格列美脲分散片及其製備方法
2023-09-19 14:10:25
專利名稱：格列美脲分散片及其製備方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，涉及一種格列美脲製劑及其製備方法，具體地說是一種格列美脲分散片及其製備方法。
背景技術：
格列美脲化學名1-[4-[2-(3_乙基-4-甲基_2_氧代_3_吡咯啉甲醯胺基)-乙基]-苯磺醯]-3-(反式-4-甲基環己基)-脲，分子式=C24H34N4O5S,具有下式結構格列美脲是一種新的磺醯脲類降糖藥，由德國Hoechst Marion Roussel (HM)公司研製開發，1995年9月首次在瑞典以商品名Amaryl上市，1996年經FDA批准進入美國市場，用於治療節制飲食和從事運動而未能控制的II型糖尿病，它是FDA批准的第一個可與胰島素同時使用的磺醯脲類藥物。本品為第三代磺醯脲類長效抗糖尿病藥，其作用機制是通過與胰腺細胞表面的磺醯脲受體(相對分子質量為6.5X104的蛋白質)結合，此受體與ATP敏感的K+(KATP) 通道耦連，促使KATP通道關閉，從而引起細胞膜的去極化，使電壓依賴性鈣通道開放，Ga2+ 內流而促使胰島素的釋放，並抑制肝葡萄糖的合成。此外，格列美脲還可以通過非胰島素依賴的途徑增加心臟葡萄糖的攝取量，其原因為葡萄糖轉運因子1，4兩種蛋白質表達作用增加。由于格列美脲對心血管KATP通道的作用強度小于格列波脲、格列齊特及格列吡嗪，因此心血管的不良反應亦很少。目前國內上市銷售的有片劑、膠囊、分散片、口腔崩解片和滴丸等劑型。但由于格列美脲是多晶型化合物，晶體在氯仿中較易溶解，在甲醇或乙醇中極微溶解，在水或乙醚中不溶，屬於難溶性藥物，其溶出度一直是製劑需解決的關鍵問題。將格列美脲做為分散片、 口腔崩解片雖然能使其在空腔中快速崩解，但並不能代表格列美脲藥物能夠完全溶出，從而導致吸收不完全。雖然滴丸能大幅度減小藥物的粒度，同時增大其擴散面積，有利於藥物的溶出，使生物利用度提高，但是由於滴丸劑本身的特點和格列美脲對溼、熱、酸、鹼的不穩定性，在生產和儲存過程中會產生較多的雜質。專利號ZL200510200565. 5中公開了一種格列美脲分散片的製備方法，將格列美脲粉碎過100目篩，輔料過80目篩，與稀釋劑、崩解劑、粘合劑混合製備軟材後，將軟材過篩制粒並烘乾，將烘乾顆粒過篩整粒，加潤滑劑混合均勻，取顆粒檢測含量，折算片重，壓片。 專利號ZL200910023340. 5和ZL200810207446. 6也均是通過過篩方法對格列美脲原料藥進行處理，然後用於壓片，這種方法所得原料粒徑過大，造成壓片後溶出度較低，藥物吸收不完全，且服藥劑量高會帶來較大的毒副作用。
發明內容
本發明的目的是提供一種使格列美脲溶出性好、生物利用度高且穩定性能較優的格列美脲分散片。為實現上述目的，本發明的格列美脲分散片，其有效成分及輔料的重量如下經微粉化的格列美脲 10_20g;稀釋劑120-1500g;崩解劑40_200g;粘合劑15_90g;潤滑劑5-10g;其中，上述原輔料的重量為製備10000片所需，且所述的格列美脲的粒徑D5tl小於 3 μ m, D90 /J、Τ" 10 μ m。作為對上述方式的限定，所述的格列美脲的粒徑D5tl為1 μ m 2. 5 μ m，D90小於 5 μ m ；作為對上述方式的進一步限定，格列美脲的粒徑D5tl為Iym 1.5 μπι，D9tl小於 3. 6 μ m0作為對上述方式的限定，所述稀釋劑為微晶纖維素、乳糖中的至少一種。常用的稀釋劑有澱粉、蔗糖、糊精、乳糖、預膠化澱粉、微晶纖維素、無機鹽和糖醇類等。本發明適宜的稀釋劑包括單獨或組合的乳糖、微晶纖維素，它們與格列美脲是化學相容的。