具有腎素抑制性質的雜環化合物它的製備方法及其用途的製作方法

2023-09-19 15:25:45 2

專利名稱：具有腎素抑制性質的雜環化合物它的製備方法及其用途的製作方法
在EP-A370，454，EP-A373，497，EP-A394，853和EP-A417，698中，具有腎素(血管緊張肽原酶)抑制功能的、帶C末端的雜環取代的氨基二醇衍生物是已知的。EP-A369，743和J.Med.Chem.33(1990)，2326-2334，J.Med.Chem.33(1990)，2335-2342和J.Med.Chem.34(1991)，151-157描述了烷基醇和Statin的衍生物，它們含有通過一個烷基胺橋連接的兩個雜環系統。
現在，意外地發現含有由一個烷基胺橋連結的兩個雜環系統的該化合物是異常有效和高度特異的腎素抑制劑，它在體外具有顯著提高的活性，並在腸胃道中的吸收明顯提高。
本發明涉及式Ⅰ的化合物和其生理相容的鹽，
其中的基團具有如下含意R1為(C1-C8)烷基或苯基;
R2為苯基或吡啶基，而該吡啶基可能載有一個(C1-C4)烷基取代基;
R3為氫或一個通式為Q-A的基團，其中Q是吡啶基、咪唑基、噻唑基和吡唑基，而A是亞甲基或亞乙基;
R4為氫、(C1-C10)烷基、(C3-C8)環烷基、(C3-C8)環烷基-(C1-C4)烷基、(C6-C12)芳基或(C6-C12)芳基-(C1-C4)烷基;
R5為氫、(C1-C10)烷基、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基-(C1-C4)烷基，羥基或氨基;
R6為一個通式為(Ⅱ)的基團其中R7是氫、(C1-C7)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷胺基、羥基、疊氮基或滷素，Z是一個5至7元的雜環，它可以是苯並稠合的，芳族的，部分氫化或全部氫化的，它可含有作為雜原子的選自N，O，S，NO，SO，SO2的一個或二個相同或不同的基團，並且它可以被選自(C1-C4)烷基、烯丙基、(C1-C4)烷氧基、羥基、滷素、氨基、單或雙(C1-C4)烷胺基和CF3中的一個或兩個相同或不同的基團取代，並且S是0，1，2，3或4。
在這其中，較優選的雜環化合物是在式(Ⅰ)中的基團具有以下含意的那些化合物及其生理相容的鹽R4為異丁基，苄基或環己基甲基;
R5為氫，(C1-C5)烷基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基或羥基;
R6是式(Ⅱ)的基團，其中R7為氫，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)-烷硫基，(C1-C4)烷胺基，羥基，疊氮基或滷素。
S是0，1或2，而Z是選自於吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、β-咔啉基或這些基團的苯並稠合、環戊二烯並稠合、環己二烯並稠合(cyclohexa-fused)或芳庚並稠合的衍生物以及如在權利要求1中定義的其他基團。
特別優選的式(Ⅰ)化合物是在該式中的基團具有下列含意的化合物R1為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或戊基;
R2為苯基或3-吡啶基，其中吡啶基任選可具有一個甲基或乙基取代基;
R4為異丁基，苄基或環己基甲基;
R5為氫或羥基;
