一種合成塔斯品鹼的方法

2023-09-19 11:47:30 2

專利名稱：一種合成塔斯品鹼的方法
技術領域：
本發明涉及一種合成塔斯品鹼的方法。
背景技術：
塔斯品鹼(l-[2-(Dime勿lamino) ethyl]- 3,8-dimethoxy [1] benzopyrano [5，4,3-cde] [1]benzopyran-5，10-dione,Taspine)是一種阿樸菲類生物鹼，具有 多種藥理作用，如抑菌作用、促進傷口癒合作用、細胞毒性作用、抗病毒 作用、免疫抑制作用、抑制乙醯膽鹼酯酶作用、以及抑制腫瘤血管生成作用。 T. Ross Kelly等人於1998年首次報導了塔斯品鹼的全合成方法(T.Ross Kelly, Roger L. Xie, Total Synthesis of Taspine, J. Org. Chem. 1998, 63， 8045-8048)，但是他們的合成方法反應條件複雜，反應過程不易控制，且用到了多 種昂貴的有機金屬試劑，總產率較低(9.6%)。

發明內容
針對現有技術所存在的上述問題，本發明提供了一種合成塔斯品鹼的新 方法。
本發明所述方法是以異香草醛為原料，依次經過溴代、苄基保護、氧化、 酯化得到4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸甲酯，然後經過烏爾曼反應得到苄 基保護的聯苯雙酯化合物，再經鈀/碳催化脫去苄基，對其中一個羥基選擇性 烯丙基醚化，再經克萊森重排，雙鍵氧化成醛，以及還原胺化得到塔斯品鹼。 合成路線如下
步驟I :異香草醛在鐵粉催化作用下，與液溴反應得到2-溴代異香草醛; 步驟II:將2-溴代異香草醛通過苄基保護反應，得到4-甲氧基-3-苄氧 基_2-溴苯甲醛；步驟III:在弱酸性(pH=5-6)條件下，用亞氯酸鈉和雙氧水的二元氧化 體系，將4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛氧化成4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯 甲酸；
步驟IV:將4-甲氧基-3-節氧基-2-溴苯甲酸在甲醇中酸催化回流，酯化 反應得到4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸甲酯；
步驟V: 4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸甲酯經過烏爾曼反應，得到苄 基保護的聯苯雙酯化合物5， 5' -二甲氧基-6， 6' -二苄氧基聯苯-2， 2' 二羧酸甲酯；
步驟VI:聯苯雙酯化合物經過鈀/碳催化脫去苄基，得到帶有兩個羥基的 聯苯雙酯化合物5， 5' -二甲氧基-6， 6' -二羥基聯苯-2， 2' 二羧酸甲酯；
步驟VE:以DMF (N，N-二甲基甲醯胺)為溶劑，將帶有兩個羥基的聯苯 雙酯化合物、烯丙基溴和無水碳酸鉀控溫6(TC反應，對其中一個羥基選擇性 烯丙基醚化得到化合物4, 9-二甲氧基-10-烯丙氧基-6-氧-6-氫-苯並[c] 色烯-l-羧酸甲酯；
步驟VDI: 4， 9-二甲氧基-10-烯丙氧基-6-氧-6-氫-苯並[c]色烯-1-羧酸 甲酯經過克萊森重排反應，反應溫度為160-23CTC,得到3， 8-二甲氧基-1-(2-丙烯基)[1]苯並吡喃[5， 4， 3-c， d， e]-[1]苯並吡喃-5， 10-二酮；
步驟IX:以二氯甲烷、水、叔丁醇為混合溶劑，用四氧化鋨和高碘酸鈉 的二元氧化體系，將3， 8-二甲氧基-1-(2-丙烯基)[1]苯並吡喃[5， 4， 3-c， d， e]-[l]苯並吡喃-5， 10-二酮氧化成醛3， 8-二甲氧基-l- (2-氧代乙基) [1]苯並吡喃[5， 4， 3-c， d， e]-[1]苯並吡喃-5， lO-二酮；
