適用於肺部給藥的超細乾粉顆粒及其製備方法

2023-09-13 00:18:05 2

專利名稱：適用於肺部給藥的超細乾粉顆粒及其製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物製備和傳遞領域，尤其涉及一種適用於肺部給藥的超細幹 粉顆粒及其製備方法。
背景技術：
吸入式給藥治療在醫學界有著悠久的使用歷史，最早的通過肺部給藥的方式進行治療的應用記載可以追溯到上千年，古希臘的希波克拉底和中國古代的 張仲景在其著作中均提到了通過吸入藥物達到治療疾病的方法。然而，在醫藥學的發展史上，肺部給藥方式並非主要的藥物傳遞方式，較多採用的給藥方法仍 然是通過口服和注射。但口服藥物和採用注射給藥具有其固有的缺陷，例如口服藥物參與體內循環較慢，不易達到病灶部位發揮藥效；而注射給藥則通過血 液循環進行藥物傳遞，在代謝、藥物毒性積累方面均不盡人意。且伴隨著醫學、 藥理學的不斷發展，出現了越來越多的新型生物藥物，例如蛋白質、肽類藥物 及核酸類藥物，此類藥物的出現對上述傳統的給藥方式提出了較大的挑戰，對 口服而言，由於首先藥物需要經過消化系統，則胃部的酸性環境和眾多的酶勢必 會破壞大部分生物藥物成分，造成的極低的藥物生物利用度，不僅造成了藥物的 浪費，同時為了達到相應的藥效，病人不得不服食大劑量藥物；對注射給藥的 方式來說，由於採用注射會造成患者較大的疼痛，因此在多數情況下患者無法自 行注射給藥，不得不前往醫院進行注射，對於需要依靠日常給藥的病人，例如需要日常注射胰島素的糖尿病人來說，極為不便，同時也會帶來沉重的經濟負 擔，特別是採用注射進行給藥，由於注射後會遺棄醫療垃圾，例如針頭和針筒， 因此會給環境帶來嚴重的危害並引發二次傳染的威脅。所以近些年來醫學和藥 學界一直在努力尋找行之有效的採用無針頭、不必口服的給藥方式及途徑.肺 部給藥技術以其獨特的優點日益受到青睞.藉由肺與血管氣體交換機制，將藥 物傳入體內。肺部給藥具有吸收面積大，藥物生物利用度高，酶活性較低，生 物毒性小，上皮屏障薄及膜通透性高的優點，因此不僅適用於化學小分子，而且 適用於蛋白質、多肽、核酸等生物大分子藥物的給藥。
傳統上，採用肺部給藥方式一直被用於治療呼吸道和肺部局部疾病，如哮喘， 梗阻性慢性肺病，極少被用來治療全身性疾病或其他部位、臟器的疾病，這部分 原因在於因為傳統技術中氣霧劑製造和傳遞技術不夠成熟，無法將足夠量的具 有1-3微米的空氣動力學直徑的顆粒(包括固體和液體)傳遞至肺部深處，而這 恰恰是將肺部給藥方式應用於傳遞大分子藥物從而冶療非呼吸道和肺部局部疾 病的首要條件.隨著科學技術的發展，將藥物活性分子，如胰島素或p-幹擾素，傳 遞至肺部進行非呼吸道和肺部疾病的治療雖己成為可能(如美國輝瑞公司採用
用美國Nektar的技術於2006年1月推出的吸入式胰島素產品Exubera以及其 它幾家大型醫藥跨國公司如瑞士羅氏、德國拜爾等正在開發的類似產品)，但仍 有許多有待改進之處，如對大分子而言，如何提高藥物分子生物利用度以及如 何增加顆粒在肺部深處的沉積率以維持藥效，提高藥物分子的穩定性，以及如 何選擇安全可靠的賦形劑分子是肺部藥物傳遞面臨的挑戰。賦形劑分子，是指 構成藥物或抗原的輔料的無活性物質的分子;尤指在藥物混合物中有足夠量乾粉 情況下,為使製劑具有一定的性質，如乾粉的流動性，抗吸水性和增加活性分子 的穩定性而加入的物質。目前用於治療呼吸道和肺部局部疾病的氣霧劑多採用液體配方(霧化器配 方，即將藥物和賦形劑分子的有效成分溶解在液體中，採用噴霧的方式吸入給 藥)，然而許多藥物分子和賦形劑分子室溫下在液體中並不穩定，尤其是大分子
藥物例如蛋白質和肽類，這樣就影響產品的有效期；同時，存在於液相中的蛋
白分子容易在氣霧化過程中發生變性，考慮到上述因素，近年來乾粉氣霧劑技術 日益得到重視，但由於早期乾粉製備技術(如將藥物高壓碾磨)所製造出的乾粉
顆粒通常尺寸在4.0-8.0微米之間，尺寸較小而顆粒密度較高,所以顆粒氣霧化 效果並不理想，難於達到治療使用的要求，這樣直接影響到顆粒在肺部的沉積率 和分布.且由高壓碾磨技術製備的乾粉絕大多數隻適用於冶療非呼吸道和肺部 局部疾病.隨後雖然出現了新一代乾粉製劑技術，如美國Nektar Therapeutics 公司研發的採用噴霧乾燥技術製備的可吸入的乾粉，使得採用乾粉乾粉及其適 用的吸入器用於治療循環系統疾病成為可能。但綜上所述，其藥理性能和治療 效果並不理想，雖然由噴霧乾燥技術製備的可吸入的乾粉具備較好的氣霧化性 質從而可以使有在藥學和醫學上有實際意義的足夠乾粉顆粒沉積在肺泡區域成 為可能，但是二者都存在著難以適應新型藥物分子傳遞的要求的技術缺陷就 美國Alkermes公司的AIR乾粉製劑技術而言，由於其較大的顆粒直徑(5-30微米) 以及較小的顆粒密度(〈0.4克/毫升)，這就使這種顆粒雖然具有較大的幾何尺 寸以避免沉積於肺部的顆粒在藥物活性分子從顆粒中完全釋放前被巨噬細胞吞 食的優點，但這種顆粒無法用來傳遞某些分子,如DNA和RNA，因為這些分子必 須進入特定的細胞中才能發揮其治療作用，顯然由AIR乾粉製劑技術生產出來的 乾粉顆粒尺寸太大，同時這種乾粉由於其極小的顆粒密度，故產品裝填時所需 體積較大，其實際應用受到限制，同時，由於其較大的表面積，故顆粒極易吸收 水份而使其氣霧化性質急劇下降，也使其中的藥物活性成分容易失活.同樣，由Nektar開發的噴霧乾燥技術生產的乾粉，由於其顆粒密度較高，故顆粒幾何尺寸 較小(3-5微米)，但由於顆粒本身物理特性，其顆粒在肺泡區域的沉積率相對較 小，因此，此種顆粒同樣無法用來傳遞DNA和RNA。

發明內容
本發明的發明目的，在於提供一種用於肺部給藥的超細乾粉顆粒及其製備 方法和應用，這種乾粉顆粒具有良好的氣霧化性質，同時有較小的幾何尺寸使 其能在肺泡區域有最大的沉積，使藥物活性分子有更高的生物利用度，同時可將 其用於DNA和RNA肺部給藥。介紹如何利用揮發性鹽來製備具有極好氣霧化性 質的細微乾粉顆粒是本發明的另一個目的.通過本發明，在解決了現有的採用 AIR乾粉製劑技術製備的肺部超細乾粉顆粒存在的乾粉顆粒尺寸過大，顆粒密度 過小，實際應用不便，易吸收水份而使其氣霧化性質急劇下降造成其中的藥物活 性成分容易失活的技術缺陷的同時，也解決了由美國Nektar公司開發的噴霧幹 燥技術生產的乾粉，由於其顆粒密度較高,故顆粒幾何尺寸較小造成顆粒在肺泡 區域的沉積率相對較小，無法用來傳遞含有DNA和RNA等蛋白質、肽和核酸類藥 物的問題。
本發明採用的技術方案是
一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒，由包含藥物活性成分或醫學診 斷劑以及藥物製劑學普遍可接受的安全性賦性劑載體材料組合構成。
