化合物、含有它們的組合物、其製備方法及其用途的製作方法

2023-09-14 12:46:00

專利名稱：：化合物、含有它們的組合物、其製備方法及其用途的製作方法
技術領域：
：本發明涉及治療性化合物、包含這些化合物的藥物組合物、其製備方法和用途。具體地，本發明涉及有效治療疼痛(pain)、癌症(cancer)、多發性硬化症(multiplesclerosis)、帕金森病(Parkinson’sdisease)、亨廷頓舞蹈病(Huntington’schorea)、阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease)、焦慮症(anxietydisorders)、胃腸道疾病(gastrointestinaldisorder)和/或心血管疾病(cardiovasculardisorder)的化合物。
背景技術：
：對疼痛控制(painmanagement)已經研究過多年。並且，已經知道，大麻素受體(例如，CB1受體、CB2受體)配體，包括激動劑、拮抗劑和反激動劑，通過與CB1和/或CB2受體相互作用來減輕各種動物模型中的疼痛。通常，CB1受體支配性地(predominately)位於中樞神經系統，而CB2受體主要位於外周(periphery)，並且主要受限於來源於免疫系統的細胞和組織。儘管CB1受體激動劑，例如Δ9-四氫大麻酚(Δ9-THC)和花生四烯酸(anadamide)，可用於動物抗傷害感受模型，但是它們往往產生不希望的CNS副作用，例如影響精神行為的副作用、濫用潛力、藥物依賴性和耐受性等。已知這些不希望的副作用由位於CNS中的CB1受體來介導。然而，一系列證據表明，作用於外周部位或具有有限CNS暴露的CB1激動劑能夠控制人類或動物的疼痛，使總體內分布得到極大改善。因此，需要新的CB1受體配體，例如激動劑，其可用於控制疼痛或治療其它相關症狀或疾病，並降低不希望的CNS副作用或使其最小化。
發明內容本發明提供CB1受體配體，其可用於治療疼痛和/或其它相關症狀或疾病。單獨使用或者作為前綴使用時，術語「Cm-n」或「Cm-n基團」是指任何具有m至n個碳原子的基團。單獨使用或者作為後綴或前綴使用時，術語「烷基」是指包含1至約12個碳原子的飽和一價直鏈或支鏈烴基團。烷基的示例性實例包括，但不限於，C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、丁基、異丁基、叔丁基。單獨使用或者作為後綴或前綴使用時，術語「環烷基」是指包含至少3個至多約12個碳原子的飽和一價含環的烴基團。環烷基的實例包括，但不限於，C3-7環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基，以及飽和環狀萜和二環萜。環烷基可以是未取代的或者被一個或多個合適的取代基取代。優選地，環烷基是單環或雙環。單獨使用或者作為後綴或前綴使用時，術語「烷氧基」是指通式-O-R的基團，其中R為烷基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和異丁氧基。單獨使用或者作為後綴或前綴使用時，術語「雜環(heterocycle)」是指具有一個或多個多價雜原子作為環結構的一部分並且環中包括至少3個至多約20個原子的含環的結構或分子，所述雜原子獨立地選自N、O、P和S。雜環可以為飽和或不飽和的，含有一個或多個雙鍵，並且雜環可以含有不止一個環。當雜環含有不止一個環時，環可以是稠合的或未稠合的。稠合環(fusionring)通常是指共享其間兩個原子的至少兩個環。雜環可以具有芳香性或不具有芳香性。雜環包括，例如單環雜環，例如吖丙啶(aziridine)、環氧乙烷、硫雜環丙烷、氮雜環丁烷(azetidine)、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷(thietane)、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、二氧戊環、環丁碸、2，3-二氫呋喃、2，5-二氫呋喃、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、1，2，3，6-四氫-吡啶、哌嗪、嗎啉、硫嗎啉、吡喃、噻喃、2，3-二氫吡喃、四氫吡喃、1，4-二氫吡啶、1，4-二氧雜環己烷、1，3-二氧雜環己烷、二氧雜環己烷(dioxane)、高哌啶(homopiperidine)、2，3，4，7-四氫-1H-氮雜、高哌嗪(homopiperazine)、1，3-二氧雜環庚烷(1，3-dioxepane)、4，7-二氫-1，3-二氧雜(4，7-dihydro-1，3-dioxepin)和氧雜環庚烷(hexamethyleneoxide)。此外，雜環包括芳族雜環，例如吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、噻吩、呋喃、呋咱、吡咯、咪唑、噻唑、唑、吡唑、異噻唑、異唑、1，2，3-三唑、四唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑和1，3，4-二唑。此外，雜環包括多環雜環，例如吲哚、二氫吲哚(indoline)、異二氫吲哚(isoindoline)、喹啉、四氫喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、1，4-苯並二烷、香豆素、二氫香豆素、苯並呋喃、2，3-二氫苯並呋喃、異苯並呋喃、色烯、色滿(chroman)、異色滿(isochroman)、呫噸、吩噻(phenoxathiin)、噻蒽、吲嗪、異吲哚、吲唑、嘌呤、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、菲啶、萘嵌間二氮雜苯(perimidine)、菲咯啉(phenanthroline)、吩嗪、吩噻嗪、吩嗪、1，2-苯並異唑、苯並噻吩、苯並唑、苯並噻唑、苯並咪唑、苯並三唑、硫代黃嘌呤(thioxanthine)、咔唑、咔啉、吖啶、吡咯烷士定(pyrolizidine)和喹諾裡西定(quinolizidine)。除了上述多環雜環以外，雜環包括多環雜環，其中在兩個或多個環之間的稠合環包括不止一個被兩個環公用的鍵和不止兩個被兩個環公用的原子。這種橋連雜環的實例包括奎寧環(quinuclidine)、二氮雜雙環[2.2.1]庚烷和7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷。單獨使用或者作為後綴或前綴使用時，術語「雜環烷基」是指包含碳和氫原子以及選自氮、氧和硫中的至少一個雜原子(優選1-3個雜原子)，並且不具有不飽和性質的單環或多環。雜環烷基的實例包括吡咯烷基(pyrrolidinyl)、吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶基(piperidinyl)、哌啶子基(piperidino)、哌嗪基(piperazinyl)、哌嗪子基(piperazino)、嗎啉基(morpholinyl)、嗎啉代(morpholino)、硫嗎啉基(thiomorpholinyl)、硫嗎啉代(thiomorpholino)和吡喃基(pyranyl)。雜環烷基可以是未取代的或者被一個或兩個合適的取代基取代。優選地，雜環烷基是單環或雙環，更優選為單環，其中所述環包含2-5個碳原子和1-3個雜原子，在本發明中稱為C2-5雜環烷基。滷素包括氟、氯、溴和碘。「RT」或「rt」是指室溫。一方面，本發明的實施方式提供式I化合物、其藥學可接受的鹽、非對映異構體、對映異構體或者它們的混合物其中G選自-O-、-CHF-和-CF2-；R1和R2獨立選自-H、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基和C1-4烷氧基；或者R1和R2與它們連接的N一起可形成C3-6雜環；以及R3、R4和R5獨立選自氟和甲基。在另一實施方式中，所述化合物可為式I的那些，其中G選自-O-和-CF2-；R1和R2獨立選自-H、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基和C1-4烷氧基；或者R1和R2與它們連接的N一起可形成C3-6雜環；以及R3、R4和R5獨立選自氟和甲基。本發明的另一實施方式提供式I化合物，其中G選自-O-和-CF2-；R1和R2獨立選自-H、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基；或者R1和R2與它們連接的N一起可形成C2-5雜環烷基；以及R3、R4和R5獨立選自氟和甲基。本發明的再一實施方式提供式I化合物，其中G為-O-；R1和R2獨立選自-H、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基和C1-4烷氧基-C1-4烷基，以及R1和R2是不同的基團；或者R1和R2與它們連接的N一起可形成選自2-氧代吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基、1H-1，2，3-三唑-1-基和嗎啉基的基團；以及R3、R4和R5獨立選自氟和甲基，以及R3、R4和R5相同。本發明的又一實施方式提供式I化合物，其中G為-CF2-；R1和R2獨立選自-H、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基和C1-4烷氧基-C1-4烷基，以及R1和R2是不同的基團；以及R3、R4和R5各自獨立地為甲基。