成分，其含量相當於約0.01mg至約0.05mg的日劑量；並且含有一種或多種可藥用載體或賦形劑。
2.權利要求1的組合物，其中的屈螺酮是微粉化的形式或者從溶液中噴霧到惰性載體顆粒上。
3.權利要求1或2的組合物，含有相當於約2.5mg至約3.5mg、特別是約3mg日劑量的屈螺酮。
4.權利要求1的組合物，其中的炔雌醇是微粉化的形式或者從溶液中噴霧到惰性載體顆粒上。
5.權利要求1或4的組合物，含有相當於約0.015mg至約0.04mg、特別是約0.02mg至約0.03mg日劑量的炔雌醇。
6.前述任一權利要求所述的組合物，含有相當於約3.0mg至約3.5mg日劑量的屈螺酮和相當於約0.015mg至約0.03mg的炔雌醇，特別是含有相當於約3.0mg日劑量的屈螺酮和相當於0.03mg日劑量的炔雌醇。
7.前述任一權利要求所述的組合物，其中，選擇可藥用載體或賦形劑以促進第一和第二活性成分迅速溶解。
8.前述任一權利要求所述的組合物，其中至少70％的第一和第二活性成分在給藥30分鐘內釋放。
9.權利要求8的組合物，其中至少80％的第一和第二活性成分在給藥20分鐘內釋放。
10.一種藥物製劑，其由多個獨立包裝並且可以單獨取出的日劑量單位組成，所述日劑量單位置於包裝單元內，用於在至少連續21天的時間內口服給藥，其中所述的日劑量單位含有約2mg至約4mg的屈螺酮和約0.01mg至約0.05mg的炔雌醇的聯合形式。
11.權利要求10的製劑，該製劑還含有7個或更少的不含活性成分的日劑量單位，該日劑量單位用於在至少連續21天的時間後口服給藥，日劑量單位的總數至少為28。
12.權利要求10或11的製劑，其中，含有屈螺酮和炔雌醇的聯合形式的日劑量單位的數量為21、22、23或24，其中不含活性成分的日劑量單位的數量為7、6、5或4。
13.權利要求10的製劑，其中，含有屈螺酮和炔雌醇的聯合形式的日劑量單位的數量是28或28的倍數，例如28的2-4倍、特別是2或3倍。
14.權利要求13的製劑，該製劑還含有數量為21、22、23或24的含有屈螺酮和炔雌醇的聯合形式的日劑量單位，以及數量為7、6、5或4的不含活性成分的日劑量單位。
15.權利要求10-14中任意一項所述的製劑，其中，所述的至少21個日劑量單位含有微粉化形式的或從溶液中噴霧到惰性載體顆粒上的屈螺酮和炔雌醇。
16.權利要求10-15中任意一項所述的製劑，其中，所述的至少21個日劑量單位含有約2.5mg至約3.5mg、特別是約3mg的屈螺酮和約0.015mg至約0.04mg、特別是約0.015mg至約0.03mg的炔雌醇。
17.權利要求10-16中任意一項所述的製劑，其中，所述的至少21個日劑量單位含有約3.0mg至約3.5mg的屈螺酮和約0.015mg至約0.03mg的炔雌醇。
18.一種藥物製劑，其由多個獨立包裝並且可以單獨取出的日劑量單位組成，所述日劑量單位置於包裝單元內，用於在至少連續28天的時間內口服給藥，其中，至少21個所述的日劑量單位含有約2mg至約4mg的屈螺酮和約0.01mg至約0.05mg的炔雌醇的聯合形式，並且其中有7個或更少的所述的日劑量單位僅含約0.01mg至約0.05mg的炔雌醇。
19.權利要求18的製劑，其中，含有屈螺酮和炔雌醇的聯合形式的日劑量單位的數量為21、22、23或24，其中僅含炔雌醇的日劑量單位的數量為7、6、5或4。
20.權利要求18或19所述的製劑，其中，所述的至少21個日劑量單位含有微粉化形式的或從溶液中噴霧到惰性載體顆粒上的屈螺酮和炔雌醇。
21.權利要求18-20中任意一項所述的製劑，其中，所述的至少21個日劑量單位含有約2.5mg至約3.5mg、特別是約3mg的屈螺酮和約0.015mg至約0.04mg、特別是約0.02mg至約0.03mg的炔雌醇。
22.權利要求18-21中任意一項所述的製劑，其中，所述的至少21個日劑量單位含有約3.0至約3.5mg的屈螺酮和約0.015mg至約0.03mg的炔雌醇。
23.在哺乳動物、特別是人中抑制排卵的方法，該方法包括，向所述哺乳動物施用用量為約2mg至約4mg/天的屈螺酮和用量為約0.01mg至約0.05mg/天的炔雌醇，該用量可以有效地抑制所述哺乳動物的排卵。
24.權利要求23的方法，其中，屈螺酮的用量為每天約2.5mg至約3.5mg、特別是約3mg的屈螺酮。
25.權利要求23的方法，其中，炔雌醇的用量為約0.015mg至約0.04mg每天、特別是約0.015mg至約0.03mg每天。
26.在雌性哺乳動物、特別是女性中預防或治療由雄性激素引起的疾病的方法，該方法包括，向所述哺乳動物施用用量為約2mg至約4mg/天的屈螺酮和用量為約0.01mg至約0.05mg/天的炔雌醇，所述用量可以有效地在哺乳動物中預防或治療由雄性激素引起的疾病。
27.權利要求26的方法，其中，由雄性激素引起的疾病是痤瘡。