進一步的，所述的一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒，其顆粒或該顆 粒的附聚物的平均直徑在200納米至5微米之間，其平均空氣動力學直徑在 0.5-5微米之間。更進一步的，所述的按照一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒，其平均空氣動力學直徑在0.5-3微米之間.更進一步的，所述的一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒中，至少50% 由平均直徑在200納米至5微米顆粒或該顆粒的附聚物組成.進一步的，所述的一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒，以重量百分 比計，其中藥物活性成分或醫學診斷劑的質量可佔總乾粉顆粒的質量的0.01% 至99%.進一步的，所述的一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒，其藥物活性 成分或醫學診斷成分包括蛋白質,多聚糖類,脂質類，核酸中的一種或幾種，包括 它們的組合成分。進一步的，所述的一種適用於肺部藥物傳遞的超細千粉顆粒，其藥物活性 成分或醫學診斷成分包括核苷或低聚核苷酸或其組合成分。更進一步的，所述的一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒，其藥物活 性成分包括抗膽鹼能類分子、皮質類固醇、增加性功能類分子，鎮靜安眠類藥 物、鎮靜類藥物、鉀通道開放劑、止痛劑、磷酸二酯酶選擇性抑制劑以及其他 有機大分子。更進一步的，所述的一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒，其藥物活 性成分包括胰島素，人體生長激素。更進一步的，所述的一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒，其藥物活性 成分可以是左旋沙丁胺醇、特不它林、沙密特羅、腎上腺素、福莫特羅、異丙 去甲腎上腺素和海索那林以及這些成份的一種或者幾種的組合。更進一步的，所述的一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒，其藥物活性成分可以是包括阿普唑侖、安定、去甲羥基安定、三唑侖和甲氨二氯卓類的 抗焦慮藥物中的一種或者幾種的組合。更進一步的，所述的一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒，其藥物活 性成分可以為噻託溴銨、異丙託銨、氧託溴銨和甘吡咯溴等抗膽鹼能藥物中的 一種或幾種的組合。更進一步的，所述的一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒，其藥物活 性成分可以為非明司特或吡拉米特等磷酸二酯酶選擇性抑制劑中的一種或兩種 的組合。更進一步的，所述的一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒，其藥物活 性成分可以為布地縮松、莫米松、富地卡松、氯地米松、氟羥潑尼松龍和舒喘 靈等皮質類固醇類藥物的一種或者幾種的組合。更進一步的，所述的一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒，其藥物活 性成分可以為阿米洛利或利尿磺胺等鉀通道開放劑等類藥物中的一種或者幾種 的組合。更進一步的，所述的一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒，其藥物活 性成分可以為嗎啡、海洛因、芬泰奴、戊唑辛、丁丙諾啡、陪替叮、替利叮、美 沙酮、酮洛芬、氟比洛芬和利多卡因類鎮痛藥物中的一種或者幾種的組合。更進一步的，所述的一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒，其藥物活 性成分可以為西地那非、阿樸嗎啡、前列地爾和酚妥拉明等治療勃起性功能障 礙類藥物中的一種或者幾種的組合。進一步的，所述的一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒，其安全性賦 性劑載體材料可以為表面活性劑、單糖、二元糖、胺基酸以及藥物學上允許的鹽類和顆粒表面特性改進劑等中的一種或者幾種的組合。進一步的，所述的一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒，其安全性賦 性劑載體材料可以為脂肪酸，磷脂和嵌段共聚物中的一種或者幾種的組合。進一步的，所述的一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒，其安全性賦 性劑載體材料可以為磷酸甘油酯或磷脂醯甘油中的一種或者兩種的組合。更進一步的，所述的一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒，其表面活性劑是L-a-棕櫚醯卵磷脂。一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備方法中，採用依據藥物制 劑學普遍可接受的揮發性鹽進行乾粉成型。進一步的，採用適用於適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備方法制 備的乾粉顆粒中，由包含藥物活性成分或醫學診斷劑以及藥物製劑學普遍可接 受的安全性賦性劑載體材料組合構成。更進一步的，所述的一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備方法， 其依據藥物製劑學普遍可接受的揮發性鹽是碳酸氫銨.進一步的，所述的一種採用適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備方 法製備的乾粉顆粒或該顆粒的附聚物，使用時由一種乾粉吸入器和患者配合呼 吸且將足夠量的含有藥物活性成分的超細微乾粉顆粒沉積於患者的呼吸道過程 所組成.，適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的平均直徑在300納米至5微米 之間，其平均空氣動力學直徑在0.5-5微米之間。進一步的，所述的一種採用適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備方 法製備的乾粉顆粒或該顆粒的附聚物，其顆粒或該顆粒的附聚物的平均直徑在 200納米至5微米之間，其平均空動氣力學直徑在0.5-5微米之間。更進一步的，所述的一種採用適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備
方法製備的乾粉顆粒或該顆粒的附聚物，其平均空氣動力學直徑在0.5-3微米之間.
更進一步的，所述的一種採用適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備
方法製備的乾粉顆粒或該顆粒的附聚物，至少50%由平均直徑在200納米至5 微米顆粒或該顆粒的附聚物組成.
進一步的，所述的一種採用適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備方 法製備的乾粉顆粒或該顆粒的附聚物，以重量百分比計，其中藥物活性成分或 醫學診斷劑的質量可佔總乾粉顆粒的質量的0.01%至99%.
進一步的，所述的一種採用適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備方 法製備的乾粉顆粒或該顆粒的附聚物，其依據藥物製劑學普遍可接受的揮發性 鹽是碳酸氫銨.