本發明的再一實施方式提供化合物，選自N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}-4-{[(2-羥乙基)氨基]甲基}-N-甲基苯磺醯胺；N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-4-{[(2-羥乙基)氨基]甲基}-N-甲基苯磺醯胺；N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基-4-(嗎啉-4-基甲基)苯磺醯胺；N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)苯磺醯胺；N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基-4-[(甲氨基)甲基]苯磺醯胺；N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-4-[(乙氨基)甲基]-N-甲基苯磺醯胺；N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-N-甲基苯磺醯胺；N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯磺醯胺；N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基-4-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]苯磺醯胺；N-[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-4-{[(2-羥乙基)氨基]甲基}-N-甲基苯磺醯胺；及其藥學可接受的鹽。應該理解，當本發明的化合物含有一個或多個手性中心時，本發明的化合物可以以對映或非對映形式存在或分離成對映或非對映形式，或者作為外消旋混合物存在。本發明包括式I化合物的任何可能的對映異構體、非對映異構體、外消旋物或其混合物。本發明化合物的光學活性形式可以通過如下方式製備例如外消旋物的手性色譜分離、從光學活性原料合成，或者基於下面所描述的不對稱合成。還可以理解，本發明的某些化合物可以作為幾何異構體，例如烯烴的E和Z異構體而存在。本發明包括式I的化合物的任何幾何異構體。還可以理解本發明包含式I化合物的互變體。還可以理解本發明的某些化合物可以以溶劑化，例如水合形式存在，以及未溶劑化的形式存在。還可以理解本發明包含式I化合物的所有這些溶劑化形式。式I化合物的鹽也在本發明的範圍內。本發明化合物的藥學可接受的鹽通常可以使用本領域已知的標準操作獲得，例如通過使足夠鹼性的化合物(例如烷基胺)與合適的酸(例如，HCl或乙酸)反應，得到生理學可接受的陰離子。也可以通過在含水介質中，用一當量鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物或烷氧化物(例如乙氧化物或甲氧化物)或合適的鹼性有機胺(例如膽鹼或甲葡胺)處理具有合適酸性質子(例如羧酸或苯酚)的本發明化合物，接著通過常規純化技術處理以製備相應的鹼金屬(例如鈉、鉀或鋰)鹽或鹼土金屬(例如鈣)鹽。在一個實施方式中，可將上述式I的化合物轉化為藥學可接受的鹽或其溶劑化物，特別是酸加成鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。現在，我們已發現本發明化合物具有作為藥物的活性，特別是作為CB1受體的調節劑或配體例如激動劑、部分激動劑、反激動劑或拮抗劑。更具體地，本發明化合物顯示出作為CB1受體激動劑的選擇性活性並用於治療，特別是緩解各種疼痛病症，例如慢性疼痛(chronicpain)、神經性疼痛(neuropathicpain)、急性疼痛(acutepain)、癌症疼痛(cancerpain)、由類風溼性關節炎引起的疼痛、偏頭痛(migraine)、內臟痛(visceralpain)等。然而，這種列舉不應解釋為窮舉性的。另外，本發明化合物可用於其中存在或牽涉CB1受體功能紊亂的其它疾病狀態。此外，本發明的化合物可用於治療癌症、多發性硬化症、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默病、焦慮症、胃腸道疾病和心血管疾病。本發明的化合物可用作免疫調節劑，特別是用於自身免疫疾病，例如關節炎，用於皮膚移植、器官移植和類似手術需要，用於膠原性疾病、各種變態反應、用作抗腫瘤藥和抗病毒藥。本發明的化合物可用於以下疾病狀態，其中在範例中存在或牽涉大麻素受體的退化或功能異常。這可以包括在診斷技術和成像應用(例如正電子成像術(PET))中使用本發明化合物的同位素標記變體。本發明的化合物用於治療腹瀉、抑鬱、焦慮和應激相關的病症(stress-relateddisorders)，例如創傷後應激障礙(post-traumaticstressdisorder)、驚恐性障礙(panicdisorder)、廣泛性焦慮症、社交恐懼症(socialphobia)、和強制性障礙(obsessivecompulsivedisorder)、尿失禁(urinaryincontinence)、早洩、各種心理疾病、咳嗽、肺水腫、各種胃腸道疾病(例如便秘、功能性胃腸道疾病例如腸易激症候群(IrritableBowelSyndrome)和機能性消化不良)、帕金森病和其它運動障礙、外傷性腦損傷、中風、心肌梗塞後的心臟保護(cardioprotection)、脊椎傷損和藥癮，包括治療酒精、尼古丁、阿片樣物質及其它藥物濫用，和交感神經系統紊亂例如高血壓。本發明的化合物可用作止痛劑，在全身麻醉和監視麻醉護理(monitoredanaesthesiacare)過程中使用。不同性質試劑的組合通常用於獲得保持麻醉狀態(例如遺忘、痛覺缺失、肌肉放鬆和鎮靜)所需效果的平衡。該組合包括吸入麻醉劑、安眠藥、抗焦慮藥、神經肌肉阻滯劑(neuromuscularblockers)和阿片樣物質。上述任何式I化合物在製備用於治療上述任何病症的藥物中的用途也在本發明的範圍內。本發明的另一方面是治療患有上述任何病症的患者的方法，其中將有效量的上述式I化合物給藥至需要這種治療的患者。因此，本發明提供用於治療的上述式I化合物或藥學可接受的鹽或其溶劑化物。另一方面，本發明提供上述式I化合物或藥學可接受的鹽或其溶劑化物在製備用於治療的藥物中的用途。除非另有相反說明，在本說明書的上下文中，術語「治療」還包括「預防」。術語「治療的」和「治療地」也應該相應理解。本發明的上下文中，術語「治療」還包括給藥有效量的本發明化合物，以減輕預先存在的急性或慢性疾病狀況或復發病症。該定義還包括用於防止復發病症的預防性治療和用於慢性疾病的持續治療。本發明的化合物可用於治療，特別是用於治療各種疼痛病症，包括但不限於急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、背痛、癌症疼痛和內臟痛。在治療溫血動物例如人時，本發明的化合物可以以常規藥物組合物的形式通過各種路徑給藥，包括口服、肌內、皮下、局部地、鼻內、腹腔內、胸內(intrathoracially)、靜脈內、硬膜外、鞘內、透皮、胸室內(intracerebroventricularly)和注入關節。在本發明的一個實施方式中，給藥途徑可為口服、靜脈內或肌內。當確定對於特定患者最適合的各用藥法和劑量水平時，劑量將取決於給藥路徑、疾病的嚴重性、患者的年齡和體重以及主治醫師通常考慮的其它因素。為了從本發明的化合物製備藥物組合物，惰性、藥學可接受的載體可以是固體或液體。固體形式的製劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。固體載體可以為一種或多種物質，其可以作為稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑或片狀崩解劑(tabledisintegratingagents)；其也可以是包封材料。在粉劑中，載體為微細粉碎固體，其可以為與本發明微細粉碎的化合物或者活性組分的混合物。在片劑中，活性組分與具有必須粘合性質的載體以合適的比例混合併以所需的形狀和尺寸壓縮。為了製備栓劑組合物，首先熔化低熔點蠟(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)，然後例如通過攪拌在其內分散活性組分。然後將熔化的均勻混合物倒入適當尺寸的模具中並使之冷卻和凝固。合適的載體可以為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糖、果膠、糊精、澱粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術語「組合物」還意圖包括活性組分與作為載體提供膠囊的包封材料的製劑，其中活性組分(有或沒有其它載體)被與之結合的載體包圍。相似地，還包括扁囊劑。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊劑可以用作適合口服的固體劑型。液體形式的組合物包括溶液劑、混懸劑和乳劑。例如，活性組分的無菌水或水丙二醇溶液可以為適合腸胃外給藥的液體製劑。液體組合物也可以配製為聚乙二醇水溶液的形式。口服用水溶液可以通過將活性組分溶解在水中並根據需要加入合適的著色劑、調味劑、增溶劑和增稠劑來製備。口服用的含水混懸劑可以通過將微細粉碎的活性組分和粘性材料分散在水中來製備，所述粘性材料例如天然合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和藥物配製領域已知的其它懸浮劑。基於給藥的方式，藥物組合物優選地包括0.05％至99w％(重量％)，更優選0.10至50w％的本發明化合物，所有百分比都是基於組合物總重。本領域普通技術人員可以利用已知的標準來確定實踐本發明的治療有效量，所述標準包括單個患者的年齡、體重和反應，並可以在正在被治療或預防的疾病的範圍內解釋。