一種陽離子型鴉膽子油納米乳口服製劑及其製備方法
2023-09-14 09:00:00
一種陽離子型鴉膽子油納米乳口服製劑及其製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種陽離子型鴉膽子油納米乳口服製劑組合物，它由如下質量百分比的組分組成：鴉膽子油3.33%～10.00%、表面活性劑17.50%～23.33%、助表面活性劑5.83%～6.67%，其餘為水相；所述水相中酸的含量佔水相的0.5%～2%，正電荷誘導劑的含量佔水相的0.05%～1.00%。該製劑為澄清透明或半透明的乳液，穩定性良好，製備方法簡單，體系粒子的粒徑分布在10～100nm之間。抗腫瘤作用研究表明，該製劑能夠提高鴉膽子油的抗腫瘤作用，降低臨床給藥劑量。
【專利說明】—種陽離子型鴉膽子油納米乳口服製劑及其製備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於製藥【技術領域】，具體涉及一種陽離子型鴉膽子油納米乳口服製劑組合物及其製備方法。
【背景技術】
[0002]中藥鴉膽子，又名老鴉膽、苦參子，為苦木科植物鴉膽子(Brucea javanicaL.Merr.)的灰黑色長圓形或卵形的乾燥成熟果實，主產於我國沿海熱帶和亞熱帶地區如海南、廣東、廣西及雲南等地，為國家中藥保護品種。鴉膽子油(Brucea Javanica Oil)為從鴉膽子果實中提取得到的脂肪油，外觀為淡黃色液體，其主要成分為三油酸甘油酯及其他飽和和不飽和脂肪酸，如油酸、亞油酸、硬脂酸等；此外還含有三萜醇類化合物，包括蒲公英賽醇、甘遂二烯醇、羽扇醇、β~香樹精和α~香樹精等。鴉膽子油中油酸和亞油酸為主要的抑癌活性成分，結合脂肪酸在體內能夠代謝成游離脂肪酸一油酸而發揮藥效。藥理學研究表明，鴉膽子油具有清熱解毒、抗瘧、抗炎、抗腫瘤和提高機體免疫力的作用，可以用於治療多種惡性腫瘤以及慢性胃炎、尖銳溼疣等疾病。目前已經上市的製劑有鴉膽子油口服乳劑、注射乳劑以及軟膠囊，在臨床上主要用於治療肺癌、肺癌腦轉移和消化道惡性腫瘤。眾所周知，口服給藥是藥物最常用、最安全和患者依從性最好的給藥途徑之一，尤其是化療藥物最期待的給藥途徑之一；但鴉膽子油對皮膚和黏膜有強的刺激性，因此不能直接口服。目前已經上市的鴉膽子油口服乳液製劑抗腫瘤藥效不高，存在給藥次數多，每日給藥劑量大的缺點(一次20ml，含鴉膽子油2ml，一天2~3次)；且口感差，患者服用後易出現噁心、嘔吐等消化道不良反應。已上市的鴉膽子油軟膠囊是將鴉膽子油直接裝入軟膠囊(0.5ml/粒，一次4粒，一天2~3次)，屬常規口服製劑，也存在口服劑量大，臨床療效不理想等缺陷。因此，鴉膽子油口服製劑研究具有廣闊的開發前景。
[0003]納米乳(nanoemulsion)系粒徑為10~IOOnm的液滴分散在另一種液體介質中形成的熱力學穩定的膠體溶液，在一定條件下可自發(或輕度振搖)形成，其乳滴多為大小均勻的球型粒子，外觀透明或半透明，經熱壓滅菌或離心仍不分層。常規納米乳粒子表面通常帶負電荷，在其中加入正電荷誘導劑如油胺(Oleylamine)、殼聚糖(Chitosan)和硬脂胺(StearyIamine)等後,就能形成陽離子型納米乳(Cationic Nanoemulsion,CN)。加入電荷誘導劑後，納米乳的粒徑基本不受影響，但是Zeta電勢會有一個明顯的改變，且隨著電荷誘導劑的量的增加，Zeta電勢會達到一個平衡值。