新的苯並噻嗪和苯並噻二嗪化合物，其製備方法以及包含所述化合物的藥物組合物的製作方法

2023-09-10 02:43:05 1

專利名稱：新的苯並噻嗪和苯並噻二嗪化合物，其製備方法以及包含所述化合物的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的苯並噻嗪和苯並噻二嗪化合物，其製備方法及包含所述化合物的藥物組合物。
背景技術：
人們已經認識到，興奮性胺基酸，特別是穀氨酸在神經原可塑性的生理學過程以及學習和記憶的機理中起著重要的作用。病理生理學研究已清楚表明，穀氨酸能神經傳遞的缺陷與早老性痴呆的發展有著緊密的關係(Neuroscience and Biobehavioral reviews，1992，16，13-24；Progress inNeurobiology，1992，39，517-545)。
此外，近年來的大量工作表明存在興奮性胺基酸受體的亞型和其功能性相互作用(Molecular Neuropharmacology，1992，2，15-31)。
在這些受體中，AMPA(α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑-丙酸)受體似乎在很大程度上與生理學神經原興奮性現象有關，特別是與記憶過程中的那些現象有關。例如，業已表明，學習與在海馬中AMPA和其受體的結合的增加有關，而海馬是大腦中對於記憶和認知過程所必需的一個區域。類似地，益智劑如縮氨脲近年來已被認同以正向方式調節神經原細胞的AMPA受體(Journal of Neurochemistry，1992，58，1199-1204)。
在文獻中已報導了具有苯甲醯胺結構的化合物具有這種相同的作用機理，並可改善記憶行為(Synapse，1993，15，326-329)。特別是化合物BA 74是這些新的藥理學試劑中最具活性的化合物。
最後，歐洲專利申請EP 692 484描述了一種苯並噻二嗪化合物，其具有對AMPA流的促進作用，專利申請WO 99/42456具體描述了作為AMPA受體調節劑的特定的苯並噻二嗪化合物。
本發明描述令人驚奇地，本發明所涉及的苯並噻嗪和苯並噻二嗪化合物不僅是新的，而且表現出對AMPA流的藥理學活性明顯優於在現有技術中描述的具有類似結構的化合物的活性。它們可用作用於治療或預防與以下因素相關的記憶和認知障礙的AMPA調節劑年齡、焦慮或抑鬱症候群、進行性神經變性性疾病、早老性痴呆、皮克氏病、亨廷頓舞蹈病、精神分裂症、急性神經變性性疾病後遺症、局部缺血後遺症和癲癇後遺症。
更具體地，本發明涉及式(I)的化合物，它們的對映異構體和非對映異構體，以及它們與可藥用酸或鹼形成的加成鹽 其中R1表示氫原子、滷原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，R1a表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，R2表示氫原子、滷原子或羥基，A表示CR4R5或NR4，R3表示氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C7)環烷基，R4表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或A表示氮原子並和相鄰的-CHR3-基團形成環 其中，m表示1、2或3，R5表示氫或滷原子，X表示NR6R7、S(O)nR8或OR′8基團或雜環基團，其中R6表示氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、S(O)pR9、COR9或P(O)OR9OR10，R7表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或R6和R7與攜帶它們的氮原子一起形成雜環，
R8、R9和R10可以相同或不同，表示氫原子；直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，其任選地被一個或多個滷原子取代；芳基-(C1-C6)烷基，其中，烷基部分為直鏈或支鏈的；或是芳基，R′8表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或直鏈或支鏈(C1-C6)醯基，n和p可以相同或不同，表示1或2。
應當理解●雜環基團是指單環或二環，芳族或非芳族基團，其包含1至4個相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子，任選地被選自下述的一個或多個相同或不同的基團取代滷素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)多滷代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基-羰基、氧代、硫代、羧基、直鏈或支鏈(C1-C6)醯基、直鏈或支鏈(C1-C6)多滷代烷氧基、羥基、氰基、硝基、氨基(任選地被一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)、氨基磺醯基(任選地被一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)和(C1-C6)烷基磺醯基氨基，●芳基是指單環芳族基團或其中至少有一個環是芳環的二環基團，任選地被一個或多個相同或不同的基團取代，所述基團選自滷素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基(任選地被一個或多個羥基取代)、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)多滷代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基-羰基、氧代、硫代、直鏈或支鏈(C1-C6)烷硫基、羧基、直鏈或支鏈(C1-C6)醯基、直鏈或支鏈(C1-C6)多滷代烷氧基、羥基、氰基、硝基、氨基、(任選地被一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或直鏈或支鏈(C1-C6)醯基取代)、氨基羰基(任選地被一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)、氨基磺醯基(任選地被一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)、單-或二-((C1-C6)烷基磺醯基)氨基、單-或二-(三氟甲基磺醯基)氨基、PO(ORa)(ORb)(其中，Ra和Rb可以相同或不同，表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基)、苄氧基和苯基(任選地被選自下述的一個或多個相同或不同的基團取代滷素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)多滷代烷基、羥基和直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基)。
