酒蒸黃連炮製品及其製備方法和用途的製作方法

2023-09-11 14:08:25 2

專利名稱：酒蒸黃連炮製品及其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種酒蒸黃連，本發明還提供了該酒蒸黃連的製備方法和用途。
背景技術：
據世界衛生組織《2008年世界衛生報告》城市化、老齡化和全球性的生活方式變 化三者結合，使糖尿病等慢性非傳染性疾病成為越來越主要的疾病和死亡原因。據中華醫 學會糖尿病學分會《中國2型糖尿病防治指南(2007版)》:中國糖尿病患病人群中，以2型 糖尿病為主(佔93. 7% )，2025年預計將達到5500萬人。糖尿病屬於中醫「消渴」病範疇， 中醫藥理論認為「消渴」的病機因恣食肥甘，或情志過極、房事不節、熱病之後等，鬱熱內 蘊，氣化失常，津液精微不能正常輸布而下洩，陰虛燥熱(GB/T 16751. 1-1997中醫臨床診 療術語疾病部分)。「凡積久飲酒，未有不成消渴。」(唐代《千金方》)黃連為常用中藥，中醫很早就認識到「治消渴」的用途，歷代本草及名醫驗案多有 記載，梁代《名醫別錄》記載「止消渴」；唐代《新修本草》記載「黃連，療渴為最」。明代《玉機 微義》記載「酒蒸黃連丸，治消渴，飲水無度至二三升，小便五七十次，發熱瘦弱，口乾，食已 如飢，此名消癉。今用味苦無毒，除熱正氣，消渴厚腸。消渴之人，脾胃惡溼，黃連為對。黃 連淨，半斤，酒一升，湯重蒸。伏時曬乾用，右末，滴水丸，梧子大，每五十丸食前溫水下」；明 代《本草綱目》記載「治消渴，用酒蒸黃連」；朝鮮醫籍《東醫寶鑑》引明代《醫學綱目》「治消 渴要藥，酒浸蒸，曬乾為末，蜜丸，白湯下五七十丸」；清代《本草備要》記載「單用能治消渴」。中藥黃連也為治療消渴病(糖尿病)的中成藥處方中常用藥味，2006年國內 醫院糖尿病用藥分析結果表明，在排名前十位的產品中，糖脈康顆粒(含黃連，市場分額 22. 1 %，約1億元)、金芪降糖片(含黃連，市場分額11. 6%，約5000萬元)，分列第2、4位， 在中醫臨床中廣泛應用。但本草醫籍對治消渴宜用的黃連飲片(炮製品)，或語焉不詳，或統而概之，現代 研究中也缺少對黃連不同炮製品在「治消渴」用途上的實驗證據，導致在中醫臨床實踐中甚 至提出「黃連不是治療消渴病(糖尿病)的主藥」。目前黃連治療消渴病(糖尿病)的研究主要集中在生品黃連及單一有效成分(小 檗鹼)及生品黃連中提取的黃連總鹼上，[黃笑夏，歐陽欽.黃連免煎顆粒治療肝原性糖 尿病臨床觀察.天津藥學.2008，20 (3) 41-42]等報導，在臨床單獨使用胰島素及黃連素 免煎顆粒與胰島素聯合應用均能有效降低血糖，但黃連素免煎顆粒與胰島素聯合應用效 果更好，且黃連素免煎顆粒與胰島素聯合應用組血糖值控制得更為穩定。[Li-Qin Tang, Wei Wei，Li—MingChen，et al· Effects of berberine on diabetes induced by alloxan anda high-fat/high-cholesterol diet in rats. Journal ofEthnopharmacology. 2006, 108 (1) : 109 115]報導，對飲食誘導的糖尿病高脂血症大鼠模型(高脂/高膽固醇/四氧 嘧啶)，小檗鹼抑制了糖尿病進程，作用機制可能與降血糖、調節血脂代謝等作用相關。[朱 紅衛，唐禮可.黃連總鹼對小鼠降糖作用研究.雲南中醫中藥雜誌.2008，29 (7) :59 60] 報導，黃連總鹼具有顯著降血糖作用，對正常小鼠的血糖水平沒有影響。
小檗鹼對改善2型糖尿病患者胰島素抵抗方面有明確作用，而黃連各種飲片規格 都含有小檗鹼成分，不同的黃連炮製品的功效也有不同，而且含有小檗鹼成分的黃柏、三顆 針等中藥臨床效用也有不同，為中醫臨床處方用藥所困惑，早在清代《修事指南》就指出「炮 制不明，藥性不確，則湯方無準而病症不驗也」，因此本發明發掘本草經驗，系統研究了酒蒸 黃連「治消渴」用途及其安全性，對防治與胰島素抵抗相關的代謝症候群、糖尿病或併發症 具有一定的意義。

發明內容