步驟X :將上一步驟的醛經過還原胺化反應，最終得到塔斯品鹼1-[2_ (2-二甲氨基)乙基]-3， 8-二甲氧基[1]苯並吡喃[5， 4， 3-c， d， e]-[l] 苯並吡喃-5， 10-二酮。
本發明所提供的合成塔斯品鹼的新方法具有反應條件溫和，反應過程操 作簡單，所用試劑便宜易得，總產率較高(16.5%)的優點。


圖1是本發明涉及的塔斯品鹼的合成路線。圖中1、塔斯品鹼；2、異 香草醛；3、 2-溴代異香草醛；4、 4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛；5、 4-甲氧基-3-節氧基-2-溴苯甲酸；6、 4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸甲酯；7、 5， 5， -二甲氧基-6， 6， -二苄氧基聯苯-2， 2， 二羧酸甲酯；8、 5， 5， -二 甲氧基-6, 6， -二羥基聯苯-2， 2， 二羧酸甲酯；9、 4， 9-二甲氧基-10-烯丙 氧基-6-氧-6-氫-苯並[c]色烯-l-羧酸甲酯；10、 3， 8-二甲氧基-1-(2-丙烯 基)[1]苯並吡喃[5， 4， 3-c， d， e]-[l]苯並吡喃-5， 10-二酮；11、 3， 8-二甲氧基-1-(2-氧代乙基)[1]苯並吡喃[5， 4， 3-c， d， e]-[l]苯並吡喃-5， IO-二酮。
具體實施例方式
以下結合附圖及實施例對本發明作進一步的詳細說明。 實施例一
步驟I :化合物3的製備
25. Og(O. 164mol)異香草醛、26. 94g(0. 325mol)乙酸鈉、0. 75g(0. 015mol) 鐵粉置於1000ml三頸瓶中，加入150ml冰乙酸，室溫攪拌30min。9ml(0.18mol) 液溴與40ml冰乙酸配成溶液，控溫23-25'C滴加到上述體系中。滴完後控溫 23-25'C繼續攪拌3h。體系中加入325ml冰水，攪拌lh。過濾，固體蒸乾， 乙醇重結晶，得灰白色2-溴代異香草醛固體產品30.0g，產率79.3%。 mp: 206國207。C; IR (KBr， cm-1): 3235， 2890， 1669， 1593; MS (m/e): 230.9 (M+l)
步驟II:化合物4的製備
取15. 0g (0. 065mol) 2-溴代異香草醛懸浮於150ml無水乙醇中，向體 系中加入27g C0.196mo1)無水碳酸鉀和11.3ml (0.098mol)苄基氯，回流 4h。冷卻至室溫，過濾，母液減壓蒸去乙醇，加入200ml乙酸乙酯萃取。依 次用水、lmol/LNaOH溶液、2mol/L鹽酸、鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉幹 燥後減壓蒸去溶劑，得淡黃色4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛粗品23. 05g， 定量反應。
7mp: 79-81°C; IR(KBr, cm-1): 2940， 2839, 1713， 1593; MS (m/e): 319.9 (M)
步驟III:化合物5的製備
取20.87g (0. 065mol) 4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛溶於200ml THF (四氫呋喃)裡，向體系中加入60ml蒸餾水和4.68g (0. 039mol) NaH2P04， 室溫攪拌均勻。19.40gNaC102 (0.215 mol)和14. 8ml 30%H202 (0. 143mol) 溶於60ml蒸餾水配成溶液，室溫滴加到上述體系中。滴完後再室溫攪拌3h。 減壓蒸去THF，加入200ml乙酸乙酯萃取。用水洗滌2次，用2 mol/LNaOH 溶液洗至有機相無吸收，水相用濃鹽酸酸化，有大量白色固體析出。過濾， 烘乾，得白色4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸固體產品21.94g，定量反應。 mp: 159-161°C; IR (KBr， cm"): 2940, 2639， 1695; MS (m/e): 335.9 (M)