在所述可藥用酸中，可提及但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸、樟腦酸等。
在所述可藥用鹼中，可提及但不限於氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺等。
基團 優選位於攜帶它的苯基的b位。
優選R1a和R2為氫原子。
基團 優選在攜帶它的苯氧基環結構的間位或對位。
X優選表示NR6R7或S(O)nR8或雜環基團。
更具體地，基團X優選為NR6R7基團，其中，R6表示氫原子或S(O)pR9且R7表示氫原子，例如，基團NHSO2Me、NHSO2iPr、NHSO2CF3、NH2。
本發明優選的化合物為如下化合物其中，A表示氮原子並和相鄰的-CHR3-基團形成環 其中，m表示1、2或3，優選1。
本發明優選的化合物為{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]苯並噻二嗪-7-基)氧基]苯基}甲胺，N-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]苯並噻二嗪-7-基)-氧基]苄基}甲磺醯胺，N-{4-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]苯並噻二嗪-7-基)-氧基]苄基}甲磺醯胺。
本發明也涉及式(I)化合物的製備方法。
式(I)化合物的製備方法，其中，A表示NR4或A表示氮原子並和相鄰的CHR3形成環 其中，m表示1、2或3，其特徵在於，採用式(II)的化合物作為原料
其中R′1表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，R′2表示氫原子、滷原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，將該化合物(a)在鹼存在下，在四氫呋喃或乙腈介質中與式(III)的醯氯反應Cl-CH2-(CH2)m-CH2-COCl(III)，其中，m如式(I)所定義，獲得式(IV)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義，然後，將該化合物在鹼性介質中進行環化，獲得式(V)的化合物 其中，R′1、R′2和m如前所定義，將該化合物任選地在醇或二甲基甲醯胺介質中，在硼氫化鈉存在下進行還原，獲得式(VI)的化合物 其中，R′1、R′2和m如前所定義，
將式(V)或(VI)的化合物用三溴化硼處理，獲得式(VII)的化合物 其中，R2如式(I)所定義，m如前所定義，(b)或者如下所述進行環化*在式(VIII)的脒的存在下環化 其中，R3如式(I)所定義，獲得式(IX)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定義，將該化合物● 採用金屬氫化物還原，獲得式(X)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定義，● 或者在烷基化試劑R′4-X存在下採用強鹼進行烷基化，其中，R′4表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基且X表示滷原子，然後還原獲得式(XI)的化合物
其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定義，*在式(XII)的醛的存在下環化 其中，R3如式(I)所定義，獲得如前所定義的式(X)的化合物，其中，在式(X)或(XI)的化合物中，將基團R′1，以及，當基團R′2表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基時，基團R′2轉化成羥基，獲得式(XIII)的化合物 其中，R2、R3和R4如式(I)所定義，將式(VII)或(XIII)的化合物與式(XIV)的硼酸化合物反應 其中，R″1表示氰基或如式(I)所定義的R1R1aXC-基團，(當其表示氰基時，在任選地將基團R″1轉化成式(I)定義的NR6R7基團後)，獲得式(I/a1)或(I/a2)的化合物，它們是式(I)化合物的具體情況
其中，R1、R1a、R2、R3、R4和X如式(I)所定義， 其中，R1、R1a、R2、m和X如式(I)所定義，如果需要的話，採用常規純化技術將式(I/a1)和(I/a2)的化合物純化，如果需要的話，採用常規分離技術將其分離成其異構體，以及如果需要的話，採用可藥用酸或鹼將其轉化成加成鹽。
A表示CR4R5基團的式(I)化合物的製備方法，其特徵在於，採用式(XV)的化合物作為原料 其中R′1表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，R′2表示氫原子、滷原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，將其在二甲基甲醯胺存在下用氯代丙酮處理，獲得式(XVI)的化合物 其中R′1和R′2如前所定義，在鹼性介質中，使其進行重排，獲得式(XVII)的化合物
其中，R′1和R′2如前所定義，將其在苯介質中，在過量的乙二醇和催化量的對甲苯磺酸存在下進行加熱回流以脫乙醯化，獲得式(XVIII)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義，將其在酸性介質中進行水解，獲得式(XIXa)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義，根據所需的基團R3的性質，將其氮原子任選地用保護基保護，然後，在用強鹼處理後，用式R′3-P的化合物處理，其中，R′3表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C7)-環烷基且P表示離去基團，在對氮原子脫保護後，獲得式(XIX′a)的化合物 其中，R′1、R′2和R′3如前所定義，其中，用式(XIX)表示的式(XIXa)或(XIX′a)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義且R3如式(I)所定義