進一步的，所述的一種採用適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備方 法製備的乾粉顆粒或該顆粒的附聚物，其藥物活性成分或醫學診斷成分包括蛋 白質,多聚糖類,脂質類，核酸中的一種或幾種，包括它們的組合成分。
進一步的，所述的一種採用適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備方 法製備的乾粉顆粒或該顆粒的附聚物，其藥物活性成分或醫學診斷成分包括核 苷或低聚核苷酸或其組合成分。
更進一步的，所述的一種採用適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備 方法製備的乾粉顆粒或該顆粒的附聚物，其藥物活性成分包括抗膽鹼能類分 子、皮質類固醇、增加性功能類分子,鎮靜安眠類藥物、鎮靜類藥物、鉀通道開 放劑、止痛劑、磷酸二酯酶選擇性抑制劑以及其他有機大分子。更進一步的，所述的一種採用適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備 方法製備的乾粉顆粒或該顆粒的附聚物，其藥物活性成分包括胰島素，人體生長 激素。
更進一步的，所述的一種採用適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備方 法製備的乾粉顆粒或該顆粒的附聚物，其藥物活性成分可以是左旋沙丁胺醇、 特不它林、沙密特羅、腎上腺素、福莫特羅、異丙去甲腎上腺素和海索那林以 及這些成份的一種或者幾種的組合。
更進一步的，所述的一種採用適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備 方法製備的乾粉顆粒或該顆粒的附聚物，其藥物活性成分可以是包括阿普唑侖、 安定、去甲羥基安定、三唑侖和甲氨二氯卓類的抗焦慮藥物中的一種或者幾種 的組合。
更進一步的，所述的一種採用適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備 方法製備的乾粉顆粒或該顆粒的附聚物，其藥物活性成分可以為噻託溴銨、異 丙託銨、氧託溴銨和甘吡咯溴等抗膽鹼能藥物中的一種或幾種的組合。
更進一步的，所述的一種採用適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備 方法製備的乾粉顆粒或該顆粒的附聚物，其藥物活性成分可以為非明司特或吡 拉米特等磷酸二酯酶選擇性抑制劑中的一種或兩種的組合。
更進一步的，所述的一種採用適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備 方法製備的乾粉顆粒或該顆粒的附聚物，其藥物活性成分可以為布地縮松、莫 米松、富地卡松、氯地米松、氟羥潑尼松龍和舒喘靈等皮質類固醇類藥物的一 種或者幾種的組合。
更進一步的，所述的一種採用適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備方法製備的乾粉顆粒或該顆粒的附聚物，其藥物活性成分可以為阿米洛利或利 尿磺胺等鉀通道開放劑等類藥物中的一種或者幾種的組合。更進一步的，所述的一種採用適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備 方法製備的乾粉顆粒或該顆粒的附聚物，其藥物活性成分可以為嗎啡、海洛因、 芬泰奴、戊唑辛、丁丙諾啡、陪替叮、替利叮、美沙酮、酮洛芬、氟比洛芬和 利多卡因類鎮痛藥物中的一種或者幾種的組合。更進一步的，所述的一種採用適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備 方法製備的乾粉顆粒或該顆粒的附聚物，其藥物活性成分可以為西地那非、阿 樸嗎啡、前列地爾和酚妥拉明等治療勃起性功能障礙類藥物中的一種或者幾種 的組合。進一步的，所述的一種採用適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備方 法製備的乾粉顆粒或該顆粒的附聚物，其安全性賦性劑載體材料可以為表面活 性劑、單糖、二元糖、胺基酸以及藥物學上允許的鹽類和顆粒表面特性改進劑 等中的一種或者幾種的組合。進一步的，所述的一種採用適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備方 法製備的乾粉顆粒或該顆粒的附聚物，其安全性賦性劑載體材料可以為脂肪酸, 磷脂和嵌段共聚物中的一種或者幾種的組合。進一步的，所述的一種採用適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備方 法製備的乾粉顆粒或該顆粒的附聚物，其安全性賦性劑載體材料可以為磷酸甘 油酯或磷脂醯甘油中的一種或者兩種的組合。更進一步的，所述的一種採用適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備方法製備的乾粉顆粒或該顆粒的附聚物，其表面活性劑是L-a-棕櫚醯卵磷脂。從理論上講，那些空氣動力學直徑小於1.0微米的顆粒是無法在肺部沉澱 的，因為在顆粒沉澱前，由於人體的呼吸作用，已經這些顆粒排出體外，這是 在目前行業內普遍接受的觀點，然而，此觀點顯然忽視了這樣一個事實，即由 於乾粉顆粒，特別是乾粉顆粒，在進入口腔和呼吸道後，會大量、快速的吸收 人體呼吸系統內環境的水分，使得那些在通常狀況下無法沉積在肺部的空氣動 力學直徑小於l.O微米的乾粉顆粒，仍然能夠通過凝聚作用在肺部得以沉積。
本發明介紹了如何製備這些超細乾粉，同時用試驗證明了該超細乾粉顆粒 具有良好的藥代動力學和藥效學性質，完全可以應用於商業化。
本發明所述的"肺部給藥"，即肺部藥物傳遞，是採用使藥物進入呼吸系統 從而發揮作用的藥物傳遞方式，所述的呼吸系統，由上呼吸道和下呼吸道組成， 所述上呼吸道，包括口腔、咽喉部位；所述下呼吸道，包括氣管、支氣管、細
支氣管。細支氣管最終到肺泡或稱之為肺深處.肺泡或肺深處是那些採用吸入 式給藥方式來治療全身系統性疾病的目標.故而，所述肺部給藥，即指採用吸入 式給藥方式，治療全身系統性而非局限於肺部疾病的方式。
治療學上所述的鹽類，包括但不限於由下面所述的多價帶正電的金屬離子 和可應用於治療學上的負離子組成的化合物，舉例來說，所述的多價帶正電的
金屬離子，包括鈣離子、鎂離子、鉀離子、鈉離子等；所述的負離子，包括氯 離子、碘離子、檸檬酸根、酒石酸根、乳酸根，甲磺酸根，丙二酸根，乙酸根，馬 來酸根，富馬酸根，蘋果酸根，琥珀酸根，硫酸根，磷酸根，硫酸氫根，丙酮 硫酸，苯甲酸根，葡糖醛酸根，草酸根，抗壞血酸根，脂肪酸的共軛鹼(如， 油酸根，月桂酸根，肉豆蔻酸根，花生油酸根，山嵛酸根)和它們的混合物。
