防止或延遲基於導管的換血管術的方法

2023-09-19 21:33:50 2

專利名稱：防止或延遲基於導管的換血管術的方法
技術領域：
本發明涉及抑制素和其它膽固醇減少劑在防止或延遲患冠狀動脈疾病的患者和需要這種治療的患者對基於導管的換血管術的需要方面的應用。
基於導管的換血管法(例如經皮經腔冠狀血管成形術[PTCA]，動脈粥樣硬化斑切除術，斯滕特印模和雷射部分切除術)旨在對患有症狀性(心絞痛)冠狀動脈疾病(CAD)的患者提供迅速而持久的疼痛減輕作用。這些方法中最常用的PTCA在減輕絞痛和改善運動耐性方面的效能是非常確實的。然而，這種方法受如下因素的限制由所述方法引起的急性併發症的危害[例如死亡、非致命性心肌梗死(MI)]，或者對緊急冠狀動脈旁路移植術(CABG)的需要。此外，PTCA還具有技術局限性依賴於狹窄的部位，以及高達40％的再狹窄率。當擴張冠狀動脈系統中短的、有限的部分時，PTCA和類似的技術是最成功的。長度大於2cm的狹窄伴隨成功率的降低。正在評定試圖克服某些與PTCA相關的問題的其它再通方法，但這些方法具有相似的再狹窄率，還具有它們自身固有的缺點。目前還沒有治療再狹窄的有效方法。
最重要的是，再通操作不影響導致冠狀動脈狹窄(即，通過動脈粥樣硬化斑的形成)的潛在的疾病。脂質減少療法可能通過數種機制影響疾病過程。
這些機制中的第一個是從很多研究得出的這一觀察結果，即，通過減少低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，可以減慢動脈粥樣硬化的進程，或者甚至導致現有的斑塊消退。但是，斑塊消退引起的腔稍微增大可能不足以解釋伴隨的冠狀動脈缺血事件的顯著減少。
第二種假設是，脂質減少療法可能導致柔軟的脂肪斑塊變成更為纖維狀的，於是減小突然破裂的危險率。已觀察到大部分臨床事件是通過輕度至中度的損傷(＜70％狹窄)突然發展成嚴重阻塞引起的。組織學研究啟示，大的脂質庫(lipid pool)，以及粥樣斑的纖維狀帽中大量充滿了脂質的泡沫細胞，使它傾向於裂開，隨後斑塊破裂。實驗研究和力學研究闡明了，脂質減少療法減少了充滿脂質的內膜巨噬細胞數，而且，在消退過程的早期，將液態膽固醇酯水解成晶態膽固醇一水合物。這可能增大脂質庫的「韌性」。脂質減少療法最終既減少核心膽固醇酯，又減少膽固醇一水合物沉積物。所以，脂質減少療法除了減小損傷的尺寸外，還起穩定損傷的作用。然而，脂質韌性和心臟病事件減少之間的關係仍是推測的。
第三個理論是，減少血漿膽固醇導致內皮功能障礙的改善。對人和動物的研究都闡明了GAD和/或高膽固醇血減弱由內皮介導的冠狀動脈血管舒張。動物研究闡明了，在膽固醇減少後改善了內皮依賴性血管舒張。Gould等對15名患者的研究啟示了，在90天期間，膽固醇的充分減少改善了CAD患者的心肌灌注容量[靜脈內注射潘生丁後，正電子發射斷層顯象(PET)證實了這一點]，很可能是通過內皮功能的改善實現的。
最後，一些血液流變學因子(例如，血纖蛋白原、凝血因子VII、血漿粘度、血細胞比容、紅細胞聚集和總的白細胞數)可能既影響急性血栓形成，又影響動脈粥樣硬化的進展。已證明脂質減少療法改善全血粘度、血漿粘度和紅細胞聚集。
不管實際機制如何，很多臨床試驗闡明了脂質減少與心臟輸出量的改善之間的關係。近期出版的一份研究[斯堪地那維亞辛伐他汀存活研究(Scandinavian Simvastatin Survival Study)]也闡明了，高脂血症群體中脂質的減少導致心臟病死亡率減少42％，以及總的死亡率減少30％以上。
雖然高膽固醇血是CAD最重要的危險因素之一，但是還沒有研究把積極的脂質減少與冠狀動脈再通進行比較。將另一種醫藥治療機制與手術對比的一項研究是血管成形術比藥物(ACME)研究。ACME研究法比較了PTCA與醫藥療法(抗心絞痛藥療法)對患有單血管CAD的患者心絞痛和運動耐性的效果。雖然PTCA比醫藥療法提供更早的和更徹底的心絞痛減輕作用，而且在運動試驗中表現更好的特性，但是PTCA治療組具有更高的心臟事件發生率和重複的換血管。
雖然PTCA有時被用於無症狀的患者，或者只具有輕度心絞痛症狀的患者(儘管存在積極的運動耐性測試結果)，但關於PTCA或類似的介入措施是否是該患者群體所需的還有爭議。