--或者進行催化還原，獲得式(XX)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義，--或者通過用氫化物處理而轉化成醇，其羥基通過用適當的試劑處理而轉化成滷原子，獲得式(XXI)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定義且R′5表示滷原子，--或者用有機鎂化合物R′4MgBr處理，其中，R′4表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，獲得式(XIXb)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定義，將式(XIXb)的化合物--或者進行催化還原，獲得式(XXII)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定義，
--或者將其羥基用適宜的試劑處理而轉化成滷原子，獲得式(XXIII)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定義且R′5表示滷原子，其中，在式(XX)至(XXIII)的化合物中，將基團R′1，以及，當基團R′2表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基時，基團R′2轉化成羥基，獲得式(XXIV)的化合物 其中，R2、R3、R4和R5如式(I)所定義，將式(XXIV)的化合物與式(XIV)的硼酸化合物反應 其中，R″1表示氰基或如式(I)所定義的R1R1aXC-基團，(當其表示氰基時，在選擇性地將基團R″1轉化成式(I)定義的NR6R7基團後)，獲得式(I/b)的化合物，其為式(I)化合物的具體情況 其中，R1、R1a、R2、R3、R4、R5和X如式(I)所定義，如果需要的話，採用常規純化技術將式(I/b)的化合物純化，如果需要的話，採用常規分離技術將其分離成其異構體，以及如果需要的話，採用可藥用酸或鹼將其轉化成加成鹽。
本發明也涉及藥物組合物，其包含式(I)的化合物作為活性成分，並包含一種或多種惰性、無毒、可藥用的賦形劑或載體。在本發明的藥物組合物中，可具體提及那些適於口服、非腸道(靜脈內或皮下)或經鼻給藥的藥物組合物，片劑或糖衣丸、舌下片劑、明膠膠囊、錠劑、栓劑、霜劑、軟膏劑、皮膚凝膠、注射製劑、可飲用懸浮液等。
有用的劑量可根據疾病的性質和嚴重程度、給藥途徑以及患者的年齡和體重而改變，其範圍為1-500mg/天，單次或分多次給藥。
下述實施例用於說明本發明，但不以任何方式限制本發明的範圍。
所採用的原料均為公知的產品，或者可按照公知的製備方法製備。
在實施例中所述的化合物的結構式按照常規光譜技術(紅外、NMR、質譜等)確定。
實施例實施例1{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]-苯並噻二嗪-7-基)氧基]苯基}甲胺鹽酸鹽步驟A2，3-二氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]苯並噻二嗪-7-醇5，5-二氧化物將BBr3(68.75mmol)的25ml二氯甲烷滴加至冷卻至0℃的27.5mmol7-甲氧基-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]苯並噻二嗪5，5-二氧化物的350ml二氯甲烷溶液中。在室溫下攪拌24小時。將反應混合物倒入冰和水的混合物中，將懸浮液攪拌30分鐘。濾出沉澱物，用水衝洗幾次，抽濾並真空乾燥獲得目的產物。
熔點＞300℃元素微量分析C％H％ N％S％計算值50.414.2311.7613.46實測值50.004.1911.2813.41
步驟B3-[(5，5-二氧化物-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]苯並噻二嗪-7-基)-氧基]苄腈將含有7.06mmol上述步驟獲得的產物、3-氰基苯基硼酸(11.02mmol)、醋酸銅(II)(11.02mmol)、吡啶(22.0mmol)和約500mg 4分子篩的200ml二氯甲烷懸浮液攪拌24小時。將反應混合物100ml二氯甲烷稀釋，將懸浮液過濾。將濾液濃縮，然後直接置於矽膠柱上，用二氯甲烷/甲醇95/5體系洗脫。合併包含目的產物的級分並蒸發，將殘餘物加入少量乙醚中。濾除固體後，回收目的產物，為白色粉末。
熔點229-233℃元素微量分析C％H％ N％S％計算值60.173.8612.389.45實測值59.423.9612.299.63步驟C{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]-苯並噻二嗪-7-基)氧基]苯基}甲胺鹽酸鹽分小份將112mg(2.95mmol)的LiAlH4加至0.58mmol上述步驟的產物的20ml無水THF溶液中，將混合物在室溫下攪拌1小時。依次滴加入1.5ml異丙醇和1.5ml飽和NaCl水溶液使過量的氫化物水解。濾除鋁鹽，將濾液蒸發至幹。將殘餘物進行矽膠柱色譜處理，用CH2Cl2/EtOH/氨水95/5/0.5的混合物洗脫。在蒸發包含胺的餾分後，將餅狀物加入HCl的乙醚溶液中。將溶液蒸發至幹並將殘餘物溶解於少量異丙醇中。目的產物結晶出來，通過過濾回收。
熔點145℃元素微量分析C％H％ N％ S％ Cl％計算值53.475.2811.00 8.409.28實測值53.095.3410.65 8.309.30
實施例2N-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]-苯並噻二嗪-7-基)氧基]苄基}甲磺醯胺將溶於2ml CH2Cl2中的甲磺酸酐(0.20mmol)滴加至冰浴中冷卻的實施例1獲得的化合物(0.136mmol)的10ml CH2Cl2溶液中，該溶液中還包含0.34mmol Et3N。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應溶液用水洗滌，然後用飽和NaCl洗滌和用MgSO4乾燥。真空蒸發後，將殘餘物在乙醚中研製形成固體，過濾後獲得標題化合物。
熔點183-190℃元素微量分析C％H％ N％ S％計算值51.065.009.9215.14實測值51.095.339.5815.55按照實施例1或2所述的方法採用適宜的原料製備下述實施例的化合物。
