高對映體純鄰氨基醇的合成方法

2023-09-19 09:27:55 3

專利名稱：：高對映體純鄰氨基醇的合成方法
技術領域：
：本發明涉及一種四個鄰氨基醇類天然化合物，尤其是涉及一種以天然胺基酸為原料，簡潔、高立體選擇性的合成手性鄰氨基醇化合物的方法。
背景技術：
：(2&3i)-2-氨基十二碳-3-醇(1)是2004年由美國和巴西學者聯合，從在巴西採集到的海鞘類生物C/ave/i"a中分離得到的(/AtoiVo"2004，67，1879)。(2&3i)-2-氨基十二碳-3-醇(l)具有非常優良的抗真菌活性，尤其是對抗假絲酵母(Off^Vf"a/6/c""s)ATCC10231表現出比臨床使用的抗真菌藥更顯著的活性。(2&3及)-2-氨基十四碳-3-醇(XestoaminolC,2)是1990年Jimenez和Crews從斐濟海綿體^^tospoMg/fl[的代謝物中提取的(J/Vw/.1990，53，978)，是一種逆轉錄酶抑制劑，同時具有抗寄生蟲和廣譜抗菌活性。(2S，3及)-2-氨基十六碳陽3-醇(Spisulosine,3)是從蛤Sp/ra/a/o(v"^ffm分離的，2000年Acila等(Omcw丄e".2000,152,23)報導它能夠抑制細胞分裂，具有針對多種人癌症細胞系的抗增殖活性和小鼠實驗中抑制腫瘤生長。而二氫鞘氨醇(DHS)4是構成鞘脂類(包括鞘磷脂和糖鞘脂)的主鏈部分的鞘氨醇在體內的生物合成的重要一環(有機化學，1997，17,411)。正是由於這兒個鄰氨基醇化合物具有獨特的生物活性和重要的藥用價值，引起了人們對它們強烈的興趣，但是這類化合物在自然界的含量有限，所以建立一個通用的簡潔的合成方法顯得十分重要。手性鄰氨基醇類化合物的合成主要在於兩個手性中心的構築，有以不對稱合成方法實現，有用手性元途徑來構築，例如將天然胺基酸的氨基直接轉變為氨基醇的胺基，也有從糖出發改造合成手性純的氨基醇。可大致歸納為以下幾類1.通過手性胺基酸衍生物來合成光學活性的d-胺基酸在手性天然產物合成中起著重要的作用。a-胺基酸是oi-氨基醛的前體，a-胺基酸被還原為醛後，醛基可與不同親核試劑進行加成反應。利用有機金屬試劑對a-氨基醛的加成(Cfe肌iev.1999,99,1121],立體選擇性與AO:保護基密切相關。當iV上保護基Boc-，Cbz-，Poc-，金屬有機試劑(格氏試劑，烯丙基鋰，硫葉立德等)對其加成，由於螯合作用不明顯，其非對映選擇性只有1:1-1:3(C/^傲iev.1989,89，149);但烷基金屬試劑，當金屬為銅和錳時，螯合作用顯著，^.6.值可達到80-95%(T^ra/ze^w71994,35,1969)。當金屬有機試劑為烯丙基或烯醇鋅試劑，同時在體系中加入Lewis酸如TiCl4，SnCU，MgCl2,這類二齒配體參與下螯合作用產生的中間體為主，產物主要為反式(7^ra^rfrow丄e仏1994,35,1969)。而Lewis酸為BF3則導向非螯合作用產生的中間體，產物主要以順式為主(J.Org.Chem.1994,59,3762)。另一類由絲氨酸衍生得到的Gamer醛，格氏試劑、炔鋰、烯醇鋰對其加成時，主要生成非螯合作用控制的產物，產物的立體構型主要由空間位阻決定，即以反式產物為主(7^ra/^&o"1996,52,11673)。Gamer醛已被用於鞘氨醇的合成(//e/v.Ou附.^cto1988，71,354)。與(及，/)-烯丙基硼化物反應，主要得到以順式為主的產物，而與0,5)-烯丙基硼化物反應時，產物以反式構型為主UOg.Oe附.1995,60,798)。而當iV上保護基為雙節基時，有機金屬試劑加成生成非螯合作用控制的產物。當iV被保護成二苯甲亞胺的胺基酸甲酯，經DIBAL-H還原到醛、格氏試劑加成、水解得到a-取代的鄰氨基醇，非對應選擇性可達到(818):1(7^ra/e(/raw丄e仏1990,31,4985)。