本發明的技術方案是提供了 一種酒蒸黃連炮製品。本發明的另一技術方案是提供 了該炮製品的製備方法和用途。本發明提供了一種酒蒸黃連炮製品，它是將黃酒或白酒加入生黃連中蒸製而成， 製備的黃連炮製品的指紋圖譜如圖1所示，主要指標成分包括藥根鹼、非洲防己鹼、表小檗 鹼、黃連鹼、巴馬汀、小檗鹼及其以上生物鹼成分的鹽酸鹽，其中，藥根鹼、非洲防己鹼、表小 檗鹼、黃連鹼、巴馬汀、小檗鹼的重量配比為4_7 5-9 11-17 23-35 23-27 100。進一步優選地，藥根鹼、非洲防己鹼、表小檗鹼、黃連鹼、巴馬汀、小檗鹼的重量配 比為4· 7-6.8 5.7-8.3 11.5—16.7 23.9—34.5 23.4—26.5 100。 更進一步優選地，所述的藥根鹼、非洲防己鹼、表小檗鹼、黃連鹼、巴馬汀、小檗鹼 的重量配比為5. 6 7. 1 14. 8 31. 0 24.5 100。本發明酒蒸黃連炮製品是由如下方法製備而成取淨黃連，加黃酒或白酒悶潤 1-6小時，加熱蒸製3 8小時，取出，乾燥，即得，其中黃連與黃酒或白酒的用量配比為黃連100份、黃酒或白酒20 120份。進一步優選地，所述的酒蒸黃連的炮製工藝中，每100份黃連，用酒40份拌勻，悶 潤6小時，加熱蒸製8小時，取出，乾燥。本發明還提供了一種製備所述的黃連炮製品的方法，它是由如下方法製備而成 取淨黃連，加黃酒悶潤1-6小時，加熱蒸製3 8小時，取出，乾燥，即得，其中黃連與黃酒的 用量配比為黃連100份、黃酒20 120份。進一步優選地，所述的酒蒸黃連的炮製工藝中，每100份黃連，用酒40份拌勻，悶 潤6小時，加熱蒸製8小時，取出，乾燥。本發明還提供了所述的黃連炮製品在製備具有抑制3T3-L1前脂肪細胞分化、提 高葡萄糖利用率或降低血脂功能的藥物中的用途。其中，所述的藥物是改善胰島素抵抗，降低糖異生的藥物。其中，所述的藥物是治療糖尿病及其併發症的藥物。本發明還提供了該黃連炮製品在製備胰島素增敏劑及PPARY激動劑的藥物中的 用途。與生品黃連、小檗鹼比較，顯著增加PPAR γ表達量，可以顯著改善胰島素抵抗，是具 有開發前景的胰島素增敏劑。本發明還提供了所述的黃連炮製品在製備α -葡萄糖苷酶抑制劑的藥物中用途。本發明還提供了一種具有抑制3T3-L1前脂肪細胞分化、提高3T3-L1前脂肪細胞 葡萄糖利用率或降低血脂功能的藥物組合物，它是由下述方法製備而成取權利要求1-4所述的酒蒸黃連，加水煎煮1 3次，每次0. 5 3小時，每次加水量為6 10倍量，濾過，合 並提取液，濃縮，備用，加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分製備成藥學上常用的製劑。進一步優選地，它是由下述方法製備而成取酒蒸黃連，加水煎煮3次，每次3小 時，每次加水量為10倍量，濾過，合併提取液，濃縮，備用。其中，所述的製劑是口服製劑。本發明酒蒸黃連與生品黃連及鹽酸小檗鹼相比，具有明顯的作用，藥效明確，為臨 床提供了一種新的選擇。以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發明的上述內容再作進一步的詳細說 明。但不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下的實例。凡基於本發明上述內容 所實現的技術均屬於本發明的範圍。


圖1酒蒸黃連樣品HPLC圖譜(其中，1-鹽酸藥根鹼2-非洲防己鹼3-表小檗鹼 4-黃連鹼5-巴馬汀6-鹽酸小檗鹼)圖2酒蒸黃連給藥後大鼠血清HPLC指紋圖譜(其中，a 對照品色譜圖b空白血 清色譜圖c:酒蒸黃連體內色譜圖，1-非洲防己鹼2-表小檗鹼3-黃連鹼4-小檗鹼)圖3酒蒸黃連提取浸膏對3T3-L1前脂肪細胞模型增殖影響圖4顯微鏡下的3T3-L1前脂肪細胞及3T3-L1脂肪細胞(X200)A :3T3_L1前脂肪 細胞；B :3T3-L1脂肪細胞；C :3T3-L1脂肪細胞(油紅0染色)圖5酒蒸黃連提取浸膏對3T3-L1前脂肪細胞株分化的影響圖6酒蒸黃連提取浸膏對3T3-L1脂肪細胞IR模型葡萄糖利用的影響圖7酒蒸黃連對PPAR y表達的影響(Western blot法)
具體實施例方式實施例1本發明酒蒸黃連炮製品的製備取淨黃連，加酒拌勻(每1kg淨藥材，用黃酒或白酒0. 2kg)，置鍋內，悶潤2小時， 加熱蒸製5小時，取出，乾燥。實施例2本發明酒蒸黃連炮製品的製備取淨黃連，加酒拌勻(每1kg淨藥材，用黃酒或白酒0. 4kg)，置鍋內，悶潤4小時， 加熱蒸製8小時，取出，乾燥。實施例3本發明酒蒸黃連炮製品的製備取淨黃連，加酒拌勻(每1kg淨藥材，用黃酒或白酒0. 6kg)，置鍋內，悶潤6小時， 加熱蒸製4小時，取出，乾燥。實施例4本發明酒蒸黃連炮製品的製備取淨黃連，加酒拌勻(每1kg淨藥材，用黃酒或白酒0. 8kg)，置鍋內，悶潤1小時， 加熱蒸製7小時，取出，乾燥。實施例5本發明酒蒸黃連炮製品的製備取淨黃連，加酒拌勻(每1kg淨藥材，用黃酒或白酒1kg)，置鍋內，悶潤3小時，加 熱蒸製3小時，取出，乾燥。