R6為一個式(Ⅱ)的基團，基中R7是氫或氟，Z是一個2-，3-或4-吡啶基，一個2-，4-，或5-咪唑基或一個2-噁唑啉基團，其中所說的雜環可以各自被一個或兩個相同或不同的選自於甲基、乙基、丙基、烯丙基、氟、氯、溴、CF3和甲氧基的基團取代，並且S是0，1或2。
式(Ⅰ)化合物的手性中心可能具有R或S構型。
術語「芳基」意指例如具有一個或幾個芳環的單環或二環烴環系統，例如苯基、萘基、四氫萘基;二氫化茚基及其他。芳基可以是未被取代或被1，2或3個取代基取代的，取代基可以各自獨立地是(C1-C7)烷基、滷代烷基、烷氧基、硫烷基、氨基、烷胺基、羥基、滷素、巰基、硝基、甲醯基、羧基和氨基甲醯基。滷素是氟、氯、溴或碘。
(C1-C10)烷基意指一個具有1-10個碳原子的烷基基團或一個相應的不飽和基團。該基團可以是直鏈或支鏈的。相應的陳述也適用於由它們得到的基團例如烷氧基、烷硫基、鏈烷醇和芳烷基。
(C3-C8)-環烷基優選地指環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。如果該環狀基團帶有一個以上的取代基，就可以有彼此相對的順式和反式構型。
基團Z是例如一個雜芳基基團如吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、β-咔啉基或這些基團的苯並稠合的、芳庚並稠合的、環己二烯並稠合的或環戊二烯並稠合的衍生物。這些雜環可以在一個氮原子上被氧、(C1-C6)烷基最好是甲基或乙基、苯基或苯基-(C1-C4)烷基例如苄基取代，成為多至三取代的;和/或是在一個或幾個碳原子上被(C1-C4)烷基例如甲基、苯基、苯基-(C1-C4)烷基例如苄基，滷素例如氯，羥基，(C1-C4)烷氧基例如甲氧基，苯基-(C1-C4)烷氧基例如苄氧基或氧代基取代，成為多至三取代的，也可以是部分飽和的。Z最好是下列基團之一2-或3-吡咯基、苯基-吡咯基例如4-或5-苯基-2-吡咯基、2-呋喃基、2-噻吩基、4-咪唑基、甲基咪唑基，例如1-甲基-2-，-4-或-5-咪唑基、1，3-噻唑-2-基、2-，3-，或4-吡啶基、2-，3-或4-吡啶基-1-氧化物、2-吡嗪基、2-，4-，或5-嘧啶基、2-，3-，或5-吲哚基、取代的2-吲哚基，例如1-甲基-，5-甲基-，5-甲氧基-，5-苄氧基-，5-氯-或4，5-二甲基-2-吲哚基、1-苄基-2-或-3-吲哚基、4，5，6，7-四氫-2-吲哚基、芳庚並〔b〕-5-吡咯基、2-，3-或4-喹啉基、4-羥基-2-喹啉基、1-，3-或4-異喹啉基、1-氧代-1，2-二氫-3-異喹啉基、2-喹喔啉基、2-苯並呋喃基、2-苯並噁唑基(2-Benzoxalolyl)、2-苯並噻唑基、苯並〔e〕-2-吲哚基或β-咔啉-3-基。
部分氫化或完全氫化的雜環是例如二氫吡啶基、吡咯烷基例如2-，3-或4-N-甲基吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉代基，硫代嗎啉代基或四氫噻吩基。
式(Ⅰ)化合物的鹽特別意指藥學上可用的和無毒性的鹽。
這種類型的鹽的形成是例如通過含有酸基團例如羧基的式(Ⅰ)的化合物與鹼金屬或鹼土金屬例如Na，K，Mg和Ca、以及與生理上相容的有機胺例如三乙胺在一起反應而得到的。
含有鹼性基團例如氨基或胍基的式(Ⅰ)化合物與無機酸例如鹽酸、硫酸或磷酸和與有機羧酸或磺酸例如乙酸、檸檬酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸或對甲苯磺酸一起形成鹽。