實施例3N-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]-苯並噻二嗪-7-基)氧基]苄基}乙醯胺熔點58℃元素微量分析C％H％ N％ S％計算值58.905.4610.85 8.28實測值58.515.7310.36 7.82實施例4N-(1-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]-苯並噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙基)乙醯胺實施例5N-(1-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]-苯並噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-1-氟乙基)乙醯胺實施例63-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]-苯並噻二嗪-7-基)氧基]苄基異丙基碸實施例71-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]-苯並噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙基異丙基碸實施例81-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]-苯並噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-1-氟乙基異丙基碸實施例9N-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]-苯並噻二嗪-7-基)氧基]苄基}(三氟)甲磺醯胺熔點104-113℃元素微量分析C％H％N％ S％計算值45.283.80 8.8013.43實測值46.203.87 8.5813.84實施例10N-(1-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]-苯並噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙基)(三氟)甲磺醯胺實施例11N-(1-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]-苯並噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-1-氟乙基)(三氟)甲磺醯胺實施例12N-(3-{(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]-苯並噻二嗪-7-基)氧基}苄基)-N-甲基苯甲醯胺實施例13N-(1-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]-苯並噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙基)-N-甲基苯甲醯胺實施例14N-(1-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]-苯並噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-1-氟乙基)-N-甲基苯甲醯胺實施例157-{[3-(1H-咪唑-4-基)甲基]苯氧基}-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]苯並噻二嗪5，5-二氧化物實施例167-{3-[1-(1H-咪唑-4-基)乙基]苯氧基}-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]苯並噻二嗪5，5-二氧化物實施例177-{3-[1-氟-1-(1H-咪唑-4-基)乙基]苯氧基}-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]苯並噻二嗪5，5-二氧化物實施例18N-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]-苯並噻二嗪-7-基)氧基]苄基}丙-2-磺醯胺熔點112-118℃元素微量分析C H N S理論值％53.205.589.3114.20實驗值％53.365.809.2414.52實施例197-[3-(1H-吡咯-1-基甲基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]苯並噻二嗪5，5-二氧化物將200mg(0.58mmol)實施例1獲得的產物(游離胺)和105μl(0.81mmol)2，5-二甲氧基四氫呋喃加至2.5ml水、0.95ml AcOH和2.85ml 1，2-二氯乙烷的二相混合物中。將混合物在80℃下攪拌2小時，降至室溫並用CH2Cl2萃取。將有機相用飽和NaCl水溶液洗滌並用MgSO4乾燥，將目的產物進行矽膠柱色譜純化(CH2Cl2/庚烷75/25)。
熔點150-152℃元素微量分析C H N S理論值％63.785.3510.63 8.11實驗值％63.655.2810.38 8.41實施例201-{4-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c] [1，2，4]-苯並噻二嗪-7-基)氧基]苯基}甲胺鹽酸鹽採用實施例1的方法，在步驟B中用4-氰基苯基硼酸異構體代替3-氰基苯基硼酸。
熔點165-172℃元素微量分析C H N S Cl理論值％53.475.2811.00 8.409.28實驗值％54.085.1610.46 8.259.42實施例21N-{4-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]-苯並噻二嗪-7-基)氧基]苄基}甲磺醯胺採用實施例2的方法，用實施例20中獲得的化合物作為原料。
熔點104-110℃元素微量分析C H N S理論值％51.055.009.9215.14實驗值％51.245.459.1714.94
通過手性色譜技術，在Chiralpak AD柱上分離實施例21的2種對映異構體，洗脫液CH3CN/iPrOH/DEA 1000/2/1。按照它們在上述條件下洗脫的順序在實施例22和23中列出兩種對映異構體。