實施例6本發明酒蒸黃連炮製品的炮製工藝優選 取淨黃連，加酒拌勻(每Ikg淨藥材，用黃酒或白酒1. 2kg)，置鍋內，悶潤5小時， 加熱蒸製6小時，取出，乾燥。以上6個試驗例製備的酒蒸黃連炮製品，測定總生物鹼含量，同時進行薄層色譜 分析。總生物鹼測定方法取黃連粉末約0. 8g，精密稱定.置索氏提取器中，用鹽酸-甲 醇(1 100)適量。加熱回流提取，至提取液無色為止，將提取液轉移至25mL量瓶中，用鹽 酸-甲醇(1 100)少量洗滌容器，洗液並人提取液中，並加至刻度。照柱色譜法(附錄VI C)試驗，精密量取5mL，加於已處理好的氧化鋁柱(內徑約9mm，中性氧化鋁5g，溼法裝柱， 用乙醇約30mL預洗)上，用乙醇35mL分次洗脫，置50mL量瓶中，加乙醇稀釋至刻度，搖勻， 精密吸取2mL，置50mL量瓶中，用硫酸溶液(0. 05mol/L)稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法以 硫酸溶液(0.05mol/L)為空白，在345nm波長處測定吸收度，按鹽酸小檗鹼(C2tlH18ClNO4)的
吸收係數(A=)為728計算其含量。表1酒蒸黃連炮製工藝均勻設計試驗表與結果 含量綜合評分=Σ (表2中各生物鹼含量/表3中各生物鹼最高值*100)效應綜合評分=Σ (表3中各劑量組葡萄糖利用率/表3中各劑量組葡萄糖利用 率最高值*100)表2酒蒸黃連炮製工藝含量測定結果 表3酒蒸黃連炮製工藝樣品對3T3-L1細胞模型葡萄糖利用率的影響 (1)採用統計分析軟體對含量綜合評分結果進行多元逐步回歸分析，得到回歸方 程Y = 570. 02-0. 41*Xl+4. 18*X2P = 0. 019，回歸方程有顯著性意義(2)採用統計分析軟體對含量綜合評分結果進行多元二次逐步回歸分析，得到回 歸方程2 Y = 574. 45-0. 17*X1_0. 08*X3*X3_0. 04*Xl*X3+0. 71*X2*X3P = 0. 0021,回歸方程有顯著性意義最高指標時的因素水平組合黃酒用量20%、悶潤時間6小時、蒸製時間8小時。(3)採用統計分析軟體對特徵性成分(非洲防己鹼)含量進行多元逐步回歸分析， 得到回歸方程3:Y = 0. 4864-0. 0109*X3P = 0. 055，回歸方程無顯著性意義(4)採用統計分析軟體對效應綜合評分結果進行多元逐步回歸分析，得到回歸方 程Y = 211. 69-0. 63*X1P = 0. 040，回歸方程有顯著性意義(5)採用統計分析軟體對效應綜合評分結果進行多元二次逐步回歸分析，得到回 歸方程Y = 179. 68+0. 41*X1_0. 01*Xl*Xl+0. 09*X1*X3_0. 57*X2*X3P = 0. 049，回歸方程有顯著性意義最高指標時的因素水平組合黃酒用量60%、悶潤時間1小時、蒸製時間8小時。由方程1、2、3、4、5，結合直觀分析及成本效益分析，確定酒蒸黃連的工藝參數為 取淨黃連，每100kg用黃酒或白酒40kg,悶潤6小時，蒸製8小時，即得。根據方程2的含量綜合評分的預測值為584根據方程5的效應綜合評分的預測值為182以上預測結果表明，在確定的酒蒸黃連的工藝參數下，含量與效應的結果比較理 想，也與均勻設計試驗號2的因素水平設置相近。因此確定酒蒸黃連的工藝參數為取淨黃連，每100kg用黃酒或白酒40kg，悶潤6 小時，蒸製8小時，即得。實施例7本發明酒蒸黃連的質量控制方法酒蒸黃連的質量控制方法
(1)薄層色譜鑑別取本品粉末0. lg，加甲醇50ml，超聲處理30min，濾液作為供試品溶液。取鹽酸藥 根鹼照品、非洲防己鹼、鹽酸表小檗鹼、鹽酸黃連鹼、鹽酸巴馬汀及鹽酸小檗鹼加甲醇製成 每1ml含0. lmg的溶液，作為對照品溶液。精密量取各對照品溶液1. 5ml加入同一 10ml量 瓶中，以甲醇稀釋至刻度，作為混合對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2005年版一部 附錄VI B)試驗，吸取上述三種溶液各10 yl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以環己烷-乙
酸乙酯-異丙醇-甲醇-氨水-三乙胺(3 3.5
1.5 0. 5 1)並以氨水預飽和
