磺醯胺的製備的製作方法

2023-09-19 22:03:50 1

專利名稱：磺醯胺的製備的製作方法
技術領域：
本發明涉及製備乙二醇磺醯胺衍生物的方法。
目前製備乙二醇磺醯胺衍生物的方法包括使帶有合適的取代基的嘧啶單滷化物與單陰離子乙二醇(例如，乙二醇鈉)反應，一般用乙二醇作為溶劑。但是，用單陰離子乙二醇的缺點之一是形成不需要的乙二醇雙-磺醯胺，其中兩個分子的嘧啶單滷化物與一個乙二醇分子偶聯。此雙磺醯胺化合物的形成導致需要費用大且費力的分離步驟來得到藥學適宜純的乙二醇磺醯胺化合物。此外，用乙二醇作為溶劑，其在小規模反應中是可以接受的，在大規模工業合成中卻行不通，這是因為其毒性和高沸點，需要大量的時間和高能耗以通過蒸餾將其除去。
目前合成方法的另一種缺點是需要分離下式的嘧啶二滷化物(W＝滷素) 據信它是強致敏物。在嘧啶二滷化物分離期間，滷代溶劑如二氯甲烷的使用使該問題進一步複雜化。滷代溶劑的適當處理所需費用大，於是造成了費用的增加。
此外，目前的合成方法需要至少六個分離步驟，並使用很多不同的溶劑，這使其作為工業方法在經濟方面更不具吸引力。
因此，需要找到一種反應產物分離步驟少的製備上述1，2-二雜亞乙基磺醯胺的方法，一種不產生不需要的1，2-二雜亞乙基雙-磺醯胺的製備1，2-二雜亞乙基磺醯胺的方法，和一種不需要分離強致敏物如嘧啶二滷化物和/或嘧啶單滷化物中間體的製備1，2-二雜亞乙基磺醯胺的方法。
R1是氫原子，低級烷基，低級烷氧基，低級烷硫基，滷素或三氟甲基；R2是氫原子，滷素，低級烷氧基，三氟甲基或OCH2COORa；R3是氫原子，滷素，低級烷基，低級烷硫基，三氟甲基，環烷基，低級烷氧基或三氟甲氧基；或R2和R3一起可以是丁二烯基，亞甲二氧基，亞乙二氧基或亞異丙基二氧基；R4是氫原子，低級烷基，環烷基，三氟甲基，低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷硫基-低級烷基，羥基-低級烷基，羥基-低級烷氧基，低級烷氧基-低級烷基，羥基-低級烷氧基-低級烷基，羥基-低級烷氧基-低級烷氧基，低級烷基亞磺醯基，低級烷基磺醯基，2-甲氧基-3-羥基丙氧基，2-羥基-3-苯基丙基，氨基-低級烷基，低級烷基氨基-低級烷基，二低級烷基氨基-低級烷基，氨基，低級烷基-氨基，二低級烷基氨基，芳基氨基，芳基，芳硫基，芳氧基，芳基-低級烷基或雜環基；R5是保護基；R6、R7、R8和R9獨立地是氫原子，滷素，低級烷基，三氟甲基，低級烷氧基，低級烷硫基，羥基，羥基甲基，氰基，羧基，甲醯基，甲基亞磺醯基，甲基磺醯基，甲基磺醯氧基或低級烷氧基-羰氧基；或R7與R6或R8一起可以是丁二烯基，亞甲二氧基，亞乙二氧基或亞異丙基二氧基；Z是O、S、亞乙基、亞乙烯基、C(＝O)、OCHR10或SCHR10；R10是氫原子或低級烷基；X和Y獨立地是O、S或NH；M是氫原子、鹼金屬或鹼土金屬；M1是鹼金屬或鹼土金屬；而W是滷素。
該反應宜在非極性質子惰性溶劑中進行。本發明還提供了除去該保護基R5的方法。
在本發明的一個方面，X和Y是O而保護基R5是叔丁基基團，其用來以醚的形式保護乙二醇的羥基。然後用甲酸除去醚的叔丁基以產生甲醯氧基保護的乙二醇磺醯胺衍生物(R5＝CHO)。用鹼處理此化合物，產生含游離羥基的乙二醇磺醯胺衍生物。
本發明還提供了製備嘧啶單滷化物的方法，其中通過下式的嘧啶二滷化物 與下式的磺醯胺接觸 此偶聯反應優選在非極性溶劑中進行並通過鹼和提高反應速度的相轉移催化劑的存在促進該反應。應領會當鹼存在時，與嘧啶二滷化物接觸的實際化合物可能是磺醯胺的陰離子。通過在此反應中使用與隨後反應相同的反應溶劑，避免了對嘧啶單滷化物進行分離和/或純化的需要。在本文中，術語化合物的「分離」指濃縮和分離反應產物和所得加工產物，使含有可以存在的任何溶劑的所得組合物含有至少約80％的該化合物，優選至少約90％的該化合物，並更優選至少約95％的該化合物。術語「純化」指使所需化合物與不需要的化合物分離的方法。化合物的純度指所需化合物在混合物中的量，不包括任何也可能存在的任何溶劑。因此，純度90％的化合物溶解於大量溶劑中可以仍認為其純度為90％，但是不能認為是被分離的，因為仍存在大量溶劑。
通過使用非極性溶劑作為反應溶劑，避免了在反應中各個產物的分離和/或純化。優選此非極性溶劑是質子惰性溶劑，如醚和烴，更優選該非極性溶劑選自甲苯、四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃，並且該非極性溶劑首選甲苯。
本發明的另一個方面是嘧啶二滷化物的製備，其中包括讓下式的嘧啶二酮 與脫滷化氫試劑接觸。產物嘧啶二滷化物是強致敏物，而本發明的方法允許在隨後的反應中直接使用此嘧啶二滷化物，而不需要分離。
本發明在由相應的起始物合成下式的乙二醇磺醯胺衍生物中是特別有利的 本發明包括了製備下式的乙二醇磺醯胺的方法 其中包括(a)讓下式的嘧啶二酮 與脫滷化氫試劑接觸以製備下式的嘧啶二滷化物 (b)讓所述嘧啶二滷化物與下式的磺醯胺 在非極性質子惰性溶劑中在第一個鹼和相轉移催化劑的存在下接觸，製備下式的嘧啶單滷化物 (c)讓所述嘧啶單滷化物與式HOCH2CH2OR5的單保護的乙二醇在所述非極性質子惰性溶劑中在第二種鹼的存在下接觸，製備下式的單保護的乙二醇磺醯胺 其中R5是羥基保護基；及(d)除去保護基製備所述乙二醇磺醯胺。