乳糖可壓性好，壓成的藥片光潔美觀，性質穩定，可增加格列美脲在儲藏期的穩定性，是本發明優選的稀釋劑。微晶纖維素可用於溼法制粒也可用於直接壓片，不僅可以作為填充劑，而且有一定的潤滑和崩解作用。作為對上述方式的限定，所述崩解劑為低取代羥丙纖維素、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉中的至少一種。單獨或組合使用低取代羥丙纖維素、羧甲澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉，能夠使組合物快速崩解。低取代羥丙纖維素具有很大的表面積和孔隙率，有很好的吸水速度和吸水量，是國內應用較多的一種崩解劑。交聯羧甲纖維素鈉能吸收數倍於本身重量的水而膨脹，膨脹體積為原體積的4 8倍，具有較好的崩解作用。交聯羧甲纖維素鈉與羧甲澱粉鈉合用時，崩解效果更好。作為對上述方式的限定，所述粘合劑為聚維酮K3tl或K29/32。粘合劑能給壓片粉末提供足夠的粘度，以容許正常的操作，如調整大小、潤滑、壓片和包裝，並能使所述片劑崩解， 使所述組合物能被吸收。聚維酮是優選的用在格列美脲組合物中的粘合劑。作為對上述方式的限定，所述潤滑劑為硬脂酸鎂。採用潤滑劑，使在壓片過程種用於減小設備和制粒混合物之間的摩擦。此外，本發明還提供了一種格列美脲分散片的製備方法，該方法按照下列步驟順序進行步驟一，將格列美脲微粉化，使其D9tl小於10 μ m，且D5tl小於3 μ m ；步驟二，將微粉化的格列美脲與稀釋劑、崩解劑、粘合劑混合製備軟材；步驟三，將軟材過篩制粒並烘乾；步驟四，將烘乾顆粒過篩整粒，加剩餘輔料混合均勻；
步驟五，取顆粒檢測含量，折算片重，壓片。作為對上述方法的其中一種形式的限定，上述步驟四中的剩餘輔料為潤滑劑。該限定使得在步驟二中，將微粉化的格列美脲與全部用量的稀釋劑、崩解劑、粘合劑進行混合以製備軟材。作為對上述方法的另一種形式的限定，所述的步驟二中，將微粉化的格列美脲與 95-99. 9%處方量的稀釋劑、20-30%處方量的崩解劑和5-15%處方量的粘合劑以等量遞加的方式進行混合，(該部分可稱作內加輔料)，然後加入剩餘處方量的粘合劑製備軟材；步驟四中，將烘乾顆粒過篩整粒，加入剩餘處方量的稀釋劑和崩解劑及處方量的潤滑劑混合均勻(該部分可稱作外加輔料)。對於該兩步驟的改進，採用「內外加輔料」的方法，制粒時加入一定量的崩解劑和稀釋劑，制好粒後再加入一些崩解劑和稀釋劑，進行壓片。崩解劑的 「內外加」使藥物經過兩次的崩解分散片崩解成粗顆粒、粗顆粒崩解成細顆粒，更有利於提高分散片的崩解速度和分散均勻性，溶出效果更好。作為對上述方式的限定，步驟一中格列美脲微粉化粒徑D5tl為1 μ m 2. 5 μ m，D90 小於5 μ m0作為對上述方式的進一步限定，步驟一中格列美脲微粉化粒徑D5tl為Ιμπι 1. 5 μ m, D90 /」、於 3. 6 μ m。本發明對格列美脲組合物中所用賦形劑進行了選擇和組合，所選用的賦形劑能在功效、生物利用度、穩定性、與主藥的相容性、溶出情況、安全性和物理性質等方面顯示出有效改進。此外，對難溶性藥物或溶出速率很慢的藥物來說，藥物的溶出過程往往成為吸收的限速過程。藥物的粒徑降低時其比表面積增大，藥物與介質的有效接觸面積增加，將提高藥物的溶出度和溶出速度，因此降低粒徑是提高難溶性藥物生物利用度的行之有效的方法。經研究表明，藥物的溶出度除與藥物的溶解度有關外，還與物料的比表面積有關， 一定溫度下固體的溶解度和溶解速度與其比表面積成正比。而比表面積主要與藥物粉末的粗細、粒子形態以及表面狀態有關，對片劑和膠囊劑來說與崩解後的粒子狀態有關。因此藥物粒度大小可以直接影響藥物溶解度、溶解速度，進而影響到臨床療效。