步驟IV:化合物6的製備
冰水浴冷卻下，向300ml甲醇中滴加10.5ml (0. 147mol)乙醯氯，滴完 後室溫攪拌30min。 24.75g (0.074mol) 4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸加 入到上述體系中，回流4h。冷卻至室溫，減壓蒸去甲醇，加300ml氯仿萃取。 依次用水、飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥後減壓 蒸去溶劑，殘留物經矽膠柱層析分離(洗脫劑石油醚乙酸乙酯=5: 1)得 淡黃色油狀液體4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸甲酯22. 97g，產率89. 1%。 MS (m/e): 350.0 (M)
步驟V:化合物7的製備
22. 32g (0.064mol) 4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸甲酯溶於150ml無 水DMF(N， N-二甲基甲醯胺)中，置於500ml三頸瓶中，加入40. 81g(0. 64mol) 新處理的銅粉，氮氣保護，油浴控溫150-16(TC回流4小時。冷卻至室溫， 過濾，母液減壓蒸去DMF，加300ml氯仿萃取。依次用2mol/L鹽酸、鹽水洗 滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥後減壓蒸去溶劑，殘留物經矽膠柱層析分離(洗 脫劑石油醚乙酸乙酯=5: 1)得白色5， 5' -二甲氧基-6， 6' -二苄氧基
聯苯-2， 2' 二羧酸甲酯固體產品14.6g，產率84.6%。mp: 124.5-125。C; IR (KBr， cm-1): 3023， 2947， 2841， 1711， 1592; iHNMR (300MHz， CDC13)， 5 7.88 (d， J=8.6Hz,2H， Ar-H)， 7.16-6.93 (m， 12H，
Ar-H)， 4.85 (s， 2H)， 4.71 (s， 2H)， 3.92 (s， 6H), 3.58 (s， 6H); MS (m/e): 542.1 (M)
步驟VI:化合物8的製備
10. 53g化合物7溶於200ml四氫呋喃，加入3. 16g的鈀/碳，氫氣密閉 體系，室溫攪拌至無原料。濾過鈀/碳，依次用無水乙醇、二氯甲烷、乙酸乙 酯、DMF洗鈀/碳。減壓蒸去溶劑得灰白色5， 5' -二甲氧基-6， 6' -二羥基 聯苯-2， 2' 二羧酸甲酯固體粗產品7.13g，定量反應。
mp: 165誦202。C分解；IR (KBr， cm-1): 3374， 2944， 1710， 1607; !HNMR (300MHz， DMSO-d6)， 5 7.43 (d， J=8.5Hz, 2H， Ar-H)， 6.96 (d, J=8.6Hz， 2H， Ar-H)， 3.87 (s， 6H)， 3.46 (s， 6H); MS (m/e): 362.1 (M);元素 分析(C18H1808):計算值C， 59.67H， 5.01，實測值C， 59.23 H， 4.69
步驟vn:化合物9的製備