本發明的另一個實施方案提供了新的化合物對叔丁基-N-[6-(2-叔丁氧基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]苯磺醯胺、對叔丁基-N-[6-(2-甲醯基氧基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]苯磺醯胺、對叔丁基-N-[6-(2-甲醯基氧基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]苯磺醯胺單乙醇溶劑化物結晶形式以及對叔丁基-N-[6-氯-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]苯磺醯胺鉀鹽。
附圖詳述

圖1給出了用於製備波色坦的本發明反應方案的一個實施方案。
發明詳述本發明提供了製備式I的單保護的1，2-二雜亞乙基磺醯胺及其水合物及其鹽的方法 其中R1是氫原子，低級烷基，低級烷氧基，低級烷硫基，滷素或三氟甲基；R2是氫原子，滷素，低級烷氧基，三氟甲基或OCH2COORa；R3是氫原子，滷素，低級烷基，低級烷硫基，三氟甲基，環烷基，低級烷氧基或三氟甲氧基；或R2和R3一起可以是丁二烯基，亞甲二氧基，亞乙二氧基或亞異丙基二氧基；R4是氫原子，低級烷基，環烷基，三氟甲基，低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷硫基-低級烷基，羥基-低級烷基，羥基-低級烷氧基，低級烷氧基-低級烷基，羥基-低級烷氧基-低級烷基，羥基-低級烷氧基-低級烷氧基，低級烷基亞磺醯基，低級烷基磺醯基，2-甲氧基-3-羥基丙氧基，2-羥基-3-苯基丙基，氨基-低級烷基，低級烷基氨基-低級烷基，二低級烷基氨基-低級烷基，氨基，低級烷基-氨基，二低級烷基氨基，芳基氨基，芳基，芳硫基，芳氧基，芳基-低級烷基或雜環基；R5是保護基；R6、R7、R8和R9獨立地是氫原子，滷素，低級烷基，三氟甲基，低級烷氧基，低級烷硫基，羥基，羥基甲基，氰基，羧基，甲醯基，甲基亞磺醯基，甲基磺醯基，甲基磺醯氧基或低級烷氧基-羰氧基；或R7與R6或R8一起可以是丁二烯基，亞甲二氧基，亞乙二氧基或亞異丙基二氧基；Z是O、S、亞乙基、亞乙烯基、C(＝O)、OCHR10或SCHR10；R10是氫原子或低級烷基；且X和Y獨立地是O、S或NH。
與定義如上的1，2-二-雜亞乙基磺醯胺的通用合成方法相比，本發明的方法提供了很多優點和改進。相應的起始物可商購或者可以按照歐洲專利申請EP0526708描述的方法獲得。
術語「低級」在本文中指含有1至7個碳原子，優選1至4個碳原子的基團。烷基、烷氧基和烷硫基以及作為烷醯基組成部分的烷基可以是直鏈或支鏈。甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲和叔丁基是此類烷基的實例。滷素指氟、氯、溴和碘，其中優選氯。環烷基指具有3至8個碳原子的殘基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基等。芳基殘基的實例為苯基和帶有取代基的苯基，其中取代基尤其是滷素、低級烷基、低級烷氧基羧基和三氟甲基。雜環基的實例是未帶有取代基的或者優選帶有取代基的(例如，被低級烷基、低級烷氧基、滷素、芳基、芳基-低級烷基或混合形式一或二取代)單或雙環5和6員雜環，其中以氧原子、氮原子或硫原子作為雜原子，例如，2-和3-呋喃基，嘧啶基，2-、3-和4-吡啶基及吡啶基N-氧化物，1，2-和1，4-二嗪基，4-嗎啉基，2-和3-噻吩基，異噁唑基，噁唑基，咪唑基，吡咯基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，吲哚基，嘌呤基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基等。
對於化合物I
優選，Z是O，並進一步優選R6是低級烷氧基，特別是甲氧基，而R7、R8和R9為氫原子。
R5是保護基。應認識到保護基的選擇取決於Y的選擇。因此，例如，當Y是NH時，則R5是胺保護基，當Y是S時，則R5是硫醇保護基，且當Y是O時，則R5是羥基保護基。對於給出Y部分的適宜保護基是本領域普通技術人員熟知的，且一些代表性適宜的保護基描述於《有機合成中的保護基》，T.W.Greene，John Wiley Sons，New York，N.Y.，1981，將其內容以整體引入本文作為參考。優選，當X和Y是O時，R5是叔丁基。
R1和R2優選是氫原子。
R3優選低級烷基，更優選叔丁基。
R4優選2-嘧啶基。
X和Y優選氧原子。