本發明通過將格列美脲微粉化，增加了難溶主藥的表面積，顯著增加了組合物的溶出度，特別是將格列美脲經微粉化，使其粒徑分布最大範圍D9CI(90%以上的粒徑)小於ΙΟμπι，D5tl(平均粒徑)小於 3 μ m，iXj^ D90 /JnT 5 μ m,D50 ^ 2. 5 μ m ~ 1 μ mD90 /]、於 3. 6 μ m, ^ D50 ^t 1. 5 μ m 1 μ m之間時，與國內其他格列美脲製劑相比，本發明組合物在使用的溶出測定條件更為嚴格的前提下，組合物依然有較高溶出度。此外，儲藏期間，製劑穩定性有顯著改善，將本發明製得的格列美脲組合物進行6 個月的加速和長期穩定性試驗，其外觀、質量均未發生明顯變化，依然符合質量標準規定。
下面結合說明書附圖與具體實施例對本發明作進一步詳細說明圖1為不同D5tl粒徑下格列美脲溶出度曲線圖；圖2為D5tl為2. 98 μ m下，不同的D9tl粒徑下的格列美脲溶出度曲線圖。
具體實施例方式溶出度測定方法比較1)國家藥品標準WS1-(X-044)_2004Z 照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部 附錄X C第三法)，以0.02%三羥甲基氨基甲烷溶液100ml (Img規格)或200ml (2mg規格) 為溶剤，轉速為每分鐘75轉，依法操作，經45分鐘時取溶液適量，濾過，取續濾液作為供試 品溶液；另取格列美脲對照品10mg，精密稱定，置IOOml量瓶中，加無水乙醇20ml，超聲處理 使溶解，放冷加上述溶劑稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用上述溶劑稀釋 至刻度，搖勻，作為對照品溶液。HPLC法測定，限度為標示量的75%，應符合規定。2)原研產品萬安特公司質量標準板漿法，以pH7. 8的磷酸鹽緩衝液900ml為溶 齊U，轉速為每分鐘75轉，依法操作，經15分鐘時取溶液適量，高速離心GOOOr/min) 5min,取 上清液作為供試品溶液，HPLC法測定，限度為標示量的80%，應符合規定。3)本發明使用的YHB06782010標準以pH7. 8的磷酸鹽緩衝液900ml為溶剤，轉 速為每分鐘75轉，依法操作，經15分鐘時取溶液適量，過濾，取續濾液作為供試品溶液 』另 取格列美脲對照品10mg，精密稱定，置IOOml量瓶中，加甲醇超聲處理使溶解，放冷加甲醇 稀釋至刻度，搖勻，精密量取2ml，置IOOml量瓶中，用溶出介質稀釋至刻度，搖勻，作為對照 品溶液。HPLC法測定，限度為標示量的80%，應符合規定。以下實施例中涉及的本發明組合物所使用的標準YHB06782010，溶出介質使用了 PH7. 8的磷酸鹽緩衝液，較國家藥品標準WSl-(X-044)-2004Z中將0. 02%三羥甲基氨基甲 烷溶液作為溶出介質，條件更為嚴格。取樣時間也由45min改為15min，溶出限度由75%提 高為80%，與原研廠家標準更接近。實施例一格列美服分散片(規格lmg/片；以10000片計)
格列美服10. Og
乳糖321. Og
微晶纖維素270. Og
低取代-羥丙纖維素113. Og
羧甲澱粉鈉30. Og
聚維酮K3tl30. Og