28.在哺乳動物、特別是人中抑制排卵的方法，該方法包括，在連續至少21天的每一天內，向所述哺乳動物施用含有約2mg至約4mg的屈螺酮和約0.01mg至約0.05mg的炔雌醇的聯合形式的日劑量單位，然後在連續7天或更少的天數的每一天內，施用不含活性成分的日劑量單位，或者停止施用劑量單位7天或更少的天數。
29.權利要求28的方法，其中，將含有屈螺酮和炔雌醇的聯合形式的日劑量單位連續施用21、22、23或24天，且停止施用日劑量單位或連續施用不含活性成分的日劑量單位7、6、5或4天。
30.權利要求28的方法，其中，將含有屈螺酮和炔雌醇的聯合形式的日劑量單位連續施用28天。
31.權利要求28的方法，其中，將含有屈螺酮和炔雌醇的聯合形式的日劑量單位施用2-4個、優選2或3個連續的28天，然後將含有屈螺酮和炔雌醇的聯合形式的日劑量單位連續施用21天，然後再施用不含活性成分的日劑量單位或停止施用日劑量單位連續7天。
32.在哺乳動物、特別是人中抑制排卵的方法，該方法包括，在連續至少21天的每一天內，向所述哺乳動物施用含有約2mg至約4mg屈螺酮和約0.01mg至約0.05mg炔雌醇的聯合形式的日劑量單位，然後在連續7天或更少的天數的每一天內，施用僅含約0.01mg至約0.05mg炔雌醇的日劑量單位。
33.權利要求32的方法，其中，將含有屈螺酮和炔雌醇的聯合形式的日劑量單位連續施用21、22、23或24天，將僅含炔雌醇的日劑量單位連續施用7、6、5或4天。
34.權利要求32的方法，其中，將含有屈螺酮和炔雌醇的聯合形式的日劑量單位施用2-4個、優選2或3個連續的28天，然後將含有屈螺酮和炔雌醇的聯合形式的日劑量單位連續施用21天，然後再將僅含炔雌醇的日劑量單位連續施用7天。
35.促進屈螺酮在口服給藥時從單位劑型中迅速溶出的方法，該方法包括，將屈螺酮在所述單位劑型中以微粉化的形式提供，或者從溶液中噴霧到惰性載體顆粒上，並與一種或多種可以促進屈螺酮溶出的可藥用賦形劑混合。
36.屈螺酮和炔雌醇的聯合形式在製備用於在哺乳動物、特別是人中抑制排卵的藥物製劑中的用途，該組合物含有其含量相當於在將組合物給藥時約2mg至約4mg日劑量的屈螺酮和其含量相當於在將組合物給藥時約0.01mg至約0.05mg日劑量的炔雌醇。
37.權利要求36的用途，其中的屈螺酮是微粉化的形式或者從溶液中噴霧到惰性載體顆粒上。
38.權利要求36的用途，其中，屈螺酮的含量相當於約2.5mg至約3.5mg、特別是約3mg的日劑量。
39.權利要求36的用途，其中，炔雌醇的含量相當於約0.015mg至約0.04mg、特別是約0.02mg至約0.03mg的日劑量。
40.權利要求36的用途，其中的炔雌醇是微粉化的形式或者從溶液中噴霧到惰性載體顆粒上。
41.權利要求36的用途，用於在雌性哺乳動物、特別是女性中預防或治療由雄性激素引起的疾病。
42.權利要求41的用途，其中由雄性激素引起的疾病是痤瘡。
43.屈螺酮和炔雌醇的聯合形式在製備用於在哺乳動物、特別是人中抑制排卵的藥物製劑中的用途，該製劑為多個獨立包裝並且可以單獨取出的日劑量單位的形式，所述日劑量單位置於包裝單元內，用於在至少連續21天的時間內口服給藥，其中，所述的各日劑量單位含有約2mg至約4mg的屈螺酮和約0.01mg至約0.05mg的炔雌醇的聯合形式。
44.權利要求43的用途，其中的製劑還含有7個或更少的不含活性成分的日劑量單位，日劑量單位的總數至少為28。
45.屈螺酮和炔雌醇的聯合形式在製備用於在哺乳動物、特別是人中抑制排卵的藥物製劑中的用途，該製劑為多個獨立包裝並且可以單獨取出的日劑量單位的形式，所述日劑量單位置於包裝單元內，用於在至少連續28天的時間內口服給藥，其中，至少21個所述的日劑量單位分別含有約2mg至約4mg屈螺酮和約0.01mg至約0.05mg炔雌醇的聯合形式，所述包裝單元還含有7個或更少的僅含約0.01mg至約0.05mg的炔雌醇的日劑量單位。
全文摘要
一種藥物組合物，該組合物含有6β，7β；15β，16β－二亞甲基－3－氧代－17α－孕－4－烯－21，17－碳內酯(屈螺酮)作為第一活性成分，其含量相當於在將組合物給藥時約2mg至約4mg的日劑量；含有17α－炔雌醇(炔雌醇)作為第二活性成分，其含量相當於約0.01mg至約0.05mg的日劑量；並且含有一種或多種可藥用載體或賦形劑。在具體的實施方案中，該組合物由多個獨立包裝並且可以單獨取出的日劑量單位組成，所述日劑量單位置於包裝單元內，用於在至少連續21天的時間內口服給藥，其中所述的日劑量單位含有屈螺酮和炔雌醇的聯合形式。該組合物還含有7個或更少的不含活性成分或僅含炔雌醇的日劑量單位。
文檔編號A61PGK1407895SQ00815054
公開日2003年4月2日 申請日期2000年8月31日 優先權日1999年8月31日
發明者W·海爾, J·希爾曼, R·利普, R·海特克 申請人:先靈公司