光學活性的a-胺基酸衍生的a-氨基酮被不對稱還原試劑或在不對稱催化劑存在下被還原為氨基醇(re加/ec/ra":^ywwe^1999，10,1441)。大部分還原劑由於a-螯合過渡態都得到以反式為主的還原產物，Zn(BH4)/THF體系非對映選擇性最好，可能是由於的Zn的螯合作用最大；Me4NBH(OAc)3/CH3CN-AcOH則得到順式還原產物為主，是由於|3-羥基導向的還原(參見表l)。表ltableseeoriginaldocumentpage5Weinreb醯胺與金屬有機試劑反應得到a-氨基酮，再用NaBH4還原，7V上大位阻的保護基也可使還原有很高的立體選擇性9:1)(7fefr"AWran:J砂rawe/A71990,1,375)。2.其他方法(1)非a-氨基醛酮的羰基化合物為原料胺基酸酯(7V,iV-二(三甲基矽烷)甘氨酸三甲基矽酯)可被LDA等強鹼去質子化成烯醇式，進而與醛反應得到鄰氨基醇(乂Og.Oie附.1979,44，3967)。酮被轉化為烯胺後也可被還原為鄰氨基醇。1995年，Singaram等UOg.CAew.1995,60，2026)報導了用典型的單垸基或二垸基取代的硼垸如二環己基硼烷對脂肪族或芳香醛酮的烯胺的硼氫化反應，緊接一個氧化步驟，可以很好的產率得到相應的(3-氨基醇，dlpc2BH被證明是一種高效的不對稱硼氫化試劑，&6.值為50%~86%。(2)以環氧化合物為原料手性環氧化合物的開環和環氧化合物不對稱開環是製備手性鄰氨基醇一大類方法(r"ra編脂1996，52,7063)。對於不對稱環氧化合物，以胺類化合物作為親核試劑，傾向於進攻位阻最小的碳原子(JOrg.Cte附.1994，59,7746)。其他含氮化合物如疊氮類、腈類也可作為親核試劑。若採用三甲基氰基矽烷作為親核試劑開環，可得到反式氰基矽醚化合物，再經水解得到反式鄰氨基醇衍生物(■/Cfem.1982，104，5849)。(3)以氮雜環丙烷為原料氮雜環丙烷與環氧化合物類似，相對的開環的親核試劑選用含氧的親核試劑，如水、醇、羧酸等UOg.CAe附.1995,60,2514)。羥基氮雜環丙烷化合物在強鹼作用下經過氮雜Payne重排，再和金屬有機試劑反應得到W-保護的鄰氨基醇類化合物(7Wra/iedra"1996,52,11739)。(4)以烯烴為原料不對稱羥氨化是以奎寧或奎寧定的衍生物作為手性配體，以OsCM乍為氧化劑，選擇不同的氧化-供氮試劑，僅一步反應就可將烯烴轉化為手性鄰氨基醇類化合物的方法。氧化-供氮試劑一般為分子中同時含有氨基和羰基，可選用磺醯胺類、W-氯代氨基甲酸酯、JV-溴代乙醯胺(有機化學，1999,19,565)。2004年，Lee等(砂"/e".2004，10,1673)報導了親電試劑促進的烯基與羥基氧上帶親核性W烯丙醇的分子內環化。2008年，Meyer等(7^ra/e^wZe".2008，49,2902)報導了(￡)-3-氮雜烯丙醇衍生物的[2，3卜Wittig重排來製備，醇上帶有吸電子基團時重排產物為順式，若帶給電子基團則以反式產物為主。
發明內容本發明的目的在於提供一種以廉價天然胺基酸——L-丙氨酸、L-絲氨酸為原料的高對映體純鄰氨基醇的合成方法。本發明的具體合成路線如下脾2、COOBn■COOH保護R還原,2■CH2OH5aR=HAlanine5bR=OH，丄國Serine6aR=H6bR=OH6cR=OTBS7aR=H7bR=OTBS氧化，n2■CHO加成脫保護NH,8aR=H8bR=OTBSOH9aR:H，R^C9H！99bR,R廣CuH239cR=H,R產C!