本發明的方法，包括讓式II的嘧啶單滷化物 與式M1XCH2CH2YR5的單保護的1，2-二雜亞乙基陰離子接觸，製備單保護的1，2-二雜亞乙基磺醯胺I。M是氫原子或金屬，優選氫原子、鹼金屬或鹼土金屬，並更優選氫原子或鹼金屬。M選自氫原子、鈉、鋰和鉀更好，並且M最好選自氫原子、鈉和鉀。M1是金屬，優選鹼金屬或鹼土金屬，更優選鹼金屬。M1選自鋰、鉀和鈉更好，並首選鈉。優選的反應溫度是約15℃至約100℃，更優選約30℃至約80℃，並首選約50℃至約60℃。優選的反應時間是約1至約15小時，更優選約2至約10小時，並首選約3至約7小時。相對於該嘧啶單滷化物II來說，優選約1當量至約10當量，更優選約1當量至約5當量，並首選約1當量至約1.2當量的單保護的1，2-二雜亞乙基陰離子用於該反應。
此單保護的1，2-二雜亞乙基陰離子可以在加入到嘧啶單滷化物II中以前製備，或它可以通過式HXCH2CH2YR5與鹼接觸就地產生。應領會可以使用可將HXCH2CH2YR5去質子化的任何鹼。該鹼宜選自氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鉀和氫氧化鋰；氫化物如氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰和氫化鈣；金屬如鈉；碳酸鹽如碳酸鉀、碳酸鈉和碳酸鋰；醇鹽如叔丁醇鹽和異丙醇鹽；和碳酸氫鹽如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀；及其混合物。該鹼優選是氫氧化物，該鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂和氫氧化鋰更好，並首選氫氧化鈉。
單保護的1，2-二雜亞乙基磺醯胺I的製備可以在基本上不存在任何溶劑的情況下進行或者在反應溶劑的存在下進行。在本文中，「基本上不存在任何溶劑」指溶劑的存在量少於約5％體積(L)每千克化合物I(％vol/wt)，優選少於約2％vol/wt，並更優選少於約1％vol/wt。
當存在反應溶劑時，優選該反應溶劑是非極性溶劑。在本文中，「非極性溶劑」指介電常數小於約20，優選小於約15，更優選小於約10，並首選小於約5的溶劑。在本發明中，溶解度介電常數ε是在20℃下的數值。有關溶劑的介電常數可參見，例如，Handbook of Chemistry and Physics，63版，CRC Press，1983，pp.E-51至E-54，將其引入作為參考。更優選該反應溶劑是質子惰性溶劑，如醚和烴。在本文中，「質子惰性溶劑」指不是好的氫鍵供體的溶劑，即不含雜原子-氫原子鍵如O-H和N-H鍵的溶劑。但是，應領會雖然質子惰性溶劑不是好的氫鍵供體，但是它們可以和不可以是氫鍵的良好受體。進一步更優選該反應溶劑選自甲苯、四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃，並首選該反應溶劑是甲苯。
通過向反應混合物中加入足量的酸以中和可能存在的任何鹼，除去反應溶劑並用結晶溶劑結晶或將其沉澱，可從此反應混合物中分離此單保護的1，2-2雜亞乙基磺醯胺I。優選，足量的酸加入到此反應混合物中，使該溶液的pH為約5至約7，更優選pH為約5至約6，並首選pH為約5至約5.5。可以使用pKa足以產生所需pH值的任何酸。優選該酸選自無機酸如鹽酸、氫碘酸、氫溴酸、磷酸和硫酸，並更優選該酸是鹽酸。優選，結晶溶劑是低級烷醇，並更優選乙醇。優選該結晶溶劑保持在約-25℃至約50℃的溫度下以結晶該反應產物，約-10℃至約25℃更好，並首選約-5℃至10℃。
與
背景技術：
中描述的方法不同，本發明的一個實施方案提供了用單保護的乙二醇衍生物製備單保護的乙二醇磺醯胺衍生物化合物I(其中X和Y是O)的方法，其防止了不需要的乙二醇雙磺醯胺化合物的形成，例如，其中兩個分子的化合物II與一個分子的乙二醇偶聯形成一個分子的通式為Ar-OCH2CH2O-Ar(其中Ar是已與乙二醇偶聯的化合物II的部分)的化合物。並非要囿於任何理論，據信背景技術部分描述的方法中，一些起初形成的乙二醇磺醯胺衍生物的羥基基團與可能存在於反應混合物中的未反應的乙二醇鈉(NaOCH2CH2OH)或其它鹼反應，形成陰離子，然後與另一個分子的嘧啶單滷化物II反應得到不需要的乙二醇雙-磺醯胺衍生物。通過使用單保護的乙二醇衍生物，本發明排除了形成這種陰離子的任何可能性，因此，徹底排除了不需要的乙二醇雙-磺醯胺衍生物的產生。不需要的雙-磺醯胺乙二醇衍生物產生的排除，帶來了較高的總體產物收率並使產物的純化更為容易。
背景技術：
部分描述的方法中的另一個缺點是使用乙二醇作為溶劑，它必須在反應後通過蒸餾除去。在小規模的反應中，用乙二醇作為溶劑並沒有任何困難。但是，在大規模工業化反應中，用乙二醇是行不通的，這是因為其毒性和高沸點導致需要大量的時間和能量以將它們除去。相反，本發明的方法使用如上所述的非極性溶劑。
製備該單保護的1，2-二雜亞乙基磺醯胺I的方法可以進一步包括除去保護基，即將R5轉變為氫原子的步驟。不同保護基的除去方法描述於上述《有機合成中的保護基》一書中。
例如，除去單保護的乙二醇磺醯胺I的保護基的方法將以除去醇的叔丁基醚保護基為例進行討論(即將R5由叔丁基轉變為氫原子，其中X和Y是O)。讓叔丁基醚保護的乙二醇磺醯胺I(即其中YR5是O-叔丁基殘基的化合物I)與酸接觸，可除去叔丁基保護基。可以使用酸性足以除去叔丁基醚的任何酸。示例性酸包括有機酸如甲苯磺酸，三氟乙酸(TFA)，甲磺酸(MSA)，甲酸，乙酸及其它羧酸；無機酸如硫酸，氫溴酸，氫碘酸和鹽酸；以及Lewis酸如ZnCl2，AlCl3，FeCl3，TiC14和Me3SiI。此類酸可以單獨使用和混合使用。優選該酸選自三氟乙酸(TFA)、甲磺酸(MSA)、甲酸、乙酸、硫酸、鹽酸、FeCl3、TiCl4和Me3SiI，並更優選該酸是甲酸。