我現在通過對無症狀患者或者輕度至中度症狀的患者(LDL-C≥130mg/dL)公開標記的、隨機分配、多中心研究證實了，應用阿託伐他汀(atorvastatin)的積極的脂質減少(與再通操作比較)使臨床結果奇蹟般地改善了。應用阿託伐他汀的積極的脂質減少顯著延遲或者甚至避免了這些患者對再通的需要。
阿託伐他汀是一種HMG-CoA還原酶抑制劑(現在以Lipitor銷售)。它是「抑制素」類有機化合物的一員。臨床前研究和臨床研究闡明了阿託伐他汀減少血漿總的膽固醇、LDL-C、很低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)和甘油三酯(TG)。另外，臨床研究還證實，阿託伐他汀似乎具有數個勝過目前市售的抑制素還原酶抑制劑的潛在優點，例如強化了LDL-C和TG的降低。這些因素可能增大它對心臟輸出量的潛在效果。
在一項對79名高膽固醇血患者進行的6周、安慰劑作比較的、劑量範圍內的研究中，2.5～80mg/天的阿託伐他汀的劑量使LDL-C減少25％～61％，顯著減少了總的膽固醇和載脂蛋白B(apo B)，並且減少了TG含量達32％。高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、載脂蛋白AI(apo AI)或Lp(a)都沒有顯著變化，也沒有報導與藥物相關的嚴重副作用。對於400名受試驗者和患者進行的其它2期和3期研究支持了這些結果。患者最常出現的副作用是頭痛、感染(大部分是感冒)、便秘和背痛。
雖然還沒有對人研究，但對兔的研究表明，阿託伐他汀對動脈粥樣硬化損傷具有至少與其它還原酶抑制劑同樣有效的效果。用等效劑量的不同HMG-CoA還原酶抑制劑處理餵食膽固醇的雄性紐西蘭白兔達8周，導致動脈粥樣硬化損傷的損傷尺寸、單核細胞-巨噬細胞面積和相關的細胞成分特定的變化。阿託伐他汀減小髂骨-股骨損傷尺寸大約68％，而且顯著減少了胞外基質和平滑肌細胞面積63％，還減小了看得清的胸廓主動脈損傷(與惡化的對比動物比較)。阿託伐他汀比評估的其它抑制素還原酶抑制劑更大程度地引起這些效果。
本發明提供了防止或延遲患冠狀動脈疾病的患者和需要這種治療的患者中基於導管的換血管術的方法，該方法包括，以引起積極的脂質減少的量施用膽固醇減少劑。所述方法優選是通過施用選自抑制素類的HMG-CoA還原酶抑制劑(例如阿託伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀和美伐他汀)的膽固醇減少劑而進行的。施用的其它膽固醇減少劑包括選自非布貝特(fibrate)類的那些，例如吉非貝齊、環丙貝特和苯扎貝特。在另一個實施方案中，應用羧基烷基醚膽固醇減少劑按本發明積極地減少LDL膽固醇，從而防止或延遲患冠狀動脈疾病的患者對基於導管的換血管術的需要。
在本發明的方法中應用的化合物是在減少動物膽固醇(LDL)方面有效的那些。常用的典型膽固醇減少劑是非布貝特類，HMG-CoA還原酶抑制劑(即，抑制素)，以及被稱為羧基烷基醚的一類新型化合物。應當以一定的劑量和頻率施用膽固醇減少劑以便積極地降低LDL膽固醇含量。術語「積極地降低LDL膽固醇含量」表示減少血清LDL膽固醇至少百分之四十(離基準)，優選約百分之五十或更多。該LDL膽固醇含量一般相當於LDL血清濃度為大約100mg/dL或更低，優選大約80mg/dL，甚至低到大約70mg/dL或更低。為了實現膽固醇的積極減少，通常應以足夠引起LDL-C的這種降低低於約100mg/dL的劑量施用膽固醇減少劑。例如，對於正常體重約70kg的成人來說，用來實現積極的膽固醇減少的阿託伐他汀典型劑量是約50～約150mg/天，優選約80mg/天。可以類似地以引起積極的膽固醇減少的劑量施用其它膽固醇減少劑，而且在某些情況下，可將這些作用劑與其它作用劑組合以便實現本發明的這種積極的膽固醇減少作用。
很多膽固醇減少劑是已知的，它們可被用於按本發明的方法引起積極的膽固醇減少。可應用於本發明方法中的典型作用劑包括但不限於非布貝特類(例如氯貝特、吉非貝齊、非諾貝特、環丙貝特和苯扎貝特)，煙酸，羧基烷基醚，噻唑啉二酮，二十碳五烯酸(EPA)和含EPA的組合物(例如Max EPA，SuperEPA)。