本發明的範圍還包括上述定義的任何式I化合物在製備藥物中的用途。本發明的範圍還包括上述定義的任何式I化合物在製備用於治療疼痛的藥物中的用途。此外，提供任何式I化合物在製備用於治療各種疼痛病症的藥物中的用途，疼痛包括但不限於急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、背痛、癌症疼痛和內臟痛。本發明的另一方面提供治療患有上述任何病症的患者的方法，其中將有效量的上述式I化合物給藥至需要這種治療的患者。此外，提供一種藥物組合物，包括式I的化合物或其藥學可接受的鹽，以及藥學可接受的載體。特別是，提供用於治療，更具體地用於治療疼痛的藥物組合物，其包括式I的化合物或其藥學可接受的鹽，以及藥學可接受的載體。此外，提供用於治療上述任何病症的藥物組合物，其包括式I的化合物或其藥學可接受的鹽，以及藥學可接受的載體。另一方面，本發明提供製備本發明化合物的方法。在一個實施方案中，本發明提供製備式I化合物的方法，包括I使式II化合物與式III化合物反應，然後在還原劑(例如，Na(CN)BH3)的存在下，用R1(R2)NH進行還原性胺化，其中G、R1、R2、R3、R4和R5如上所定義。此外，式I化合物可如下製備使式II化合物與式III化合物反應，然後進行一系列反應，包括1)使用還原劑(例如Na(CN)BH3)進行還原；2)甲磺醯化；和3)用R1(R2)NH進行親核取代，其中G、R1、R2、R3、R4和R5如上所定義。本發明的化合物也可根據方案1、2和3中所示的合成路線來製備。方案1方案2生物學評價hCB1和hCB2受體結合將得自ReceptorBiology的人類CB1受體(hCB1)或得自BioSignal的人類CB2受體(hCB2)膜在37℃解凍，穿過25-號鈍頭針3次，在大麻素結合緩衝液(50mMTris、2.5mMEDTA、5mMMgCl2和0.5mg/mLBSA，不含脂肪酸，pH7.4)中稀釋，並將含有適量蛋白質的等分試樣分配至96-孔板中。從10點劑量-反應曲線來評價本發明化合物對hCB1和hCB2的IC50，所述劑量-反應曲線是在300μl的最終體積中以每孔20000-25000dpm的3H-CP55,940(0.17-0.21nM)而獲得的。分別確定不含和含有0.2μMHU210時的總結合和非特異性結合。將板渦旋並在室溫培養60分鐘，通過UnifiltersGF/B(在0.1％聚乙烯亞胺中預浸過)過濾，用Tomtec或Packard收集器收集，並使用3mL洗滌緩衝液(50mMTris、5mMMgCl2、0.5mgBSA，pH7.0)洗滌。將濾器在55℃乾燥1小時。加入MS-20閃爍液，每孔65μl，然後在TopCount(Packard)中計算放射性(cpm)。hCB1和hCB2GTPγS結合將得自ReceptorBiology的人類CB1受體(hCB1)或人類CB2受體(hCB2)膜(BioSignal)在37℃解凍，穿過25-號鈍頭針3次，在GTPγS結合緩衝液(50mMHepes、20mMNaOH、100mMNaCl、1mMEDTA、5mMMgCl2、0.1％BSA，pH7.4)中稀釋。本發明化合物的EC50和Emax由10點劑量-反應曲線來評價，所述劑量-反應曲線是在300μl體積中用每孔含適量膜蛋白和GTpg35S(0.11-0.14nM，100000-130000dpm)而獲得的。分別確定不含和含有1μM(hCB2)或10μM(hCB1)Win55，212-2的基本和最大刺激結合。將膜用56.25μM(hCB2)或112.5μM(hCB1)GDP預培育5分鐘，然後分配至板(最終15μM(hCB2)或30μM(hCB1)GDP)。將板渦旋並在室溫培育60分鐘，通過UnifiltersGF/B(在水中預浸過)過濾，用Tomtec或Packard收集器收集，並使用3mL洗滌緩衝液(50mMTris、5mMMgCl2、50mMNaCl，pH7.0)洗滌。將濾器在55℃乾燥1小時。加入MS-20閃爍液，每孔65μl，然後在TopCount(Packard)中計算放射性(cpm)。以同樣的方式進行拮抗劑逆轉(antagonistreversal)研究，不同之處在於(a)在恆定濃度的拮抗劑存在下獲得激動劑劑量-反應曲線，或(b)在恆定濃度的激動劑存在下獲得拮抗劑劑量-反應曲線。基於上述試驗，本發明具體化合物對具體受體的離解常數(Ki)可使用下列公式測定Ki＝IC50/(1+[rad]/Kd)，其中IC50是本發明化合物被觀察到50％置換時的濃度；[rad]是此時放射性配體的標準或參比濃度；和Kd是放射性配體對具體受體的離解常數。利用上述測定，測得本發明化合物對人類CB1受體的Ki值範圍在8-1175nM，這些化合物的EC50值範圍為12-49nM，這些化合物的Emax值範圍為109％-143％。實施例下面實施例中所描述的本發明化合物製備、純化、分析和生物測試的方法進一步詳細描述本發明，且其不應被解釋為限制本發明。實施例1N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}-4-{[(2-羥乙基)氨基]甲基}-N-甲基苯磺醯胺步驟A.N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}-4-{[(2-羥乙基)氨基]甲基}-N-甲基苯磺醯胺在室溫，將N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}-4-甲醯基-N-甲基苯磺醯胺(1.21g，2.40mmol)(對於合成，參見步驟B至H)、2-乙醇胺(1.45mL，24.0mmol)和AcOH(2滴)在MeOH(15mL)中攪拌1小時。加入NaBH3CN(453mg，7.22mmol)，攪拌反應混合物3小時。除去溶劑，通過製備型反相HPLC純化粗產物，得到標題化合物，為相應的TFA鹽。收率950mg(73％)；MS(ESI)(M+H)+515.2；1HNMR(600MHz，CD3OD)δ1.52-1.60(m，4H)，1.67(s，9H)，1.69-1.79(m，4H)，2.04-2.10(m，1H)，3.15-3.19(m，2H)，3.28(s，3H)，3.80-3.84(m，2H)，4.34(s，2H)，4.53(d，J＝7.42Hz，2H)，7.29(dd，J＝8.96，2.05Hz，1H)，7.58(d，J＝1.79Hz，1H)，7.64-7.69(m，4H)，7.84(d，J＝9.22Hz，1H).步驟B.N-(4-氟-3-硝基苯基)乙醯胺在室溫，將4-氟-3-硝基-苯胺(45.0g，0.288mol)分批加至乙酸酐(150mL)中。將反應混合物在室溫攪拌2h.收集白色固體，真空乾燥，得到標題化合物(42.0g，70％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.23(s，3H)，7.26(m，1H)，7.50(sbr，1H)，7.87(m，1H)，8.23(dd，J＝6.44，2.73Hz，lH).步驟C.N-(4-氟-3-硝基苯基)-N-甲基乙醯胺在0℃，將氫化鈉(2.40g，60mmol)分批加至N-(4-氟-3-硝基苯基)乙醯胺(7.93g，40mmol)的THF(120mL)溶液中。攪拌20分鐘，加入碘代甲烷(17.0g，120mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2小時，用飽和NaHCO3(30mL)猝滅，用EtOAc(3×100mL)萃取。合併的有機相用飽和NaCl(2×30mL)洗滌。在過濾和濃縮後，得到8.73g(100％)標題化合物，為棕色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.92(s，3H)，3.30(s，3H)，7.38(s，1H)，7.52(s，1H)，7.95(s，1H).步驟D.N-(4-{[(4，4-二氟環己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)-N-甲基乙醯胺在室溫，將[(4，4-二氟環己基)甲基]胺TFA鹽(780mg，2.96mmol)加至N-(4-氟-3-硝基苯基)-N-甲基乙醯胺(628mg，2.96mmol)和DIPEA(1.29mL，7.40mmol)在EtOH(15mL)的混合物中。將反應混合物在70℃加熱18小時。除去溶劑後，使用EtOAc/庚烷70-100％，通過MPLC純化粗產物，得到855mg(85％)標題化合物，為橙紅色固體(84％)。MS(ESI)(M+H)+341.96.步驟E.N-(3-氨基-4-{[(4，4-二氟環己基)甲基]氨基}苯基)-N-甲基乙醯胺在Parr搖動器中，於50psiH2和室溫中，用10％Pd/C催化，將N-(4-{[(4，4-二氟環己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)-N-甲基乙醯胺(855mg，2.50mmol)在乙酸乙酯(50mL)中氫化18小時。通過硅藻土過濾和濃縮後，得到716mg(92％)白色固體，沒有進一步純化直接用於下一步。MS(ESI)(M+H)+311.99步驟F.N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}-N-甲基乙醯胺在0℃，將三甲基乙醯氯(0.29mL，2.41mmol)滴加至N-(3-氨基-4-{[(4，4-二氟環己基)甲基]氨基}苯基)-N-甲基乙醯胺(716mg，2.30mmol)和Et3N(0.38mL，2.75mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。將生成的混合物在室溫攪拌4小時。在蒸發溶劑後，將殘餘物溶於乙酸(16mL)，然後分裝在4個密封試管中。