當在醚保護基的脫保護中使用質子酸時，在該脫保護反應中優選使用醇溶劑。在本文中，「質子酸」指Bronsted-Lowry酸，即能夠給出氫離子和質子的任何物質。該醇溶劑宜選自甲醇、乙醇、異丙醇和丁醇，更優選該醇溶劑選自甲醇、乙醇和異丙醇，並首選乙醇。
就叔丁基醚保護的乙二醇磺醯胺I而言，有利的醚脫保護的反應溫度是約10℃至約125℃，更優選約25℃至約100℃，並首選約80℃至約90℃。質子酸與叔丁基醚保護的乙二醇磺醯胺I的比例可以是約1升的酸1千克的單保護的化合物(即，1∶1(升/千克))至約10∶1(升/千克)，優選至約5∶1(升/千克)，並首選至約2∶1(升/千克)。在這些條件下，在約1至10小時後，保留少於約5％的殘留的叔丁基醚保護的乙二醇磺醯胺I，並優選少於約1％。優選，該脫保護反應導致殘留約1％以下的叔丁基醚保護的乙二醇磺醯胺I。
該脫保護反應後，將此反應混合物冷卻並加入如上所述的非極性質子惰性溶劑。例如，通過減壓下共沸蒸餾基本上除去非極性溶劑和質子酸。
當使用甲酸進行叔丁基醚保護的乙二醇磺醯胺I的脫保護反應時，起始產物可以是甲醯氧基-保護的乙二醇磺醯胺I(即化合物I，其中X和Y是O而R5是CHO)。因此，本發明還涉及一種方法，其中包括讓單保護的1，2-二雜亞乙基磺醯胺與甲酸接觸產生下式的中間的單保護的1，2-二雜亞乙基磺醯胺 此甲醯氧基-保護的乙二醇磺醯胺I一般通過下列方法從此反應混合物中分離。將含有甲醯氧基-保護的乙二醇磺醯胺I的此反應混合物冷卻至約25℃至約100℃，更優選約35℃至約85℃，並首選約45℃至約55℃。然後，用醇溶劑優選乙醇稀釋所得漿狀物，並加熱至回流。將所得醇溶劑混合物冷卻至約-25℃至約25℃，優選約-15℃至約15℃，並更優選約-10℃至約0℃，得到所需的甲醯氧基-保護的乙二醇磺醯胺I。在一些情況下，通過此方法得到溶劑化的甲醯氧基-保護的乙二醇磺醯胺I，即含有溶劑分子如乙醇的固體甲醯氧基-保護的乙二醇磺醯胺I。術語「溶劑化」指在該化合物的晶格內含有溶劑分子的固體化合物。
或者，將上述該醇溶劑混合物冷卻至約0℃至約50℃，更優選約15℃至約35℃，並首選至約25℃。從含產物的結晶漿液中傾析除去溶劑。雖然可以乾燥該產物，但是在隨後的處理中一般直接使用溼的產物。
然後，可通過讓甲醯氧基-保護的乙二醇磺醯胺與鹼接觸除去甲醯氧基。可以使用可以水解該甲醯氧基基團的任何鹼。該鹼宜選自氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣和氫氧化鎂；碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸鉀和碳酸鈣；碳酸氫鹽如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀和碳酸氫鋰。更優選該鹼選自氫氧化物，並首選氫氧化鈉。甲醯氧基基團的脫保護可以在溶劑的存在下進行。優選，該溶劑是質子溶劑如水、醇及其混合物，更優選該溶劑是水、乙醇及其混合物。
為了除去甲醯氧基基團，一般將此合併的混合物在溫度約5℃至約65℃，更優選約15℃至約45℃，並首選在約25℃下攪拌。該反應時間可以是約5分鐘至約48小時，更優選約15分鐘至約5小時，並首選約30分鐘至約90分鐘。除去甲醯氧基基團後，將此反應混合物酸化以調節此反應混合物的pH為約5至約7，更優選約5至約6，並首選約5至約5.5。可以使用足以將此反應混合物的pH調節至所需值的任何酸。優選此酸是鹽酸，更優選此酸是12N HCl溶液。加入酸後，加入水並將此懸浮液攪拌約1小時至約10小時，更優選約2小時至約5小時，並首選約3小時。然後過濾固體產物乙二醇磺醯胺(即化合物I，其中X和Y是O而R5是氫原子)，用醇-水混合物優選乙醇-混合物洗滌，並用標準方法乾燥所需的乙二醇磺醯胺。
通過回流溼的不純的乙二醇磺醯胺的醇溶液優選乙醇溶液，在回流期間加入水，可以進一步純化乙二醇磺醯胺。然後，將所得懸浮液冷卻至至約0℃至約50℃，更優選約15℃至約35℃，首選約20℃至約30℃。在約1小時至約24小時，更優選約2小時至約12小時，並首選約5小時至約7小時內，將此混合物冷卻至所需的溫度。然後，將純化的乙二醇磺醯胺分離並乾燥。用此方法，可以製備乙二醇磺醯胺，其純度大於約99.3％，更優選大於約99.5％，並首選大於約99.8％。