美9dR=OTBS,RfCuHwOH1R=H,Ri=C9H192R=H,R廣CuH233R=H,RfC^H^4RK)H,R廣C,5H^本發明包括以下步驟1)胺基酸5與K2C03混合溶於水與醇混合溶劑，加入節基滷代物，加熱反應，經分離、純化得到苄基保護的化合物6;2)化合物6以THF或MeOH溶劑稀釋，與一種還原劑反應，經柱層析後得到化合物7;3)化合物7以CH2Cl2為反應溶劑，用Swem氧化劑氧化為醛8，控制反應混合物溫度為一200'C，加入C11C15的格氏試劑發生加成反應，得到化合物9;4)化合物9以MeOH為溶劑，用Pd/C催化氫解，分離，純化得到高對映體純鄰氨基醇。在步驟1)中，按體積比，水與醇混合溶劑中的水醇最好為1:2，加熱反應的溫度最好為80100'C，加熱反應的時間最好為15h,苄基滷代物最好為苄溴或苄氯等。在步驟2)中，化合物6以THF或MeOH溶劑稀釋，摩爾濃度為0.5mol/L，與一種還原劑反應的溫度最好為0'C，反應的時間最好為4h，還原劑最好為LAH或NaBH4等。在步驟3)中，化合物7在一78'C下以CH2Cl2為反應溶劑，摩爾濃度0.35mol/L，所述的格氏試劑是一種由C11C15的溴代烴與金屬鎂在THF中於3035'C下反應製備，格氏試劑最好為C9H19MgBr，CnH23MgBr或dsHMMgBr等；按摩爾比，化合物7與格氏試劑的比例為1:(610)。在步驟4)中，化合物9以MeOH為溶劑，摩爾濃度最好為0.07mol/L;用Pd/C催化氫解最好用相當於化合物9質量分數20%的Pd/C催化氫解24h，Pd/C最好含Pd10%。9d在催化氫解時需加入HC1同時脫除TBS-。本發明是一種以廉價的天然胺基酸L-丙氨酸、L-絲氨酸為原料，高立體選擇性地合成了四個具有重要生理活性的手性鄰氨基醇化合物。在氧化加成一步採用一瓶兩步方法，減少C-2外消旋化，而且加成的立體選擇性很高。所用試劑均為常用試劑，具有一定的應用價值。具體實施例方式下面通過實施例對本發明作進一步的說明。實施例1(2S，3i)-2-氨基十二碳-3-醇(l)的合成步驟l.L-丙氨酸(1.50g，16.8,ol)、K2C03(8.10g，58.8mmol)溶解於水(13mL)和乙醇(6.5mL)的混合溶劑中，BnCl(6.8mL，58.8mmo1)加入混合物中，加熱到95100'C反應15h。反應結束後將反應混合物降溫後分液，上層有機層濃縮後快速柱層析(乙酸乙酯:石油醚=1:IOO)得到化合物6a，產率87%。[a]D20-90.8(c1.0，CHC13).IR(film)v籠:3062，3038,2926，2855,1739，1495,1457,1358，1138,1063cm";^雨R(400MHz，CDC13)5:1.34(d,7=7.1Hz,3H,CH3)，3.55(q,=7.1Hz,1H,NCH),3.62(d,J=14.0Hz,2H,PhCH2),3.82(d,/=14.0Hz,2H,PhCH2)，5.14(d，■/=12.3Hz,2H,PhCH2),5.21(d,/=12.3Hz，2H,PhCH2),7.23-7.41(m，15H，ArH);13CNMR(lOOMHz，CDC13)S:14.9，54.3,56.1，66.0，126.9，128.2，128.2,128.4，128.5，128.6，136.1,139.8,173.5;MS(ESI)m/z360(M+H+，100)。步驟2.0'C下將6a(4123mg，11.5mmol)的THF(5mL)溶液滴加到LAH(859mg，25.3mmol)的THF(30mL)懸濁液中，反應混合物反應4h後，Et20(15mL)稀釋，依次小心滴加H20(0.85mL)，10%NaOH(0.85mL)，H20(1.7mL)。無機沉澱多次用MeOH萃提，抽濾得到有機層，濃縮後快速柱層析(乙酸乙酯石油醚=1:10)得到化合物7a(2589mg，9.77匪ol)，產率85%。M.p.40-41°C(EtOAc/PE).