20min後，展開，取出，晾乾，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相 應的位置上，顯相同顏色的斑點。(2)含量測定方法採用XtimateTM C18(4. 6mmX 250mm, 5 u m)色譜柱，以 0. 三乙胺(碳酸 氫銨，氨水調PH為10)為流動相A，乙腈為流動相B，進行梯度洗脫；流速lmL.min-l，柱溫 30 °C，檢測波長 270nm。結果鹽酸藥根鹼在 0. 848 u g. ml/1 16. 96 u g. ml/1 (r = 0. 9997)、 非洲防己鹼在 1. 248 u g. ml/1 24. 96 u g. ml/1 (r = 0. 9999)、表小檗鹼在 2. 048 u g. ml/1 40. 96 u g. mL_1 (r = 0. 9999)、黃連鹼在 3. 648 ii g. mL_1 72. 96 u g. mL_1 (r = 0. 9999)、 巴馬汀在 2. 88 u g. mL-1 57.6iig. mL-1 (r = 0. 9998)、鹽酸小檗鹼在 13. 248 u g. mL-1 264. 96 ug. mL—1，(r = 0. 9996)呈現良好的線性關係。加樣回收率及其RSD分別為102.4% (RSD 為 1. 17 % )、101. 8 % (RSD 為 1. 30 % )、100. 3 % (RSD 為 1. 76 % )、100. 7 % (RSD 為 1. 75% )U01. 2% (RSD 為 1.53% )和 97.9% (RSD 為 1. 97% ) 樣品重複性良好，在 12h 內穩定。結論方法操作簡便、準確性高、穩定性好，可用於酒蒸黃連中6種生物鹼的含量測 定。
對以上含量測定數據採用SPSS統計軟體進行進行兩樣本均數的比較分析 (Independent-Samples T Test)，統計分析結果表明酒蒸黃連中非洲防己鹼的含量與生品飲片比較有顯著性變化(P = 0. 017)(指紋圖譜見圖1)，同時在血清化學指紋圖譜發現的入 血成分中非洲防己鹼的色譜峰明顯，非洲防己鹼的可能是酒蒸黃連中與藥效生物效應相關 的重要成分之一，見圖2。由實施 例6中酒蒸黃連工藝各實驗號測定結果(表2)，結合實施例7中各批次酒 蒸黃連測定結果(表4)，合併各結果構成表5表5酒蒸黃連含量測定結果(mg/g) 表6酒蒸黃連含量測定結果(比例含量，以鹽酸小檗鹼含量為100計算) 按統計學意義的99%置信區間(下限值，上限值)，Ua/2 二 2·56(α = 0· 01)下 限值=平均值-υα/2 X標準偏差，上限值=平均值+Ua/2Χ標準偏差綜上所述，酒蒸黃連中，藥根鹼、非洲防己鹼、表小檗鹼、黃連鹼、巴馬汀、小檗鹼的重量配比為4. 74-6. 84 5.67-8.32 11. 54-16. 66 23. 89-34. 49 23. 38-26. 46 10 0 或4-7 5-9 11-17 23-35 23-27 100(3)化學指紋圖譜酒蒸黃連化學指紋圖譜的主要特徵峰包括藥根鹼、非洲防己鹼、表小檗鹼、黃連 鹼、巴馬汀、小檗鹼，還包括以上生物鹼成分的鹽酸鹽(圖1)。酒蒸黃連HPLC指紋圖譜的最佳色譜條件為XtimateTMC18(4.6X250mm，5iim)；柱 溫30°C ；流速1. Oml/min ；檢測波長270nm ；流動相0. 三乙胺的水溶液(碳酸氫銨，氨 水調節PH到10)-乙腈(二元梯度洗脫)；進樣量10ul ；採樣時間45min，洗脫程序如下流動相A泵0. 三乙胺的水溶液(碳酸氫銨，氨水調節PH到10) ；B泵乙腈。時間程序0 15min，A 泵90% — 75% ;B 泵— 25%15 25min，A 泵75%— 70% ;B 泵25%— 30%25 40min，A 泵70%— 55% ;B 泵30%— 45%40 50min，A 泵55%— 90% ;B 泵45%— 10%酒蒸黃連供試品溶液製備方法取酒蒸黃連粉末0. lg，精密稱定，置錐形瓶中，加 入鹽酸-甲醇(1 100)501111，超聲處理301^11，濾過，過0.4511111微孔濾膜，取續濾液，即得。酒蒸黃連水提取浸膏供試品溶液製備方法取酒蒸黃連25g，精密稱定，置燒杯 中，加水150ml，煎煮3h，煎煮3次，合併水煎液，濃縮至lg/g濃縮液。取0. lg濃縮液，精密 稱定，置錐形瓶中，加入鹽酸-甲醇(1 100)501111，超聲處理301^11，濾過，過0.4511111微孔 濾膜，取續濾液，即得。