多價金屬陽離子包括由金屬陽離子與具有生物活性分子組成的化合物以及 不是以化合物形式存在的陽離子，如含有多價金屬陽離子的鹽。在本發明中，可接受的表面活性劑為磷脂、適當的磷脂包括磷脂酸、卵磷 脂、磷脂醯鏈烷醇胺，如磷脂醯乙醇胺、磷脂醯甘油，磷脂醯絲氨酸，磷脂醯 肌醇或者他們的混合物。舉例來說所述的磷脂可以是1， 2-二醯基-sn-丙三基-3-磷脂醯膽鹼和1， 2-二醯基-sn-丙三基-3-磷脂 醯鏈烷醇胺1， 2-二醯基-sn-丙三基-3-磷脂醯膽鹼磷脂包括但不局限於 1, 2-二棕櫚醯基-sn-丙三基-3-磷脂醯膽鹼 1， 2-二硬脂醯基-sn-丙三基-3-磷脂醯膽鹼 1， 2-二月桂醯基-sn-丙三基-3-磷脂醯膽鹼 1， 2-二油醯基-sn-丙三基-3-磷脂醯膽鹼1， 2-二醯基-sn-丙三基-3-磷脂醯鏈烷醇胺磷脂可以是1， 2-二棕櫚醯基-sn-丙三基-3-乙醇胺1, 2-二豆蔻醯基-sn-丙三基-3-磷脂醯乙醇胺1， 2-二硬脂醯基-sn-丙三基-3-磷脂醯乙醇胺1, 2-二月桂醯基-sn-丙三基-3-磷脂醯乙醇胺1， 2-二油醯基-sn-丙三基-3-磷脂醯乙醇胺其它適用於本發明的在醫療學上可接受的磷脂，包括 1 ， 2-二醯基-sn-丙三基-3-垸基磷脂1， 2-二醯基-sn-丙三基-3-烷基磷脂醯鏈垸醇胺
1， 2-二醯基-sn-丙三基-3-烷基磷脂醯鏈烷醇胺可以為
1， 2-二棕櫚醯基-sn-丙三基-3-乙基磷脂醯膽鹼
1， 2-二豆蔻醯基-sn-丙三基-3-乙基磷脂醯膽鹼
1， 2-二月桂醯基-sn-丙三基-3-乙基磷脂醯膽鹼
1， 2-二油醯基-sn-丙三基-3-乙基磷脂醯膽鹼
1， 2-二醯基-sn-丙三基-3-垸基磷脂醯鏈烷醇胺可以是 1, 2-二棕櫚醯基-sn-丙三基-3-乙基乙醇胺 1， 2-二豆蔻醯基-sn-丙三基-3-乙基磷脂醯乙醇胺 1， 2-二硬脂醯基-sn-丙三基-3-乙基磷脂醯乙醇胺 1， 2-二月桂醯基-sn-丙三基-3-乙基磷脂醯乙醇胺 1， 2-二油醯基-sn-丙三基-3-乙基磷脂醯乙醇胺
作為表面活性劑的磷脂，在所述的乾粉顆粒中，以重量百分比計，其範圍 為0-90%，在通常情況下的範圍為5%-70%。
在本發明中，磷脂或其混合物被選擇用來使乾粉顆粒具有藥物活性分子緩 釋功能，某一選定的磷脂的相變溫度，可以低於、等同於或者高於患者的生理 體溫，較為理想的相變溫度為攝氏30度-50度，以涵蓋患者的生理體溫的區間，
在本發明中，具有治療、預防或者診斷意義的分子，在此稱為"活性分子"， 顯而易見的是，本發明中所述的活性分子，可以含有一種或者多種活性成分， 也可以同時包含疏水性和親水性分子，活性分子在所述超細乾粉顆粒中，以重 量百分比計，可以從O. 1%-95%，活性分子應均勻分布於整個顆粒。本發明所述的活性分子，包括可以作用於局部、全身或者二者兼有的物質， 在本發明中，若無特別說明，述及的活性分子均為此含義，當此類物質作用於 活體時，能夠通過其藥物、化學機理展現其生物活性，包括治療、診斷或者預 防。舉例來說，所述的活性分子，可以為蛋白質、肽類、多糖或者其它糖類， 以及具有治療診斷預防意義的脫氧核糖核酸和核糖核酸序列，活性分子可具有 較大的分子量範圍。活性分子可以具有各種生物活性，如可以是作用於血管的、 中樞神經的，可以是荷爾蒙、抗凝血劑、免疫調節劑、細胞毒性劑、具有預防 診斷功能的分子、抗生素、抗病毒分子、抗病原體、抗腫瘤分子以及抗體。本發明中所述的蛋白質，包括完整的蛋白質、突變蛋白質和活性片段蛋白 質，如胰島素、免疫球蛋白、抗體、細胞因子(如淋巴因子、單核因子、趨化 因子)、幹擾素、促紅細胞生成素、生長激素抑制素、核酸酶、腫瘤壞死因子、 菌落刺激因素、酶、血蛋白、荷爾蒙及其衍生物，促腎上腺皮質的激素，蛋白 抑制劑、蛋白對抗劑，降血鈣素，核酸包括如反譯基因分子、低核苷酸和赫酶， 多糖，如肝素亦可通過此法吸入。作用於肺部局部的生物活性因子，包括用於治療哮喘、慢性梗阻性肺病、 肺氣腫或者矽肺、用於治療肺氣腫的基因、類固醇、抗膽鹼和用於治療哮喘的 白三烯修飾劑都可通過肺部吸入給藥。本發明所述的顆粒具有尺寸大小要求，如體積中數幾何直徑最小為200納 米；進一步的，體積中數幾何直徑範圍是 0. 2微米至5. 0微米；更進一步的，顆粒體積中數幾何直徑範圍是0. 5微米至5. 0微米；本發明中所述的顆粒所具有的質量中數動力直徑，在本文中也成為動力直徑，其範圍為0. 5微米_5. 0微米，進一步的，顆粒的質量中數動力直徑在0. 5-3. 0 微米之間。顆粒的直徑，如體積中數幾何直徑，可以採用電子區域感應儀器如Coulter 電子公司(英格蘭)出產的Multisizer測得，或者也可採用雷射衍射儀器，如由 德國Sympetec公司生產的Helos測量，樣品中顆粒的尺寸分布取決於顆粒的成 分和顆粒的製備方法。最大限度的達到肺部內目標區域的最大沉積率的方法可 以通過選擇適當的顆粒粒徑的方法來實現。就試驗而言，空氣動力學直徑可以通過重力沉降法來得以測量，空氣動力 學直徑可以通過測定顆粒在一定時間內下降的距離來計算得到，另一個非直接 測量空氣動力直徑的方法為使用多級液體撞擊器進行計算測量。採用由TSI公 司(麻薩諸塞州，美國)生產的儀器Aerosizer和由Anderson公司生產的階梯撞擊器亦可用於測定空氣動力學直徑。通過撞擊法可以收集兩部分顆粒，在測量時將乾粉裝入膠囊，並將其置於 乾粉吸入器內，測定用空氣流量設定在60L/min，在這種流量下，收集到的兩個 部分的乾粉直徑顆粒為3.4微米和5.6微米，每次測定時空氣流動的時間為2 秒，也即是通過儀器的空氣體積為2L，通過測定在兩個不同層次上所停留的幹 粉顆粒重量，就可以得到在不同層次上對應5. 6微米和3. 4微米的超細乾粉顆 粒的比例。乾粉顆粒可採用適合的材料來製造，顆粒在呼吸系統內，包括上下呼吸道和肺部的沉積率取決於顆粒的表面粗糙度和幾何直徑以及密度，比如，幾何直徑較大或者比 重較大的乾粉顆粒傾向於被用來進行上呼吸道給藥；而採用具有不同顆粒直徑分布、並含有 一種或者多種藥物成分的乾粉顆粒，則可以使用於肺部不同目標區域的定向給藥，具體的說， 空氣動力學直徑在3-5微米間的乾粉顆粒可用來給上中呼吸道給藥；空氣動力學直徑在1-3 微米間的則適用於肺泡給藥。本發明的有益效果本發明提供了一種用於肺部給藥的超細乾粉顆粒及其製備方法和應用，這種乾粉顆粒具 有良好的氣霧化性質，同時有較小的幾何尺寸使其能在肺泡區域有最大的沉積,使藥物活性 分子有更高的生物利用度，同時可將其用於DNA和RNA肺部給藥，藉由肺與血管氣體交換機 制，將藥物傳入體內。肺部給藥具有吸收面積大，藥物生物利用度高，酶活性較低，生物毒 性小，上皮屏障薄及膜通透性高的優點，因此不僅適用於化學小分子，尤其適用於蛋白質、 多肽、核酸等生物大分子藥物的給藥。