[a]D2。+93.4(c1.0,CHC13).IR(film)umax:3427,3021，2971,2921，2847,2797，1739，1702,1602,1490，1457,1366，1250,1042cm—1;'HNMR(400MHz,CDC13)S:0.97(d，/=6.7Hz，3H,CH3)，2.94-3.03(m,1H，CHN),3.13(s,1H，OH),3.31-3.36(m，3H,PhCH2，CH2OH)，3.45(t，/=10.5Hz,1H，CH2OH)，3.81(d，>/=13.3Hz,2H,PhCH2),7.21-7.35(m，10H，ArH);13CNMR(100MHz，CDC13)S:8.6,52.8,54.1,62.6，127.1,128.4,128.9,139.2;MS(ESI)m/z256(M+H+,100),278(M+Na+,30)。步驟3.-78。C下，DMSO(0.72mL，10.2mmol)滴加到(COC1)2(0.44mL5.1mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中，lOmin後，7a(518mg，2.0mmol)的CH2C12滴加到反應混合物中。反應30min後，/-Pr2NH(1.4mL，10.2mmol)滴加到混合物中，然後自然升至室溫並保持1h。反應混合物再次降溫至-20°C，滴加C9H19MgBr(16mmolinTHF32mL)。反應在0。C以下保持2h後加入飽和NH4Cl淬滅反應，乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮後快速柱層析(乙酸乙酯石油醚=1:10)得到化合物9a(433mg,1.1讓ol)，產率56%。[a]D20+47.1(c0.2,CHC13).IR(film)\)raax:3369,2922,2847,1607，1449,1374，1117cm";'HNMR(400MHz,CDC13)3:0.88(t,/=6.9Hz，3H,CH3),1.10(d,/=6.8Hz,3H,CH3),1.14-1.42(m，15H,CH2),1.62-1.74(m,1H，CH2),1.79(s，1H，OH)，2.71(qd:7q=6.5Hz,力=6.8Hz,CHN)，3.47(d,J=13.8Hz,2H，PhCH2),3.56-3.62(m,1H,CHOH),3.76(d，/=13.8Hz,1H，PhCH2)，7.19-7.35(m,10H，ArH);13CNMR(100MHz,CDC13)S:8.6，14.1，22.8，25.9,29.3，29.5,29.6,29.7,31.8,34.3,54.8,57.2,73.6，126.8，128.2，128.7，140.1;MS(ESI)m/z382(M+H+，100)，404(M+Na+，10).Anal,calcdforC26H39NO:C,81.84;H，10.30;N，3.67.Found:C，81.81;H,10.18;N，3.66.步驟4.9a(55mg，0.14mmol)與10%Pd/C(20mg)混合於MeOH(2mL)中，持續通入H2，劇烈攪拌反應24h以上。過濾，濾餅用MeOH多次洗，合併甲醇溶液，濃縮後快速柱層析(MeOH:CH2Cl2:NH3.H20=1:10:1)得到化合物1(22mg，0.11mmol)，產率80%。[a]D20+5.2(c0.4,MeOH){lit.[1〗[a]D29+4.5(c0.22,MeOH)}.IR(film)"max:3394,3311,2922,2847，1583,1470，1381，1061cm.1;!HNMR(400MHz，CD3OD)S:0.90(t，</=6.9Hz，3H，CH3)，1.04(d，=6.6Hz,3H,CH3)，1.30-1.54(m，16H，CH2)，2.77(qd，Jq=6.6Hz，/<!