適用於本發明的噻唑啉二酮例如包括達格列酮、吡格列酮、BRL49653(rosiglitazone)和曲格列酮。
適用於本發明的羧基烷基醚被描述於美國專利No.5,648,387中。具體地說，這樣的化合物具有式I的結構 其中，n和m獨立地是2～9的整數；R1、R2、R3和R4獨立地是C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基，而且，R1和R2與它們所連接的碳原子一起、R3和R4與它們所連接的碳原子一起可以構成一個具有3～6個碳原子的碳環；Y1和Y2獨立地是COOH、CHO、四唑和COOR5，其中，R5是C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基；並且其中，所述烷基、烯基和炔基可被一個或兩個選自滷素、羥基、C1～C6烷氧基和苯基的基團取代。
應用於本發明的優選的羧基烷基醚具有上式，其中，n和m是相同的整數，並且其中，R1、R2、R3和R4各自是烷基。
進一步優選的羧基烷基醚是那些，即，其中，Y1和Y2獨立地是COOH或COOR5(其中，R5是烷基)。
應用於本發明的最優選的羧基烷基醚具有下式 其中，n和m各自是選自2、3、4或5的整數(理想的是4或5)。
應用於本發明的一個特別優選的羧基烷基醚具有下式 已在臨床試驗研究中證實了膽固醇減少劑的這種能力引起LDL膽固醇的積極減少以及從而防止或延遲被診斷患冠狀動脈疾病的患者對基於導管的換血管術的需要。提供了如下詳細實施例以便闡述按本發明積極的膽固醇減少對於防止或延遲對基於導管的換血管術的需要的顯著能力。
實施例1在涉及341名患者的多中心、公開標記的臨床試驗中評估了阿託伐他汀。該試驗旨在確定膽固醇減少劑的積極脂質減少作用是否能顯著延遲或者甚至避免診斷患有冠狀動脈疾病的患者對基於導管的換血管術的需要。研究對象該研究的目的是對患有CAD和LDL-C≥130mg/dL的無症狀患者或者輕度至中度症狀患者(認為他們適合再通操作)，比較阿託伐他汀的積極脂質減少作用與換血管術治療(AVERT)接著進行常規護理的臨床過程。這將通過評估心血管輸出量、所有起因的死亡率、生活質量、效果的經濟估測和安全措施來確定。研究總結這是一項對具有高LDL-C(≥130mg/dL，不論他們是否接受脂質減少藥療法)的341名經歷了血管造影術的患者進行的18個月、公開標記的、隨機的多中心研究。可能適合該研究的患者是那些人，即，他們的血管造影照片表明他們適合再通操作，而且，他們患有無症狀CAD或者輕度至中度症狀CAD(關於心絞痛症狀接受了或未接受抗心絞痛療法)。患者必須是I類或II類(基於加拿大心血管協會關於心絞痛嚴重性的分類)，而且必須能完成4分鐘的Bruce原始記錄活動平板試驗(Bruce protocol treadmill test)或20-W/min平臥自行車運動試驗(supine bicycle exercise test)。合格的患者將被隨機分配到兩個治療組之一1組將接受阿託伐他汀80mgQD，2組將經歷再通操作接著接受常規護理。研究群體患者的來源和數量來源將從剛經歷過或者即將經歷血管造影術而且建議他們接受再通操作的患者群體招募患者。患者的數量341(163名患者接受了阿託伐他汀，178名接受了換血管術)患者-選擇準則包含準則·男人或婦女。可以招募有可能生產的婦女，但是在該研究過程中必須不打算懷孕而且必須實行研究人員認為合適的避孕方法。如果建立在3個月以上的激素避孕藥，就允許患者參加，只要該療法在研究期間保持恆定即可。如果患者在研究過程中懷孕了或者開始餵奶並且正接受阿託伐他汀，那麼她必須立即退出；·被建議接受管理機構許可的再通操作的患者；·≥1支主冠狀動脈血管從未經歷介入且≥50％狹窄的患者；·通過Friedewald公式計算LDL-C≥130mg/mg(≥3.4mmol/L)的患者；·測定LDL-C時允許接受脂質減少藥療法的患者；·血清TG≤400mg/dL(≤4.5mmol/L)的患者；·這樣的患者，即，他們能完成4分鐘的Bruce原始記錄活動平板試驗或20-W/min平臥自行車試驗而不出現局部缺血的客觀跡象(ST區段減少(ST segment depression)≥2mm)；以及·患有無症狀CAD或者輕度至中度症狀CAD的患者(I類或II類，加拿大心血管協會(CCS)關於心絞痛嚴重性的分類)。