一種硫酸氫氯吡格雷組合物及其製備方法
2023-09-20 01:41:25
專利名稱：一種硫酸氫氯吡格雷組合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物製劑及其製備方法，特別涉及一種硫酸氫氯吡格雷製劑及其製備方法，屬於醫藥生物技術領域。
背景技術：
硫酸氫氯吡格雷，其化學名稱為甲基(+)-(S)_a-鄰氯苯基-6，7_ 二氫噻吩[3，2-c]吡啶-5 (4H)乙酸酯硫酸氫鹽，分子式=C16H16ClNO2S · H2SO4,結構式硫酸氫氯吡格雷在臨床上被用作抗血栓藥物，選擇性地抑制劑二磷酸腺苷(ADP) 與它的血小板受體的結合及繼發的ADP介導的糖蛋白GPlllb/llla複合物的活化，因此可抑制血小板聚集。此外硫酸氫氯吡格雷還能通過阻斷由釋放的ADP引起的血小板活化，抑制其他激動劑誘導的血小板聚集。硫酸氫氯吡格雷與其他抗血小板藥物相比，具有療效強、 費用低、副作用小等優點。經過十幾年的廣泛使用，該品種目前已是防治動脈粥樣硬化和心腦血管栓塞型不良事件及其併發症的標準治療藥物。硫酸氫氯吡格雷可以各種形態的多晶型結晶存在，本發明涉及的晶型為I晶型，但是現有的硫酸氫氯吡格雷I晶型製劑，在製備過程中存在嚴重的粘衝現象，且穩定性差，不適合工業化生產。
發明內容
本發明的一個目的在於公開一種藥物製劑，本發明另一個目的在於公開該藥物製劑的製備方法。本發明藥物製劑原料組成為硫酸氫氯吡格雷70 120重量份微晶纖維素50 90重量份甘露醇 45 60 重量份羥丙纖維素 10 25重量份硬脂酸 1 5 重量份二氧化矽8 12重量份。本發明藥物製劑原料組成可以優選為硫酸氫氯吡格雷97.875重量份微晶纖維素70重量份甘露醇52重量份
羥丙纖維素18重量份硬脂酸3. 5重量份二氧化矽9. 3重量份。本發明藥物製劑原料組成還可以優選為硫酸氫氯吡格雷80重量份微晶纖維素80重量份甘露醇55重量份羥丙纖維素15重量份硬脂酸 2 重量份二氧化矽10重量份。本發明藥物製劑原料組成還可以優選為硫酸氫氯吡格雷110重量份微晶纖維素60重量份甘露醇48 重量份羥丙纖維素20重量份硬脂酸4 重量份二氧化矽9重量份。本發明藥物製劑原料組成還可以優選為硫酸氫氯吡格雷105重量份微晶纖維素85重量份甘露醇 50重量份羥丙纖維素15重量份硬脂酸3 重量份二氧化矽11重量份。本發明藥物製劑原料組成還可以優選為硫酸氫氯吡格雷115重量份微晶纖維素58重量份甘露醇48重量份羥丙纖維素22重量份硬脂酸3. 5重量份二氧化矽9. 3重量份。本發明藥物製劑的製備方法包括如下步驟1)將硫酸氫氯吡格雷、微晶纖維素、甘露醇、羥丙纖維素分別過60目篩備用；將硬脂酸、二氧化矽分別過100目篩備用；分別取配方量的硫酸氫氯吡格雷、微晶纖維素、甘露醇以及2/3配方量的羥丙纖維素，等量遞加混勻，用幹法製劑機過16目篩網制粒，備用；分別稱取配方量的硬脂酸、二氧化矽以及1/3配方量的羥丙纖維素加入到上述幹顆的粒中， 混勻，用高效液相色譜法檢測中間體的含量；幻壓片幻薄膜包衣即得本發明藥物製劑。本發明藥物製劑，以硫酸氫氯吡格雷為主藥，配以填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、抗粘劑。