圖1為本發明實施例4中阿普唑侖採用吸入、注射、口服三種不同吸收方式後，藥物在血液 中濃度隨給藥後時間變化曲線；圖2為本發明實施例4中阿普唑侖釆用口服、吸入兩種不同吸收方式後，癲癇發病率隨藥物 劑量變化的曲線；圖3為本發明實施例2中酮洛芬採用吸入、口服兩種不同吸收方式後，藥物在血液中濃度隨 給藥後時間變化曲線；圖4為本發明實施例2中酮洛芬採用吸入、口服兩種不同吸收方式後，平均反應時間隨給藥 後時間變化曲線； '圖5為本發明實施例1中左旋多巴採用吸入、口服兩種不同吸收方式後，藥物在血液中濃度 隨給藥後時間變化曲線；圖6為本發明實施例3中腎上腺素採用吸入、肌肉注射兩種不同吸收方式後，藥物在血液中 濃度隨給藥後時間變化曲線；圖7為本發明實施例3中腎上腺素採用吸入、肌肉注射兩種不同吸收方式後，心跳速率隨給 藥後時間變化曲線。
具體實施方式
具體實施方式
中給出的試驗用試劑包括DPPC: 二棕櫚醯磷脂醯膽鹼，購於GENZYME公司(美國馬塞諸塞州劍 橋市)；檸檬酸鈉(含兩個結晶水)；氯化鈣(含兩個結晶水)；麥芽糖糊精； 碳酸氫銨；腎上腺素；酮洛芬； 阿普唑侖；左旋多巴；上述藥物均購於SIGMA Chemicals公司。 質量中數空氣動力學直徑(MMAD):在具體實施方式
中，乾粉平均動力直徑可由美國TSI公司出產的氣膠分析 儀測得。在檢測時，乾粉樣品首先經過分散後再經過加速，每個顆粒在分析儀 內部A.B兩點間的氣行所需要時間均被記錄，顯而易見的，此時間取決於顆粒 的慣性，最後，根據空氣動力學斯託克斯定理，可將氣行時間分布曲線轉換成 為以質量為基準的空氣動力學直徑分布曲線。體積平均顆粒幾何直徑(VMGD):乾粉顆粒體積中數幾何直徑採用Sympatec公司所產的RODOS乾粉分散裝 置和HELOS雷射衍射儀測得。現通過實施例對本發明進行進一步說明 實例l.左旋多巴(Levodopa)乾粉製備帕金森氏症是一種與年齡相關的中樞神經系統變性的病症，其症狀可表現 為少動、遲緩、行動僵硬及震顫。口服藥物左旋多巴對早期帕金森氏症的少動 症狀有顯著的療效.然而現行口服多巴類藥物有其他缺點,隨著病情的發展，其藥 物療效受到限制，同時藥物的生物利用度難以預測,這些由口服給藥方式所帶來 的缺陷完全有可能由肺部吸入給藥方式所消除.含有左旋多巴的可供吸入乾粉可由下述方式製成.在這個實例中，顆粒含20%(重量,以下同)的左旋多巴,20%的檸檬酸鈉，10%的氯化鈣,以及50%的1， 2-二棕櫚醯基-sn-丙三基-3-磷脂醯膽鹼，即Dppc. 250毫升，固體濃度為2克/升的 配方溶液是按下述步驟配製.將113.9克的檸檬酸鈉(含二個結晶水)溶解於100 毫升醫用淨水，隨後將66.2毫克的氯化鈣(含二個結晶水)溶於上述水溶液,然後 將100毫克左旋多巴溶解於上述水溶液,最後將1000毫克碳酸氫銨溶於上述水相 溶液,將上述水相溶液置於恆溫4(TC的水溶液中待用，將250毫克Dppc溶於150 毫升的純乙醇，上述有機相被置於在恆溫4(TC的水浴中，待二相的溫度達到4(TC 平衡後，將二相混合形成最終配方溶液，配方溶液被置於4(TC恆溫水浴中待用.本實驗用由BUCffl公司(FLAWIL，瑞士)出產的小型噴霧乾燥機(型號 B-290)來生產乾粉顆粒。生產過程所用氮氣壓力為70-90帕斯卡。噴霧乾燥機 的操作參數如下氣體進口溫度為93攝氏度，氣體出口溫度為56攝氏度，液 體進料流量為2.5毫升/分鐘，氮氣流量為1700升/分鐘。顆粒由旋風分離器從氣 一混合流體中分離後收集於產品收集器中。經測定，在此條件下所生產的顆粒 的平均幾何直徑為1.2微米，而其顆粒質量中值動力直徑為0.9微米。含水量為 4.1%。藥代動力學實驗雄性大鼠(200g-250g)被用作本實驗試驗動物。本實驗共有吸入和口服二 組，通過不同的給藥方式後檢測藥物在血液中的濃度。所有動物都麻醉後給藥， 所用的麻醉劑為由氯胺酮，劑量為90毫克/公斤和甲苯噻嗪，劑量為10毫克/公 斤混合而成。在接受左旋多巴前一小時，所有實驗動物的腹腔被注射了外圍脫 羧酶抑止劑卡比多巴,劑量為200毫克/公斤。用於口服的左旋多巴被溶解於含有1%的維生素C的生理鹽水中。每個動物的劑量為2毫克，用常用的管詞法將含有2毫克左旋多巴的上述水溶液給動物 服藥。
含有20 %左旋多巴乾粉通過美國費城PennCentury出產的吹入器送入動物肺 部,給藥時，將吹入器前端的導管插入動物氣管深處直至離氣管杈隆凸一釐米處. 所用將乾粉氣霧化的空氣量一次為3毫升.為將吹入器中的乾粉全部送入動物, 氣霧化過程重複二次，整個實驗過程中，每個動物共吸入9毫升空氣.左旋多巴 的劑量為2毫克，取血樣時間為給藥後的0， 2, 5, 15, 30, 60, 120和240分鐘.抽 取血樣量為每次200微升.血樣採用逆向高效液相色譜(由Waters公司生產的 C18色譜柱)分析其中左旋多巴的濃度.上述柱子的操作溫度為30攝氏度.
從圖5中可見，吸入組血樣中左旋多巴的濃度比口服組在同一時間上高出許 多，對吸入組而言，給藥後2分鐘左旋多巴在血液中的濃度即達到峰值，15分鐘 後其濃度開始下降，即使在給藥120分鐘後，其濃度仍保持與口服組峰值相當的 水平.與之相反，口服左旋多巴在血液中的濃度上升較為緩慢，其峰值出現在給 藥15-20分鐘後，並在隨後的1至2小時內逐漸下降.
藥物在不同給藥途徑下的生物利用度可通過計算藥物動力學曲線下的面積 來得到.在實驗時間段內(0-240分鐘)，吸入組藥物相對生物利用度為75%, 口服 給藥為33%.在給藥後的15和60分鐘這二個時間段內，吸入給藥方式左旋多巴 的相對生物利用度分別為38%和62%，在同一時段內,口服給藥的藥物相對生物 利用度只有9%和24%.顯然，吸入給藥方式與口服相比有明顯的起效快，生物 利用度高的優點，而這些特點正是市場所需要的.
實例2.酮洛芬乾粉製備酮洛芬(Ketoprofen)是經美國食品和藥物管理局標準的非類固醇類抗炎藥 物。止痛類藥物作為日常生活和醫藥治療中的常用藥物，擁有有巨大市場潛力， 同時又急需對現有藥物療效進行改善。眾所周知，無論是治療急性疼痛還是貫 穿性疼痛，使藥物在血液中的濃度儘快達到有效治療水平從而止痛是至關重要 的。根據吸入給藥方式的特點，止痛類藥物的吸入式給藥物將在起效快方面有 著獨特的優點。無疑會對患者帶來益處。
含有酮洛芬(Ketoprofen)的可吸入乾粉可如下方式來製備，在這個實例中， 顆粒含有20% (重量百分比計)的酮洛芬，50%的麥芽糖糊精，20%的檸檬酸鈉 和15%的氯化鈣。250毫升，固體濃度為3克/升的配方溶液可按下述步驟來配 帝U:將170.9毫克的檸檬酸鈉(含二個結晶水)溶於100毫升無菌水中，將99.3 毫克氯化鈣(含二個結晶水)溶解於上述水溶液，然後將375毫克麥芽糖糊精 溶於上述水溶液，最後將1500毫克碳酸氫銨溶於上述水溶液，並將水溶液置於 40攝氏度的恆溫水浴中待用。將150毫克酮洛芬溶解於150毫升純乙醇中，並 將乙醇溶液置於40攝氏度恆溫水浴中。當二相溶液的溫度都達到40攝氏度後， 將二相溶液混合即形成最終配方溶液，配方溶液仍置於40攝氏度的恆溫水浴中 待用。
本實驗用由Buchi公司(Flawil,瑞士)出產的小型噴霧乾燥機(B-290)來生 產乾粉，生產過程所用氮氣壓力為70-90帕斯卡，噴霧乾燥機得操作參數如下 氣體進口為95攝氏度，出口溫度為56攝氏度，配方溶液進料流量為2.5毫升/ 分鐘。氮氣流量為1700升/小時。乾粉顆粒由分粒器從氣一固混合氣流中分離後 收集於收集器中經驗側，收集到顆粒平均幾何直徑為0.9微米，平均動力直徑為 0.95微米，其含水量3.0°%。