除外準則·年齡在18歲以下或80歲以上的患者；·餵奶的或懷孕的婦女；·患有左側主要疾病(left main disease)或3支血管疾病(定義為所有3支主冠狀動脈中＞50％狹窄的存在)的患者；·患有不穩定的心絞痛的患者或者在輕度運動後感覺心絞痛的患者；·因演化成急性心肌梗死而被建議立即進行直接血管成形術的患者；·在以前28天內遭受了心肌梗死的患者；·已知射血分數＜40％的患者；·患有CHF、屬於NYHAIII或IV類的患者；·這樣的患者，即，他們接受了CABG(除非建議對天生血管進行現行的再通)而且當前的血管造影照片表明旁路移植物存在；·這樣的患者，即，基於當前的血管造影照片建議進行CABG；·在以前6個月中經歷了再通操作的患者；·每周平均消費21以上酒精飲料(大約277g純酒精)的患者；·這樣的患者，即，患有明顯的腎功能障礙，活動性肝疾病，或者肝功能不良，SGOT(AST)或SGPT(ALT)＞2×正常(ULN)範圍的上限；·CPK含量＞3×ULN或原因不明的CPK升高的患者；·這樣的患者，即，患有不受控制的高血壓，被定義為舒張期血壓＞100mmHg(Korotkoff Phase V)，經鑑定靜坐至少3分鐘後所有的聲音消失，不論是否同時接受抗高血壓的藥療法；·這樣的患者，即，他們可能是不可靠的研究參加者(基於研究人員對患者以前的了解，例如濫用酒精的人)；·同時參加另一項臨床研究的患者或者在被篩選進入本研究之前的30天參加另一項臨床研究的患者；·已知對HMG-CoA還原酶抑制劑有過敏反應的患者；·這樣的患者，即，具有其它顯著的異常(研究人員感覺這些異常可能危及患者的安全或者使患者不能成功參與本研究)。禁用的藥物或注意事項在本研究期間對1組(阿託伐他汀治療)不允許施用下列藥物·脂質調節藥物煙酸，普羅布考，Metamucil(＞2湯匙每天)，非布貝特類及其衍生物，其它HMG-CoA還原酶抑制劑，或者魚油；·免疫抑制劑；以及·已知與橫紋肌溶解相關的、與HMG-CoA還原酶抑制劑(例如環孢菌素、紅黴素、吉非貝齊或煙酸)配合應用的藥物。
對2組患者(再通操作，接著常規護理)的藥療法沒有研究限制。
在研究過程中應當適當控制任何慢性、允許的同時藥療法的劑量和治療方案。
1組患者(他們在篩選期間接受脂質減少藥療法)在隨機抽選時必須中止這樣的藥療法並且開始接受阿託伐他汀。如果需要的話，2組患者(他們在篩選期間接受脂質減少藥療法)可以繼續接受這種藥療法。
允許偶爾應用解酸藥。
對兩個治療組的患者強烈建議強化抗心絞痛療法。研究設計和方法研究設計這是一項18個月、公開標記的、隨機的平行組研究，它把應用阿託伐他汀(80mgQD)積極減少脂質與再通操作(接著進行常規護理)作比較。本研究是針對這類患者進行的LDL-C≥130mg/dL和TG≤400mg/dL，他們患有無症狀CAD或者輕度至中度症狀CAD(接受了或未接受抗心絞痛療法)，而且建議對他們進行再通操作。「常規護理」表示不同療法的混合，可能包括鈣通道封阻劑應用或脂質減少療法(包括飲食、行為改變或抗血脂過多藥療法)。經歷了血管造影術或者將要經歷血管造影術的患者可考慮接受本研究(基於血管造影照片和其它包含準則的結果)。在所有研究場合將應用常規協議進行研究。在研究過程中，研究人員和患者都將明白治療組，但將不明白脂質測定。研究時間表對本研究的診視時間表和每次診視進行的步驟都進行嚴密監控。不過，為安全起見，可在任何時候查看患者。在篩選診視(診視S1)和治療期的第一次診視(診視T1)之間間隔不能超過6周，而且在2組患者的血管造影照片和最初再通操作之間間隔不能超過8周。全部實驗操作(例如用於效能測定的臨床實驗測量以及脂蛋白和載脂蛋白測定)將通過中心實驗室進行。在篩選診視中獲得的部分樣品可送到本地實驗室(為了迅速應答而確定患者合格性)。其餘樣品應當送到中心實驗室(分散的樣品)。