本發明還涉及式(Ⅰ)化合物的製備方法，其中帶有一個末端羧基或它的反應性衍生物的片段被偶合到相應的帶有一個游離胺基的片段上，其間把為了保護其它功能基團而暫時導入的適當的保護基團除去，當需要時，所得化合物轉化成生理相容的鹽。
帶有一個末端羧基的式(Ⅰ)化合物的片段具有如下的通式(Ⅲ)
帶有一個末端氨基的式(Ⅰ)化合物的片段具有如下的通式(Ⅳ)
適用於生產一種醯胺鍵的方法已在例如Houbem-Weyl(Methoden der organischen Chemie〔Methods of Organic Chemistry〕，Volume 15/2)，Bodanszky等人(Peptids Synthesis，第二版，(Wiley Sons;New York 1976)或Gross，Meienhofer(The Peptides-Analys-is，Synthesis，Biology(Academic Press，New York 1979)中被描述。
推薦使用下列的方法活性酯法，即用N-羥基琥珀醯亞胺或1-羥基苯並三唑作為酯成分與碳化二亞胺例如二環己基碳化二亞胺或與丙烷膦酸酐或甲基乙基次膦酸酐偶合。以及用新戊醯氯的混合酐法(M.Zaoral，Coll.Czech.Chem.Commum.，1962，27，1273)。反應是在惰性溶劑或混合溶劑中進行的，溫度最好在-20℃至反應混合物的沸點之間。
式(Ⅲ)的羧酸按照R.H.Bradbury等人(EP-A369，743)，D.A.Boberts等人(J.Med.Chem.33(1990)，2326-2334)，R.H.Bradbury等人(J.Med.Chem.33(1990)，2335-2342)，和R.H.Bradbury等人(J.Med.Chem.34(1991)151-157)的方法製備。
作為起始化合物的式(Ⅳ)-其中R4，R5和R6如上所描述一的光學活性胺的製備是起始於保持了不對稱中心的光學活性α-胺基酸。為此目的，以已知的方法製備一種N-保護的胺基酸醛並在3-羥基丁醛類似物的加成中連結到一個相應的雜芳基烷基結構本體上。在消除了N-保護基團後，得到式(Ⅳ)的氨基醇。當R＝OH時，類似地使用N-保護的胺基酸醛作為起始物質並例如通過不飽和化合物的3-羥基丁醛類似物的加成，導入合適的保護基團然後環氧化，轉化成所需要的中間體。獲得與帶有OH的中心有關的非對映體混合物，以已知的方法例如通過分步結晶或色譜分離進行分離。該非對映體的純度例如通過HPLC檢查。而對映體的純度可以用已知的方法轉化成Mosher衍生物(H.S.Mosher等人，J.Org.Chem.34(1969)2543)。來檢查。
用B.Castro等人(Synthesis 1983，676)的方法製備N-保護的胺基酸醛。
3-羥基丁醛類似物加成到N-保護胺基酸醛上(以N-叔丁氧羰基和苄氧羰基保護基團為好)是在一種對鹼惰性的溶劑例如醚、THF、甲苯、DMF、DMSO或二甲氧基乙烷中進行的。
用於雜芳基烷基化合物脫質子化的鹼是鹼金屬醇化物例如叔丁醇鉀、甲醇鈉，鹼金屬氫化物例如氫化鈉或氫化鉀，有機金屬鹼例如正丁基鋰，S-丁基鋰，甲基鋰或苯基鋰，氨基鈉和含氮有機鹼的鹼金屬鹽例如二異丙基胺鋰。
式(Ⅰ)化合物製備前和製備後的必須操作步驟例如保護基團的導入和消除是文獻中已知的和例如在T.W.Greene「Protective Groups Synthesis」中已被描述。帶有成鹽基團的式(Ⅰ)化合物的鹽以本身已知的方法製備，例如將帶有成鹽基團的式(Ⅰ)化合物與化學計算量的合適的酸反應。
立體異構體的混合物，尤其是使用外消旋羧酸衍生物時所產生的非對映體的混合物可以通過本身已知的方法用分步結晶或色譜進行分離。