實施例22N-{4-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]苯並噻二嗪-7-基)氧基]苄基}甲磺醯胺，對映異構體1元素微量分析C H N S理論值％51.055.009.9215.14實驗值％50.485.089.6315.53實施例23N-{4-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]-苯並噻二嗪-7-基)氧基]苄基}甲磺醯胺，對映異構體2元素微量分析C H N S理論值％51.055.009.9215.14實驗值％50.775.069.7015.47實施例24N-{4-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]-苯並噻二嗪-7-基)氧基]苄基}乙醯胺按照實施例2的方法，用乙醯氯代替甲磺酸酐，採用實施例20中獲得的胺作為原料。
熔點158-161℃元素微量分析C H N S理論值％58.905.4610.85 8.28實驗值％58.855.6910.65 8.51
實施例25N-{4-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]-苯並噻二嗪-7-基)氧基]苄基}-2，2，2-三氟乙醯胺按照實施例2的方法，用三氯乙酸酐代替甲磺酸酐，採用實施例20中獲得的胺作為原料。
熔點136-138℃元素微量分析C H N S理論值％51.704.119.527.26實驗值％51.844.249.367.48實施例26N-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]-苯並噻二嗪-7-基)氧基]苄基}-4-氟苯甲醯胺按照實施例2的方法，用4-氟苯甲醯氯代替甲磺酸酐，採用實施例20中獲得的胺作為原料。
熔點104-108℃元素微量分析C H N S理論值％61.66 4.748.996.86實驗值％61.41 4.818.726.66實施例277-[4-(1H-四唑-5-基甲基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]苯並噻二嗪5，5-二氧化物步驟A{4-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]苯並噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙腈將1.15g(4.77mmol)2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]苯並噻二嗪-7-醇5，5-二氧化物、1.00g(6.21mmol)[4-(氰基甲基)苯基]-硼酸、1.3g(7.15mmol)醋酸銅(II)、1.16ml(14.31mmol)吡啶和約500mg 4分子篩在200ml二氯甲烷中的懸浮液攪拌過夜。加入100ml二氯甲烷稀釋反應混合物，將懸浮液過濾。將濾液濃縮，然後直接置於矽膠柱上，用二氯甲烷/甲醇99/1體系洗脫。合併包含目的產物的級分並蒸發，將殘餘物加入少量乙醚中。濾除固體後，獲得標題化合物，為米色粉末。
熔點156-158℃步驟B7-[4-(1H-四唑-5-基甲基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]苯並噻二嗪5，5-二氧化物將300mg(0.844mmol)步驟A獲得的產物、164mg(2.53mmol)疊氮化鈉和113mg(2.11mmol)NH4Cl在3ml DMF中的懸浮液在110℃下攪拌24小時。將反應混合物降至室溫並倒入20ml 1N HCl中。萃取(AcOEt)，乾燥(MgSO4)並蒸發至幹。將殘餘物用Et2O研製並濾出沉澱物，獲得標題化合物。
熔點209-212℃元素微量分析C H N S理論值％54.26 4.5521.09 8.05實驗值％54.18 4.4420.67 8.05實施例283-{4-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]-苯並噻二嗪-7-基)氧基]苄基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-硫酮步驟A2-{4-[(5，5-二氧化物-2，3-二氫-1H吡咯並[2，1-c][1，2，4]苯並噻二嗪-7-基)氧基]苄基}-N′-羥基乙亞胺酸醯胺(ethanimidamide)將2.51ml(18.0mmol)三乙胺加至1.25g(18.0mmol)羥基胺鹽酸鹽的4mlDMSO溶液中。將懸浮液攪拌10分鐘。濾出沉澱物並將濾液濃縮。將實施例27步驟A的產物992mg(3.00mmol)加至濾液中，再將溶液在75℃攪拌1小時30分鐘。將溶液降至室溫，用水使反應混合物沉澱。濾出沉澱物，得到標題化合物。
步驟B3-{4-[(5，5-二氧化物-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]苯並噻二嗪-7-基)氧基]苄基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-硫酮將348mg(1.95mmol)1，1′-硫羰基二咪唑，然後是530μl(3.516mmol)DBU加至步驟A獲得的產物(330mg，0.85mmol)的8ml CH3CN懸浮液中。將反應溶液在室溫下攪拌過夜。加入20ml 1N HCl；萃取(CH2Cl2)，洗滌(飽和NaCl)，乾燥(MgSO4)並蒸發至幹。獲得標題化合物，為黃色蠟狀物，其可以粗品形態用於下一步驟。
步驟C3-{4-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]-苯並噻二嗪-7-基)氧基]苄基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-硫酮在NaBH4(77mg，2.03mmol)存在下，將步驟B獲得的產物(290mg，0.68mmol)在乙醇(12ml)中在室溫下攪拌1小時。加入10ml 1N HCl並進行萃取(CH2Cl2)。將標題化合物通過矽膠柱色譜純化(CH2Cl2/MeOH 99/1)。