製備本發明的單保護的1，2-二雜亞乙基磺醯胺I的方法也可以包括製備嘧啶單滷化物II的方法，該方法為讓下式的嘧啶二滷化物III 與下式的磺醯胺IV接觸 該嘧啶二滷化物III和磺醯胺IV的偶聯反應可以包括存在鹼的條件。並非要囿於任何理論，據信該鹼將該磺醯胺去質子化並中和該反應期間生成的任何酸。據信不存在鹼的條件下，在該偶聯反應中產生的酸可能通過將磺醯胺IV質子化而降低其反應性，從而降低隨後偶聯反應的速度，或者該酸可能引起產物和/或起始物的降解，導致總收率的降低。應領會鹼的存在，反應性物質可以是脫質子化的磺醯胺(即，磺醯胺陰離子)。因此，雖然該磺醯胺以其中性形式表示，但是在鹼的存在下，本發明的方法也包括了相應的磺醯胺陰離子。該鹼宜選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鎂和氫氧化鉀。該鹼選自碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉和氫氧化鉀更好，並首選碳酸鉀。在此反應中所用鹼的量是約1當量至約2當量，優選約1當量至約1.5當量，更優選約1當量至約1.3當量，並首選約1.1當量。
可以在與嘧啶單滷化物II和單保護的1，2-二雜亞乙基化合物之間偶聯反應中所用溶劑相同的反應溶劑中進行此偶聯反應。此外，嘧啶二滷化物III和磺醯胺IV之間偶聯反應的反應混合物可以不經分離或純化直接用於下步反應。
嘧啶二滷化物III和磺醯胺IV之間的偶聯反應還可以包括存在相轉移催化劑。「相轉移催化劑」指加入到組分的反應混合物中，將一種或多種反應組分轉移至其可以與另一種反應組分方便並快速地反應的部位。相轉移催化劑或可以使用的試劑的非限制性實例綜述於《(相轉移催化》，C.M.Starks等，Chapman Hall，New York，N.Y.，1994，其全部內容引入作為參考。相轉移催化劑宜選自四丁基溴化銨、四丁基溴化鏻、四丁基氯化銨、四丁基氯化鏻、苄基三乙基氯化銨及四丁基硫酸氫銨，並更優選四丁基溴化銨。優選將約0.5摩爾％至約10摩爾％，更優選約1摩爾％至約5摩爾％，仍更優選約1.5摩爾％至約2.5摩爾％，並首選約2摩爾％的相轉移催化劑加入到此反應混合物中。
優選該反應時間是約2小時至約15小時，更優選約5小時至約10小時，並首選約5小時至約7小時。該反應可以在除去此反應混合物中存在的或形成的任何水的條件下進行。例如，通過使用可用Dean-Stark儀共沸除去水的反應溶劑可以達到此目的。優選該反應溶劑與嘧啶單滷化物II和單保護的1，2-二雜亞乙基化合物之間的偶聯反應中所用的溶劑相同。同樣的反應溶劑的使用允許嘧啶單滷化物II和單保護的1，2-二雜亞乙基化合物之間的偶聯反應，不用分離嘧啶二滷化物III和磺醯胺IV之間偶聯反應的產物，就可以進行。這樣排除了產物分離的需求，從而降低了反應時間和總成本。此外，它排除了的致敏物嘧啶單滷化物II的分離，因此降低了接觸有害化學品的危險性。
本發明的製備單保護的1，2-二雜亞乙基磺醯胺I的方法還可以包括製備嘧啶二滷化物III的方法，其中讓下式的嘧啶二酮V 與脫滷化氫試劑接觸。在本文中，「脫滷化氫試劑」指能將嘧啶二酮V轉變為嘧啶二滷化物III的任何試劑。脫滷化氫試劑的實例包括磷醯氯，五氯化磷，三氯化磷，磷醯溴，五溴化磷，三溴化磷，草醯氯，及其混合物。優選脫滷化氫試劑選自磷醯氯，五氯化磷，三氯化磷，及其混合物。
用脫滷化氫試劑將嘧啶二酮V轉變為嘧啶二滷化物III的反應一般在升高的溫度下進行。優選該反應溫度是至少約80℃，更優選至少約85℃，並首選至少約90℃。雖然該反應可以在對該反應條件基本上是惰性的任何溶劑中進行，但是該反應一般在不存在溶劑的條件下進行。足量的嘧啶二滷化物III形成後，用一種溶劑稀釋此反應混合物，該溶劑的沸點至少為80℃，優選至少約90℃，並更優選至少約110℃。優選該溶劑是非極性溶劑，更優選質子惰性非極性溶劑，仍更優選甲苯，並首選與在隨後反應中所用的相同的非極性溶劑。通過使用與隨後反應相同的非極性溶劑，本發明避免了不得不分離和/或純化已知的強致敏物的嘧啶二滷化物III的步驟。再終止所得反應混合物的反應以破壞任何殘留的脫滷化氫試劑。反應終止劑是能與脫滷化氫試劑反應又不明顯與嘧啶二酮V和/或嘧啶二滷化物III反應的試劑。反應終止劑宜選自醇、水及其混合物。更優選該反應終止劑是水。反應終止劑還可以含有鹼以中和在此停止反應步驟中可能形成的任何酸。可以使用能中和在此停止反應步驟中可能形成的酸的任何鹼。優選該鹼是氫氧化物，最好是氫氧化鈉。
當含磷化合物用作脫滷化氫試劑時，在此停止反應步驟中產生含磷副產物。通過加入金屬氧化物可以加速這些含磷副產物的除去。此金屬氧化物宜選自過度金屬氧化物、鹼土金屬氧化物及鹼金屬氧化物。此金屬氧化物選自鹼土金屬氧化物更好，並首選氧化鈣。在隨後的反應前，可以從此反應混合物中分離嘧啶二滷化物III；但是，嘧啶二滷化物III據信是致敏物。因此，優選嘧啶二滷化物III不用先經分離或純化就用於隨後的反應中。
從下面的非限制性實施例來看，本發明的其它目的、優點和新的特徵對於本領域技術人員來說應是顯而易見的。
乙二醇單叔丁基醚也可以由Maruzen和Spectrum提供。
所有其它試劑和溶劑很容易商購，例如，購自Aldrich Chemical公司或相當的供應商。
將150.0g(0.480mol)的5-(鄰甲氧基-苯氧基)-2-(2-嘧啶-2-基)-4，6(1H，5H)-嘧啶二酮(2)和176mL(290g，1.89mol)磷醯氯的混合物，加熱至90℃。劇烈的氣體釋放停止後，將反應釜溫度升高至105℃並維持5小時。將此混合物冷卻至80-90℃，用225mL甲苯稀釋，然後通過12號插管在15-30分鐘內加入到675mL甲苯和525mL水的混合物中。用外部冷卻維持終止反應混合物的溫度小於80℃。在70-80℃下加入氫氧化鈉水溶液(30％，400ml)然後分層。將甲苯層用含1ml的30％氫氧化鈉水溶液的500ml水洗滌。為了避免二氯嘧啶(3)沉澱，在鹼性物質加入後，該溫度部必須保持在高於70℃。