在研究過程中，臨床診視時間應當一致，就1組患者來說，每天應當在大致相同的時間(即，就寢時間)施用阿託伐他汀。在研究的所有階段中的診視(此時將測定脂質分布圖)必須在最少12小時禁食(允許飲水)後進行。對此僅有的例外是篩選診視，此時更希望、但不要求患者處于禁食狀態。就1組患者來說，必須在研究藥療法的以前劑量後6～18小時抽取血樣。下表1中闡述了前述研究設計。
表1.研究設計 篩選階段篩選階段的目的是估測患者對於研究的隨機分配的合格性。
如果研究機構通常進行血管造影，然後在更晚些時候進行再通操作，就應當遵循如下事項的程序(按表1)經歷了血管造影、符合冠狀包含準則並且沒有一條冠狀除外準則的患者將在本研究中被評估。研究人員應當告訴患者關於本研究，獲得患者的病史和明達的同意，抽取血樣用於脂質測定和臨床實驗參數的確定，並且進行運動試驗和體格檢查。如果他或她符合本研究(基於他或她的脂質測定結果和運動試驗結果)，並且沒有一條除外準則，他或她將隨機分配為接受阿託伐他汀，或者先後經歷再通操作和常規護理(取決於隨機代號)。在血管造影照片的6周內，必須完成全部篩選操作和患者的隨機分配。2組的最初再通操作必須在血管造影照片的8周內完成。
如果研究機構在血管造影照片的導管插入術期間通常進行再通操作，就應當遵循如下事項的程序研究人員應當告訴患者關於適合本研究的可能性，還應當在血管造影之前獲得明達的同意。此外，應當完成病史、運動試驗和體格檢查，還應當抽取血液供脂質測定和臨床參數的確定。如果患者符合本研究(基於他/她的脂質測定結果和運動試驗結果)，並且沒有一條除外準則，他或她應當經歷血管造影，然後(如果他或她符合冠狀動脈包含準則並且沒有一條冠狀動脈除外準則)將隨機分配為接受阿託伐他汀，或者先後經歷再通操作和常規護理(取決於隨機代號)。
北美地區的患者必須遵循用於活動平板運動試驗的Bruce原始記錄，而歐洲地區的患者則可以遵循Bruce原始記錄或20-W/min平臥自行車試驗。任一種試驗的方案都是公知的。為了適合研究，患者必須能完成4分鐘的Bruce原始記錄或20-W/min平臥自行車試驗而不出現局部缺血的客觀跡象(ST區段減少≥2mm)。如果患者能完成4分鐘，他或她就應當儘可能多地完成試驗的其餘部分。
當抽取血液用於篩選臨床實驗測定結果時，應當將樣品分開。應將一半樣品送到本地實驗室(為了迅速應答而確定患者合格性)，而另一半樣品應當送到中心實驗室。後續的全部樣品都應當送到中心實驗室。
在研究CRFs時應記錄(在某些情況下回顧)血管造影的結果。血管造影底片應作為原始記錄保存。
必須在血管造影后6周內進行隨機分配，而對2組患者的介入必須在血管造影后8周內進行。公開標記的治療階段全部患者將按照隨機代號被隨機分配到1組或2組。1組患者應中止他們可能已接受的任何脂質減少藥療法，開始公開標記的治療，即，每天一次在就寢時間服用阿託伐他汀80mg(40-mg兩片)。2組患者將經歷建議的再通操作和隨後的常規護理。「常規護理」表示不同療法的混合，可能包括或不包括脂質減少療法(例如飲食、行為改變或抗血脂過多藥療法)。常規護理將由研究人員或患者最初的醫師(或者通常決定患者的隨訪護理的任何人)確定，只要他或她認為合適即可。這些患者將按預定時間回到研究人員處並且報告他們接受的療法。由於若干人中的任何人都可能支配患者的隨訪護理，而且若干人中的任何人都可能作為研究診視人員(例如研究人員、護士、同事)而查看患者，所以，我們將提供標準的問題表請這些患者回答而力求減少偏見。
兩個治療組的患者都應當每天服一片阿司匹林。對所有患者強烈建議最適的抗心絞痛療法。
診視T1(0周)是合格患者將被隨機分配的診視。在結合血管造影術和再通操作的機構，這將與血管造影術和再通操作(就2組患者來說)是同一天。在將血管造影術和再通操作分開的機構，它是這一天，即，研究人員了解患者符合全部包含準則並且沒有一條除外準則，給予患者一個號碼，並且公開隨機分配的號碼而確定患者被隨機分配到哪一個治療組。它將不必是對2組患者進行再通操作的那一天。
為了本研究，在研究CRFs時將記錄一些關於2組的最初再通操作和任一組的任何其它再通操作的信息。這包括介入的類別，介入血管，介入之前和之後狹窄百分數，以及操作的成功(定義為＞20％腔直徑變窄的變化和剩餘直徑＜50％狹窄，在住院期間不出現死亡、急性心肌梗死或者對急性CABG的需要)。