藥代動力學和藥效學實驗本實驗所用的動物為雄性大鼠。體重為200—250克，在給藥前，動物都接 受由氯胺酮(劑量為90毫克/公斤)和甲苯噻嗪(劑量為10毫克/公斤)組成的 混合醇劑。在藥代動力學實驗中，共有口服和吸入二組動物，口服組動物接受 管飼法將溶於水的0.6毫克酮洛芬溶液送至每個動物食道進而進入胃部，吸入組 動物舉用由PennCentury公司(費城，美國)出產的專用器械吹入器將含有0.56 毫克酮洛芬的乾粉送至動物的肺部，有關具體操作步驟見上例。血樣從預先設 置在動物頸靜脈插管中提取，取樣時間點為給藥後的O (給藥後立即取樣)，5， 15， 30， 60， 120， 240， 360,和480分鐘。血樣分析採用逆向高效液相色譜 Phenomenex公司的LunaC18分離柱(長150毫米，內經為三毫米)操作時色譜 柱保持在35攝氏度下，樣品保持在25攝氏度下。從圖3中可見，吸入組動物 在給藥後(劑量為0.56毫克)短時間內其血液中酮洛芬的濃度迅速上升，在本 實驗中給藥5分鐘後，其藥物在血液中的濃度即達到峰值，同時在隨後的120 分鐘內，其濃度迅速遞減隨後維持在一個相對穩定的水平上，與口服組相比(劑 量為0.6毫克)，在給藥後的5至60分鐘內，吸入組動物的藥物在血液中濃度比 口服組動物血濃度有明顯地增高。
藥物的生物利用度可從計算藥代動力學曲線下的面積得到，在整個實驗時間 段內，口服組曲線下的面積是吸入組曲線面積的56%,從此可以推斷吸入酮洛 芬的藥物生物利用度比口服給藥高一倍左右，這就是吸入給藥方式的優越性， 藥效學是通過經典的熱板動物模型來比較吸入組與口服組對熱反應的靈敏度來 判斷的.在實驗中，口服和吸入組動物都接受短暫的1一2%的異氟烷氣體麻醉， 一般在3-5分鐘後，動物即甦醒恢復活動，每個動物接受含有0.8毫克的酮洛芬， 對口服組而言用管飼法將含有0.8毫克酮洛芬的水溶液送入動物食管至胃部，對 吸入組而言，用PennCentury公司出產的吹入器將含有0.8毫克的酮洛芬送至動物肺部，每次用於使乾粉氣霧化的空氣體積為3毫升， 一共進行三次共9毫升。 實驗時，將熱板溫度控制在50攝氏度。同時將動物放在熱板上，記錄動物後爪 在熱板上停留的時間閥值。所有參與實驗的動物的動物在給藥前都被置於50攝 氏度的熱板上記錄此閥值作為實驗基準。給藥後的測定時間為IO， 20， 40和60 分鐘。
從圖4中可見，對二組動物而言，給藥前的反應時間基本是一致的(在20 秒左右)顯然給藥後，吸入組動物的反應閥值迅速增加(說明藥效迅速呈現， 止痛效果明顯)，而口服組動物的反應閥值增加緩慢，最為明顯的是在給藥後IO 分鐘，吸入組動物的反應時間幾乎是口服組的二倍，相反，對口服組動物而言， 明顯藥效在給藥後20分鐘後才出現，最大的止痛效果在20-40分鐘後才呈現， 而對吸入給藥而言，最佳止痛效果在給藥後IO分鐘即迅速呈現，這個實驗充分 說明了吸入酮洛芬與現行的口服給藥相比，有著明顯起效快的效果。
實例3.腎上腺素乾粉製備
過敏反應和由過敏反應導致的死亡在目前日趨常見，尤其在兒童和年輕人群 中，由於發病過程非常迅速以及嚴重症狀使得對過敏反應的治療變得極為令人 棘手。
肌肉注射腎上腺素是治療過敏症最重要一種藥物，而且非常有效，但不少過 敏醫學專家擔心由於對肌注引起的疼痛而造成延誤給藥所帶來的嚴重後果乃至 死亡。而吸入式能徹底改變使用者對針頭的恐懼，而且能使藥物迅速進入血液 作用於病狀。
含有腎上腺素的乾粉可按下述方法製備。在這個實例中，乾粉顆粒含10% 的腎上腺素(重量百分比，下同)。60X的DPPC， 20%的檸檬酸鈉和10%的氯化鈣。250毫升固體濃度為3克/升的配方溶液可以按下述步驟配製將170.9毫 克檸檬酸鈉(含二個結晶水)溶解於100毫升無菌水；在將99.3毫克氯化鈣(含 二個結晶水)溶解於上述水溶液，隨後將75毫克腎上腺素溶於上述水溶液，最 後將1500毫克碳酸氫銨溶解於上述水溶液並將上述水溶液置於40攝氏度的恆 溫水浴中待用。將450毫克DPPC溶解於150毫升乙醇中，並將此有機相置於 40攝氏度恆溫水浴中。得上述二相溶液溫度達到平衡，即40攝氏度後，將二相 混合形成最終配方溶液。並將此溶液保持在40攝氏度恆溫水浴中待用。
本實驗用由Buchi公司(Flawil，瑞士)出產的小型噴霧乾燥機(B-290 ) 來生產可吸入乾粉顆粒。生產過程中氮氣的壓力為70—90帕斯卡，噴霧乾燥機 的操作參數如下氣體進口溫度為95攝氏度，氣體出口溫度為56攝氏度配方 溶液進料流量為2.5毫升/分鐘，氮氣流量為1700升/小時，乾燥顆粒由旋風分離 器從氣一固混合氣流中分離後收集於產品收集器中。根據上述操作條件採集的 顆粒的平均直徑(VMGD)為1.4微米，其對應動力直徑為1.1微米，含水量為 2.4%。
藥代動力學和藥效學實驗
本實驗中所用動物為雄性大鼠，平均體重為200-250克，所用麻醉劑為由氯 胺酮(劑量為90毫克/公斤)和甲苯噻嗪(劑量為10毫克/公斤)混合而成，藥 代動力學的目的是通過吸入和肌注兩種不同給藥方法比較腎上腺素在血液中濃 度隨時間的變化。動物藥物劑量為25.8微克。分別採用由PennCentury公司生 產的專門器械吹入器將上述含有25.8微克腎上腺素的乾粉送入動物肺部或肌肉 注射給藥。
血樣品從預先設置於頸靜脈的插管抽取，取樣時間分別為給藥後O， 2.5， 5,10，和20分鐘，同時監測動物心跳次數。血樣中的腎上腺素用由ESA公司出產 的血清兒茶單分析試劑從血液中萃取後逆向經高效液物色譜分析後得知其濃 度。
從動物上採取的血液存放於有乙二胺四乙酸鍍層的小管中，隨後，在14， OOO倍重力加速度的條件下，將血液在離心分離機中旋轉5分鐘，將血漿從細胞 中分離出來，血漿隨後被放入乾淨離心分離小管存放在2 — 8攝氏度溫度下(樣 品必須在24小時內分析)。若血樣在24小時後分析，則血漿必須存放在-80攝 氏度條件下。
圖6出示了二種不同給藥方式下腎上腺素在血液中濃度隨時間變化關係。 顯然，吸入組動物血液濃度在給藥5分鐘後即達到峰值48.01毫微克/毫升。在 藥20分鐘後，腎上腺素在血液中的濃度回到給藥前的基線水平上。比較口服組 數據，顯然吸入較高的藥物在血液中濃度足以說明腎上腺素的吸入給藥方式是 可行且比口服組有更好的藥代動力學特性。
圖7出示了動物接受腎上腺素後的心跳變化情況。對吸入組動物而言，在給 藥10分鐘後，心跳速率即比給藥前增加了60次/分鐘。而達到324次/分鐘。而 口服組動物的心跳速率在觀察時間範圍內沒有明顯增加，這個現象與藥代動力 學的結果是相符合的。
實例4.阿普唑侖乾粉製備
阿普唑侖是由美國食品和藥物管理局核准用於治療驚恐症的藥物.由於目 前市場上採用口服給藥方式，所以產品存在著起效慢的不足之處.肺部給藥具有 起效快和其它藥效學上的優勢.