=4.0Hz，CHN)，3.59(ddd，/=8.6，4.0，4.0Hz,1H,CHOH);13CNMR(100MHz,CD3OD)5:14.5,17.3，23.8，27.3,30.5,30.81,30.87,30.9,33.1，34.0，52.1，76.5;MS(ESI)m/z202(M+f,100%);HRMSCalcdfor[C12H27NO+H]+:202.2165.Found202.2170.實施例2與實施例l類似，區別在於由L-丙氨酸製備化合物6a，加熱溫度為8085°C。實施例3與實施例l類似，區別在於由L-丙氨酸製備化合物6a，用苄溴代替苄氯^實施例4(2&3及)-2-氨基十四碳-3-醇(2)的合成與實施例l類似，區別在於步驟3中，由化合物7a製備化合物9b，用CuH23MgBr代替C9H19MgBr。[a]D20+20.4(c0.5,CHC13).IR(film)wmax:3361,2922,2847,1602,1453,1366,1084cirf1;NMR(400MHz,CDC13)S:0.88(t,■/=6.9Hz,3H,CH3),1.10(d,■/=6.8Hz,3H,CH3),1.18-1.35(m,19H,CH2),1.64-1.74(m,1H,CH2),1.78(s,1H,OH),2.71(qd,Jq=6.7Hz,/d=6.7Hz,CHN)，3.47(d，/=7.9，4.0，3.8Hz,1H,CHOH);13CNMR(100MHz,CDC13)S:14.5,17.3,23.8,27.3,30.5,30.81,30.87,30.9,33.1,34.0，52.1,76.5;MS(ESI)m/z230(M+H+，100%);HRMSCalcdfor[C14H31NO+H]+:230.2478.Found230.2480。實施例5(2&3及)-2-氨基十八碳-3-醇(3)的合成與實施例l類似，區別在於步驟3中，由化合物7a製備化合物9c，用dsH^MgBr代替C9H19MgBr。[a]D20+17.4(c0.3,CHC13).IR(film)vmax:3386,2925，2847，1598,1449,1366,1109cm-1;!HNMR(400MHz,pDCl3)S:0.88(t，/=13.8Hz,2H，PhCH2),3.59(ddd,J=8.8，6.4,3.1Hz,1H,CHOH),3.76(d,J=13.8Hz,2H,PhCH2),7.17-7.37(m，10H，ArH);13CNMR(100MHz，CDC13)S:8.6，14.1，22.7，25.9,29.3，29.6,29.7,31.9,34.2,54.8,57.2,73.6，126.8，128.2,128.7，140.1;MS(ESI)m/z466(M+H十，100).Anal,calcd.forC32H51NO:C,82:52;H,11.04;N,3.01.Found:C,82.45;H,10.33;N,3.64。步驟4.9c(112mg，0.24mmol)與10%Pd/C(30mg)混合於MeOH(3mL)中，持續通入H2，劇烈攪拌反應24h以上。過濾，濾餅用MeOH多次洗，合併甲醇溶液，濃縮後快速柱層析(MeOH:CH2C12:NH3'H20=1:10:1)得到化合物3(56mg，0.19mmol)，產率82%。