(4)血清化學指紋圖譜酒蒸黃連血清化學指紋圖譜中的主要特徵峰包括非洲防己鹼、表小檗鹼、黃連鹼、 小檗鹼，還包括以上生物鹼成分的鹽酸鹽(圖2)。整體動物模型灌胃樣品的製備取酒蒸黃連100g，加水600ml，煎煮2h，煎煮3次， 合併水煎液，濃縮至lg/ml，即得灌胃樣品。試驗方法取SD大鼠5隻。禁食12h(自由飲水)，稱體重，按照5g/kg灌胃給予酒 蒸黃連濃縮液(lg/ml)，給藥後180min，股動脈取血，37°C水浴15min，3600rpm離心15min， 分離血清，即為含藥血清。取各時間點含藥血清1ml分別置於5ml帶蓋離心管中，分別加入 乙腈3ml渦旋3min，3600r/min離心lOmin，取上清液，於37°C氮吹儀吹乾，加入50%甲醇 75 u 1，渦旋 3min, 120000r/min 離心 lOmin,即得。色譜分析條件同「化學指紋圖譜」項下。(5)其控制指標 實驗例7本發明酒蒸黃連炮製品提取浸膏的製備工藝優選根據均勻設計試驗和水煎提取工藝特點，考察加水量、提取時間、提取次數等三個 因素，選擇混合水平的均勻設計表U6 (6 X32)。稱取黃連10g，加水至規定量，水煎提取規定時間，提取規定次數，提取液濃縮至10mL。
表7酒蒸:黃連水煎提取工藝的影響因素與水平設置 表8酒蒸黃t連水煎提取工藝的均勻設計試驗表和結果
(1)採用DPS統計軟體對總生物鹼含量結果進行多元逐步回歸分析，得到回歸方 程1 Y = 1. 6680+0. 3209*Xl+0. 5200*X3P = 0. 0121 ；回歸方程有顯著性意義(2)採用DPS統計軟體對總生物鹼含量結果進行多元二次逐步回歸分析，得到回 歸方程2 Y = 2. 1836+0. 1235*Xl*X3+0. 0044*X2*X3P = 0. 0164 ；回歸方程有顯著性意義最高指標時的因素水平組合加水量為100ml，提取時間為3小時、提取次數為3 次由方程1、2可知，對黃連水煎提取工藝影響的顯著因素是提取時間、提取次數，其 次是加水量，從確定了酒蒸黃連水煎提取工藝的優化參數為取淨黃連，加水煎煮3次，每 次3小時，每次加水量為10倍量，濾過，合併提取液。2. 3. 3驗證方法與結果按2. 3. 2項下確定的優化水煎提取工藝參數，進行驗證試驗，由表9可知，酒蒸黃 連的水煎提取工藝穩定可行。表9酒蒸黃連水煎提取工藝的驗證試驗表和結果 實驗例8本發明酒蒸黃連提取浸膏的製備根據實驗例6、7提供的優化工藝，提取製備了酒蒸黃連提取浸膏供藥理實驗，在 總生物鹼測定的基礎上還測定了總多糖的含量。根據實驗例7提供的優化工藝，還提取制 備了生品黃連的提取浸膏供藥理實驗，在總生物鹼測定的基礎上還測定了總多糖的含量。總生物鹼的測定方法精密稱取浸膏0.4g，至25mL量瓶中，加乙醇稀釋至刻度，搖 勻，照柱色譜法試驗。精密量取5mL，置已處理好的氧化鋁柱(內徑約0. 9cm,中性氧化鋁5g， 溼法裝柱，用乙醇30mL預洗)上，用乙醇35mL洗脫，收集洗脫液置50mL量瓶中，用乙醇稀 釋至刻度，搖勻。精密量取2mL轉置50mL量瓶中，用0.05mol/l H2S04溶液，稀釋至刻度， 搖勻。按照紫外分光光度法，在345nm波長處，測定吸收度，按鹽酸小檗鹼的吸收係數為728 計算，即得。總多糖的測定方法精密稱取已經提取好的黃炮製品品提取浸膏，置離心管中，加 無水乙醇至80%，混勻，離心10min(3000r/min)，棄去上清液，用80 %乙醇多次洗滌沉澱， 至離心上清液無色，沉澱用沸水分次使溶解，離心，上清液轉移置100mL量瓶中，精密吸取 5mL轉移置25mL量瓶中，加水稀釋至刻度，作為供試品。分別吸取供試品溶液、葡萄糖對照 品溶液(0. 06mg/mL) 2mL至具塞試管中，加入蒽酮試劑8mL，渦旋30s，沸水lOmin，冷卻至室 溫，在620nm處測定其吸光度，計算以葡萄糖計算的黃連總多糖的含量。表10酒蒸黃連提取浸膏總生物鹼/總多糖測定結果 由上數據可知，酒蒸黃連提取浸膏中總生物鹼含量明顯低於生品黃連。以下通過藥效學試驗證明本發明的有益效果。試驗例1酒蒸黃連提取浸膏對3T3-L1前脂肪細胞增值的影響3T3-L1前脂肪細胞株是小鼠胚胎來源、具有纖維母細胞形態的細胞株，在經典的 激素雞尾酒，即胰島素、地塞米松和1-甲基-3-異丁基黃嘌呤的刺激下，具有分化為成熟脂 肪細胞的能力，是目前國際上研究肥胖及體外脂肪細胞增殖和分化的細胞模型。