1)微晶纖維素為高度多孔性顆粒或粉末，具有良好的吸水膨脹性、崩解性及優良的可壓性，本發明製劑中主要用作填充劑及崩解劑。幻甘露醇為白色、味甜的結晶性粉末，穩定性好且無吸溼性。本發明製劑中用甘露醇與微晶纖維素一起作為填充劑。3)羥丙纖維素在水和有機溶劑中不溶，但在水中可溶脹。由於他的粉末有很大的表面積和孔隙度，故加速了吸溼速度，增加了溶脹性，用於片劑時，使片劑易於崩解。同時， 它的粗糙結構與藥粉和顆粒之間有較大的鑲嵌作用，使粘結強度增加，從而提高片劑的硬度和光澤度。4)硬脂酸其粉末細膩輕鬆，有良好的附著性，與顆粒混合後分布均勻且不易分離， 為廣泛應用的潤滑劑。5) 二氧化矽為輕質白色粉末，具有良好的流動性，對藥物有較大的吸附力，本發明製劑中主要作為助流劑及抗粘劑。6)歐巴代薄膜包衣預混粉，為本發明製劑的薄膜包衣材料，包衣後能夠使片劑的穩定性提高，易於貯藏。下面實驗和實施例用於進一步說明但不限於本發明。實驗1 輔料的相容性研究由於微晶纖維素、甘露醇、羥丙纖維素、聚乙二醇6000是進口硫酸氫氯吡格雷片所使用的輔料，所以主要考察硫酸氫氯吡格雷分別與硬脂酸、二氧化矽的相容性。方法稱取適量硫酸氫氯吡格雷，分別按20 1比例與硬脂酸、二氧化矽混合均勻，置容器中分別於高溫60°C、高溼92. 5%、光照4500LX條件下放置10天，考察有關物質， 結果見表一。表1與輔料相容性試驗結果
雜質 (%)原料藥與硬脂酸的配伍與二氧化矽的配伍尚溫高溼光照尚溫高溼光照尚溫高溼光照A0. 0570. 0580. 0490. 0520. 0550. 0560. 060. 1050. 046Bl< LOQ< LOQ< LOQ< LOQ< LOQ< LOQ< LOQ< LOQ< LOQC0. 0390. 0300. 0370. 0450. 0350. 0360. 0810. 0390. 035單雜0. 0090. 0120. 0100. 0100. 0070. 0530. 0130. 0070. 007總0. 1050. 1090. 1040. 1140. 0960. 1590. 1530. 1510. 087LOQ表示低於定量限實驗結果表明硬脂酸、二氧化矽與硫酸氫氯吡格雷配伍後，在高溫60°C、高溼 92. 5%與光照4500LX條件下放置10天有關物質無顯著變化，各輔料與硫酸氫氯吡格雷有良好的相容性。實驗2:配方篩選實驗參考進口硫酸氫氯吡格雷片配方，結合我們的原料藥特性，擬選擇微晶纖維素、甘露醇、羥丙纖維素、聚乙二醇6000、硬脂酸、二氧化矽作為片芯的輔料，採用幹法制粒工藝進行配方篩選。 表2原輔料用量篩選表
^^^^^方號名稱 ^^^^^12345硫酸氫氯吡格雷(mg)97.87597.87597.87597.87597.875微晶纖維素(mg)5252707070甘露醇(mg)7070525252羥丙纖維素(mg)1313131818聚乙二醇6000 (mg)2%0000硬脂酸(mg)02%1.5%1.5%1.5%二氧化矽(mg)4%4%4%4%2% 表3配方篩選結果