因此可通過測量體系Zeta電勢的改變來判斷陽離子型納米乳是否形成。常採用兩步法製備，即先將油、水、表面活性劑及助表面活性劑均質混合後形成初乳，然後將初乳與陽離子誘導劑溶液(殼聚糖溶液等)混合攪拌後即可形成。由於納米乳和陽離子型納米乳均具有自組裝的特點，也可先將油溶性成分溶於油相，水溶性成分溶於水相後，再將混合油相組分與混合水相組分均質混合，即可得到澄清、透明和具有良好穩定性的陽離子型納米乳。該給藥載體常用來提高水溶性差的藥物的溶解度和滲透性，還可以與核酸類、蛋白質類等(含大量的帶負電荷的官能團)大分子藥物相結合形成複合物，保護這 些大分子藥物使其免受酶的降解，並促進吸收。陽離子型納米乳能夠提高藥物的穩定性，提高藥物的體內吸收及經皮透過率，降低藥物的毒副作用，增加藥物的靶向性等；此外，它在有生理型陽離子的環境中也能夠穩定存在；能通過提高藥物在體內的滯留量和滲透性來促進藥物的吸收，提高藥物的藥效，還能延長藥物在體內的循環時間，具有一定的緩釋作用等。目前，陽離子型納米乳是國外藥劑學研究的一個新的熱點。在國外，雖然有很多學者對其進行了廣泛的研究，但是這種劑型並不適合於所有的藥物；能否成功製備相關藥物陽離子型納米乳，需要考慮多方因素，包括電荷誘導劑等選擇及配比關係的選擇。主要的問題是不當的配比可能使納米乳不能形成。
【發明內容】
[0004]本發明旨在克服現有技術的不足，提供一種陽離子型鴉膽子油納米乳口服製劑組合物。
[0005]為了達到上述目的，本發明提供的技術方案為:
[0006]所述陽離子型鴉膽子油納米乳口服製劑組合物由如下質量百分比的組分組成:
[0007]鴉膽子油3.33%~10.00%、表面活性劑17.50%~23.33%、助表面活性劑5.83%~
6.67%，其餘為水相；所述水相中酸的質量佔水相質量的0.5%~2%，正電荷誘導劑的質量佔水相質量的0.05%~1.00%ο
[0008]其中，所述表面活性劑為聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚甘油油酸酯以及Solutol HS15 (聚乙二醇15羥硬脂酸酯)中的一種或多種。
[0009]所述助表面活性劑為葡萄糖、甘油、山梨醇或卡必醇中的一種或多種。
[0010]所述正電荷誘導劑為殼聚糖、硬脂胺、油胺和N-三甲基化殼聚糖中的一種或多種，且如果電荷誘導劑在水相溶液中的量低於0.05%，則不能形成體系均一的陽離子型納米乳。
[0011]所述口服製劑組合物中組分顆粒的粒徑為10~lOOnm。
[0012]所述口服製劑組合物的Zeta電勢為(+10)~(+30)mv。
[0013]所述水相中的酸為中國藥典所規定的冰醋酸或濃鹽酸。
[0014]上述口服劑組合物的製備方法是將表面活性劑、助表面活性劑和鴉膽子油混合成油相混合物，然後將含有酸和正電荷誘導劑的水相(先配製含酸的水溶液，在酸化的水溶液中溶解正電荷誘導劑，得到水相)逐滴滴加到油相混合物中，攪拌均勻。
[0015]所述的口服製劑組合物可作為乳液直接口服(口服乳液)，也可通過灌裝方式置於膠囊中，獲得軟膠囊劑。還可以將口服劑組合物加入聚氧乙烯吡咯烷酮或麥芽糖糊精等吸附性材料固化(聚氧乙烯吡咯烷酮或麥芽糖糊精等的加入量為每3~9mg的納米乳液中加入I~3mg的聚氧乙烯吡咯烷酮或麥芽糖等)，製得口服製劑組合物顆粒劑。
[0016]本發明所製得的陽離子型鴉膽子油納米乳口服製劑組合物可以用於治療肺癌，肺癌腦轉移、肝癌、胃癌和消化道惡性腫瘤等，還可用於治療慢性胃炎、結腸炎和尖銳溼疣等非腫瘤疾病等方面的藥物中。