[a]D20+10.2(c0.4,CH3OH).IR(film)umax:3394，3311,2922，2847,1583,1470,1381,1061cm—1;麗R(400固z，CD3OD)0.90(t,J=6.8.Hz,3H,CH3)，1.18(d,/=6.8Hz,3H,CH3),1,25-1.55(m,28H,CH2)，3.17(qd,Jq=6.8Hz,Jd=3.2Hz，1H,CHN),3.61-3.66(m,1H,CHOH);"CNMR(100MHz，CD3OD)S:13.1，14.5，23.8，27.1，30.5,30.7，30.8,30.8,33.1,34.0，52.6，76.7;MS(ESI)m/z286(M+H+，100%);HRMSCalcdfor[C18H39NO+H]+:286.3104.Found286.3110。實施例5二氫鞘氨醇(4)的合成步驟1.與實施例1步驟1類似，區別在於用L-絲氨酸代替L-並氨酸，以50%產率得到6b。[a]D20-132.5(c1.0，CHC13){lit.[46J[a]D20-120.1(c1.0,CHC13)}.IR(film)umax:3431，3029,2921,2847,1735,1714,1490,1453,1366,1258,1221,1167，1026cm.1;麗R(400MHz,CDC13)S:2.56(s,1H,OH),3,56-3.66(m,3H,CHNandPhCH2),3.72-3.79(m,2H,CH2OH),3.87(d,/=13.4Hz,2H,PhCH2)，5.18(d，/=12.2Hz，1H,PhCH2)，5.26(d，/=12.2Hz，1H,PhCH2),7.18-7.44(m，15H,ArH);13CNMR(100MHz,CDC13)S:54.6，59.2，61.8，66.2，127.3，128.3，128.4，128.5，128.8,135.5，138.5，171.0;MS(ESI)m/z376(M+H+，100)。6b(2411mg，6.4rnrno1)與咪唑(525mg，7.7mmol)溶解在CH2C12(10mL)中，冷卻到0'C後滴力[]TBSCl(1165mg，7.7mmol)的CH2C12(3mL)溶液。加完後升至室溫反應過夜。過濾出去無機鹽後，有機層濃縮、快速柱層析(乙酸乙酯石油醚=1:50)得到化合物6c(3049mg，6.2腿ol)，產率97%。[a]D2—57.8(c0.9,CHC13).IR(film)umax:3406,3029,2955,2926,2851,1731,1457,1262,1000cm";!HNMR(400MHz,CDC13)S:0.00(s,6H,(CH3)2Si)，0.86(s,9H，/-BuSi),3.62(t，/=5.6Hz,3H，CHN)，3.69(d,J=14.0Hz，2H，PhCH2)，3.89-3.94(m，1H,CH20),3.96(d，/=14.0Hz,2H，PhCH2),4.01-4.08(m，1H,CH20)，5.19(d,/=12.3Hz,1H，PhCH2),5.30(d，/=12.3Hz,1H,PhCH2),7.21-7.47(m,15H,ArH);13CNMR(lOOMHz，CDC13)S:-5.7，-5.6，18.1，25.8,55.4,62.6,62.9，66.0,126.9,128.2,128.2，128.3，128.5,128.7,136.0,139.7,171.4;MS(ESI)m/z490(M+H+,100)。步驟2.向CaCl2(2716mg，24.5mmol)的THF(15mL)溶液中倒入NaBH4(1618mg，5.32mmol)，混合物降溫到0。C後，加入6c(2603mg，5.32mmol)的EtOH(7.5mL)溶液。反應混合物升至室溫反應過夜。飽和NaHC03淬滅，lOOmL水稀釋，乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮後快速柱層析(乙酸乙酯石油醚=1:20)得到化合物7b(1864mg，4.84mmol)，產率91%。