通過幹預 小鼠前脂肪細胞觀察其對該細胞增殖和分化的影響，為肥胖的2型糖尿病的治療提供可能 的途徑。方法將3T3-L1前脂肪細胞懸液按5X 105/ml的密度接種到48孔培養板，於含 10%小牛血清的DMEM高糖培養基中，在37°C、5% C02、飽和溼度條件下培養，2d換液1次。待3T3-L1前脂肪細胞貼壁後，按設計劑量分別加入不同濃度的受試藥物幹預，空白對照組 培養液中加入等體積藥物溶劑PBS，每濃度組均設6個復孔。在37°C、體積分數5% C02中 培養2d。48h後，PBS漂洗，加入DMEM高糖培養液400 yl及5mg/ml MTT 40 u 1，孵育4h。 吸去培養液，並加入溶媒DMSO 300ia，490nm測定各組的0D值。計算3T3-L1前脂肪細胞
增殖變化率。相對變化率(％ )=(實驗組平均0D值/空白對照組平均0D值-1) X 100%表11酒蒸黃連提取浸膏對3T3-L1前脂肪細胞增殖的影響 增殖率1 各劑量組相對空白組的增殖變化率；增殖率2 酒蒸組相對於同劑量組生品的增殖變化率。注與空白對照組比較，*P < 0. 05，**P < 0. 01 ；由表11、圖3可知，酒蒸黃連促進3T3-L1前脂肪細胞增殖作用優於黃連生品。試驗例2酒蒸黃連提取浸膏對對3T3-L1前脂肪細胞分化的影響方法將3T3-L1前脂肪細胞懸液按5X 105/ml的密度接種到48孔培養板，於含 10%小牛血清的DMEM高糖培養基中，在37°C、5% C02、飽和溼度條件下培養，2d換液1次。 待3T3-L1前脂肪細胞達到接觸抑制後，用含1 P mol/L的Dex、0. 5mmol/L IBMX及5mg/L胰 島素的DMEM完全培養液誘導分化，48h後撤去Dex和IBMX，用10mg/L胰島素再繼續作用 48h，換正常完全培養液培養8 12天，隔天換液，直至3T3-L1細胞90 %多呈脂肪細胞表型 時。在誘導分化的同時，按設計劑量分別加入不同濃度的受試藥物幹預，空白對照組培養液 中加入等體積藥物溶劑PBS，每濃度組均設6個復孔。藥物與分化培養液同步更換至分化結 束。誘導分化結束後，吸去培養液，細胞經PBS清洗3次後，用4%多聚甲醛溶液固定細胞 lOmin，吸去固定液，PBS漂洗，加入油紅0染液室溫染色15min。棄去油紅0染液，PBS漂洗 3次除去多餘染液；置顯微鏡下觀察，拍片；加入異丙醇，抽提脂肪細胞中油紅0，510nm測定 0D值，計算細胞分化相對變化率。分化相對變化率(％ )=(實驗組平均0D值/空白對照組平均0D值-1) X 100%未分化的3T3-L1前脂肪細胞呈梭形，胞漿中無脂滴存在，形態與成纖維細胞相似 (圖4-A)。3T3-L1前脂肪細胞在地塞米松、3-異丁基-1-甲基黃嘌呤和胰島素的共同作用 下，逐漸誘導分化成為成熟的脂肪細胞，胞漿內出現脂滴，並隨著分化程度的加深而積聚增 多(圖4-B)。油紅0為脂肪特徵性染色劑，染色後胞漿中的脂滴呈紅色(圖4-C)。 注與空白對照組比較，*P < 0. 05，**P < 0. 01 ；由表12，圖5可知，酒蒸黃連有2個劑量組明顯抑制3T3-L1前脂肪細胞的分化(P <0.01)，這與陽性藥馬來酸羅格列酮作用恰好相反；同時，與黃連生品相比較，酒蒸黃連 抑制分化率均明顯高於黃連生品。上述實驗結果表明，酒蒸黃連在一定劑量下抑制3T3-L1前脂肪細胞的分化，提示 酒蒸黃連炮製品可能不會引起脂肪的聚集而造成體重增加，這對防治與胰島素抵抗相關的 代謝症候群或併發症具有一定的意義，而且其作用優於黃連生品。試驗例3酒蒸黃連提取浸膏對3T3-L1前脂肪細胞胰島素抵抗(IR)模型葡萄糖利 用的影響方法細胞分化完全後，除空白組加入正常培養基，其餘各組均加入lymol/L的 地塞米松、lymol/L的胰島素進行脂肪細胞的胰島素抵抗，作用3d。待脂肪細胞胰島素抵 抗成立後，換用無酚紅DMEM高糖培養基，按設計劑量分別加入不同濃度的受試藥物幹預 3d，空白對照組培養液中加入等體積藥物溶劑PBS，每濃度組均設6個復孔，觀察藥物對胰 島素抵抗的改善作用。72h後取細胞培養上清液505nm比色測定葡萄糖的含量，計算細胞葡 萄糖利用相對變化率。
葡萄糖利用相對變化率(％) 二 r聽且平丨髓-實爾<^ _跳xl00%
mmmmmmim表13酒蒸黃連提取浸膏對3T3-L1脂肪細胞IR模型葡萄糖利用的影響