lg (2. 8翻1)化合物8溶於30ml匿，加入0. 58g (4. 2畫1)無水碳酸 鉀，0.29ml (3.3mmo1)烯丙基溴，氮氣保護體系，水浴控溫6(TC攪拌至無 原料。過濾，母液減壓蒸去DMF，加100ml氯仿萃取。依次用水、2mol/L鹽 酸、鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥後減壓蒸去溶劑，殘留物經矽膠柱 層析分離(洗脫劑石油醚乙酸乙酯=5: 1)得白色4， 9-二甲氧基-10-烯 丙氧基-6-氧-6-氫-苯並[c]色烯-1-羧酸甲酯固體產品0. 57g，產率55. 9%。 mp: 161畫162。C; IR(KBr， cm"): 2946， 2844， 1729， 1597; 1HNMR(300MHz， CDC13)， S8.19 (d， J=8.7Hz， 1H, Ar-H)， 7.63 (d， J=8.5Hz， 1H， Ar-H)， 7.20 (m,lH， Ar-H)， 7.03 (d， J=8.6Hz， 1H， Ar-H)， 5.81 (m, 1H)， 5.03 (m， 2H)， 4.23 (d， J=6.2Hz， 2H)， 4.01 (s， 3H)， 4.00 (s， 3H)， 3.75 (s， 3H); MS (m/e): 370.1 (M);元素分析(C20H18O7):計算值C， 64.86 H， 4.90，實測值C， 64.86 H， 4.63
步驟wi:化合物io的製備
0.57g化合物9置於250ml梨形瓶中，上加冷凝管，氮氣保護體系，油浴控溫210-22(TC緩慢攪拌50分鐘。停止反應冷卻至室溫，殘留物經矽膠柱 層析分離(洗脫劑氯仿)得白色3， S-二甲氧基-l- (2-丙烯基)[l]苯並 吡喃[5， 4， 3-c， d， e]-[l]苯並吡喃-5， 10-二酮固體產品0. 49g，產率94. 2%。 mp: 275-290。C分解；IR (KBr， cm"): 1748， 1603; 'HNMR (300MHz， CDC13)， 3 8.21 (d， J=8.7Hz， 1H， Ar-H)， 7.31 (d， J=8.8Hz， 1H， Ar-H)， 7.14 (s， 1H， Ar-H)， 6.06 (m， 1H), 5.13 (m， 2H)， 4.12 (m， 2H，部分 隱藏於芳環甲氧基峰內)，4.11 (s， 3H)， 4.10 (s， 3H); MS (m/e): 338.1 (M)
步驟IX:化合物ll的製備
240mg(0. 7mmol)化合物10懸浮於100ml二氯甲烷水叔丁醇(3: 1: 1)的混合溶劑中，加入9mg (0.035mmo1)四氧化鋨，室溫下避光攪拌30分 鍾。向體系中加入600mg (2.8mmo1)高碘酸鈉，室溫下繼續避光攪拌20小 時。加200ml二氯甲烷萃取，依次用水、0.5%亞硫酸氫鈉溶液、鹽水洗滌。 有機相用無水硫酸鈉乾燥後減壓蒸去溶劑，殘留物經矽膠柱層析分離(洗脫
劑氯仿甲醇=50: 1)得白色3， 8_二甲氧基-1_ (2-氧代乙基)[l]苯並
吡喃[5， 4， 3-c， d， e]-[l]苯並吡喃-5， 10-二酮固體產品164mg，產率67. 8%。 mp: 220。C顏色開始變黃，278。C分解；IR (KBr， cm"): 2917， 1738， 1601; 1HNMR (400MHz， DMSO-d6)， S 9.69 (s， 1H)， 8.05 (d， J=8.8Hz， 1H， Ar-H)， 7.56 (d， J=9.2Hz， 1H， Ar-H)， 7.32 (s， 1H), 4.27 (s， 2H)， 4.04 (s， 3H)， 4.03 (s， 3H); MS (m/e): 340.9 (M+l)
步驟X:終產品塔斯品鹼1的製備
60mg (0. 18ramo1)化合物11懸浮於60ml 二氯甲垸中，氮氣保護體系。 加入O. 18ml (0.21mmo1) 二甲胺的四氫呋喃溶液，室溫下攪拌20分鐘。分 批加入47mg (0.21腿o1)三乙醯氧基硼氫化鈉，室溫下繼續攪拌4小時。減 壓蒸去溶劑，殘留物經矽膠柱層析分離(洗脫劑氯仿甲醇二10: 1)得白 色塔斯品鹼固體產品50. 2mg，產率77. 1%。
mp: 365。C分解；IR (KBr， cm"): 2950， 1742， 1601; 1HNMR (400MHz， CDC13)， S8.19 (d， J=8.8Hz， 1H， Ar-H)， 7.30 (d， J=8.8Hz， 1H， Ar-H)，