硬脂酸鎂(外加)6. Og製備方法採用傳統的製備方法，其步驟如下(1)將格列美脲微粉化，製得不同粒徑範圍的原料藥，備用；(2)取處方量的聚維酮K3tl置打漿桶中，加40%乙醇製成聚維酮K3tl乙醇溶液， 攪拌使溶解完全，備用；(3)將備用的原料與處方量的乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、羧甲澱粉鈉，以等量遞加方式進行混合。混合均勻後，加入粘合劑，制軟材。製得的軟材溼度、粘度適宜， 以「輕捏成團，觸之即散」為宜；(4)將軟材12目篩網制粒，40°C烘乾；(5)整粒，篩網目數為10目。整粒後加入硬脂酸鎂，混合均勻；(6)檢測顆粒含量，計算片重，壓片；(7)全檢，包裝後即得成品。穩定性數據將不同粒徑的格列美脲原料用上述工藝分別試製產品101101、 101102、101103，與未經微粉化格列美脲原料(原料過150目篩)用上述工藝試製的產品 101104，擬上市包裝，在溫度40 士 2 °C、相對溼度75 士 5 %的條件下，放置6個月。
權利要求
1.一種格列美脲分散片，其特徵在於該分散片的有效成分及輔料的重量如下 經微粉化的格列美脲10-20g;稀釋劑120-1500g ；崩解劑40-200g ；粘合劑15_90g ；潤滑劑5-10g ；其中，上述原輔料的重量為製備10000片所需，且所述的格列美脲的粒徑D5tl小於3 μ m， D90 小於 10 μ m。
2.根據權利要求1所述的格列美脲分散片，其特徵在於所述的格列美脲的粒徑D5tl為 1 μ m 2. 5 μ m, D90 小於 5 μ m。
3.根據權利要求2所述的格列美脲分散片，其特徵在於所述的格列美脲的粒徑D5tl為 1 μ m ~ 1. 5 μ m, D90 /]、〒 3. 6 μ m。
4.根據權利要求1至3中任一項所述的格列美脲分散片，其特徵在於所述稀釋劑為微晶纖維素、乳糖中的至少一種；崩解劑為低取代羥丙纖維素、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉中的至少一種；粘合劑為聚維酮K3tl或K29/32 ；潤滑劑為硬脂酸鎂。
5.一種格列美脲分散片的製備方法，其特徵在於該製備方法包括如下步驟 步驟一，將格列美脲微粉化，使其D9tl小於10 μ m，且D5tl小於3 μ m ； 步驟二，將微粉化的格列美脲與稀釋劑、崩解劑、粘合劑混合製備軟材； 步驟三，將軟材過篩制粒並烘乾；步驟四，將烘乾顆粒過篩整粒，加剩餘輔料混合均勻； 步驟五，取顆粒檢測含量，折算片重，壓片。
6.根據權利要求5所述的格列美脲分散片的製備方法，其特徵在於步驟四中的剩餘輔料為潤滑劑。
7.根據權利要求5所述的格列美脲分散片的製備方法，其特徵在於所述的步驟二，將微粉化的格列美脲與95-99. 9%處方量的稀釋劑、20-30%處方量的崩解劑和5-15%處方量的粘合劑以等量遞加的方式進行混合，加入剩餘處方量的粘合劑製備軟材；步驟四中，所述的剩餘輔料為剩餘處方量的稀釋劑和崩解劑以及潤滑劑。
8.根據權利要求5至7中任一項所述的格列美脲分散片的製備方法，其特徵在於步驟一中格列美脲微粉化粒徑D5tl為1 μ m 2. 5 μ m，D90小於5 μ m。
9.根據權利要求8所述的格列美脲分散片的製備方法，其特徵在於步驟一中格列美脲微粉化粒徑D5tl為1 μ m 1. 5 μ m，D90小於3. 6 μ m。
全文摘要
本發明公開了一種格列美脲分散片及其製備方法，該分散片是先將藥物格列美脲經過微粉化處理，使其粒徑控制在10μm以下，再加入輔料製備而成。所製得的分散片可以顯著提高藥物的穩定性和吸收速率，提高了生物利用度及療效，從而降低了服藥劑量，減輕了藥物引起的毒副作用，解決了現有格列美脲片劑溶出度低等問題。本發明適用于格列美脲分散片，該藥主要用於治療節制飲食和從事運動而未能控制的II型糖尿病。
文檔編號A61P3/10GK102379855SQ20111033234
公開日2012年3月21日 申請日期2011年10月27日 優先權日2011年10月27日
發明者張曉幸, 朱亞芳, 李冬梅, 杜淑朋, 汪玉梅, 王 忠, 王蓓, 董朝蓬, 馬慧麗 申請人:石藥集團中諾藥業(石家莊)有限公司