本發明式(Ⅰ)的化合物具有酶抑制性質，特別是它們具有抑制天然酶腎素的活性。腎素是天門冬氨酸-蛋白酶中的一種蛋白水解酶，它是因各種刺激(體積耗盡、鈉缺乏、β受體刺激)由腎臟的近腎小球細胞分泌到血清中的。在血清中，它從由肝臟分泌的血管緊張肽原中裂解出十肽血管緊張素Ⅰ，再由「血管緊張素轉化酶」(ACE)轉化成血管緊張素Ⅱ。血管緊張素Ⅱ在血壓調節中起著重要作用，因為它通過血管收縮直接增高血壓。此外，它刺激腎上腺分泌醛甾酮並以該途徑通過鈉排洩的抑制增加細胞外體液體積，轉而使血壓升高。腎素的酶活性的抑制引起血管緊張素Ⅰ的形成減少，從而導致血管緊張素Ⅱ的形成減少。這種活性肽激素濃度的減少是腎素抑制血壓降低的直接原因。
腎素抑制活性可通過體外試驗來檢查。在這種情況下，需要在各種系統中(人血漿、純的人腎素)測定血管緊張素Ⅰ形成的降低。
1.試驗原理例如，將含有腎素和血管緊張肽原的人血漿與要試驗的化合物在37℃保溫，在這期間，由於腎素的活性血管緊張肽Ⅰ從血管緊張肽原中釋放出來，然後可以用通用的放射免疫法進行測定。該血管緊張肽的釋放由於腎素的抑制而受阻。
2.血漿的獲得從志願對象獲得血液(每人大約0.5升，Bluk取樣品(由ASID Bonz und Sohn，Unterschleiβheim提供))並收集在部分真空的瓶子中，並在冰中冷卻。加入EDTA(最終濃度10mM)防止凝結。離心後(HS4轉子(Sorvall)，3，500rpm，0-4℃，15分鐘;如需要可重複)，小心地吸出血漿並分為合適的份數在-30℃冰凍。僅將具有足夠高的腎素活性的血漿用於試驗。而低腎素活性的血漿通過冷處理(-4℃，三天)被活化(腎素源→腎素)。
3.試驗過程用Renin-Maia藥盒(Serono Diagnostics S.A.，Coinsins，Schweiz)測定血管緊張肽Ⅰ。血漿的保溫按照廠商所給的說明進行溫育混合物1000μl血漿(0-4℃解凍)100μl磷酸鹽緩衝液(PH7.4)(加入10-4M Ramiprilat)10μl PMSF溶液10μl 0.1%Genapol PFIC12μl DMSO或試驗製品試驗製品一般以10-2M溶解在100%二甲基亞碸(DMSO)中，並用DMSO相應地稀釋，DMSO在該溫育混合物中的最大含量為1%。
在冰中混合該混合物，置於水浴(37℃)中保溫1小時。從另外一個沒有抑制劑的混合物中測定沒有繼續溫育的總共6個樣品。用於確定所使用的血漿的起始血管緊張素Ⅰ的濃度。
該試驗製品的濃度選擇在大約復蓋了10-90%酶抑制的範圍(至少五個濃度)。在溫育時間結束時，將每種混合物的三個樣品放入乾冰上的預冷Eppendorf管中凍幹，並在大約-25℃貯藏，用於血管緊張肽Ⅰ的測定(三個單個樣品的平均值)。
血管緊張肽Ⅰ的放射免疫測定(RIA)RIA藥盒(Renin-Maia藥盒，Serono Diagnostics S.A.，Coinsins Schweiz)的使用說明如下標準曲線覆蓋了每毫升0.2至25.0mg血管緊張肽Ⅰ的範圍。血漿的血管緊張肽Ⅰ的起始含量要從所有的測定中減除。血漿腎素活性(PRA)是以ng ang I/ml×小時來表示的。試驗物質中的PRA值涉及的是沒有抑制劑(＝100%)的混合物，而相對於試驗製品濃度(M)(對數標度)的%餘留活性以IC50讀出。
本發明描述的式(Ⅰ)化合物在體外試驗中，在濃度為大約10-5至10-10mol/升時表現出抑制活性。