配方號12345壓片情況出片時粘衝、 澀衝片面光滑，但有裂片現象片面光滑，壓片易成型片面光滑，壓片易成型壓片至後期時粘衝崩解時間6-8分鐘12-15分鐘10-12分鐘7-8分鐘7-8分鐘片子硬度6~8kg6~8kg6~8kg6~8kg6~8kg配方篩選結果表明聚乙二醇6000作為潤滑劑，不能解決粘衝問題，而配方中加入適量硬脂酸可以降低顆粒或片子與模孔壁之間的摩擦力，而加入適量的二氧化矽可以改善壓片時的粘衝問題，羥丙纖維素適當加大用量可以加快片子崩解，配方4壓片易成型，不粘衝、不澀衝，崩解時間適中，故擬採用配方4作為本發明製劑配方。實驗3、工藝研究1、壓片工藝研究在壓片工藝中，壓力直接影響片劑硬度、脆碎度、溶出度。由於本發明製劑為薄膜衣片，片芯一般要求硬度在5公斤以上。因此，我們按擬定配方將原輔料混勻後，幹法制粒後加適量硬脂酸和二氧化矽，調整壓力，壓片。分別壓製成硬度為44kg、64kg、8-10kg公斤的素片，考察其溶出度，見表4。表4不同硬度素片的溶出結果
硬度4-6kg6-8kg8-10kg5min37. 3832. 1218. 26
權利要求
1. 一種硫酸氫氯吡格雷製劑，其特徵在於該藥物製劑原料組成為硫酸氫氯吡格雷70 120 重量份微晶纖維素50 --90 重量份甘露醇45- 60重量份羥丙纖維素10 --25 重量份硬脂酸1 -5 ■量份二氧化矽8 12重量份。
2.如權利要求1所述的硫酸氫氯吡格雷製劑，其特徵在於該藥物製劑原料組成為 硫酸氫氯吡格雷97.875重量份微晶纖維素70重量份甘露醇52重量份羥丙纖維素18重量份硬脂酸3.5重量份二氧化矽9.3重量份。
3.如權利要求1所述的硫酸氫氯吡格雷製劑，其特徵在於該藥物製劑原料組成為 硫酸氫氯吡格雷80重量份微晶纖維素80重量份甘露醇55重量份羥丙纖維素15重量份硬脂酸2重量份二氧化矽10重量份。
4.如權利要求1所述的硫酸氫氯吡格雷製劑，其特徵在於該藥物製劑原料組成為 硫酸氫氯吡格雷110重量份微晶纖維素60重量份甘露醇48重量份羥丙纖維素20重量份硬脂酸4重量份二氧化矽9重量份。
5.如權利要求1所述的硫酸氫氯吡格雷製劑，其特徵在於該藥物製劑原料組成為 硫酸氫氯吡格雷105重量份微晶纖維素85重量份甘露醇50重量份羥丙纖維素15重量份硬脂酸3重量份二氧化矽11重量份。
6.如權利要求1所述的硫酸氫氯吡格雷製劑，其特徵在於該藥物製劑原料組成為 硫酸氫氯吡格雷115重量份微晶纖維素58重量份甘露醇48重量份羥丙纖維素22重量份硬脂酸3.5重量份二氧化矽9.3重量份。
7.如權利要求1-7任一所述的硫酸氫氯吡格雷製劑的製備方法，其特徵在於該硫酸氫氯吡格雷藥物製劑的製備方法包括如下步驟1)將硫酸氫氯吡格雷、微晶纖維素、甘露醇、羥丙纖維素分別過60目篩備用；將硬脂酸、二氧化矽分別過100目篩備用；分別取配方量的硫酸氫氯吡格雷、微晶纖維素、甘露醇以及2/3配方量的羥丙纖維素，等量遞加混勻，用幹法製劑機過16目篩網制粒，備用；分別稱取配方量的硬脂酸、二氧化矽以及1/3配方量的羥丙纖維素加入到上述幹顆的粒中，混勻，用高效液相色譜法檢測中間體的含量；幻壓片；幻薄膜包衣即得本發明硫酸氫氯吡格雷製劑。
全文摘要
本發明的一個目的在於公開一種硫酸氫氯吡格雷藥物製劑及其製備方法。本發明藥物製劑，以硫酸氫氯吡格雷為主藥，配以填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、抗粘劑。本發明還提供了硫酸氫氯吡格雷的製備方法，本發明製劑的配方工藝具有良好的重現性和可行性，適合工業化生產。
文檔編號A61K9/28GK102309482SQ201110166530
公開日2012年1月11日 申請日期2011年6月20日 優先權日2011年6月20日
發明者齊慧 申請人:海南良方醫藥有限公司