107.19 (s， 1H， Ar-H)， 4.11 (s, 6H)， 3.51 (t， J=8.0Hz， 2H)， 2.68 (t， J=7.6Hz， 2H)， 2.41 (s， 6H); 13CNMR (100MHz， CDC13)， 5 158.585 ， 157,560， 151.108， 150.812， 144.287， 137.675， 136.569， 126.843， 118.924， 118.209， 116.465， 113.569， 111.338， 109.002， 60.152, 56.541， 56.446， 45.180， 32.927; MS (m/e): 370.1 (M+l)
實施例二
除以下不同外，其餘同實施例一
步驟II的苄基保護反應中，化合物3:苄基氯無水碳酸鉀的投料摩爾
比為=0.065: 0.065: 0.13。步驟III中的氧化反應，化合物4: H202: NaC102: NaH2P04投料摩爾比^0.065: 0.13: 0.195: 0.065。步驟W的酯化反應中所用 的催化劑為濃硫酸，將19.8g (59mmo1)化合物5溶於200ml甲醇，加2ml 濃硫酸，回流反應10h。步驟V的烏爾曼反應中，銅粉與化合物6的摩爾比 為0.32: 0.064。步驟VI的脫苄基反應中，鈀/碳用量2. lg。歩驟VH的選擇性
烯丙基醚化反應中，化合物8:烯丙基溴無水碳酸鉀的投料毫摩爾比為=2. 8: 2.8: 8.4。步驟IX的氧化反應中，化合物10:四氧化鋨高碘酸鈉的投料毫 摩爾比=0.7: 0.007: 1.4。步驟X還原胺化反應中，化合物(11): 二甲胺
三乙醯氧基硼氫化鈉投料毫摩爾比二O. 18: 0.18: 0.36。
實施例三
除以下不同外，其餘同實施例一
步驟II的節基保護反應中，化合物3:苄基氯無水碳酸鉀的投料摩爾
比為=0.065: 0.13: 0.13。步驟III的氧化反應中，化合物4: H202: NaC102: NaH2P04投料摩爾比i.065: 0.185: 0.26: 0.065。步驟W的酯化反應中所用 的催化劑為氯化氫，lg (3mmo1)化合物5溶於10ml甲醇，室溫下通氯化氫 氣體，薄層色譜監控至反應完全。步驟V的烏爾曼反應中，銅粉與化合物6 的摩爾比為0.448: 0.064。步驟Vn的選擇性烯丙基醚化反應中，化合物8: 烯丙基溴無水碳酸鉀的投料毫摩爾比為=2.8: 5.6: 2.8。步驟IX氧化反應
ii中，化合物10:四氧化鋨高碘酸鈉的投料毫摩爾比二0.7: 0.021: 2.1。步 驟X還原胺化反應中，化合物(ll): 二甲胺三乙醯氧基硼氫化鈉投料毫摩
爾比=0. 18: 0. 36: 0. 54。
權利要求
1、一種合成塔斯品鹼的方法，其特徵在於，包括下述步驟步驟I異香草醛(2)在鐵粉催化作用下，與液溴反應得到第三化合物(3)2-溴代異香草醛；步驟II將第三化合物(3)通過苄基保護反應，得到第四化合物(4)4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛；步驟III在弱酸性條件下，用亞氯酸鈉和雙氧水的二元氧化體系，將第四化合物(4)氧化成第五化合物(5)4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸；步驟IV將第五化合物(5)在甲醇中酸催化回流，酯化反應得到第六化合物(6)4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸甲酯；步驟V第六化合物(6)經過烏爾曼反應，得到第七化合物(7)5，5』-二甲氧基-6，6』-二苄氧基聯苯-2，2』-二羧酸甲酯；步驟VI第七化合物(7)經過鈀/碳催化脫去苄基，得到第八化合物(8)5，5』-二甲氧基-6，6』-二羥基聯苯-2，2』-二羧酸甲酯，其結構式為步驟VII以N，N-二甲基甲醯胺為溶劑，將第八化合物(8)、烯丙基溴和無水碳酸鉀於60℃反應，對其中