腎素抑制劑使得脫鹽動物的血壓降低。因為人的腎素不同於其他物種的腎素。因而使用靈長目(狨，獼猴)進行腎素抑制劑的體外試驗。靈長目的腎素與人腎素在序列上是基本同源的。由靜脈注射利尿磺胺來刺激內源腎素的分泌，然後施用受試化合物，並測定它們在血壓和心率上的活性。本發明的化合物在該試驗中靜脈注射劑量範圍為大約0.1-5mg/kg時和通過胃鏡在十二指腸給藥時劑量範圍為1-50mg/kg時顯現活性，本發明中所描述的式(Ⅰ)化合物可用於抗高血壓和治療心衰竭。
通過自身催化方式從GAG-POL多肽中切出HIV蛋白酶，然後切割前體肽p55成為核心抗原p17，p24和p14。因此是一種基本的酶，它的抑制中斷了病毒生活周期和阻斷其生長。
生物學試驗表明，本發明的化合物具有一種酶抑制活性並且也抑制象HIV蛋白酶這樣的病毒酶。HIV蛋白酶抑制活性特別重要，並認為本發明的化合物特別適合於治療和預防由於HIV感染引起的疾病。在體外試驗中本發明的化合物使用濃度為大約10-4至10-8mol/l時顯示抑制活性。
含有一個有效量的式(Ⅰ)活性化合物的藥物，最好與一種無機的或有機的藥用賦形劑結合在一起。可通過鼻內、靜脈內、皮下或口服給藥。活性化合物的劑量取決於溫血動物的種類、體重、年齡和投藥方式。
以本身已知的溶解、混合、制粒或包衣方法生產本發明的該藥物。
為生產口服給藥的劑型，將該活性化合物與通常用於該目的的添加劑例如賦形劑，穩定劑或惰性稀釋劑並通過慣用的方法轉換成穩定的劑型例如片劑、包衣片劑、硬明膠膠囊、水、醇或油溶液。可被使用的惰性賦形劑的例子是阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖、富馬酸硬脂醯鎂或澱粉，特別是玉米澱粉。片劑的製備採用幹顆粒和溼顆粒均可。合適的油性賦形劑或溶劑的例子有植物或動物油例如葵花籽油和魚肝油。
為了靜脈或皮下給藥，將活性化合物或其生理相容的鹽轉換(如果需要，與通常用於此目的的物質例如增溶劑、乳化劑或其他輔助劑一起)製成為溶液、懸浮液或乳劑。穩定的溶劑的例子是水、生理鹽水溶液或醇，例如乙醇、丙二醇或甘油，以及糖溶液例如葡萄糖或甘露糖醇溶液或者這些被提及的各種溶劑的混合物。
所使用的縮寫表BOC 叔丁氧基羰基Buli 正丁基鋰DCC 二環己基碳化二亞胺DCI 解吸化學電離DNP 2，4-二硝基苯基DME N，N-二甲氧基乙烷DMF N，N-二甲基甲醯胺EE 乙酸乙酯FAB 快原子轟擊h 小時HOBt 1-羥基苯並三唑M 分子峰MS 質譜
min 分鐘NEM N-乙基嗎啉RT 室溫THF 四氫呋喃Trt 三苯甲基下面的實例說明本發明化合物的製備。
實例1N-〔2-(8-異丁基-6-苯基-1，2，4-三唑並〔4，3-a〕吡嗪-3-基)乙醯基〕-(2S，3R，4S)-1-環己基-3，4-二羥基-6-(2-吡啶基)-2-己胺1a)(2S，3R，4S)-2-叔丁氧羰基氨基-1-環己基-3，4-二羥基-6-(2-吡啶基)-己烷將在20mlTMF中的186mg甲基吡啶在-78℃與2.8ml正丁基鋰混合，在該混合物溫熱至室溫後攪拌30分鐘，然後冷卻至-40℃，加入2mmol的(2RS，3R，4S)-3-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-4-叔丁氧基羰基氨基-5-環己基-1，2-環氧戊烷(在EP-A189203實例6中描述)(溶解在10mlTHF中)。將混合物在室溫中攪拌10小時然後用水稀釋並用甲基叔丁基醚提取。將該粗製品濃縮後溶解在THF中並與10ml四丁銨氟在THF中的1M溶液一起在0℃攪拌1小時。用水稀釋，用EE提取，通過矽膠層析分離後濃縮得到300mg(2S，3R，4S)異構體(MS(FAB)393(M+H))和240mg(2S，3S，4S)異構體(MS(FAB)393(M+H)。