合併的水層用500mL甲苯萃取。通過蒸餾甲苯共沸物乾燥合併的有機相。所得溶液直接用於下步反應。
將6.427g(30.13mmol)的4-叔丁基苯磺醯胺(4)、無水碳酸鉀(Armand，超純級，4.997g，36.16mmol，1.2當量)、69mg(0.301mmol，1摩爾％)苄基三乙基氯化銨(BTEAC)、二氯嘧啶(3)(10.521g，30.13mmol)和甲苯(150mL)的混合物回流(在130℃浴溫下加熱，Dean-Stark汽水分離器)8小時。將所得混合物冷卻過夜。
向此攪拌的混合物中加入3.5mL 12N HCl(42mmol)並通過共沸蒸餾除去水。用酸處理後通過HPLC的反應分析顯示96.4％的所需的產物。
在50℃下，將4-叔丁基苯磺醯胺(4)(102.4g，0.480mol)、79.6g(0.576mol)無水粉狀(超細)碳酸鉀、4.6g(14mmol，2.9mol％)四丁基溴化銨(TBAB)和1950mL甲苯加入到二氯嘧啶(3)的甲苯溶液中。將所得懸浮液回流，用Dean-Stark汽水分離器連續除水5至7小時。將此懸浮液冷卻，然後直接用於下步反應。
將乙二醇單叔丁基醚(ETB)(189mL，170g，1.44mol)和38.4g(0.960mol)的顆粒氫氧化鈉加入到此苯磺醯胺鉀鹽(5)的甲苯懸浮液中。然後，將此懸浮液在55℃下加熱3至7小時。接近反應結束時，隨著產物的沉澱，該混合物由漿狀物轉變為近乎溶液至懸浮液。將此懸浮液冷卻並加入存在於720ml水中的80mL 12N HCl。加入更多的酸(10-15mL)以調節pH至3-4，並產生清晰的兩層。分離各層。用500mL水洗滌有機層兩次。
在常壓下蒸餾甲苯-水共沸物和甲苯(收集到3200mL)。將此燒瓶冷卻並在減壓下蒸餾直到剩下約50ml的甲苯。將此反應溶液冷卻並用1500mL變性乙醇稀釋。以乙醇共沸物的形式除去甲苯(收集到500-750mL)並讓此懸浮液冷卻至25℃，過夜。冷卻至2-5℃後，將此懸浮液攪拌2小時。抽濾出沉澱，用500mL冷的變性乙醇洗滌，然後在真空烘箱中在40-50℃下乾燥得到268g(91.8％)的接近無色的粉末。
用甲苯，然後用乙醚重結晶得到元素分析用物質mp156-156.5℃；300MHZ1H NMR(CDCl3)δ1.13(s，9H)，1.28(s，9H)，3.62(t，2H，J＝4.9Hz)，3.99(s，3H)，4.62(t，2H，J＝4.9Hz)，6.83-6.88(m，1H)，6.96-6.99(d，1H，J＝8.1Hz)，7.08-7.13(m，1H)，7.29(d，1H，J＝8.1Hz)，7.38-7.42(m，3H)，8.38(d，2H，J＝8.6Hz)，8.98(d，2H)，9.1(br，1H)；IR(KBr粒)3300-3200，2975，2890，2840，1575，1500cm-1。分析理論值C31H37N5O6SC，61.27；H，6.14；N，11.52。實測值C，61.53；H，6.37；N，11.42。
將對叔丁基-N-[6-(2-叔丁基-乙氧基)-5-(鄰甲氧基-苯氧基)[2，2′-聯嘧啶]-4-基]苯磺醯胺(6)(250.82g，0.413mol)和500mL 95-97％甲酸在85℃下加熱4小時。將所得黃色溶液冷卻並用800mL甲苯稀釋。用1000mL的蒸餾貯存頭[Ace Glass產品目錄號6620-14]作為分層收集器，在35-39℃和97-102mm Hg下(收集680mL頂部相和450mL底部相)以共沸態蒸餾甲酸和甲苯。
此時氣相色譜(GC)分析表明此甲苯蒸餾物中只含有痕量的甲酸，而產物-甲苯比(LC區域％)為92∶4。將此懸浮液冷卻至50℃，用615ml的純乙醇稀釋，然後加熱至回流。以約150rpm在18小時內讓此溶液冷卻至25℃。將所得懸浮液冷卻至-5℃，攪拌2小時，然後傾析(在75分鐘內收集到400mL)。將此溼固體在回流狀態下的500mL純乙醇中回收。以約150rpm在4小時內讓此溶液冷卻至25℃，然後傾析此懸浮液(在40分鐘內585mL)。將此溼固體直接用於下步反應。
用無水乙醇重結晶得到元素分析用物質mp138.5-140℃；300MHZ1H NMR(CDCl3)δ1.21(t，3H，J＝7.0Hz)，1.29(s，9H)，1.67(br，1H)，3.70(m，2H)，3.90(s，3H)，4.35(m，2H)，4.71(m，2H)，6.80-6.85(m，1H)，6.95(d，1H，J＝7.5Hz)，7.03-7.11(m，2H)，7.40-7.44(m，3H)，7.89(s，1H)，8.41(d，2H，J＝8.4Hz)，8.93(br，1H)，8.99(d，2H)；IR(KBr粒)3600-3240，2970，2910，2870，1725，1685，1580，1560cm-1。分析理論值C30H35N5O8SC，57.59；H，5.64；N，11.19。實測值C，57.40；H，5.51；N，11.43。實施例6此實施例舉例說明了對叔丁基-N-[6-(2-甲醯基氧基-乙氧基)-5-(鄰甲氧基-苯氧基)[2，2′-聯嘧啶]-4-基]苯磺醯胺(7)的製備。