一個羥基選擇性烯丙基醚化得到第九化合物(9)4，9-二甲氧基-10-烯丙氧基-6-氧-6-氫-苯並[c]色烯-1-羧酸甲酯，其結構式為步驟VIII第九化合物(9)經過克萊森重排反應，反應溫度為210-220℃，得到第十化合物(10)3，8-二甲氧基-1-(2-丙烯基)[1]苯並吡喃[5，4，3-c，d，e]-[1]苯並吡喃-5，10-二酮；步驟IX以二氯甲烷、水、叔丁醇為混合溶劑，用四氧化鋨和高碘酸鈉的二元氧化體系，將第十化合物(10)氧化成第十一化合物(11)3，8-二甲氧基-1-(2-氧代乙基)[1]苯並吡喃[5，4，3-c，d，e]-[1]苯並吡喃-5，10-二酮；步驟X將第十一化合物(11)經過還原胺化反應，最終得到塔斯品鹼(1)1-[2-(2-二甲氨基)乙基]-3，8-二甲氧基[1]苯並吡喃[5，4，3-c，d，e]-[1]苯並吡喃-5，10-二酮。
2、 如權利要求1所述的塔斯品鹼的合成方法，其特徵在於，步驟I所述 的溴代反應以乙酸/乙酸鈉為pH緩衝體系，控溫23-25。C滴加液溴與冰乙酸 的混合溶液，反應結束後用冰水將產物析出得到粗產品，用乙醇重結晶。
3、 如權利要求1所述的塔斯品鹼的合成方法，其特徵在於，步驟II所述 的苄基保護反應是將第三化合物(3)懸浮於無水乙醇中，然後加入苄基氯和 無水碳酸鉀進行回流反應，第三化合物(3):苄基氯無水碳酸鉀的投料摩 爾比為=1: 1-2: 2-3。
4、 如權利要求i所述的塔斯品鹼的合成方法，其特徵在於，步驟m所述的對於第四化合物(4)的氧化反應以磷酸二氫鈉為pH緩衝體系，投料摩爾 比為第四化合物(4): H202: NaC102: NaH2P04:l: 2-3: 3-4: 0.2-1;以四氫呋喃和水為混合溶劑，將兩種氧化劑溶於水後滴加到體系中。
5、 如權利要求1所述的塔斯品鹼的合成方法，其特徵在於，步驟IV所述 的酯化反應所用的催化劑為濃硫酸、氯化氫或乙醯氯。
6、 如權利要求1所述的塔斯品鹼的合成方法，其特徵在於，步驟V所述 的烏爾曼反應是將第六化合物(6)溶於無水N，N-二甲基甲醯胺中，溫度控 制在150-16(TC，加入新處理的銅粉，銅粉與第六化合物(6)的摩爾比為5-10: 1。
7、 如權利要求1所述的塔斯品鹼的合成方法，其特徵在於，步驟VI所述 的脫苄基反應鈀/碳用量為化合物(7)質量的20%-30%。
8、 如權利要求1所述的塔斯品鹼的合成方法，其特徵在於，步驟VD所述的選擇性烯丙基醚化反應投料摩爾比為第八化合物(8):烯丙基溴無水碳 酸鉀=1: 1-2: 1-3。
9. 如權利要求1所述的塔斯品鹼的合成方法，其特徵在於，步驟IX所述 的對於第十化合物ao)的氧化反應在避光條件下進行，混合溶劑體積比為 二氯甲垸水叔丁醇二3: 1: 1;投料摩爾比為第十化合物(10):四氧化鋨: 高碘酸鈉二l: 0.01-0.05: 2-4。
10、 如權利要求1所述的塔斯品鹼的合成方法，其特徵在於，步驟X所 述的還原胺化反應以二氯甲烷為溶劑，三乙醯氧基硼氫化鈉為還原劑，二甲 胺為胺化試劑，投料摩爾比為第十一化合物(11): 二甲胺三乙醯氧基硼氫 化鈉=1: 1—2: 1—3。
全文摘要
本發明涉及一種合成塔斯品鹼的方法，其特徵在於，以異香草醛為原料，通過溴代、苄基保護、氧化、酯化得到4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸甲酯，然後經過烏爾曼反應得到苄基保護的聯苯雙酯化合物，再經鈀/碳催化脫去苄基，對其中一個羥基選擇性烯丙基醚化，再經克萊森重排，雙鍵氧化成醛，以及還原胺化得到塔斯品鹼。該方法具有反應條件溫和，反應過程操作簡單，所用試劑便宜易得，總產率較高(16.5％)等優點。
文檔編號C07D493/00GK101463037SQ20081023235
公開日2009年6月24日 申請日期2008年11月20日 優先權日2008年11月20日
發明者侯曉芳, 傑 張, 張三奇, 李西玲, 彬 程, 賀浪衝 申請人:西安交通大學