1b)N-(2-(8-異丁基-6-苯基-1，2，4-三唑並〔4，3-a〕吡嗪-3-基)乙醯基〕-(2S，3R，4S)-1-環己基-3，4-二羥基-6-(2-吡啶基)-2-己胺將400mg(2S，3R，4S)-2-叔丁氧羰基氨基-1-環己基-3，4-二羥基-6-(2-吡啶基)-己烷(實例1a的化合物)溶解在5ml無水CH2Cl2中，加入5ml的三氟醋酸，在室溫中將所得到的溶液攪拌3小時，濃縮後所得到的殘留物吸收到NaHCO3溶液中，用EE提取該混合物三次，將合併的EE相在Na2SO4上乾燥。將濃縮後的殘留物溶解到5ml的無水DMF中，加入316.6mg的2-(8-異丙基-6-苯基-1，2，4-三唑並〔4，3-a)吡嗪-3-基〕乙酸(在EP-A369，743實施1中描述)、208.4mg的N，N-二環己基-碳化二亞胺和206.8mg的1-羥基苯並三唑，用N-乙基嗎啉調節溶液的PH至9，室溫中攪拌50h。過濾後用EE稀釋，然後用飽和NaHCO3溶液，水和飽和鹽水各洗一次，用CH2Cl2/CH3OH混合物作為移動相進行層析，產生207.4mg本標題的化合物。
MS(FAB)585(M+H)實例2N-〔2-(8-異丙基-6-苯基-1，2，4-三唑並〔4，3-a〕吡嗪-3-基)-3-(3-吡啶基)丙醯基〕-(2S，3R，4S)-1-環己基-3，4-二羥基-6-(2-吡啶基)-2-己胺將2-〔8-異丙基-6-苯基-1，2，4-三唑並〔4，3-a〕吡嗪-3-基〕-3-(3-吡啶基)丙酸(在EP-A-369，743實例3中描述)與實例1a所得到的化合物採用實例1b的方法進行反應，得到標題化合物。
MS(FAB)676(M+H)實例3N-〔2-(8-丙基-6-(3-吡啶基)-1，2，4-三唑並〔4，3-a〕-吡嗪-3-基)乙醯基-(2S，3R，4S)-1-環己基-3，4-二羥基-6-(2-吡啶基)-2-己胺從化合物8-丙基-6-(3-吡啶基)-1，2，4-三唑並〔4，3-a〕吡嗪-3-基-乙酸(在EP-A369，743實施4中被描述)和實例1a的化合物採用在實例1b中描述的方法製備該標題化合物。
MS(FAB)572(M+H)實例4N-〔2-(8-丙基-6-(3-吡啶基)-1，2，4-三唑並〔4，3-a〕-吡嗪-3-基)-3-(3-吡啶基)-丙醯基〕-(2S，3R，4S)-1-環己基-3，4-二羥基-6-(2-吡啶基)-2-己胺從2-〔8-丙基-6-(3-吡啶基)-1，2，4-三唑並〔4，3-a〕-吡嗪-3-基〕-3-(3-吡啶基)-丙酸(在EP-A369，743實例6中已描述)和從實例1a得到的化合物通過實例1b的方法製備得該標題化合物。
MS(FAB)663(M+H)實例5N-〔3-(咪唑-4-基)-(2RS)-2-(8-丙基-6-(3-吡啶基)-1，2，4-三唑並〔4，3-a〕-吡嗪-3-基)-丙醯基〕-(2S，3R，4S)-1-環己基-3，4-二羥基-6-(2-吡啶基)-2-己胺從3-(1-三苯甲基-咪唑-4-基)-2-〔8-丙基-6-(3-吡啶基)-1，2，4-三唑並〔4，3-a〕-吡嗪-3-基〕丙酸(在EP-A369，743實例27中已描述)以及由實例1a得到的化合物採用實例1b的方法，然後用90%強三氟乙酸消除Nim-Trt保護基團提取，完成標題化合物的製備。
MS(FAB)652(M+H)
權利要求
1.一種製備式(I)雜環化合物和其生理相容的鹽的方法，