將對叔丁基-N-[6-(2-叔丁基-乙氧基)-5-(鄰甲氧基-苯氧基)[2，2′-聯嘧啶]-4-基]苯磺醯胺(6)(47.692g，71.84mmol)和78ml的96％甲酸的混合物在90℃下加熱3小時。將含一些黑色物質的所得黃色溶液冷卻至25℃，並在旋轉蒸發器上在45℃下除去揮發物，然後用真空泵過夜除去揮發物。將殘餘漿狀物在200mL乙酸乙酯中回收。將此懸浮液抽濾，並將此沉澱用50mL乙酸乙酯洗滌。
將此母液在旋轉蒸發器上在35℃濃縮，並將此殘餘物用200mL乙醚研磨。將此沉澱抽濾，然後用50mL乙醚洗滌。在25℃下將此甲酸鉀真空乾燥20小時，得到5.11g的無色固體。將此波色坦甲酸酯(7)在25℃下真空乾燥20小時得到45.028g的無色固體。
甲酸鉀的理論收率6.044g。
波色坦甲酸酯(7)的理論收率41.644g。
將純乙醇(600mL)、165.2g的30％氫氧化鈉(1.239mol NaOH)和175mL水加入到溼的對叔丁基-N-[6-(2-甲醯基氧基-乙氧基)-5-(鄰甲氧基-苯氧基)[2，2′-聯嘧啶]-4-基]苯磺醯胺單乙醇溶劑化物(8)中。將所得溶液在25℃下攪拌60分鐘。用77mL的12N HCl緩慢將此懸浮液酸化至pH5，用冰浴冷卻以維持溫度為25℃。滴加水(350mL)，然後將此懸浮液在25℃下攪拌3小時。抽濾此沉澱，用250mL的1∶1的乙醇-水洗滌，然後在25℃下簡單地晾乾。
將得自實施例7的溼粗品波色坦(1)在回流下的650mL無水乙醇中回收。回流下滴加水(650mL)。以約150rpm在6小時內讓所得懸浮液冷卻至25℃。抽濾沉澱並在25℃晾乾16小時，得到214.47g的接近無色的結晶(91.2％對叔丁基-N-[6-(2-叔丁基-乙氧基)-5-(鄰甲氧基-苯氧基)[2，2′-聯嘧啶]-4-基]苯磺醯胺(6))。
向帶有冷凝器、氮氣接管和頂置攪拌器的100mL三頸Morton燒瓶中，加入4-叔丁基苯磺醯胺(1.851g，8.68mmol)、4，6-二氯-5-(鄰甲氧基-苯氧基)-2，2′-聯嘧啶(3)(3.121g，8.93mmol)和無水碳酸鈉(2.305g，21.75mmol)。將此燒瓶密封並通過10個氮氣-真空清除循環將氣氛變為氮氣氛。
通過注射管加入2-甲基四氫呋喃(30mL)並將此懸浮液在外部浴溫80℃下回流25小時。回流約23.5小時時，加入190mg的四丁基溴化銨(TBAB)，接著再加入810mg TBAB。通過TLC(EtOAc)跟蹤此反應共達24小時。此懸浮液似乎等同於相應鉀鹽所形成的懸浮液。
合併嘧啶二氯化物(3)處理(50g規模)過程中的水層，然後通過0.45微米的介質過濾，得到650ml的清澈的、淡黃色溶液，其中含有約0.985M磷酸鹽(為PO4-2)。將此濾液(100mL)加入到帶有頂置攪拌器的500mL燒瓶中。加入氧化鈣(3、4或5當量)後，在20-22℃下將白色漿狀物劇烈攪拌30至60分鐘，然後通過粗燒結玻璃漏鬥過濾。
用3和4當量氧化鈣製備的漿狀物都能很好地過濾。用3當量的氧化鈣將可溶性磷酸鹽從大於40000ppm降低至4ppm。用4當量的氧化鈣將可溶性磷酸鹽降低至僅1ppm。
本領域技術人員應領會可以對本發明的優選實施方案作出一些變化和修改，而此類變化或修改可以在不背離本發明的精神和範圍的條件下進行。因此，將用後面的權利要求書覆蓋所有此類落在本發明的實質和範圍內的等同變化形式。
權利要求
1.製備下式的1，2-二雜亞乙基磺醯胺的方法 其中包括(a)使下式的嘧啶單滷化物 與式M1XCH2CH2YR5的單保護的1，2-二雜亞乙基陰離子在質子惰性非極性溶劑中接觸，製備下式的單保護的1，2-二雜亞乙基磺醯胺 和(b)除去R5基團以製備所述1，2-二雜亞乙基磺醯胺，其中R1是氫原子，低級烷基，低級烷氧基，低級烷硫基，滷素或三氟甲基；R2是氫原子，滷素，低級烷氧基，三氟甲基或OCH2COORa；而R3是氫原子，滷素，低級烷基，低級烷硫基，三氟甲基，環烷基，低級烷氧基或三氟甲氧基；或R2和R3一起可以是丁二烯基，亞甲二氧基，亞乙二氧基或亞異丙基二氧基；R4是氫原子，低級烷基，環烷基，三氟甲基，低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷硫基-低級烷基，羥基-低級烷基，羥基-低級烷氧基，低級烷氧基-低級烷基，羥基-低級烷氧基-低級烷基，羥基-低級烷氧基-低級烷氧基，低級烷基亞磺醯基，低級烷基磺醯基，2-甲氧基-3-羥基丙氧基，2-羥基-3-苯基丙基，氨基-低級烷基，低級烷基氨基-低級烷基，二低級烷基氨基-低級烷基，氨基，低級烷基-氨基，二低級烷基氨基，芳基氨基，芳基，芳硫基，芳氧基，芳基-低級烷基或雜環基；R5是羥基保護基；R6、R7、R8和R9獨立地是氫原子，滷素，低級烷基，三氟甲基，低級烷氧基，低級烷硫基，羥基，羥基甲基，氰基，羧基，甲醯基，甲基亞磺醯基，甲基磺醯基，甲基磺醯氧基或低級烷氧基-羰氧基；或R7與R6或R8一起可以是丁二烯基，亞甲二氧基，亞乙二氧基或亞異丙基二氧基；Z是O，S，亞乙基，亞乙烯基，C(＝O)，OCHR10或SCHR10；R10是氫原子或低級烷基；X和Y獨立地是O，S或NH；M是氫原子，鹼金屬或鹼土金屬；M1是鹼金屬或鹼土金屬；且W是滷素。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述質子惰性非極性反應溶劑是甲苯。