為了在隨機分配後(和在2組的最初再通術操作後)進行換血管術操作，患者應當闡述他或她的病況惡化的弛跡象，定義為下列之一·有心電圖變化的靜止絞痛；或者·最大抗心絞痛治療(maximal antianginal therapy)時，Bruce原始記錄活動平板試驗或平臥自行車試驗(計時到≥2mmST區段減少)的3分鐘惡化；或者·有客觀跡象證實的急性心肌梗死。
在隨機分配後任何時候經歷了非致死性局部缺血事件的患者或經歷了換血管操作(而不是2組的初步再通)的患者不應該退出研究。
在6周和12周後、6個月後以及隨後的每6個月應進行臨床診視。在所有診視時，將抽取血樣送到中心實驗室測定安全參數、脂蛋白和其它參數。如果患者的LDL-C降到＜50mg/dL，中心實驗室應報告部門和發起人(site and sponsor)。研究人員可選擇減少阿託伐他汀的劑量(由他或她決定)。為了安全起見可在任何時間查看患者。
將在開始時(診視T1)、第6個月和研究結束時給予生命質量調查表、SF-36健康檢查(SF-36)。這是一種短形式的36項調查表，設計該調查表用來從患者的角度估測一般健康狀態。SF-36可以一些語言形式獲得，並且通常可由患者在5～10分鐘內完成。在研究過程中，應當鼓勵患者保持健康的生活形式，可能包括飲食、抽菸或運動習慣的改變。功效估測初級功效參數初級功效參數將是每個治療組中與局部缺血事件相關的發病率。除了獲得與局部缺血事件相關的比率外，我們還對於評價(通過治療組)這些局部缺血事件的總數和決定局部缺血事件的每一事件的分布感興趣。一個局部缺血事件被定義為至少一個如下事件的發生心死亡、心動停止、非致死性心肌梗死、局部缺血性CVA、CABG、再通(而不是2組最初的再通操作)或者具有客觀跡象的不穩定型心絞痛。次級功效參數次級功效評價將包括如下方面·從隨機分配到出現局部缺血事件的時間；·心絞痛類別(CCS)偏離基線的變化；·LDL-C、HDL-C、總膽固醇、總TG、apo AI、apo B和Lp(a)偏離基線的變化百分數；·由SF-36調查表確定的生命質量(QOL)；以及·所有原因的死亡率。
其它有意義的參數包括·經歷PTCA或其它再通操作的阿託伐他汀組(1組)患者隨後的局部缺血發病率將與2組患者(該組的所有患者都經歷了PTCA或類似的操作)相比較；·與常規護理組相比，阿託伐他汀組中需要的PTCAs或其它再通操作數量的評價；·在局部缺血事件發病率與LDL-C和甘油三酯測定結果之間的相關分析。經濟估測該研究將估測用阿託伐他汀或者再通操作隨後常規護理治療無症狀的患者或者輕度到中度症狀的患者的費用。考慮的費用將包括臨床終點的費用、治療方案的費用(再通操作或阿託伐他汀藥療法)以及與嚴重的可歸因的不利事件相關的費用。對2組來說，嚴重的可歸因的不利事件被定義為假動脈瘤、腹股溝血腫、發病部位出血、突然的血管閉合、解剖、或者與對比染料的反應；而對1組來說則是肝炎或橫紋肌溶解。供應部門關於上述事件和措施的綜合費用將得自國家資料庫。此外，這些費用還可以從某些或全部參加研究的部門收集。安全估測HMG-CoA還原酶抑制劑與2個重要的副作用有關高肝轉氨酶和肌病的發生。因此，在每次預定的診視時，必須按常規建議對所有患者測定AST、ALT和CPK。此外，還應當監控2組患者是否適合應用的作用劑。體格檢查在篩選診視(S1)時將進行體格檢查和病史的檢查，並且在隨後的每6個月將重複進行體格檢查。明顯有害的變化應作為不利事件記錄。不利事件每次臨床診視和停止治療後至多15天應記錄不利事件。實驗評價詳盡的臨床實驗測定包括尿分析，即，在篩選時、O周(診視S1)、6個月和研究結束時通過Ames Multistix進行分析。在所有其它診視時將對兩個治療組的患者進行關鍵安全參數(肝酶和CPK)簡易臨床實驗測定。研究過程中出現的證明是臨床顯著的實驗異常將作為不利事件報告，並且跟蹤直至解決所述異常或者獲得令人滿意的解釋為止。
應當由研究人員/最初的護理醫師認為合適地處理可能與醫療[它構成「常規護理」(2組)]相關的實驗參數的上升。