熔點124-126℃元素微量分析C H N S理論值％53.014.2113.0114.90實驗值％53.054.3712.3215.20實施例29N-(1-{4-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]-苯並噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙基)甲磺醯胺步驟A1-{4-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]苯並噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙酮將3.0g(12.48mmol)2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]苯並噻二嗪-7-醇5，5-二氧化物、3.18g(18.73mmol)的(4-乙醯基苯基)硼酸、3.42g(18.82mmol)醋酸銅(II)，3.03ml(37.15mmol)吡啶和約500mg 4分子篩在150ml二氯甲烷中的懸浮液攪拌過夜。加入100ml二氯甲烷稀釋反應混合物，將懸浮液過濾。將濾液濃縮，然後直接置於矽膠柱上，用CH2Cl2/丙酮99/1體系洗脫。合併包含目的產物的級分並蒸發，和將殘餘物加入乙醚中。濾除固體後，回收標題化合物，為白色粉末。
熔點152-154℃步驟B(1-{4-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]苯並噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙基)胺將1.65ml(5.63mmol)異丙醇鈦(IV)滴加至1.0g(2.80mmol)步驟A獲得的產物在5ml 7N氨/甲醇的溶液中。在室溫下攪拌過夜，加入424mg(11.20mmol)NaBH4，繼續攪拌2小時。加入水(2-3ml)使反應混合物沉澱；濾出白色沉澱。將濾液另外放置。將沉澱物懸浮於AcOEt中，再攪拌30分鐘，過濾。將濾液與第一次的濾液合併並重複用AcOEt萃取。合併有機相，洗滌(飽和NaCl)，乾燥(MgSO4)並真空蒸發，獲得標題化合物。
步驟CN-(1-{4-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]苯並噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙基)甲磺醯胺按照實施例2的方法，採用如上步驟B的產物作為原料。
熔點122-127℃元素微量分析C H N S理論值％52.165.309.6014.66實驗值％51.935.819.3214.59實施例30N-(1-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]-苯並噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙基)甲磺醯胺進行實施例29的步驟A、B和C的步驟，用(3-乙醯基苯基)硼酸代替步驟A中的(4-乙醯基苯基)-硼酸。
熔點83-84℃元素微量分析
C H N S理論值％52.165.309.6014.66實驗值％52.035.289.2014.81實施例31N-{4-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]-苯並噻二嗪-7-基)氧基]苄基}-N-甲基甲磺醯胺將5.74mg(3.37mmol)2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]苯並噻二嗪-7-醇5，5-二氧化物、926mg(4.04mmol)(4-{[甲基(甲基磺醯基)氨基]甲基}苯基)硼酸、920mg(5.06mmol)醋酸銅(II)、817μl(10.10mmol)吡啶和約4g4分子篩在50ml CH2Cl2中的懸浮液攪拌過夜。將反應混合物過濾，用CH2Cl2/MeOH(1/1)衝洗。將濾液濃縮，然後直接置於矽膠柱上，用CH2Cl2/MeOH 95/5體系洗脫。合併包含目的產物的級分並蒸發，將殘餘物加入乙醚中。濾除固體後，回收標題化合物，為白色粉末。
熔點142-144℃元素微量分析C H N S理論值％52.165.309.6014.66實驗值％51.995.559.4314.86實施例32{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]-苯並噻二嗪-7-基)氧基]苄基}二甲胺步驟A3-[(5，5-二氧化物-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]苯並噻二嗪-7-基)氧基]苯甲酸甲酯按照實施例1步驟B的方法，採用實施例1步驟A獲得的化合物和[3-(甲氧基羰基)苯基]硼酸作為原料。
熔點211-214℃元素微量分析
C H N S理論值％58.06 4.337.52 8.61實驗值％57.70 4.547.29 8.37步驟B3-[3-(氨基磺醯基)4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯氧基]苯甲酸將步驟A獲得的產物(1.1g，2.55mmol)在18ml 1N NaOH中的懸浮液在95℃下加熱直至獲得溶液。將溶液降至室溫，用1N HCl酸化並進行萃取(CH2Cl2)。合併有機相，洗滌(飽和NaCl)，乾燥(MgSO4)並蒸發。將殘餘物用Et2O研製；沉澱出標題化合物，通過過濾回收。
步驟C3-[(2，3-二氫-5，5-二氧化物-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]苯並噻二嗪-7-基)-氧基]苯甲酸將步驟B獲得的產物(850mg，2.26mmol)在25ml THF中的懸浮液在675μl(4.52mmol)DBU存在下回流1小時。將其降至室溫，用1N HCl酸化，濾出相應於標題化合物的白色沉澱。
元素微量分析C H N S理論值％56.983.947.828.95實驗值％57.154.137.689.16步驟D3-[(5，5-二氧化物-2，3-二氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]苯並噻二嗪-7-基)-氧基]-N，N-二甲基苯甲醯胺向步驟C獲得的產物(1.40g，3.91mmol)的20ml CH2Cl2懸浮液中滴加2滴DMF，然後滴加用2ml CH2Cl2稀釋的684μl(7.81mmol)草醯氯。在室溫下攪拌2小時30分鐘；蒸發至幹；將殘餘物加入15ml CH2Cl2中；加入1.1ml(7.81mmol)Et3N，然後加入2.94ml(5.87mmol)2M二甲胺的THF溶液。在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用0.5N HCl酸化並進行萃取(CH2Cl2)。合併有機相，洗滌(飽和NaCl)，乾燥(MgSO4)並蒸發。將殘餘物用Et2O研製；沉澱出標題化合物和過濾回收。