[0017]與現有技術相比，本發明的陽離子型鴉膽子油納米乳口服製劑組合物的製備不需要特殊的設備，操作簡單，得到的組合物為透明狀，粒徑分布均勻，具有良好的穩定性且易於保存。作為一種新型的藥物載體承載的藥物，具有吸收迅速，靶向給藥等特點，能夠改善藥物的口服吸收，同時也可能改變藥物在體內的分布情況，從而提高藥物的藥效，降低給藥劑量和給藥次數。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0018]圖1為實施例1所得陽離子型鴉膽子油納米乳組合物粒徑圖；
[0019]圖2為實施例1所得陽離子型鴉膽子油納米乳組合物Zeta電勢圖；
[0020]圖3為實施例2所得陽離子型鴉膽子油納米乳組合物粒徑圖；
[0021]圖4為實施例2所得陽離子型鴉膽子油納米乳組合物Zeta電勢圖；
[0022]圖5為實施例3所得陽離子型鴉膽子油納米乳組合物粒徑圖；
[0023]圖6為實施例3所得陽離子型鴉膽子油納米乳組合物Zeta電勢圖；
[0024]圖7為實施例4所得陽離子型鴉膽子油納米乳組合物粒徑圖；
[0025]圖8為實施例4所得陽離子型鴉膽子油納米乳組合物Zeta電勢圖；
[0026]圖9為實施例5給藥期間各組裸鼠皮下移植瘤的相對腫瘤體積(mean土SEM，N=6)的變化，圖中，+P〈0.05表示1/2CS-BN劑量組和1/4CS-BN劑量組與BO-E組比較；
[0027]圖10為實施例5治療結束後各組腫瘤倍增時間圖，圖中，從左至右分別為模型組，陽性對照組，BO~E組，1/2CS~BN劑量組和1/4CS~BN劑量組
[0028]*ρ〈0.05和**ρ〈0.05表示與模型組相比，~ρ〈0.05表示1/2CS~BN劑量組和1/4CS~BN劑量組與BO~E組比較；
[0029]圖11為各組腫瘤組織切片HE染色圖片(Χ200)，圖中，a為陽性對照組；b為BO~E組；c為1/2CS~BN劑量組；d為1/4CS~BN劑量組；e.模型組；
[0030]圖12為各組腫瘤組織切片HE染色圖片(X400)，a為陽性對照組；b為BO~E組；c為1/2CS~BN劑量組；d為1/4CS~BN劑量組；e為模型組；
[0031]圖13為各組腫瘤組織VEGF免疫組化染色圖片(X400)，圖中，a為陽性對照組；b為BO~E組；c為1/2CS~BN劑量組；d為1/4CS~BN劑量組；e為模型組；
[0032]圖14為各組腫瘤組織Caspase~3免疫組化染色圖片(X400)
[0033]圖中，a為陽性對照組；b為BO~E組；c為1/2CS~BN劑量組；d為1/4CS~BN劑量組；e為模型組； [0034]圖15為各組腫瘤組織p53免疫組化染色圖片(X400)，圖中，+++表示強陽性表達，++表示中等強度陽性表達，+表示弱陽性表達；a為陽性對照組；b為BO~E組；c為1/2CS~BN劑量組；d為1/4CS~BN劑量組；e為模型組。
【具體實施方式】
[0035]下面對本發明的實施例作詳細說明，本實施例在以本發明技術方案為前提下進行實施，給出了詳細的實施方式和具體的操作過程，但本發明的保護範圍不限於下述的實施例。
[0036]實施例1
[0037]單位批處方量(單位處方批用量為100g)的陽離子型鴉膽子油納米乳口服製劑組合物由如下質量百分比的組分組成:
[0038]鴉膽子油3.33%、表面活性劑23.33%、助表面活性劑6.67%,其餘為水相；所述水相中酸的質量佔水相質量的0.75%，正電荷誘導劑的質量佔水相質量的0.75%。[0039]所述的表面活性劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油。
[0040]所述的助表面活性劑為山梨醇。
[0041]所述的正電荷誘導劑為殼聚糖。
[0042]所述的水相中的酸為冰醋酸。
[0043]本實施例中的陽離子型鴉膽子油納米乳組合物的製備工藝為:稱取處方量的聚氧乙烯氫化蓖麻油，山梨醇和鴉膽子油，磁力攪拌均勻，得到油相混合物；稱取處方量的殼聚糖溶解在0.75%的醋酸水溶液中，靜置12h後過濾2次，得到水相混合物。將水相混合物逐滴滴加到油相混合物中，磁力攪拌均勻後，即可得到澄清、透明的乳液。
[0044]本實施例的有益效果是:(I)將製備的陽離子型納米乳組合物稀釋50倍後，測定平均粒徑為22.72nm, Zeta電勢為27.3mv，粒徑分布圖和Zeta電勢圖見附圖1和2。由附圖1和2可見，該納米乳體系的粒徑分布均一，且粒徑小，藥物的分散程度高。Zeta電勢為正值，粒子可通過與帶負電荷的胃腸黏膜發生靜電吸附作用，在有生理型陽離子的環境中也能夠穩定存在，從而更好的促進所包封藥物的吸收。
[0045]實施例2
[0046]單位批處方量(單位處方批用量為100g)的陽離子型鴉膽子油納米乳口服製劑組合物由如下質量百分比的組分組成:
[0047]鴉膽子油3.33%%、表面活性劑23.33%、助表面活性劑6.67%，其餘為水相；所述水相中酸的質量佔水相質量的1.0%，正電荷誘導劑的質量佔水相質量的0.5%。
[0048]所述的表面活性劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油。
[0049]所述的助表面活性劑為甘油。
[0050]所述的正電荷誘導劑為殼聚糖。
[0051]所述的水相中的酸為冰醋酸
[0052]本實施例中的陽離子型鴉膽子油納米乳組合物的製備工藝為:稱取處方量的聚氧乙烯氫化蓖麻油，甘油和鴉膽子油，磁力攪拌均勻，得到油相混合物；稱取處方量的殼聚糖溶解在1.0%的醋酸水溶液中，靜置12h後過濾2次，得到水相混合物。將水相混合物逐滴滴加到油相混合物中，磁力攪拌均勻後，即可得到澄清、透明的乳液。
[0053]本實施例的有益效果是:(I)將製備的陽離子型納米乳組合物稀釋50倍後，測定平均粒徑為23.61nm, Zeta電勢為22.1mv，粒徑分布圖和Zeta電勢圖見附圖3和4。由附圖3和4可見，該納米乳體系粒子的粒徑小，粒徑分布均一，藥物的分散程度高。Zeta電勢為正值，粒子可通過與帶負電荷的胃腸黏膜發生靜電吸附作用，在有生理型陽離子的環境中也能夠穩定存在，從而更好的促進所包封藥物的吸收。
[0054]實施例3
[0055]單位批處方量(單位處方批用量為100g)的陽離子型鴉膽子油納米乳口服製劑組合物由如下質量百分比的組分組成:
[0056]鴉膽子油6.67%、表面活性劑20.00%、助表面活性劑6.67%，其餘為水相；所述水相中酸的質量佔水相質量的1.0%，正電荷誘導劑的質量佔水相質量的0.75%。
[0057]所述的混合表面活性劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油和聚甘油油酸酯的混合物。
[0058]所述的助表面活性劑為甘油。
[0059]所述的正電荷誘導劑為殼聚糖。[0060]所述的水相中的酸為冰醋酸。