應當這樣處理用阿託伐他汀治療(1組)的過程中CPK和肝轉氨酶的上升·如果在研究的任何時間，患者的ALT或AST水平上升到＞3×ULN範圍，應當按計劃在1周內(±3天)對患者重複實驗測定。如果重複值仍＞3×ULN範圍，劑量就應該減少50％(至40mgQD)。在又1周內(±3天)應當再評估以減少的劑量繼續處於研究中的患者ALT/AST水平。如果重複值仍＞3×ULN範圍，應該再次將劑量減半至20mgQD。如果必要的話，可以又一次將劑量減半至10mgQD，或者患者可以停止施用阿託伐他汀但保持研究。·如果在研究的任何時間，患者的CPK水平上升到＞10×ULN範圍，應當按計劃在1周內(±3天)對患者重複實驗測定。如果重複值仍＞10×ULN範圍並且伴隨肌觸痛或虛弱，患者必須停止施用阿託伐他汀但可以保持研究。·如果重複值仍＞10×ULN範圍但未伴隨肌觸痛或虛弱，劑量就應該減少50％(至40mgQD)。在1周內(±3天)應當再評估以減少的劑量繼續處於研究中的患者CPK水平。如果重複值仍＞10×ULN範圍但沒有症狀，應該再次將劑量減半至20mgQD。如果必要的話，可以又一次將劑量減半至10mgQD，或者患者可以停止施用阿託伐他汀但保持研究。
應該通告患者迅速報告原因不明的肌疼痛、觸痛或虛弱(尤其如果伴隨發熱或不適)。注意一旦患者由於高肝酶或高CPK水平而減少阿託伐他汀劑量時，患者就不能被滴定回到更高劑量。對於具有傾向於發作繼發於橫紋肌溶解的腎衰竭(包括嚴重急性感染；低血壓；大外科；損傷；嚴重代謝紊亂，內分泌障礙或電解質障礙；以及不受控制的癲癇發作)的危險因素的任何患者應當考慮暫時阻止或停止施用阿託伐他汀。安全輪廓在每次診視時，應收集下列基本安全數據脈搏、血壓和體重。心電圖在治療期開始(診視T1)和隨後的每6個月應檢測標準的靜息12-導聯心電圖。數據分析和統計考慮因素樣品規模考慮因素與本研究相關的統計分析考慮一些參數。初級功效參數是局部缺血事件(被定義為至少一個如下事件的發生心死亡、心動停止、非致死性心肌梗死、局部缺血性CVA、CABG、再通(而不是2組最初的再通操作)或者具有客觀跡象的不穩定型心絞痛)的發病率。次級參數分析考慮從隨機分配到局部缺血事件出現的時間；心絞痛類別偏離基線的變化；一些脂質參數從基線到治療結束時的百分變化；QOL測定(基於SF-36健康檢查的結果)；以及所有原因的死亡率。
樣品規模基於獲得可靠的統計檢測(以測試兩個組中局部缺血事件的發病率的差異)所需的患者數。此外，建議的樣品規模將為有功效的統計檢測(為了比較兩個組中局部缺血事件的時間和脂質參數偏離基線的變化)提供合適的樣品規模。
假定常規護理組中發病率為35％，而阿託伐他汀組為20％的發病率；建議的樣品規模是340名患者(170名/組)。得出的該樣品規模為檢測兩個組中這些發病率的顯著性差異提供0.05顯著性水平(具有85％的效率)。在樣品規模的推導中，我們考慮預期5％的患者退出率。
將對全部隨機分配的患者進行統計分析。初級功效參數的分析初級功效參數被定義為局部缺血事件的發生率。將應用Cochran-Mantel-Haenszel檢驗來比較兩個治療組中局部缺血發生率。所述檢驗可為我們提供一種在調節模型中的其它變量時比較兩個組的比率的方法。還將產生具有95％置信界限的讓步比。
作為隨訪，我們將研究兩個治療組之間第一次局部缺血事件的分布(定義如下) 描述統計將由治療組的局部缺血事件總數提供。次級功效參數分析將分析下列次級參數·從隨機分配到局部缺血事件出現的時間；·心絞痛類別偏離基線的變化；·下列脂質參數從基線到治療結束時的百分變化-LDL-C，-HDL-C，-總的膽固醇，-總的TG，-Apo B，-Apo Al，以及-Lp(a)·QOL測定；以及·所有原因的死亡率。
為了比較兩個治療組中至局部缺血事件發生的時間，我們將應用Cox回歸分析在具有如下結構的模型上進行存活分析至局部缺血事件發生的時間＝I1I2試驗治療；其中I1鑑別患單血管或雙血管疾病的患者；I2鑑別無症狀或有症狀的患者；試驗是鑑別與患者相關的特定中心的指示劑變量；以及治療鑑別患者被隨機分配到其中的組。
應用Cox回歸分析，我們將比較兩個組的生存時間，同時調節包含於模型中的伴隨變量並且考慮任何檢查過的觀察結果。對於檢查過的觀察結果生存時間定義為·如果患者在18個月隨訪期之前退出，我們將做各種嘗試接觸患者以便獲得發生局部缺血事件(如果發生的話)的實際時間；如果我們未能成功地接觸患者，生存時間應是從隨機分配到最後的接觸期的時間段；以及·如果在研究期間未發生局部缺血事件，那麼，生存時間應是從隨機分配到研究結束的時間段。