元素微量分析C H N S理論值％59.214.9710.908.32實驗值％59.235.0910.477.97步驟E{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]苯並噻二嗪-7-基)氧基]苄基}二甲胺將3.72ml(3.72mmol)1M LiAIH4的THF溶液滴加至577mg(1.49mmol)步驟D的產物的20ml THF懸浮液中。反應混合物逐漸形成溶液，將其在室溫下攪拌3小時。過量的氫化物通過滴加水進行水解，直至氣體釋放停止。將懸浮液攪拌10分鐘，加入20ml水，用AcOEt萃取。合併有機相，洗滌(飽和NaCl)，乾燥(MgSO4)並蒸發，將殘餘物進行矽膠色譜處理(CH2Cl2/MeOH 95/5)，獲得標題化合物。
熔點122℃元素微量分析C H N S理論值％61.106.2111.25 8.59實驗值％61.326.1911.06 8.52本發明產物的藥理學研究在非洲蟾蜍卵母細胞中由AMPA誘導的興奮性電流研究a-方法mRNA由雄性Wistar大鼠的小腦皮層製備，採用硫氰酸胍鹽/苯酚/氯仿法。通過在低-dT纖維素上進行色譜處理而分離出多(A+)mRNA，並以50ng/卵母細胞的水平注射。在18℃下將卵母細胞培養2-3天以使受體表達，然後在8-10℃下貯藏。
通過使用雙電極的「電壓鉗(voltage-clamp)」法，第三電極置於用作參比的浴中，在20-24℃下於OR2介質中在Plexiglass室中對電生理學進行記錄(J.Exp.Zool.，1973，184，321-334)。
經培養介質應用所有化合物，在應用結束時測量電流。AMPA的使用濃度為10μM。對於每一個研究的化合物，測定產生兩倍(EC2X)或五倍(EC5X)於僅由AMPA誘導的電流強度(5-50nA)的濃度。
b-結果本發明的化合物在很大程度上加強了AMPA的興奮性作用，它們的活性明顯優於對比的化合物。實施例1的化合物的EC2X為3.5μM，EC5X為9.2μM，實施例2的化合物的EC2X為0.35μM，EC5X為2.6μM，實施例21的化合物的EC2X為0.1μM，EC5X為0.56μM。
藥物組合物製備1000片片劑的配方，每片包含100mg的N-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]苯並噻二嗪-7-基)氧基]苄基}甲磺醯胺(實施例2)N-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]苯並噻二嗪-7-基)氧基]苄基}甲磺醯胺(實施例2)100g羥基丙基纖維素 2g小麥澱粉 10g乳糖 100g硬脂酸鎂 3g滑石 3g
權利要求
1.式(I)的化合物，它們的對映異構體和非對映異構體，以及它們與可藥用酸或鹼形成的加成鹽 其中R1表示氫原子、滷原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，R1a表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，R2表示氫原子、滷原子或羥基，A表示CR4R5或NR4，R3表示氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C7)環烷基，R4表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或A表示氮原子並和相鄰的-CHR3-基團形成環 其中，m表示1、2或3，R5表示氫或滷原子，X表示NR6R7、S(O)nR8或OR′8基團或雜環基團，其中R6表示氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、S(O)pR9、COR9或P(O)OR9OR10，R7表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或R6和R7與攜帶它們的氮原子一起形成雜環，R8、R9和R10可以相同或不同，表示氫原子；直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，其任選地被一個或多個滷原子取代；芳基-(C1-C6)烷基，其中的烷基部分為直鏈或支鏈的；或是芳基，R′8表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或直鏈或支鏈(C1-C6)醯基，n和p可以相同或不同，表示1或2。
2.權利要求1的式(I)化合物，其中，R2表示氫原子。
3.權利要求1或2的式(I)化合物，其中，基團 是在攜帶它的苯基的b位。
4.權利要求1、2和3任一項的式(I)化合物，其中，X為NR6R7或S(O)nR8或雜環基團。
5.權利要求1、2、3和4任一項的式(I)化合物，其中，X為NR6R7基團。
6.權利要求1-5任一項的式(I)化合物，其中， 是在攜帶它的苯氧基環結構的間位。
7.權利要求1-5任一項的式(I)化合物，其中， 是在攜帶它的苯氧基環結構的對位。
8.權利要求1-7任一項的式(I)化合物，其中，A表示氮原子並和相鄰的-CHR3-基團形成環 其中，m表示1、2或3，優選1。
9.權利要求1的式(I)化合物，其是{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]苯並噻二嗪-7-基)氧基]苯基}甲胺，和其加成鹽。
10.權利要求1的式(I)化合物，其是N-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]苯並噻二嗪-7-基)氧基]苄基}甲磺醯胺，和其加成鹽。
11.權利要求1的式(I)化合物，其是N-{4-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯並[2，1-c][1，2，4]苯並噻二嗪-7-基)氧基]苄基}甲磺醯胺，和其加成鹽。