(> $，n=6) 注與模型對照組比較，*P < 0. 05，**P < 0.01 ；由表13，圖6可知，與空白組比較，3T3-L1脂肪細胞在地塞米松和胰島素作用下， 模型組對胰島素的敏感性明顯降低，培養液中葡萄糖的攝取明顯減少，表明脂肪細胞胰島 素抵抗模型造模成功(P <0.01)。與模型組比較，酒蒸黃連能明顯或部分降低培養液中葡 萄糖的含量(P < 0. 05 0. 01)，提高脂肪細胞葡萄糖的利用率，改善胰島素抵抗，作用與陽 性藥馬來酸羅格列酮相似，同時，酒蒸黃連有3個劑量組的葡萄糖利用相對變化率高於黃 連生品。試驗例4酒蒸黃連提取浸膏對3T3-L1前脂肪細胞PPAR γ的影響ilfi^^Blilli^^^Sf^ (Peroxisome Proliferator ActivatedReceptors, PPARs)，PPARs包括PAR α ,PPAR γ和PPAR δ等三種亞型。PPAR γ則主要在肝臟及脂肪、肌 肉組織表達，促進脂肪組織的分化、脂肪酸合成和儲存，是脂肪形成的關鍵物質。PPARy與 配體或激活物結合後，可進一步激活脂肪細胞分化過程，參與調節脂肪細胞特異基因的表 達、脂質貯存和代謝。目前PPAR γ激動劑中的典型藥物是羅格列酮，它是人工合成的PPAR 配體，它有胰島素增敏及降血糖作用，可通過激活靶組織中的PPARy發揮改善胰島素抵抗 (IR)、降低血糖、抑制血管平滑肌的增殖和遷移、改善內皮功能等多種生物學效應。對3T3-L1前脂肪細胞模型，按設計劑量分別加入不同濃度的受試藥物幹預， Western blot檢測PPAR γ表達量，結果表明與生品比較，酒蒸黃連使PPAR γ的蛋白表達 量顯著上升，見圖7。體外培養3T3-L1前脂肪細胞經小檗鹼幹預，在3T3-L1脂肪細胞分化過程中，小 檗鹼組脂肪細胞的PPARYmRNA較對照組低48 %，蛋白質免疫印跡結果也顯示小檗鹼抑制 PPARy的表達[周麗斌，楊穎，唐金鳳，等.小檗鹼對脂肪細胞糖代謝的影響.上海第二 醫科大學學報.2002，22 (5) :412-414]。而PPAR γ表達的增加，可以促進葡萄糖的利用以 及胰島素的增敏[成峰，蔣華良，陳凱先，等.PPAR γ激動劑的研究進展.中國藥物化學雜 志2003，13(2) 110-118,124]劉毅，婁少穎，何燕銘，等.小檗鹼對3T3-L1前脂肪細胞增 殖及分化相關基因PPARy、C/EBPamRNA何蛋白表達的影響.中國中西醫結合雜誌.2008， 28(11) 10051009，小檗鹼使PPAR γ表達量減少82%。按BandScan5. 0，默認值
經內參校正後結果表明，與生品黃連比較，酒蒸黃連使PPARY表達量增加17.02倍。以上文獻與試驗的結果表明與生品黃連、小檗鹼不同，酒蒸黃連明顯增加 PPAR y的表達，可以促進葡萄糖的利用以及胰島素的增敏，有希望成為一類2型糖尿病治 療藥物。該試驗說明，本發明萸炙黃連可作為胰島素增敏劑使用，胰島素增敏劑是指噻唑 烷二酮(TZDs)衍生物，又稱羅格列酮。1982年研究其降脂作用，同時發現還有減肥降低血 糖作用。其主要通過結合和活化過氧化物酶增殖物激活受體PPARy起作用，PPARy受體 被激活後通過誘導脂肪生成酶和與糖代謝調節相關蛋白的表達，促進脂肪細胞和其他細胞 的分化，並提高細胞對胰島素作用的敏感性，減輕胰島素抵抗，故被稱為胰島素增敏劑。(張 文，治療糖尿病藥物的發展歷史，《中國執業藥師》，2008年2期)胰島素增敏劑除了包含胰 島素增敏劑激動劑外，還包括維甲酸受體激動劑，3 3受體激動劑等(蔡小花，等，胰島素增 敏劑類糖尿病藥物研究進展，懷化醫專學報，2002，1 (2)。上述試驗結果表明，酒蒸黃連具有改善3T3-L1脂肪細胞胰島素抵抗，增強脂肪細 胞對葡萄糖攝取和利用的能力，從體外細胞水平上具有改善胰島素抵抗的作用；同時，酒蒸 黃連在一定劑量下抑制3T3-L1前脂肪細胞的分化，提示酒蒸黃連在增加細胞對葡萄糖攝 取的同時不會引起脂肪的聚集而造成體重增加，這對防治與胰島素抵抗相關的代謝症候群 或併發症具有一定的意義。試驗例5酒蒸黃連提取浸膏對糖尿病整體動物模型的影響表14整體動物試驗的設計劑量
16 1對小鼠正常血糖的影響(1)試驗方法取ICR小鼠70隻，雌雄各半，體質量18 22g。按體質量分層隨機分成7組，每組 12隻，即正常對照組、二甲雙胍對照組、鹽酸小檗鹼對照組、黃連生品組、酒蒸黃連高、中、低 劑量組。各組小鼠按表14設計劑量灌胃給藥(每隻小鼠定量0. 3ml)，每日1次，連續7天。 末次給藥後45min (禁食不禁水8h)，小鼠眼眶取血，3000r/min離心lOmin，分離血清，按試 劑盒測定說明書測定小鼠空腹血糖(FBG)。(2)試驗結果由表15結果可知，酒蒸黃連各劑量組均對正常小鼠空腹血糖(FBG)無明顯影響(P > 0. 05)。