[0061]本實施例中的陽離子型納米乳組合物的製備工藝為:稱取處方量的聚氧乙烯氫化蓖麻油，聚甘油油酸酯，甘油和鴉膽子油，磁力攪拌均勻，得到油相混合物；稱取處方量的殼聚糖溶解在1.0%的醋酸水溶液中，靜置12h後過濾2次，得到水相混合物。將水相混合物逐滴滴加到油相混合物中，磁力攪拌均勻後，即可得到澄清、透明的乳液。
[0062]本實施例的有益效果是:(I)將製備的陽離子型納米乳組合物稀釋50倍後，測定平均粒徑為33.88nm, Zeta電勢為20.8mv，粒徑分布圖和Zeta電勢圖見附圖5和6。由附圖5和6可見，該納米乳體系粒子粒徑小，分布均一，藥物的分散程度高。Zeta電勢為正值，粒子可通過與帶負電荷的胃腸黏膜發生靜電吸附作用，在有生理型陽離子存在的環境中能夠穩定存在，從而更好的促進藥物的吸收。
[0063]實施例4
[0064]單位批處方量(單位處方批用量為100g)的陽離子型鴉膽子油納米乳口服製劑組合物由如下質量百分比的組分組成:
[0065]鴉膽子油10.00%、表面活性劑17.50%%、助表面活性劑5.83%，其餘為水相；所述水相中酸的質量佔水相質量的1.0%，正電荷誘導劑的質量佔水相質量的0.75%。
[0066]所述的混合表面活性劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油和聚甘油油酸酯的混合物。
[0067]所述的助表面活性劑為甘油。
[0068]所述的正電荷誘導劑為殼聚糖。
[0069]所述的水相中的酸為冰醋酸
[0070]本實施例中的陽離子型納米乳組合物的製備工藝為:稱取處方量的聚氧乙烯氫化蓖麻油，聚甘油油酸酯，甘油和鴉膽子油，磁力攪拌均勻，得到油相混合物；稱取處方量的殼聚糖溶解在1.0%的醋酸水溶液中，靜置12h後過濾2次，得到水相混合物。將水相混合物逐滴滴加到油相混合物中，磁力攪拌均勻後，即可得到澄清、透明的乳液。
[0071]本實施例的有益效果是:(I)將製備的陽離子型納米乳組合物稀釋50倍後，測定平均粒徑為41.38nm, Zeta電勢為18.5mv，粒徑分布圖和Zeta電勢圖見附圖7和8。由附圖7和8可見，該納米乳體系粒子粒徑小，粒徑分布均一，藥物的分散程度高。Zeta電勢為正值，粒子可通過與帶負電荷的胃腸黏膜發生靜電吸附作用，在有生理型陽離子存在的環境中能夠穩定存在，從而更好的促進所包封藥物的吸收。
[0072]實施例5
[0073]通過建立人肺腺癌細胞A549裸鼠皮下移植瘤模型，以環磷醯胺為陽性對照藥，市售鴉膽子油口服乳液(B0~E)為參比製劑，檢驗所發明的陽離子型鴉膽子油納米乳口服製劑(CS~BN)的抗腫瘤作用。
[0074]成瘤裸鼠隨機分成5組:模型組(生理鹽水，IOml -kg^1, ig, q.d.)、陽性對照組(環磷醯胺，51.9mg.kg~1.d~\ ip, q.d.)、參比製劑組(BO ~E, 8.65ml.kg~1.d~\ ig, q.d.)、1/2CS ~BN 劑量組(3.75ml.kg~1.d~\ ig, q.d.)和 1/4CS ~BN 劑量組(1.88ml.kg ~1.d~\ ig, q.d.)，其中參比製劑組的給藥劑量(按鴉膽子油的含量算)為1/2CS~BN劑量組給藥劑量的2倍，為1/4CS~BN劑量組組給藥劑量的4倍。觀察各組裸鼠的生命體徵(體重、食慾和活動狀態等)，並用遊標卡尺測量皮下移植瘤的最長徑和最短徑，通過計算相對腫瘤體積的變化、相對腫瘤增殖率和腫瘤倍增時間來考察各組製劑對腫瘤生長的抑制作用。