在PersonalChemistrySmithSynthesizer微波裝置中，將混合物於150℃加熱3小時。然後對合併的反應混合物進行蒸發，溶於EtOAc(200mL)中，用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，並經Na2SO4乾燥。過濾和濃縮後，使用MeOH5％和丙酮10％的DCM溶液作為洗脫液，在矽膠上通過MPLC純化殘餘物，得到570mg(65％)標題化合物，為白色固體。MS(ESI)(M+H)+378.23.步驟G.2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-N-甲基-1H-苯並咪唑-5-胺將N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}-N-甲基乙醯胺(570mg，1.51mmol)和濃鹽酸(15mL)一起於80℃加熱18小時。冷卻至室溫時，將反應混合物傾倒至冰水(100mL)中，並使用濃NaOH將pH值調節至13，然後用EtOAc(3×50mL)萃取水溶液。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥。過濾和濃縮後，得到459mg(90％)標題化合物，為白色固體。MS(ESI)(M+H)+336.04.步驟H.N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}-4-甲醯基-N-甲基苯磺醯胺在室溫，將4-甲醯基苯磺醯氯(591mg，2.89mmol)加至2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-N-甲基-1H-苯並咪唑-5-胺(808mg，2.40mmol)和DMAP(30mg，0.25mmol)的DCE(15mL)溶液中。將反應混合物攪拌過夜。除去溶劑；在EtOAc(250mL)中回收粗產物，用飽和NaHCO3溶液(3×50mL)、鹽水洗滌，並經無水Na2SO4乾燥。獲得標題化合物，為白色固體，沒有進一步純化，直接用於下一步。實施例2N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-4-{[(2-羥乙基)氨基]甲基}-N-甲基苯磺醯胺步驟A.N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-4-{[(2-羥乙基)氨基]甲基}-N-甲基苯磺醯胺將2-叔丁基-N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-胺(58mg，0.192mmol)(對於製備，參見下述步驟B至E)和催化量的DMAP溶於5mLDCM中。加入4-甲醯基苯磺醯氯(47mg，0.230mmol)，並將該溶液在室溫攪拌3小時。溶液用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水Na2SO4乾燥。蒸發溶劑。然後，將殘餘物溶於含有幾滴冰醋酸的5mLMeOH中。加入乙醇胺(0.057mL，0.960mmol)和粉狀3分子篩(500mg)。將溶液在室溫攪拌30分鐘。加入NaCNBH3(36mg，0.576mmol)，並將該溶液在室溫攪拌3小時。過濾溶液，蒸發溶劑。將殘餘物溶於EtOAc中，並用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水Na2SO4乾燥。蒸發溶劑，使用10-70％CH3CN/H2O，通過反相HPLC純化產物，凍幹，得到標題化合物，為相應的TFA鹽。收率48mg(40％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.49-1.55(m，2H)，1.55-1.61(m，2H)，1.67(s，9H)，2.32-2.39(m，1H)，3.15-3.18(m，2H)，3.27(s，3H)，3.34(m，2H)，3.81(dd，J＝5.96，4.39Hz，2H)，3.92(d，J＝3.12Hz，1H)，3.95(d，J＝3.71Hz，1H)，4.33(s，2H)，4.51(d，J＝7.62Hz，2H)，7.28(dd，J＝9.08，2.05Hz，1H)，7.56(d，J＝1.95Hz，1H)，7.61-7.68(m，4H)，7.85(d，J＝8.98Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+515.0；C27H38N4O4S+2.7TFA+0.9H2O的理論值C，46.40；H，5.11；N，6.68.實驗值C，46.41；H，5.05；N，6.75.步驟B.N-甲基-N-{3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}乙醯胺在室溫，將4-氨基甲基四氫吡喃(2.50g，21.7mmol)加至N-(4-氟-3-硝基苯基)-N-甲基乙醯胺(4.61g，21.27mmol)(對於製備，參見實施例1，步驟B和C)和碳酸鈉(5.10g，47.7mmol)在EtOH(120mL)中的混合物中。將反應混合物在60℃加熱3小時。蒸發乙醇後，將殘餘物溶於EtOAc(400mL)，用H2O(3×50mL)、飽和NaCl水溶液(3×50mL)洗滌，並經Na2SO4乾燥。過濾和濃縮後，得到6.62g(100％)標題化合物，為橙紅色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.38-1.52(m，2H)，1.72-1.81(m，2H)，1.90(s，3H)，1.93-2.02(m，1H)，3.23(s，3H)，3.23-3.27(m，2H)，3.36-3.49(m，2H)，4.01-4.07(m，2H)，6.91(d，J＝9.18Hz，1H)，7.29(dd，J＝9.08，2.64Hz，1H)，8.05(d，J＝2.34Hz，1H)，8.22(t，J＝5.37Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+＝309.12.步驟C.N-{3-氨基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}-N-甲基乙醯胺在Parr搖動器中，於30-40psiH2和室溫中，用10％Pd/C(0.2g)催化，將N-甲基-N-{3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}乙醯胺(5.39g，16.7mmol)在乙酸乙酯(200mL)中氫化18小時。通過硅藻土過濾和濃縮後，得到6.0g(100％)紫色固體，為HCl鹽，沒有進一步純化，直接用於下一步。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.32-1.46(m，2H)，1.78-1.84(m，2H)，1.85(s，3H)，1.91-2.06(m，1H)，3.16(d，J＝6.83Hz，2H)，3.20(s，3H)，3.39-3.51(m，2H)，3.94-4.03(m，2H)，7.01(d，J＝8.59Hz，1H)，7.12(d，J＝2.15Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.49，4.39Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+＝278.7步驟D.N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基乙醯胺在0℃，將三甲基乙醯氯(3.27mL，3.20g，26.5mmo1)滴加至N-{3-氨基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}-N-甲基乙醯胺(7.01g，25.3mmol)和DIPEA(5.3mL，3.92g，30.36mmol)的二氯甲烷(170mL)溶液中。將生成的混合物在室溫攪拌4小時。在蒸發溶劑後，將殘餘物溶於乙酸(75mL)，然後分裝到15個密封試管中。在PersonalChemistrySmithSynthesizer微波裝置中，將混合物於150℃加熱2.5小時。對合併的反應混合物進行蒸發，然後溶於EtOAc(200mL)中，用2NNaOH水溶液(2×10mL)、鹽水(2×10mL)洗滌，並經Na2SO4乾燥。過濾和濃縮後，使用EtOAc/MeOH(10∶1)作為洗脫液，在矽膠上通過MPLC純化殘餘物，得到標題化合物，為白色固體(7.31g，84％)。MS(ESI)(M+H)+344.15.步驟E.2-叔丁基-N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-胺將N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基乙醯胺(4.57g，13.3mmol)溶於濃鹽酸(100mL)中，然後在90-100℃加熱過夜。在濃縮後，將殘餘物溶於EtOAc(200mL)中，用2NNaOH(2×20mL)和NaCl(2×20mL)洗滌，然後經Na2SO4乾燥。在過濾和濃縮後，得到4.02g(100％)標題化合物，為紫色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.46-1.54(m，4H)，1.54(s，9H)，2.16-2.37(m，1H)，2.87(s，3H)，3.23-3.38(m，2H)，3.91-4.02(m，2H)，4.13(d，J＝7.42Hz，2H)，6.61(dd，J＝8.59，2.15Hz，1H)，6.99(d，J＝2.15Hz，1H)，7.11(d，J＝8.59Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+302.06.