此外，將調查通過治療作用的試驗。
應用Kaplan和Meir給定的PL(乘積-極限)估計，我們將提供總的和每個中心內具有95％置信界限的生存曲線的估計。此外，我們將為兩個治療組提供估計的生存曲線圖。
將應用如下模型對心絞痛類別偏離基線的變化、與上述脂質參數相關的從基線到治療結束時的百分變化以及QOL測定結果進行分析Y＝YBI1I2試驗治療；其中，I1和I2同上述定義；YB相應於Y的基線值。
將產生每個參數、總的和每次試驗內百分變化的差異的95％置信界限。又一次地，我們將調查通過治療作用的試驗。
為了比較兩個治療組之間所有原因的死亡率，我們將採用前面在初級功效參數的討論中提及的Cochran-Mantel-Haenszel檢驗。又一次地，將產生具有95％置信界限的讓步比。
其它有意義的參數包括·經歷PTCA或其它再通操作的阿託伐他汀組患者隨後的局部缺血發病率將與再通操作/常規護理組的患者(該組的所有患者都經歷了再通操作)相比較；·與2組相比，評價阿託伐他汀組中需要的PTCAs或其它再通操作次數；·在局部缺血事件發病率與LDL-C和甘油三酯測定結果之間的相關分析。
還有，將進行初級功效參數的另外分析，該分析將排除那些在任一治療組中發生的和不是基於公開標記的治療部分中概述的介入準則所需的CABG和再通操作。
前述研究結果證實了，用膽固醇減少劑積極地減少LDL可有效地防止或延遲對基於導管的換血管術的需要。在341名患者的試驗中，只有13％用高劑量(80mg)阿託伐他汀治療的患者在隨後的18個月遭遇了不利的心臟事件，而21％的通過血管成形操作清除了阻塞的患者在相同時間內遭遇了不利的心臟事件。阿託伐他汀治療的患者的LDL膽固醇從治療前的140mg/dL平均降到77mg/dL。這遠低於130mg/dL的水平(被認為是沒有患心臟病的人的靶值)，也遠低於100mg/dL(具有心臟病症狀的患者的閾值)。在研究過程中，用血管成形術治療的患者的LDL膽固醇降到約119mg/dL。本研究清楚地證明了，遠低於100mg/dL目標值的LDL水平是意外地更好和優選的。結果證實了，通過施用有效量的膽固醇減少劑積極地減少LDL將能使患者放棄費用高的血管成形術而不用擔心增大他們的心臟病發作的危險。數據證實了，87％被隨機分配到阿託伐他汀治療組的患者(他們最初是血管成形術候選人)反而能在18個月的試驗期間保持單獨的藥物療法，但沒有遭受任何不利的心血管事件。
權利要求
1.一種在患冠狀動脈疾病的患者和需要這種治療的患者中防止或延遲基於導管的換血管術的方法，該方法包括，施用能引起LDL膽固醇積極地減少的有效量的膽固醇減少劑。
2.權利要求1的方法，其中，所述膽固醇減少劑是HMG-CoA還原酶抑制劑。
3.權利要求2的方法，其中，所述HMG-CoA還原酶抑制劑選自阿託伐他汀、美伐他汀、塞瑞伐他汀(cerivastatin)、辛伐他汀、氟伐他汀、達伐他汀、普伐他汀和洛伐他汀或其藥物上可接受的鹽。
4.權利要求3的方法，其中，被施用的HMG-CoA還原酶抑制劑是阿託伐他汀或其藥物上可接受的鹽。
5.權利要求4的方法，其中，被施用的阿託伐他汀的量是約50mg/天～約150mg/天。
6.權利要求5的方法，其中，阿託伐他汀以約80mg/天的劑量施用。
7.權利要求1的方法，其中，所述膽固醇減少劑是下式的羧基烷基醚 或其藥物上可接受的鹽。
8.權利要求7的方法，其中，被施用的膽固醇減少劑是6，6′-氧代雙-(2，2-二甲基己酸)或其藥物上可接受的鹽。
9.權利要求1的方法，其中，所述膽固醇減少劑選自非布貝特。
10.權利要求9的方法，其中，所述膽固醇減少劑選自氯貝特、吉非貝齊、非諾貝特、環丙貝特和苯扎貝特。
全文摘要
患冠狀動脈疾病的患者積極地減少膽固醇防止或延遲對基於導管的換血管術的需要。
文檔編號A61K31/40GK1342072SQ99811629
公開日2002年3月27日 申請日期1999年7月8日 優先權日1998年9月30日
發明者D·M·布萊克 申請人:沃尼爾·朗伯公司