[0075]結果表明，模型組的相對腫瘤體積成直線增長趨勢，陽性對照組、參比製劑組和1/2CS~BN劑量組之間腫瘤的生長趨勢沒有顯著性的差異(p>0.05)，如圖9所示；各組的相對腫瘤增殖率分別為47.1%, 48.6%和49.2%(p>0.05); 1/4CS~BN劑量組對移植瘤的生長也有一定的抑制作用，其相對腫瘤增殖率為63.3%，與陽性對照組，參比製劑組和1/2CS~BN劑量組相比均有統計學差異(p〈0.05)。如圖10所示，模型組的腫瘤倍增時間最短(8.2天)，與其他各組相比均有統計學意義。陽性對照組(15.2天)、參比製劑組(15.3天)和1/2CS~BN劑量組(15.0天)的腫瘤倍增時間沒有顯著性差異。1/4CS~BN劑量組(8.2天)的腫瘤倍增時間與模型組和參比製劑組(B0~E)相比均有統計學差異(p〈0.05)。
[0076]同時通過HE染色法觀察腫瘤組織病理變化和採用免疫組化技術檢測蛋白(VEGF、Caspase~3和p53)在腫瘤組織中的表達。其中，血管內皮細胞生長因子(VascularEndothelial Growth Factor, VEGF)是一種高度特異性的有絲分裂原，能直接刺激新生血管的形成，是公認的最重要和最強的促血管生成因子；腫瘤組織中VEGF的表達越高，腫瘤細胞的分裂、增殖能力越強。Caspase~3是細胞凋亡中的關鍵酶，在癌組織中的陽性表達率低於癌旁正常組織，提高腫瘤組織中Caspase~3的表達能夠降低腫瘤細胞的轉移和促進腫瘤細胞的凋亡，延長生存期。P53蛋白分為野生型p53蛋白和突變型p53蛋白。野生型P53蛋白促凋亡刺激蛋白是參與細胞凋亡的蛋白家族，是重要的抑癌基因之一；突變型p53基因不但喪失了抑癌基因的功能，而且還獲得了促進惡性轉化的活性而成為癌基因。腫瘤惡化程度越高，突變型P53的表達越強。野生型p53基因蛋白能夠快速被降解，半衰期短，在細胞中含量低於免疫組 化技術的檢測限；而突變型P53基因蛋白半衰期延長約20倍、穩定性強並在細胞核內累積，能夠通過免疫組化方法檢測，因此P53免疫組化反應檢測到的是P53突變基因蛋白。
[0077]將經HE染色後的腫瘤組織切片置於光學顯微下分別放大200和400倍觀察各組腫瘤組織病理變化，如圖11和12所示。模型組和1/4CS~BN劑量組的腫瘤組織內癌細胞排列緊密，數量多，異型性明顯(多為多邊形或圓形)；細胞核大，深染，細胞質較少，核漿比明顯異常。個別癌細胞出現水腫壞死，有時可見巢狀結構。壞死區較少，且多為中心性壞死，程度較輕。陽性對照組、BO~E組和1/2CS~BN劑量組的腫瘤組織的中心和邊緣常見不同程度的壞死，有的呈梭狀，有的成片狀，有些血管呈分支狀分布；壞死類型為凝固性壞死或者液化性壞死。癌細胞數量少，排列稀疏，細胞間距寬，三者之間沒有明顯的差異。
[0078]VEGF免疫組織化學染色陽性細胞胞質呈棕黃色顆粒沉著，如圖13所示；Caspase~3免疫組化實驗陽性染色為棕黃色顆粒，定位於胞漿中，如圖14所示；各組VEGF和Caspase~3陽性表達區域的累積光密度值如表1所示。p53蛋白免疫組化實驗陽性染色為棕褐色顆粒，定位於胞核中，應用Biosens Digital Imaging System vl.6彩色圖像分析系統，在高倍鏡(400倍)下，使腫瘤細胞充滿觀察視野，隨機提取出ρ53陽性表達的典型區域，觀察陽性表達的強度，切片細胞染色陽性率小於25%為陰性，陽性率大於25%為陽性。