實施例3步驟A.N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基-4-(嗎啉-4-基甲基)苯磺醯胺按照實施例2步驟A相同的操作，使用2-叔丁基-N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-胺(50mg，0.166mmol)、DMAP(催化量)和4-甲醯基苯磺醯氯(44mg，0.215mmol)的5mLDCM溶液。嗎啉(0.045mL，0.498mmol)和NaCNBH3(31mg，0.498mmol)的5mLMeOH溶液用於第二步。蒸發溶劑。使用10-70％CH3CN/H2O，通過反相HPLC純化產物，然後凍幹，得到標題化合物，為相應的TFA鹽。收率52mg(48％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.52-1.57(m，2H)，1.57-1.63(m，2H)，1.68(s，9H)，2.33-2.41(m，1H)，3.29(s，3H)，3.29-3.32(m，4H)，3.35(m，2H)，3.79-3.92(m，4H)，3.93(d，J＝3.58Hz，1H)，3.95(d，J＝2.82Hz，1H)，4.45(s，2H)，4.53(d，J＝7.42Hz，2H)，7.32(dd，J＝8.96，2.05Hz，1H)，7.60(d，J＝1.79Hz，1H)，7.65-7.72(m，4H)，7.88(d，J＝8.96Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+541.0；C29H40N4O4S+2.9TFA的理論值C，47.97；H，4.96；N，6.43.實驗值C，48.08；H，5.06；N，6.13.實施例4N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)苯磺醯胺步驟AN-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)苯磺醯胺在0℃，將N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-4-(羥基甲基)-N-甲基苯磺醯胺(對於製備，參見下述步驟B)(55mg，0.117mmol)和TEA(0.025mL，0.176mmol)溶於5mLDCM中。滴加甲磺醯氯(0.011mL，0.140mmol)，然後在室溫攪拌溶液3小時。溶液用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水Na2SO4乾燥。蒸發溶劑。然後，將殘餘物溶於2mLDMF和KI(19mg，0.117mmol)中，接著加入1H-1，2，3-三唑(0.135mL，2.34mmol)。將溶液在80℃攪拌1小時。蒸發溶劑。使用10-70％CH3CN/H2O，通過反相HPLC純化產物，然後凍幹，得到標題化合物，為相應的TFA鹽。收率35mg(47％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.50-1.56(m，2H)，1.56-1.65(m，2H)，1.68(s，9H)，2.32-2.40(m，1H)，3.26(s，3H)，3.35(m，2H)，3.93(d，J＝3.32Hz，1H)，3.96(d，J＝3.51Hz，1H)，4.52(d，J＝7.42Hz，2H)，5.74(s，2H)，7.31(dd，J＝8.98，1.95Hz，1H)，7.41(d，J＝8.59Hz，2H)，7.54(s，1H)，7.55-7.57(m，2H)，7.79(s，1H)，7.88(d，J＝8.98Hz，1H)，8.09(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+523.0；C27H34N6O3S+2.4TFA的理論值C，47.96；H，4.61；N，10.55.實驗值C，48.02；H，4.72；N，10.22.步驟BN-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-4-(羥基甲基)-N-甲基苯磺醯胺將2-叔丁基-N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-胺(45mg，0.149mmol)和催化量的DMAP溶於3mLDCM中。加入4-甲醯基苯磺醯氯(37mg，O.179mmol)，並將該溶液在室溫攪拌2h。溶液用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水Na2SO4乾燥。蒸發溶劑。將殘餘物溶於5mLMeOH中，加入NaCNBH3(20mg，0.298mmol)。將溶液在室溫攪拌過夜。蒸發溶劑。將殘餘物溶於EtOAc中，並用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水Na2SO4乾燥。使用EtOAc作為洗脫液，通過矽膠快速色譜純化粗產物。收率55mg(78％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.50-1.56(m，2H)，1.57-1.65(m，2H)，1.68(s，9H)，2.31-2.41(m，1H)，3.26(s，3H)，3.35(m，2H)，3.93(d，H＝3.32Hz，1H)，3.96(d，J＝3.71Hz，1H)，4.52(d，J＝7.42Hz，2H)，4.68(s，2H)，7.30(dd，J＝8.98，2.15Hz，1H)，7.50(s，4H)，7.54(d，J＝1.56Hz，1H)，7.87(d，J＝8.98Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+472.0.實施例5N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基-4-[(甲氨基)甲基]苯磺醯胺步驟AN-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基-4-[(甲氨基)甲基]苯磺醯胺將N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-4-甲醯基-N-甲基苯磺醯胺(對於製備，參見下述步驟B至G)(50mg，0.106mmol)溶於含有幾滴冰醋酸和粉末狀3分子篩(400mg)的5mLMeOH中。加入甲胺(2M的THF溶液)(0.160mL，0.318mmol)，並將該溶液在室溫攪拌15min.加入Na(CN)BH3(20mg，0.318mmol)，並將該溶液在室溫攪拌3小時。過濾溶液，並蒸發溶劑。將產物溶於EtOAc中，並用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。使用10-70％CH3CN/H2O，通過反相HPLC純化產物，凍幹，得到標題化合物，為相應的TFA鹽。收率14mg(22％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.48-1.54(m，2H)，1.54-1.62(m，2H)，1.65(s，9H)，2.29-2.38(m，1H)，2.73(s，3H)，3.26(s，3H，)3.33(m，2H)，3.91(d，J＝3.12Hz，1H)，3.92-3.95(m，1H)，4.26(s，2H)，4.49(d，J＝7.62Hz，2H)，7.26(dd，J＝8.98，1.95Hz，1H)，7.53(d，J＝1.95Hz，1H)，7.63(d，J＝1.17Hz，4H)，7.82(d，J＝8.98Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+485.0.步驟B(4-氟-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯將氯甲酸甲酯(13.2mL，170.2mmol)滴加至4-氟-3-硝基苯胺(24.15g，154.7mmol)和DIPEA(35mL，201mmol)的冷(0℃)二氯甲烷(200mL)中。將反應混合物在室溫攪拌過夜。然後，溶液用200mL二氯甲烷稀釋，並用2MHCl、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。濃縮溶劑，產物沒有進一步純化，直接用於下一步。收率35.5g(99％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ3.81(s，3H)，7.02(s，1H)，7.23(m，1H)，7.72(d，J＝8.59Hz，1H)，8.17(dd，J＝6.35，2.64Hz，1H).步驟C{3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}氨基甲酸甲酯在75℃，將(4-氟-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯(2.0g，9.32mmol)和4-氨基甲基四氫吡喃(1.28g，11.2mmol)在含有TEA(2.0mL，14.0mmol)的50mLEtOH中攪拌48小時。蒸發溶劑。將殘餘物溶於EtOAc中，並用5％KHSO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。