12.權利要求1的式(I)化合物的製備方法，其中，A表示NR4或A表示氮原子並和相鄰的CHR3形成環 其中，m表示1、2或3，其特徵在於，採用式(II)的化合物作為原料 其中R′1表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，R′2表示氫原子、滷原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，將該化合物(a)在鹼存在下，在四氫呋喃或乙腈介質中與式(III)的醯氯反應Cl-CH2-(CH2)m-CH2-COCl (III)，其中，m如式(I)所定義，獲得式(IV)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義，然後，將該化合物在鹼性介質中進行環化，獲得式(V)的化合物 其中，R′1、R′2和m如前所定義，將該化合物任選地在醇或二甲基甲醯胺介質中，在硼氫化鈉存在下進行還原，獲得式(VI)的化合物 其中，R′1、R′2和m如前所定義，將式(V)或(VI)的化合物用三溴化硼處理，獲得式(VII)的化合物 其中，R2如式(I)所定義，m如前所定義，(b)或者如下所述進行環化*在式(VIII)的脒的存在下環化 其中，R3如式(I)所定義，獲得式(IX)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定義，將該化合物●採用金屬氫化物還原，獲得式(X)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定義，●或者在烷基化試劑R′4-X存在下採用強鹼進行烷基化，其中，R′4表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基且X表示滷原子，然後還原獲得式(XI)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定義，*在式(XII)的醛的存在下環化 其中，R3如式(I)所定義，獲得如前所定義的式(X)的化合物，其中，在式(X)或(XI)的化合物中，將基團R′1，以及，當基團R′2表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基時，基團R′2轉化成羥基，獲得式(XIII)的化合物 其中，R2、R3和R4如式(I)所定義，將式(VII)或(XIII)的化合物與式(XIV)的硼酸化合物反應 其中，R″1表示氰基或如式(I)所定義的R1R1aXC-基團，(當其表示氰基時，在任選地將基團R″1轉化成式(I)定義的NR6R7基團後)，獲得式(I/a1)或(I/a2)的化合物，它們是式(I)化合物的具體情況 其中，R1、R1a、R2、R3、R4和X如式(I)所定義， 其中，R1、R1a、R2、m和X如式(I)所定義，如果需要的話，採用常規純化技術將式(I/a1)和(I/a2)的化合物純化，如果需要的話，採用常規分離技術將其分離成其異構體，以及如果需要的話，採用可藥用酸或鹼將其轉化成加成鹽。
13.其中A表示CR4R5基團的權利要求1的式(I)化合物的製備方法，其特徵在於，採用式(XV)的化合物作為原料 其中R′1表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，R′2表示氫原子、滷原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，將其在二甲基甲醯胺存在下用氯代丙酮處理，獲得式(XVI)的化合物 其中R′1和R′2如前所定義，在鹼性介質中，使其進行重排，獲得式(XVII)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義，將其在苯介質中，在過量的乙二醇和催化量的對甲苯磺酸存在下進行加熱回流以脫乙醯化，獲得式(XVIII)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義，將其在酸性介質中進行水解，獲得式(XIXa)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義，根據所需的基團R3的性質，將其氮原子任選地用保護基保護，然後，在用強鹼處理後，用式R′3-P的化合物處理，其中，R′3表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C7)-環烷基且P表示離去基團，在對氮原子脫保護後，獲得式(XIX′a)的化合物 其中，R′1、R′2和R′3如前所定義，其中，用式(XIX)表示的式(XIXa)或(XIX′a)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義且R3如式(I)所定義--或者進行催化還原，獲得式(XX)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義，--或者通過用氫化物處理而轉化成醇，其羥基通過用適當的試劑處理而轉化成滷原子，獲得式(XXI)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定義且R′5表示滷原子，--或者用有機鎂化合物R′4MgBr處理，其中，R′4表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，獲得式(XIXb)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定義，將式(XIXb)的化合物--或者進行催化還原，獲得式(XXII)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定義，--或者將其羥基用適宜的試劑處理而轉化成滷原子，獲得式(XXIII)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定義且R′5表示滷原子，其中，在式(XX)至(XXIII)的化合物中，將基團R′1，以及，當基團R′2表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基時，基團R′2轉化成羥基，獲得式(XXIV)的化合物 其中，R2、R3、R4和R5如式(I)所定義，將式(XXIV)的化合物與式(XIV)的硼酸化合物反應 其中，R″1表示氰基或如式(I)所定義的R1R1aXC-基團，(當其表示氰基時，在選擇性地將基團R″1轉化成式(I)定義的NR6R7基團後)，獲得式(I/b)的化合物，其為式(I)化合物的具體情況 其中，R1、R1a、R2、R3、R4、R5和X如式(I)所定義，如果需要的話，採用常規純化技術將式(I/b)的化合物純化，如果需要的話，採用常規分離技術將其分離成其異構體，以及如果需要的話，採用可藥用酸或鹼將其轉化成加成鹽。
14.藥物組合物，其包含權利要求1-11任一項的化合物作為活性成分，並包含一種或多種惰性、無毒、可藥用的賦形劑或載體。
15.用作作為AMPA調節劑的藥物的權利要求14的藥物組合物，其包含權利要求1-11任一項的化合物作為活性成分。
全文摘要
式(I)的化合物、其異構體和其加成鹽其中R
文檔編號C07D513/02GK1572791SQ20041004827
公開日2005年2月2日 申請日期2004年6月14日 優先權日2003年6月13日
發明者P·德索, A·科爾迪, P·萊塔熱 申請人:瑟維爾實驗室