[a]D20+58.1(c1.0，CHC13).IR(film)vmax:3406，3029,2955,2926,2851,1731,1457，1262,1000cm";!HNMR(400MHz,CDC13)5:0.07(s,3H,CH3Si),0.08(s，3H,CH3Si)，0.9(s，9H，f-BuSi),2.92(s，1H,OH),3.00(tt，■/=5.8，9.1Hz,1H,CHN)，3.50-3.59(m，2H，CH2OH),3.65(d,/=13.4Hz,2H,PhCH2),3.72(dd,/=10.6，5.8Hz,1H,CH2OTBS),3.85(dd,/=10.6,5.8Hz,1HCH20),3.89(d,/=13.4Hz,2H,PhCH2),7.21-7.33(m,10H,ArH);13CNMR(100MHz,CDC13)S:-5.6,—5.5,18.1,25.8,54.0,59.5,59.9,60.8，127.1,128.4，128.9，139.6;MS(ESI)m/z386(M+H十，100)。步驟3.—78。C下，DMSO(0.28mL，3.90mrno1)滴加到(COC1)2(0.17mL，1.95mmo1)WCH2C12(2mL)溶液中，10min後，7b(300mg,0.78mmo1)的CH2CV滴加到反應混合物中。反應30min後，/-Pr2NH(0.55mL，3.90mmo1)滴加到混合物中，然後自然升至室溫並保持lh。反應混合物再次降溫至-20。C，滴加d5H^MgBr(16mmolinTHF32mL)。反應在0t:以下保持2h後加入飽和NH4Cl淬滅反應，乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮後快速柱層析(乙酸乙酯石油醚=1:30)得到化合物9d(232mg,0.39mmol)，產率50%。[a]D20+26.5(c0.4，CHC13).IR(film)umax:3453,2926,2856，1633,1462,1252,1073cm-1;&NMR(400MHz，CDC13)S:0.09(s,3H,CH3Si),0.11(s,3H,CH3Si)，0.91(s,9H，f-BuSi),1.13-1.41(m,30H,CH2),1.68-1.79(m,1H，CH2)，2.63-2.70(m,1H,CHNH),2.99(s,1H,OH)，3.62(d，</=13.8Hz,2H,PhCH2),3.833.91(m,3H，PhCH2andCH2OTBS)，3.96-4.05(m，2H，CHOHandCH2OTBS),7.197.35(m，10H，ArH);13CNMR(100MHz,CDC13)S:—5.6,—5.5，14.1,18.0,22.7，25.5，25.8,29.4,29.7，29.7,31.9，35.0,55.3，61.2，61.3，72.2,126.9,128.2,128.8,140.0;MS(ESI)m/z596(M+H+,100).Anal,calcdforC32H5iNO:C,76.58;H,10.99;N,2.35.Found:C,76.25;H,11.31;N,2.55。步驟4.9d(90mg，0.15mmol)與10。/oPd/C(20mg)混合於MeOH(2mL)中，滴加幾滴HC1(6N)，持續通入H2，劇烈攪拌反應24h以上。過濾，濾餅用MeOH多次洗，合併甲醇溶液，濃縮後快速柱層析(MeOH:CH2C12:NH3'H20=1:10:1)得到化合物4(36mg，0.12腿ol)，產率80%。M.p.7880。C(MeOH/CH2C12).