使用1∶1的己烷∶EtOAc作為洗脫液，通過矽膠快速色譜純化粗產物。收率2.53g(88％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.42(m，2H)，1.73(d，J＝1.76Hz，1H)，1.76(d，J＝1.95Hz，1H)，1.88-2.01(m，1H)，3.22(m，2H)，3.42(m，2H)，3.78(s，3H)，4.01(d，J＝4.30Hz，1H)，4.04(d，J＝3.51Hz，1H)，6.48(br.s，1H)，6.85(d，J＝9.37Hz，1H)，7.65(br.s，1H)，8.03-8.09(m，2H).步驟D{3-氨基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}氨基甲酸甲酯將{3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}氨基甲酸甲酯(2.53g，8.18mmol)溶於含有催化量10％Pd/C的50mLEtOAc中。使用Parr氫化裝置，在室溫和H2氣氛(40psi)中搖動溶液過夜。通過硅藻土過濾溶液，並且蒸發溶劑。收率2.29g(99％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.40(m，2H)，1.70-1.74(m，1H)，1.74-1.77(m，1H)，1.81-1.92(m，1H)，2.99(m，2H)，3.34(br.s，2H)，3.41(m，2H)，3.74(s，3H)，3.99(d，J＝3.51Hz，1H)，4.02(d，J＝3.51Hz，1H)，6.38(br.s，1H)，6.55-6.60(m，1H)，6.62-6.68(m，1H)，6.95(br.s，1H).步驟E[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]氨基甲酸甲酯將{3-氨基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}氨基甲酸甲酯(2.29g，8.20mmol)和DMAP(0.20g，1.64mmol)溶於75mLDCM中。滴加三甲基乙醯氯(1.10mL，9.02mmol)，並將該溶液在室溫攪拌2小時。溶液用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。將殘餘物溶於25mLAcOH並使用PersonalChemistry微波裝置在125℃加熱1小時。蒸發溶劑。將殘餘物溶於EtOAc中，並用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。使用4∶3的己烷∶丙酮作為洗脫液，通過矽膠快速色譜純化粗產物。收率1.81g(64％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.48-1.54(m，4H)，1.56(s，9H)，2.23-2.35(m，1H)，3.27-3.35(m，2H)，3.78(s，3H)，3.96(t，J＝2.93Hz，1H)，3.99(t，J＝3.03Hz，1H)，4.18(d，J＝7.42Hz，2H)，6.63(br.s，1H)，7.24-7.28(m，1H)，7.41(br.s，1H)，7.61(d，J＝1.95Hz，1H).步驟F2-叔丁基-N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-胺在0℃，將[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]氨基甲酸甲酯(1.80g，5.21mmol)溶於75mLTHF中。滴加1MHCl/乙醚(7.3mL，7.29mmol)，並將溶液在0℃攪拌15分鐘。緩慢加入LiAlH4(988mg，26.1mmol)，並將該溶液在室溫攪拌過夜。在0℃，添加MeOH(5mL)，接著添加水(10mL)，從而猝滅反應，並將溶液在室溫攪拌30分鐘。加入無水Na2SO4(10g)，並將該溶液在室溫再攪拌30分鐘。過濾溶液，並蒸發溶劑。將殘餘物溶於EtOAc中，並用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。蒸發溶劑。收率1.54g(98％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.49-1.53(m，4H)，1.53-1.57(m，9H)，2.22-2.32(m，1H)，2.87(s，3H)，3.26-3.35(m，2H)，3.95(t，J＝3.03Hz，1H)，3.97-4.00(m，1H)，4.13(d，J＝7.42Hz，2H)，6.61(dd，J＝8.59，2.15Hz，1H)，6.99(d，J＝1.95Hz，1H)，7.11(d，J＝8.59Hz，1H).步驟GN-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-4-甲醯基-N-甲基苯磺醯胺將2-叔丁基-N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-胺(250mg，0.829mmol)和DMAP(100mg，0.829mmol)溶於10mLDCM中。加入4-甲醯基苯磺醯氯(205mg，0.995mmol)，並將該溶液在室溫攪拌2h。溶液用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。使用EtOAc作為洗脫液，通過矽膠快速色譜純化粗產物。收率288mg(74％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.51-1.56(m，13H)，2.25-2.34(m，1H)，3.26(s，3H)，3.30-3.38(m，2H)，3.99(t，J＝2.93Hz，1H)，4.02(t，J＝2.93Hz，1H)，4.20(d，J＝7.42Hz，2H)，7.19-7.21(m，1H)，7.23(d，J＝2.15Hz，1H)，7.28-7.31(m，1H)，7.76(d，J＝8.20Hz，2H)，7.96(d，J＝8.59Hz，2H)，10.10(s，1H).實施例6N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-4-[(乙氨基)甲基]-N-甲基苯磺醯胺將N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-4-甲醯基-N-甲基苯磺醯胺(50mg，0.106mmol，對於製備，參見實施例5步驟B至G)溶於含有幾滴冰醋酸和粉末狀3分子篩(400mg)的5mLMeOH中。加入乙胺(2M/THF)(0.160mL，0.318mmol)，並將該溶液在室溫攪拌15min。加入Na(CN)BH3(20mg，0.318mmol)，並將該溶液在室溫攪拌3小時。過濾溶液，並蒸發溶劑。將產物溶於EtOAc中，並用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。使用10-70％CH3CN/H2O，通過反相HPLC純化產物，凍幹，得到標題化合物，為相應的TFA鹽。收率20mg(31％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.32(t，J＝7.32Hz，3H)，1.49-1.54(m，2H)，1.54-1.63(m，2H)，1.65(s，9H)，2.30-2.38(m，1H)，3.13(m，2H)，3.25(s，3H)，3.33(m，2H)，3.91(d，J＝2.93Hz，1H)，3.92-3.95(m，1H)，4.26(s，2H)，4.49(d，J＝7.42Hz，2H)，7.27(dd，J＝8.98，2.15Hz，1H)，7.52(d，J＝2.15Hz，1H)，7.63(s，4H)，7.83(d，J＝8.98Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+499.0.實施例7N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-N-甲基苯磺醯胺N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-4-甲醯基-N-甲基苯磺醯胺(75mg，0.160mmol，對於製備，參見實施例5步驟B至G)溶於含有幾滴冰醋酸和粉末狀3分子篩(400mg)的5mLMeOH中。加入2-甲氧基乙胺(0.070mL，0.800mmol)，並將該溶液在室溫攪拌15min。加入Na(CN)BH3(50mg，0.800mmol)，並將該溶液在室溫攪拌3小時。過濾溶液，並蒸發溶劑。將產物溶於EtOAc中，並用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。使用10-70％CH3CN/H2O，通過反相HPLC純化產物，凍幹，得到標題化合物，為相應的TFA鹽。收率87mg(85％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.49-1.54(m，2H)，1.55-1.63(m，2H)，1.66(s，9H)，2.31-2.38(m，1H)，3.23-3.26(m，2H)，3.26(s，3H)，3.33m，2H)，3.39(s，3H)，3.63-3.66(m，2H)，3.91(d，J＝2.93Hz，1H)，3.93-3.95(m，1H)，4.31(s，2H)，4.50(d，J＝7.42Hz，2H)，7.27(dd，J＝8.98，2.15Hz，1H)，7.57(d，J＝1.95Hz，1H)，7.64(s，4H)，7.84(d，J＝8.98Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+529.0；Anal.Calcd(％)forC28H40N4O4S+3.2TFA+0.1H2OC，46.15；H，4.89；N，6.26.