式中的基團具有下列含意R1為(C1-C8)烷基或苯基；R2為苯基或吡啶基，而該吡啶基可任選載有一個(C1-C4)烷基取代基；R3為氫或一個通式為Q-A的基團，其中Q是吡啶基、咪唑基、噻唑基和吡唑基，而A是亞甲基或亞乙基；R4為氫、(C1-C10)烷基、(C3-C6)環烷基、(C3-C8)環烷基-(C1-C4)烷基、(C6-C12)芳基或(C6-C12)芳基-(C1-C4)烷基；R5為氫、(C1-C10)烷基、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基-(C1-C4)烷基，羥基或氨基；R6為一個通式為(Ⅱ)的基團其中R7是氫、(C1-C7)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷胺基、羥基、疊氮基或滷素，而Z是一個5至7元的雜環，它可以是苯並稠合的，芳族的，部分氫化或全部氫化的，它可含有作為雜原子的選自N，O，S，NO，SO，SO2的一個或二個相同或不同的基團，並且它可以被選自(C1-C4)烷基、烯丙基、(C1-C4)烷氧基、羥基、滷素、氨基、單或雙(C1-C4)烷胺基和CF3中的一個或兩個相同或不同的基團取代，並且S是0，1，2，3或4，其特徵在於，將帶有末端羧基基團的式(Ⅲ)片段或它的反應性衍生物偶合到帶有游離氨基基團的式(Ⅳ)片段上
其中適當地消除為了保護基他功能基團而暫時導入的保護基團，並且如此得到的化合物還可以轉化成它的生理相容的鹽。
2.如權利要求1的方法，其特徵在於式(Ⅰ)的基團具有下列含意R4為異丁基，苄基或環己基甲基;R5為氫，(C1-C5)烷基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基或羥基;R6是式(Ⅱ)的基團，其中R7為氫，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)-烷硫基，(C1-C4)烷胺基，羥基，疊氫基或滷素，S 是0，1或2，而Z 是選自於吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、β-咔啉基或這些基團的苯並稠合的、環戊二烯並稠合的、環己二烯並稠合的或芳庚並稠合的衍生物，其它基團有在權利要求1中的定義。
3.如權利要求1的方法，其特徵在於，式(Ⅰ)中的基團具有下列含意R1為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或戊基;R2為苯基或3-吡啶基，其中吡啶基任選地可具有一個甲基或乙基取代基;R4為異丁基，苄基或環己基甲基;R5為氫或羥基;R6為一個式(Ⅱ)的基團，基中R7是氫或氟，Z 是一個2-，3-或4-吡啶基，一個2-，4-，或5-咪唑基或一個2-噁唑啉基團，其中所說的雜環可以各自被一個或兩個相同或不同的選自於甲基、乙基、丙基、烯丙基、氟、氯、溴、CF3和甲氧基的基團取代，並且S是0，1或2，而其他基團是如權利要求1所定義的。
4.如權利要求1的雜環化合物作為藥物的用途。
5.如權利要求1的雜環化合物作為治療高血壓藥物的用途。
6.一種生產含有如權利要求1的方法製備的活性物質的藥物組合物的方法，其特徵在於，將一種或幾種該活性物質與一種生理相容的載體和，如需要，其他的添加劑一起製成合適的劑型。
全文摘要
式(Ⅰ)的雜環化合物是有效的腎素抑制化合物。
文檔編號A61P9/12GK1068117SQ9210486
公開日1993年1月20日 申請日期1992年6月20日 優先權日1991年6月21日
發明者H·海特施, R·亨寧, H·烏爾巴赫, D·魯伯特, W·林茨 申請人:赫徹斯特股份公司