其中陽性細胞率在25%~50%之間為弱陽性( + )，陽性率在50%~75%之間為中度陽性(++)，陽性率大於75%為強陽性(+++)，如圖15所示。實驗結果表明，陽性對照組、BO~E組、1/2CS~BN劑量組和1/4CS~BN劑量組均能顯著下調腫瘤組織中VEGF和ρ53的表達，上調Caspase~3的表達，與模型組相比均有顯著性差異(ρ〈0.005)。BO~E組與1/2CS~BN劑量組對各蛋白的上調或者下調的作用相當，表明製得的新製劑CS~BN對肺腺癌細胞A549皮下移植瘤具有良好的抑制生長作用。
[0079]其中:
[0080]腫瘤體積(V) =l/2Xab2 (a和b分別為移植瘤的最長徑和最短徑)
[0081]相對腫瘤體積(RelativeTumor Volume, RTV) = Vt/V0 (V。為分籠給藥時(即 d0)測得的腫瘤體積，Vt為每一次測量的腫瘤體積)
[0082]相對腫瘤增殖率(T/C (%)) = TRTV/CRTVX 100 (TRTV為實驗組的RTV，CRTV為模型組的RTV)。
[0083]表1腫瘤組織VEGF和Caspase~3陽性區平均光密度值
【權利要求】
1.一種陽離子型鴉膽子油納米乳口服製劑組合物，其特徵在於，所述口服製劑組合物由如下質量百分比的組分組成: 鴉膽子油3.33%~10.00%、表面活性劑17.50%~23.33%、助表面活性劑5.83%~6.67%，其餘為水相；所述水相中酸的質量佔水相質量的0.5%~2%，正電荷誘導劑的質量佔水相質量的0.05%~1.00% ;其中，所述表面活性劑為聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚甘油油酸酯以及Solutol HS15中的一種或多種；所述助表面活性劑為葡萄糖、甘油、山梨醇或卡必醇中的一種或多種；所述正電荷誘導劑為殼聚糖、硬脂胺、油胺和N-三甲基化殼聚糖中的一種或多種。
2.如權利要求1所述的口服製劑組合物，其特徵在於，所述口服製劑組合物中組分顆粒的粒徑為10~100nm。
3.如權利要求1所述的口服製劑組合物，其特徵在於，所述口服製劑組合物的Zeta電勢為(+10)~(+30) mv。
4.如權利要求1所述的口服製劑組合物，其特徵在於，所述水相中的酸為冰醋酸或濃鹽酸。
5.如權利要求1至4任一項所述的口服製劑組合物，其特徵在於，所述口服製劑組合物的劑型為口服乳液、軟膠囊劑或顆粒劑。
6.如權利要求1至4任一項所述口服劑組合物的製備方法，其特徵在於，所述方法是將表面活性劑、助表面活性劑和鴉膽子油混合成油相混合物，然後將含有酸和正電荷誘導劑的水相逐滴滴加到油相混合物中，攪拌均勻。
7.如權利要求5所述口服製劑組合物顆粒劑的製備方法，其特徵在於，所述方法是將表面活性劑、助表面活性劑和鴉膽子油混合成油相混合物，然後將含有酸和正電荷誘導劑的水相逐滴滴加到油相混合物中，攪拌均勻，得納米乳液，再加入聚氧乙烯吡咯烷酮或麥芽糖糊精固化，即得口服製劑組合物顆粒劑；其中，所述聚氧乙烯吡咯烷酮或麥芽糖糊精的加入量為每3~9mg的納米乳液中加入1~3mg的聚氧乙烯吡咯烷酮或麥芽糖。
【文檔編號】A61P1/04GK103800402SQ201410064055
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2014年2月25日 優先權日:2014年2月25日
【發明者】向大雄, 戴偉, 劉新義, 李新中, 朱運貴, 李健和, 李煥德, 劉韶 申請人:中南大學湘雅二醫院