實驗值C，46.11；H，4.66；N，6.20.實施例8N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯磺醯胺將N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-4-甲醯基-N-甲基苯磺醯胺(75mg，0.160mmol，對於製備，參見實施例5步驟B至G)溶於含有幾滴冰醋酸和粉末狀3分子篩(400mg)的5mLMeOH中。加入吡咯烷(0.068mL，0.800mmol)，並將該溶液在室溫攪拌15min。加入Na(CN)BH3(50mg，0.800mmol)，並將該溶液在室溫攪拌3小時。過濾溶液，並蒸發溶劑。將產物溶於EtOAc中，並用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。使用10-70％CH3CN/H2O，通過反相HPLC純化產物，凍幹，得到標題化合物，為相應的TFA鹽。收率73mg(71％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.49-1.54(m，2H)，1.55-1.63(m，2H)，1.66(s，9H)，2.09(br.s，4H)，2.29-2.40(m，1H)，3.11-3.25(m，2H)，3.27(s，3H)，3.33(m，2H)，3.40-3.57(m，2H)，3.91(d，J＝2.93Hz，1H)，3.93-3.96(m，1H)，4.46(s，2H)，4.51(d，J＝7.42Hz，2H)，7.28(dd，J＝8.98，2.15Hz，1H)，7.59(d，J＝1.95Hz，1H)，7.66(d，J＝1.37Hz，4H)，7.86(d，J＝8.98Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+525.0；Anal.Calcd(％)forC29H40N4O3S+3.9TFA+0.1H2OC，45.51；H，4.58；N，5.77.實驗值C，45.47；H，4.55；N，5.95.實施例9N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基-4-(嗎啉-4-基甲基)苯磺醯胺將N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-4-甲醯基-N-甲基苯磺醯胺(77mg，0.166mmol，對於製備，參見實施例5步驟B至G)溶於含有幾滴冰醋酸和粉末狀3分子篩(400mg)的5mLMeOH中。加入嗎啉(0.045mL，0.498mmol)，並將該溶液在室溫攪拌15min。加入Na(CN)BH3(31mg，0.498mmol)，並將該溶液在室溫攪拌3小時。過濾溶液，並蒸發溶劑。將產物溶於EtOAc中，並用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。使用10-70％CH3CN/H2O，通過反相HPLC純化產物，凍幹，得到標題化合物，為相應的TFA鹽。收率52mg(48％)。1HNMR(600MHz，D3-MeOD)δ1.52-1.57(m，2H)，1.57-1.63(m，2H)，1.68(s，9H)，2.33-2.41(m，1H)，3.29(s，3H)，3.29-3.32(m，4H)，3.35(m，2H)，3.79-3.92(m，4H)，3.93(d，J＝3.58Hz，1H)，3.95(d，J＝2.82Hz，1H)，4.45(s，2H)，4.53(d，J＝7.42Hz，2H)，7.32(dd，J＝8.96，2.05Hz，1H)，7.60(d，J＝1.79Hz，1H)，7.65-7.72(m，4H)，7.88(d，J＝8.96Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+541.0；Anal.Calcd(％)forC29H40N4O4S+2.9TFAC，47.97；H，4.96；N，6.43.實驗值C，48.08；H，5.06；N，6.13.實施例10N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基-4-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]苯磺醯胺步驟AN-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基-4-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]苯磺醯胺將N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-4-(羥基甲基)-N-甲基苯磺醯胺(對於製備，參見下述步驟B)(60mg，0.127mmol)和TEA(0.021mL，0.152mmol)溶於5mLDCM中。加入甲磺醯氯(0.011mL，0.140mmol)，並將該溶液在室溫攪拌1h。溶液用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。蒸發溶劑。將殘餘物溶於2mLDMF中，並在0℃滴加至攪拌著的2-吡咯烷酮(32mg，0.381mmol)和NaH(15mg，0.381mmol)的3mLDMF溶液中。將溶液在室溫攪拌2小時。添加飽和NaHCO3水溶液猝滅反應，並且蒸發溶劑。將產物溶於EtOAc中，並用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。使用10-70％CH3CN/H2O，通過反相HPLC純化產物，凍幹，得到標題化合物，為相應的TFA鹽。收率31mg(37％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.49-1.54(m，2H)，1.55-1.63(m，2H)，1.66(s，9H)，2.00-2.09(m，2H)，2.31-2.38(m，1H)，2.43(m，2H)，3.24(s，3H)，3.30-3.38(m，4H)，3.91(d，J＝3.12Hz，1H)，3.92-3.95(m，1H)，4.48-4.52(m，4H)，7.29(dd，J＝8.98，2.15Hz，1H)，7.38(d，J＝8.59Hz，2H)，7.51(d，J＝8.40Hz，2H)，7.53(d，J＝1.95Hz，1H)，7.86(d，J＝8.98Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+538.8；Anal.Calcd(％)forC29H38N4O4S+1.8TFAC，52.63；H，5.39；N，7.53.實驗值C，52.78；H，5.00；N，7.92.步驟BN-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-4-(羥基甲基)-N-甲基苯磺醯胺在0℃，將N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-4-甲醯基-N-甲基苯磺醯胺(115mg，0.245mmol，對於製備，參見實施例5步驟B至G)溶於8mL1∶1的THF∶MeOH中。加入NaBH4(19mg，0.490mmol)，並將該溶液在室溫攪拌1h。蒸發溶劑。將殘餘物溶於EtOAc中，並用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。蒸發溶劑。收率116mg(99％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.50-1.57(m，13H)，2.21(s，1H)，2.25-2.35(m，1H)，3.21(s，3H)，3.30-3.38(m，2H)，3.98(m，1H)，4.01(m，1H)，4.19(d，J＝7.42Hz，2H)，4.78(s，2H)，7.16-7.18(m，1H)，7.27-7.29(m，2H)，7.44(d，J＝8.59Hz，2H)，7.57(d，J＝8.59Hz，2H).實施例11N-[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-4-{[(2-羥乙基)氨基]甲基}-N-甲基苯磺醯胺步驟A.N-[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-4-{[(2-羥乙基)氨基]甲基}-N-甲基苯磺醯胺將乙醇胺(0.57mL，9.50mmol)加至N-[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-4-甲醯基-N-甲基苯磺醯胺(454mg，0.95mmol)(對於製備，參見下述步驟B至D)和MeOH(15mL)的混合物中。攪拌反應混合物30分鐘，並加入AcOH(2滴)。攪拌反應混合物1小時，加入NaBH4。攪拌反應混合物3小時，並且蒸發溶劑。使用10-90％梯度的MeCN/水，通過反相製備型HPLC純化產物。得到標題化合物的TFA鹽，為白色固體。