含有阿普唑侖的的乾粉可按下述方法製備.在這個實例中，乾粉顆粒含10%的阿普唑侖(重量百分比，不同)。60X的DPPC， 20%的檸檬酸鈉和10%的 氯化鈣。250毫升固體濃度為3克/升的配方溶液。
可以按下述步驟配製將170.9毫克檸檬酸鈉(含二個結晶水)溶解於100 毫升無菌水；在將99.3毫克氯化鈣(含二個結晶水)溶解於上述水溶液，隨後 溶於上述水溶液，最後將1500毫克碳酸氫銨溶解於上述水溶液並將上述水溶液 置於40攝氏度的恆溫水浴中待用。將450毫克DPPC溶解於150毫升乙醇中， 隨後將75毫克阿普唑侖溶解於上述乙醇溶液並將此有機相置於40攝氏度恆溫 水浴中。得上述二相溶液溫度達到平衡，即40攝氏度後，將二相混合形成最終 配方溶液。並將此溶液保持在40攝氏度恆溫水浴中待用。
本發明用由Buchi公司(Flawil,瑞士)出產的小型噴霧乾燥機來生產乾粉顆 粒，生產過程所用氮氣壓力為70-90帕斯卡，噴霧乾燥機的操作參數如下:氣體 進口溫度控制在98'C，氣體出口溫度為56X:，溶液的進料流量為3毫升/分鐘.氮 氣的流量為1700升/小時.顆粒由旋風分離器從氣一固混合氣流中分離後收集於 產品收集器皿中.經測定，操作條件下所生產的顆粒的VMGD為0.86微米，其 MMAD為0. 85微米.顆粒中的水份含量為3. 4%
藥代動力學和藥效學實驗
雄性大鼠(200-250克)被用作本實驗試驗動物。藥代動力學實驗共有吸入, 口服和注射三組，通過不同的給藥方式後檢測藥物在血液中的濃度。所有動物 都麻醉後給藥，所用的麻醉劑為由氯胺酮，劑量為90毫克/公斤和甲苯噻嗪，劑 量為10毫克/公斤混合而成.含有0.31毫克阿普唑侖的乾粉通過美國費城 PennCentury出產的吹入器送入動物肺部,給藥時，將吹入器前端的導管插入動物 氣管深處直至離氣管杈隆凸一釐米處.所用將乾粉氣霧化的空氣量一次為3毫升為將吹入器中的乾粉全部送入動物,氣霧化過程重複二次，整個實驗過程中，每 個動物共吸入9毫升空氣.
對口服對照組而言，將阿普唑侖溶於由50%的丙二醇和50%醫用無菌水組成 的溶液中，然後採用管飼法將含有阿普唑侖的溶液給動物飼藥，藥物劑量為3.3 毫克.對靜脈注射對照組而言，將用於口服組所用的溶液注射入動物頸靜脈，藥 物劑量為0.31毫克.各組動物血樣從預先設置在動物頸靜脈的插管中採取.取 樣時間分別為給藥後的0， 0.5, 2, 5， 15， 30和60分鐘.將阿普唑侖成分從血樣分 離後用逆向高效液相色譜(Waters公司出產的C18分離柱)分析.此方法最低可檢 測到的濃度為0.3毫微克/毫升.
從圖1可以清楚地看到吸入組動物血液中阿普唑侖的最高濃度在給藥後30 秒後即達到.顯然，阿普唑侖可以通過肺部吸入方式給藥且具有較好的生物利 用度，可以改善現行口服方式所帶來的不足之處.
在藥效學實驗中，常用的抗焦慮藥物的動物模型被用來比較肺吸入和口服 給藥這二種不同方式.這個實驗中，試驗動物都接受一種能誘發嚙齒類動物出 現明顯的癲癇症狀的藥物戊四氮.動物服用阿普唑侖後能夠減少戊四氮所引起 的癲癇症狀的效果可作為抗焦慮藥效的衡量標準.所有實驗動物都採用異氟烷 氣體麻醉.口服和吸入組的動物給藥後產生的癲癇次數和第一次癲癇發作的時 間都記錄，整個記錄時間為注射戊四氮後的45分鐘.
對吸入組而言，阿普唑侖劑量為0.35毫克，對口服組，劑量為3.5毫克.從 圖2中可見，吸入給藥組動物癲癇發作率與口服組相近，但口服組的劑量是吸 入組的IO倍.顯然吸入給藥與口服相比，在藥效學上有著極大的優勢。
權利要求
1、一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒，由包含藥物活性成分或醫學診斷劑以及藥物製劑學普遍可接受的安全性賦形劑載體材料組合構成。
2、 根據權利要求1所述的一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒，其特徵在於其顆粒或該顆粒的附聚物的平均直徑在200納米至5微米之間，其平 均空氣動力直徑在0.5-5微米之間。
3、 根據權利要求1所述的一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒,其特徵 在於所述的按照一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒，其平均空氣動 力直徑在0.5-3微米之間.。
4、 根據權利要求1或2所述的一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒中， 至少50%由平均直徑在200納米至5微米顆粒或該顆粒的附聚物組成。
5、 根據權利要求1所述的一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒,其特徵 在於以重量百分比計，其中藥物活性成分或醫學診斷劑的質量可佔總乾粉 顆粒的質量的0.01%至99% 。
6、 根據權利要求1所述的一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒,其特徵 在於其藥物活性成分或醫學診斷劑包括蛋白質,多聚糖類,脂質類，核酸中 的一種或幾種，包括它們的組合成分。
7、 根據權利要求1所述的一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒,其特徵 在於，其藥物活性成分或醫學診斷劑包括核苷或低聚核苷酸或其組合成 分。
8、 根據權利要求1所述的一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒,其特徵 在於，其藥物活性成分包括抗膽鹼能類分子、皮質類固醇、增加性功能 類分子，鎮靜安眠類藥物、鎮靜類藥物、鉀通道開放劑、止痛劑、磷酸二酯酶選擇性抑制劑以及其他有機大分子。
9、 根據權利要求1所述的一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒，其特徵 在於，其藥物活性成分包括胰島素，人體生長激素。
10、 根據權利要求1所述的一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒,其特徵在於，其藥物活性成分是左旋沙丁胺醇、特不它林、沙密特羅、腎上腺素、 福莫特羅、異丙去甲腎上腺素和海索那林以及這些成份的一種或者幾種 的組合。
11、 根據權利要求1所述的一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒,其特徵 在於，其藥物活性成分是包括阿普唑侖、安定、去甲羥基安定、三唑侖和 甲氨二氯卓類的抗焦慮藥物中的一種或者幾種的組合。
12、 根據權利要求1所述的一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒，其特徵 在於，所述的藥物活性成分為噻託溴銨、異丙託銨、氧託溴銨和甘吡咯溴 等抗膽鹼能藥物中的一種或幾種的組合。
13、 根據權利要求1所述的一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒,其特徵 在於:其藥物活性成分為非明司特或吡拉米特等磷酸二酯酶選擇性抑制劑中的一種或兩種的組合。
14、 根據權利要求1所述的一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒,其特徵在於其藥物活性成分為布地縮松、莫米松、富地卡松、氯地米松、氟羥 潑尼松龍和舒喘靈等皮質類固醇類藥物的一種或者幾種的組合。
15、 根據權利要求1所述的一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒,其特徵在於:其藥物活性成分為阿米洛利或利尿磺胺等鉀通道開放劑等類藥物中 的一種或者幾種的組合。
16、 根據權利要求1所述的一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒,其特徵 在於其藥物活性成分為嗎啡、海洛因、芬泰奴、戊唑辛、丁丙諾啡、陪 替叮、替利叮、美沙酮、酮洛芬、氟比洛芬和利多卡因類鎮痛藥物中的 一種或者幾種的組合。