3.根據權利要求1所述的方法，進一步包括製備所述嘧啶單滷化物的步驟，其中所述步驟包括讓下式的嘧啶二滷化物 與下式的磺醯胺 在非極性溶劑中在鹼和相轉移催化劑存在下接觸，製備所述嘧啶單滷化物。
4.根據權利要求3所述的方法，其中所述鹼是碳酸鉀。
5.根據權利要求3所述的方法，其中所述相轉移催化劑選自四丁基溴化銨、四丁基溴化鏻、四丁基氯化銨、四丁基氯化鏻、苄基三乙基氯化銨、四丁基硫酸氫銨。
6.根據權利要求3所述的方法，其中所述非極性溶劑是甲苯。
7.根據權利要求3所述的方法，其中所述嘧啶單滷化物不用分離就用於隨後的步驟。
8.根據權利要求3所述的方法，進一步包括製備所述嘧啶二滷化物的步驟，其中所述步驟包括讓下式的嘧啶二酮 與脫滷化氫試劑接觸，製備所述嘧啶二滷化物。
9.根據權利要求8所述的方法，其中所述嘧啶二滷化物不用分離就用於隨後的步驟中。
10.根據權利要求8所述的方法，其中所述滷素是氯。
11.根據權利要求10所述的方法，其中所述脫滷化氫試劑選自磷醯氯、五氯化磷、三氯化磷、草醯氯及其混合物。
12.根據權利要求1所述的方法，其中X和Y是O。
13.根據權利要求12所述的方法，其中R5是叔丁基。
14.根據權利要求13所述的方法，其中所述除去R5基團的步驟包括讓所述單保護的1，2-二雜亞乙基磺醯胺與酸接觸。
15.根據權利要求14所述的方法，其中所述酸是甲酸。
16.根據權利要求15所述的方法，其中所述單保護的1，2-二雜亞乙基磺醯胺與所述甲酸接觸的步驟產生下式的單保護的1，2-二雜亞乙基磺醯胺中間體
17.根據權利要求16所述的方法，進一步包括讓所述中間體單保護的1，2-二雜亞乙基磺醯胺與鹼接觸，製備所述1，2-二雜亞乙基磺醯胺。
18.製備下式的乙二醇磺醯胺的方法 其中包括(a)使下式的嘧啶二酮 與脫滷化氫試劑接觸，製備下式的嘧啶二滷化物 (b)使所述嘧啶二滷化物與下式的磺醯胺 在非極性質子惰性溶劑中在第一種鹼和相轉移催化劑的存在下接觸，製備下式的嘧啶單滷化物 (c)使所述嘧啶單滷化物與式HOCH2CH2OR5的單保護的乙二醇在所述非極性質子惰性溶劑中，在第二種鹼的存在下接觸，製備下式的單保護的乙二醇磺醯胺 其中R5是羥基保護基；及(d)除去保護基，製備所述乙二醇磺醯胺。
19.根據權利要求18所述的方法，其中所述脫滷化氫試劑選自磷醯氯、五氯化磷、三氯化磷、草醯氯及其混合物。
20.根據權利要求18所述的方法，其中所述第一種鹼是碳酸鉀。
21.根據權利要求18所述的方法，其中所述第一種鹼以約1當量至約2當量的量存在。
22.根據權利要求18所述的方法，其中所述相轉移催化劑選自四丁基溴化銨、四丁基溴化鏻、四丁基氯化銨、四丁基氯化鏻、苄基三乙基氯化銨和四丁基硫酸氫銨。
23.根據權利要求18所述的方法，其中所述相轉移催化劑以約0.5摩爾％至約10摩爾％的量存在。
24.根據權利要求18所述的方法，其中所述第二種鹼是氫氧化鈉。
25.根據權利要求18所述的方法，其中所述非極性質子惰性溶劑是甲苯。
26.根據權利要求18所述的方法，其中所述R5是叔丁基。
27.根據權利要求26所述的方法，其中所述除去保護基的步驟包括(e)使所述單保護的乙二醇磺醯胺與甲酸接觸；及(f)使所述步驟(e)所得的產物與第三種鹼接觸以製備所述乙二醇磺醯胺。
28.根據權利要求27所述的方法，其中所述第三種鹼是氫氧化鈉。
29.根據權利要求18所述的方法，其中所述步驟(a)-(c)進行時不用對各自所得的化合物進行任何分離。
30.化合物，選自對叔丁基-N-[6-(2-叔丁氧基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]苯磺醯胺、對叔丁基-N-[6-(2-甲醯基氧基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]苯磺醯胺、對叔丁基-N-[6-(2-甲醯氧基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]苯磺醯胺單乙醇溶劑化物結晶，和對叔丁基-N-[6-氯-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]苯磺醯胺鉀鹽。
31.上文中描述的發明。
全文摘要
本發明提供了製備式(i)的1，2－二雜亞乙基磺醯胺的方法，該方法通過式(ii)的嘧啶單滷化物與式M
文檔編號A61P9/10GK1425007SQ00818643
公開日2003年6月18日 申請日期2000年1月25日 優先權日2000年1月25日
發明者B·S·德霍夫, P·J·哈林頓, H·N·翰特裡 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司