收率420mg(84％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.38-1.54(m，4H)，2.20(m，3H)，2.27-2.34(m，1H)，3.14-3.21(m，2H)，3.27(s，3H)，3.31-3.38(m，1H)，3.83(m，2H)，3.87-3.96(m，2H)，4.30-4.37(m，4H)，7.23-7.32(m，2H)，7.59-7.70(m，5H)；MS(ESI)(M+H)+523.0；C25H32F2N4O4S+2.6TFA+0.1H2O的理論值C，44.19；H，4.27；N，6.83.實驗值C，44.27；H，4.25；N，6.60.步驟B.N-[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基乙醯胺在0℃，將HATU(3.76g，9.91mmol)和N-{3-氨基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}-N-甲基乙醯胺(2.50g，9.01mmol)(對於製備，參見實施例2的步驟B和C)加至2，2-二氟丙酸(0.99g，9.01mmol)和DIPEA(1.88mL，10.8mmol)的DMF(100mL)溶液中。將反應混合物攪拌5小時，並濃縮溶劑。將中間物在冰醋酸(100mL)中加熱至80℃，保持2小時，並濃縮溶劑。在DCM(300mL)中回收粗產物，用飽和NaHCO3溶液(3×100mL)、鹽水洗滌，並經無水MgSO4乾燥。濃縮溶劑，使用MeOH3％和丙酮5％的DCM溶液，通過正相MPLC純化產物，得到標題化合物，為淺粉色固體。收率2.40g(76％)；MS(ESI)(M+H)+352.3.步驟C.2-(1，1-二氟乙基)-N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-胺將N-[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基乙醯胺(2.40g，6.82mmol)和濃HCl(15mL)的混合物在80℃加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫，傾倒至水(100mL)中，並使用NaOH溶液，將生成的混合物中和至pH值為8。產物用EtOAc(4×100mL)萃取，合併的有機層用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。溶液經無水Na2SO4乾燥，濃縮溶劑，得到標題化合物，為淺綠色油狀物。收率1.96g(92％)；MS(ESI)(M+H)+310.1.步驟D.N-[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-4-甲醯基-N-甲基苯磺醯胺將4-甲醯基苯磺醯氯(238mg，1.16mmol)加至2-(1，1-二氟乙基)-N-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-胺(300mg，0.96mmol)、DIPEA(0.23mL，1.35mmol)和DMAP(118mg，0.96mmol)的溶液中。將反應混合物加熱至60℃過夜，並濃縮溶劑。在EtOAc中回收產物，並用飽和NaHCO3溶液、水和鹽水洗滌。有機溶液經無水Na2SO4乾燥，並濃縮溶劑。使用10-90％的EtOAc/庚烷，在矽膠上純化產物，得到標題化合物，為白色固體。收率454mg(98％)；MS(ESI)(M+H)+478.2.權利要求1.式I化合物、其藥學可接受的鹽、非對映異構體、對映異構體或它們的混合物其中G選自-O-和-CF2-；R1和R2獨立選自-H、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基和C1-4烷氧基；或者R1和R2與它們連接的N一起可形成C3-6雜環；以及R3、R4和R5獨立選自氟和甲基。2.權利要求1的化合物、其藥學可接受的鹽、非對映異構體、對映異構體或它們的混合物，其中R1和R2獨立選自-H、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基；或者R1和R2與它們連接的N一起可形成C2-5雜環烷基；以及R3、R4和R5獨立選自氟和甲基。3.權利要求1的化合物、其藥學可接受的鹽、非對映異構體、對映異構體或它們的混合物，其中G為-O-；R1和R2獨立選自-H、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基和C1-4烷氧基-C1-4烷基，以及R1和R2是不同的基團；或者R1和R2與它們連接的N一起可形成選自2-氧代吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基、1H-1，2，3-三唑-1-基和嗎啉基的基團；以及R3、R4和R5獨立選自氟和甲基，以及R3、R4和R5相同。4.權利要求1的化合物、其藥學可接受的鹽、非對映異構體、對映異構體或它們的混合物，其中G為-CF2-；R1和R2獨立選自-H、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基和C1-4烷氧基-C1-4烷基，以及R1和R2是不同的基團；以及R3、R4和R5各自獨立地為甲基。5.化合物，選自N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟環己基)甲基]-1H-苯並咪唑-5-基}-4-{[(2-羥乙基)氨基]甲基}-N-甲基苯磺醯胺；N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-4-{[(2-羥乙基)氨基]甲基}-N-甲基苯磺醯胺；N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基-4-(嗎啉-4-基甲基)苯磺醯胺；N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)苯磺醯胺；N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基-4-[(甲氨基)甲基]苯磺醯胺；N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-4-[(乙氨基)甲基]-N-甲基苯磺醯胺；N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-N-甲基苯磺醯胺；N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯磺醯胺；N-[2-叔丁基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-N-甲基-4-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]苯磺醯胺；N-[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-5-基]-4-{[(2-羥乙基)氨基]甲基}-N-甲基苯磺醯胺；及其藥學可接受的鹽。6.式I化合物、其藥學可接受的鹽、非對映異構體、對映異構體或它們的混合物其中G選自-O-、-CHF-和-CF2-；R1和R2獨立選自-H、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基和C1-4烷氧基；或者R1和R2與它們連接的N一起可形成C3-6雜環；以及R3、R4和R5獨立選自氟和甲基。7.權利要求1-6中任一項的式I化合物、其藥學可接受的鹽、非對映異構體、對映異構體或它們的混合物，其用作藥物8.權利要求1-6中任一項的化合物在製備用於治療疼痛的藥物中的用途。9.權利要求1-6中任一項的化合物在製備用於治療焦慮症的藥物中的用途。10.權利要求1-6中任一項的化合物在製備用於治療癌症、多發性硬化症、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默病、胃腸道疾病和心血管疾病的藥物中的用途。11.一種藥物組合物，其包括權利要求1-6中任一項的化合物和藥學可接受的載體。12.治療溫血動物中疼痛的方法，包括對需要這種治療的所述動物給藥治療有效量的權利要求1-6中任一項的化合物。13.製備式I化合物的方法，包括使式II化合物與式III化合物反應，然後，在還原劑的存在下，用R1(R2)NH進行還原性胺化，其中G選自-O-、-CHF-和-CF2-；R1和R2獨立選自-H、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基和C1-4烷氧基；或者R1和R2與它們連接的N一起可形成C3-6雜環；以及R3、R4和R5獨立選自氟和甲基。14.製備式I化合物的方法，包括使式II化合物與式III化合物反應，然後進行一系列反應，包括1)使用還原劑進行還原；2)甲磺醯化；和3)用R1(R2)NH進行親核取代，其中G選自-O-、-CHF-和-CF2-；R1和R2獨立選自-H、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基和C1-4烷氧基；或者R1和R2與它們連接的N一起可形成C3-6雜環；以及R3、R4和R5獨立選自氟和甲基。全文摘要本發明製備了式I化合物或其藥學可接受的鹽，其中G、R文檔編號A61K31/4164GK101027292SQ200580032338公開日2007年8月29日申請日期2005年9月22日優先權日2004年9月24日發明者丹尼爾·佩奇,劉自平,馬克西姆·特倫布萊,克萊爾·米爾本,克里斯多福·沃波爾,楊華申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司