17、 根據權利要求1所述的一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒,其特徵 在於其藥物活性成分為西地那非、阿樸嗎啡、前列地爾和酚妥拉明等治 療勃起性功能障礙類藥物中的一種或者幾種的組合。
18、 根據權利要求1所述的一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒,其特徵 在於其安全性賦形劑載體材料為表面活性劑、單糖、二元糖、胺基酸以 及藥物學上允許的鹽類和顆粒表面特性改進劑等中的一種或者幾種的組 合。
19、 根據權利要求1所述的一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒,其特徵在於其安全性賦形劑載體材料為脂肪酸，磷脂和嵌段共聚物中的一種或 者幾種的組合。
20、 根據權利要求1所述的一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒,其特徵在於:其安全性賦形劑載體材料為磷酸甘油酯或磷脂醯甘油中的一種或者 兩種的組合。
21、 根據權利要求1所述的一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒，其特徵在於其表面活性劑是L-a-棕櫚醯卵磷脂。
22、 一種適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備方法中，其特徵在於採用依據藥物製劑學普遍可接受的揮發性鹽進行乾粉成型。
23、 根據權利要求22所述的採用適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備方法製備的乾粉顆粒，其特徵在於由包含藥物活性成分或醫學診斷劑以 及藥物製劑學普遍可接受的安全性賦性劑載體材料組合構成。
24、 根據權利要求22所述的採用適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備方法製備的乾粉顆粒，其特徵在於依據藥物製劑學普遍可接受的揮發性 鹽是碳酸氫銨。
25、 根據權利要求22所述的採用適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備方法製備的乾粉顆粒，其特徵在於使用時由一種乾粉吸入器和患者配合呼吸且將足夠量的含有藥物活性成分的超細微乾粉顆粒沉積於患者的呼吸道過程所組成.，適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的平均直徑在300 納米至5微米之間，其平均空氣動力學直徑在0.5-5微米之間。
26、 根據權利要求22所述的採用適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備 方法製備的乾粉顆粒，其特徵在於所述的超細乾粉顆粒，其優化的平均 空氣動力學直徑在0.5-3微米之間。
27、 根據權利要求22所述的採用適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備 方法製備的乾粉顆粒，其特徵在於所述的超細乾粉顆粒或所述顆粒的附 聚物，其藥物活性成分包括抗膽鹼能類分子、皮質類固醇、增加性功能 類分子,鎮靜安眠類藥物、止痛劑、蛋白質等。
28、 根據權利要求22所述的採用適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備 方法製備的乾粉顆粒，其特徵在於所述適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉 至少50%由平均直徑在0.5微米至5微米顆粒或該顆粒的附聚物組成。
29、 根據權利要求22所述的採用適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備 方法製備的乾粉顆粒，其特徵在於所述的蛋白質可以為胰島素或人體生長激素。
30、 根據權利要求22所述的採用適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備方法製備的乾粉顆粒，其特徵在於所述的超細乾粉顆粒或所述顆粒的附 聚物中，藥物製劑學普遍可接受的安全的表面活性劑為脂肪酸，磷脂和嵌 段共聚物中的一種或者幾種的組合。
31、 根據權利要求22所述的採用適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備方法製備的乾粉顆粒，其特徵在於所述的超細乾粉顆粒或所述顆粒的附聚物中，藥物製劑學普遍可接受的安全的表面活性劑為L-a-棕櫚醯卵磷 脂。
32、 根據權利要求22所述的採用適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備 方法製備的乾粉顆粒，其特徵在於所述的超細乾粉顆粒或所述顆粒的附 聚物中，其安全性賦形劑載體材料可以為表面活性劑、單糖、二元糖、氨 基酸以及藥物學上允許的鹽類和顆粒表面特性改進劑等中的一種或者幾 種的組合。
33、 根據權利要求22所述的採用適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備 方法製備的乾粉顆粒，其特徵在於所述的超細乾粉顆粒或所述顆粒的附聚物中，其藥物活性成分可以是左旋沙丁胺醇、特不它林、沙密特羅、腎 上腺素、福莫特羅、異丙去甲腎上腺素和海索那林以及這些成份的一種 或者幾種的組合。
34、 根據權利要求22所述的採用適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備 方法製備的乾粉顆粒，其特徵在於所述的超細乾粉顆粒或所述顆粒的附聚物中，其藥物活性成分可以為噻託溴銨、異丙託銨、氧託溴銨和甘吡咯溴等抗膽鹼能藥物中的一種或幾種的組合。
35、 根據權利要求22所述的採用適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備方法製備的乾粉顆粒，其特徵在於所述的超細乾粉顆粒或所述顆粒的附聚物中，其藥物活性成分可以為非明司特或吡拉米特等磷酸二酯酶選擇性 抑制劑中的 一種或兩種的組合。
36、 根據權利要求22所述的採用適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備方法製備的乾粉顆粒，其特徵在於所述的超細乾粉顆粒或所述顆粒的附聚物中，其藥物活性成分可以為布地縮松、莫米松、富地卡松、氯地米松、 氟羥潑、尼松龍和舒喘靈等皮質類固醇類藥物的一種或者幾種的組合。
37、 根據權利要求22所述的採用適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備方法製備的乾粉顆粒，其特徵在於所述的超細乾粉顆粒或所述顆粒的附聚物中，其藥物活性成分可以為阿米洛利或利尿磺胺等鉀通道開放劑等類 藥物中的一種或者幾種的組合。
38、 根據權利要求22所述的採用適用於肺部藥物傳遞的超細乾粉顆粒的製備 方法製備的乾粉顆粒，其特徵在於所述的超細乾粉顆粒或所述顆粒的附聚物中，其藥物活性成分可以為嗎啡、海洛因、芬泰奴、戊唑辛、丁丙諾 啡、陪替叮、替利叮、美沙酮、酮洛芬、氟比洛芬和利多卡因類鎮痛藥 物中的一種或者幾種的組合。
全文摘要
本發明公開了一種適用於肺部給藥的超細乾粉顆粒及其製備方法，這種乾粉顆粒具有良好的氣霧化性質，同時有較小的幾何尺寸使其能在肺泡區域有最大的沉積，使藥物活性分子有更高的生物利用度，同時可將其用於DNA和RNA肺部給藥。介紹如何利用揮發性鹽來製備具有極好氣霧化性質的細微乾粉顆粒是本發明的另一個目的。通過本發明，在解決了現有的乾粉製劑技術製備的肺部超細乾粉顆粒存在的乾粉顆粒尺寸過大，顆粒密度過小，實際應用不便，易吸收水份而使其氣霧化性質急劇下降造成其中的藥物活性成分容易失活的技術缺陷的同時，也解決了由美國Nektar公司開發的噴霧乾燥技術生產的乾粉，由於其顆粒密度較高，故顆粒幾何尺寸較小造成顆粒在肺泡區域的沉積率相對較小，無法用來傳遞含有DNA和RNA等蛋白質、肽和核酸類藥物的問題。
文檔編號A61K47/24GK101317821SQ20071015658
公開日2008年12月10日 申請日期2007年11月15日 優先權日2007年11月15日
發明者陳曉東 申請人:陳曉東