[a]D20+10.5(c0.8，MeOH).IR(film)v隨3394，3312，2922,2847，1587，1472,1381,1060cm1;&NMR(400MHz，CD3OD)S:0.90(t,/=6.8Hz,3H,CH3)，1.26-1.39(m，26H,CH2),1.48-1.58(m，2H，CH2),2.73(線/=4.2，5.3，7.6Hz,1H，CHN)，3.43-3.55(m，2H，CH2OHandCHOH),3.73(dd,/=4.2,10.9Hz，1H，CH2OH);13C麗R(lOOMHz，CD3OD)S:14.5,23.8,27.1,30.5,30.9,33.1，34.4，58.2,64.1,73.8;MS(ESI)m/z302(M+H+,100);HRMSCalcdfor[C18H39N02+H]+:302.3054.Found302.3054。權利要求1.高對映體純鄰氨基醇的合成路線如下2.高對映體純鄰氨基醇的合成方法，其特徵在於包括以下步驟1)胺基酸5與K2C03混合溶於水與醇混合溶劑，加入苄基滷代物，加熱反應，經分離、純化得到節基保護的化合物6;2)化合物6以THF或MeOH溶劑稀釋，與一種還原劑反應，經柱層析後得到化合物7;3)化合物7以CH2Cl2為反應溶劑，用Swem氧化劑氧化為醛8，控制反應混合物溫度為一200'C，加入C11C15的格氏試劑發生加成反應，得到化合物9;4)化合物9以MeOH為溶劑，用Pd/C催化氫解，分離，純化得到高對映體純鄰氨基醇。3.如權利要求2所述的高對映體純鄰氨基醇的合成方法，其特徵在於在步驟l)中，按體積比，水與醇混合溶劑中的水醇為1:2。4.如權利要求2所述的高對映體純鄰氨基醇的合成方法，其特徵在於在步驟l)中，加熱反應的溫度為80100'C，加熱反應的時間為15h。5.如權利要求2所述的高對映體純鄰氨基醇的合成方法，其特徵在於在步驟l)中，苄基滷代物為苄溴或苄氯。6.如權利要求2所述的高對映體純鄰氨基醇的合成方法，合物6以THF或MeOH溶劑稀釋，摩爾濃度為0.5mol/L，與-反應的時間為4h。7.如權利要求2所述的高對映體純鄰氨基醇的合成方法，其特徵在於在步驟2)中，還原劑為^AH或NaBH4。8.如權利要求2所述的高對映體純鄰氨基醇的合成方法，其特徵在於在步驟3)中，化其特徵在於在步驟2)中，化-種還原劑反應的溫度為o'C，合物7在一78'C下以CH2Cl2為反應溶劑，摩爾濃度為0.35mol/L。9.如權利要求2所述的高對映體純鄰氨基醇的合成方法，其特徵在於在步驟3)中，所述的格氏試劑是一種由C11C15的溴代烴與金屬鎂在THF中於3035'C下反應製備，格氏試劑為C9H^MgBr，CnH23MgBr或d5H3iMgBr;按摩爾比，化合物7與格氏試劑的比例為1:610。10.如權利要求2所述的高對映體純鄰氨基醇的合成方法，其特徵在於在步驟4)中，化合物9以MeOH為溶劑，摩爾濃度為0.07mol/L;用Pd/C催化氫解用相當於化合物9質量分數20%的Pd/C催化氫解24h，Pd/C含Pd10%。全文摘要高對映體純鄰氨基醇的合成方法，涉及一種四個鄰氨基醇類天然化合物。提供一種以廉價天然胺基酸——L-丙氨酸、L-絲氨酸為原料的高對映體純鄰氨基醇的合成方法。胺基酸5與K2CO3混合溶於水與醇混合溶劑，加入苄基滷代物，加熱反應，經分離、純化得到苄基保護的化合物6；化合物6以THF或MeOH溶劑稀釋，與一種還原劑反應，經柱層析後得到化合物7；化合物7以CH2Cl2為反應溶劑，用Swern氧化劑氧化為醛8，控制反應混合物溫度為-20～0℃，加入C11～C15的格氏試劑發生加成反應，得到化合物9；化合物9以MeOH為溶劑，用Pd/C催化氫解，分離，純化得到高對映體純鄰氨基醇。文檔編號C07C213/00GK101412679SQ20081007223公開日2009年4月22日申請日期2008年11月26日優先權日2008年11月26日發明者桃黃,黃培強申請人:廈門大學