表15對正常小鼠FBG的影響 2對高濃度葡萄糖致小鼠急性血糖升高的影響(1)試驗方法取ICR小鼠80隻，雌雄各半，體質量18 22g。按體質量分層隨機分成8組，每 組12隻，即正常對照組、模型對照組、二甲雙胍對照組、鹽酸小檗鹼對照組、黃連生品組、酒 蒸黃連高、中、低劑量組。各組小鼠按表14設計劑量灌胃給藥(每隻小鼠定量0. 3ml)，每日 1次，連續7天。第7天末次給藥後lOmin (禁食不禁水8h)，小鼠腹腔注射高濃度葡萄糖注 射液2g/kg(0. lml/只)複製模型，空白組給予等容積的生理鹽水。測定造模後120min的 血糖(Glu)。(2)試驗結果由表16可知，與空白組相比較，模型組小鼠腹腔注射高濃度葡萄糖後立即引起空腹血糖急性升高。與模型組相比較，酒蒸黃連高、中劑量組均能明顯降低高濃葡萄糖引起的小鼠血 糖升高(P<0.01)；同時，與黃連生品相比較，酒蒸黃連的降糖作用明顯優於黃連生品，且 作用優於鹽酸小檗鹼。表16對高濃度葡萄糖致小鼠急性血糖升高的影響 3對正常小鼠a -葡萄糖苷酶的抑制作用(1)試驗方法取ICR小鼠80隻，雌雄各半，體質量18 22g。按體質量分層隨機分成8組，每組 12隻，即正常對照組、模型對照組、二甲雙胍對照組、鹽酸小檗鹼對照組、黃連生品組、酒蒸 黃連高、中、低劑量組。各組小鼠按表14設計劑量灌胃給藥(每隻小鼠定量0.3ml)，每日1 次，連續7天。第7天，動物禁食8h，測定小鼠空腹血糖(Omin)，測定後各組小鼠給藥1次， 並立即灌服蔗糖溶液5g/kg(50g-100ml，0. 3ml/只)複製模型，空白組給予等容積的生理鹽 水。測定灌胃前(Omin)及灌胃後30，60及120min血糖，計算各時間點血糖的變化率，採用 近似梯形的計算公式計算曲線下面積(AUC)。(2)試驗結果
表17對正常小鼠a-葡萄糖苷酶的影響 由表17結果可知，酒蒸黃連高劑量組和鹽酸小檗鹼組能明顯抑制灌服蔗糖引起的血糖升高(P < 0. 05-0. 01)，作用與阿卡波糖相似，表明藥物對α -葡萄糖苷酶有一定的 抑制作用，可能與抑制澱粉類碳水化合物的吸收，降低餐後血糖相關，其作用可能是酒蒸黃 連治消渴的途徑之一。4對四氧嘧啶致糖尿病小鼠糖異生的影響(1)試驗方法取ICR小鼠80隻，雌雄各半，體質量18 22g。按體質量分層隨機分成8組，每組 10隻，即正常對照組、模型對照組、二甲雙胍對照組、鹽酸小檗鹼對照組、黃連生品組、酒蒸 黃連高、中、低劑量組。試驗前小鼠禁食18h(建議前1日下午3點禁食，第2日早晨9點造 模)。第2日早晨小鼠尾靜脈注射的四氧嘧啶溶液60mg/kg造模，注射後4h模型小鼠灌胃 50%葡萄糖，0.4ml/只。造模次日，除空白組和模型組外，其餘各組按表14劑量灌胃給藥 (每隻小鼠定量0. 3ml)，每日1次，連續7天。第7天末次給藥後45min(禁食不禁水8h)， 腹腔注射L-丙氨酸(2g/kg)，測定注射前(Omin)及注射後60及120min血糖，採用近似梯 形的計算公式計算AUC。(2)試驗結果由表18可知，與空白組比較，模型組小鼠尾靜脈注射四氧嘧啶72h後，均出現多 食、多飲、多尿等症狀，模型組空腹血糖含量明顯升高，表明四氧嘧啶致小鼠糖尿病模型造 模成功，模型組腹腔注射L-丙氨酸後，血糖立即升高，模型組糖異生異常明顯(P < 0. 01)。與模型組比較，酒蒸黃連炮製品能明顯降低小鼠腹腔注射L-丙氨酸引起的血糖 升高(P < 0. 01)，表明藥物能減輕糖異生的異常，可能是酒蒸黃連治消渴的途徑之一。5對四氧嘧啶致糖尿病模型小鼠的影響(1)試驗方法取ICR小鼠80隻，雌雄各半，體質量18 22g。按體質量分層隨機分成8組，每 組10隻，即正常對照組、模型對照組、二甲雙胍對照組、鹽酸小檗鹼對照組、黃連生品組、酒 蒸黃連高、中、低劑量組。試驗前小鼠禁食18h(建議前1日下午3點禁食，第2日早晨9點 造模)。第2日早晨小鼠尾靜脈注射的四氧嘧啶溶液60mg/kg造模，注射後4h模型小鼠灌 胃50%葡萄糖，0.4ml/只。造模次日，除空白組和模型組外，其餘各組按表14劑量灌胃給 藥(每隻小鼠定量0. 3ml)，每日1次，連續9天。⑵觀察指標1)對小鼠葡萄糖糖耐量(OGTT)的影響第7天，動物禁食8h，末次給藥後10分鐘，灌胃葡萄糖(3g/kg，10ml/kg)，測定灌 胃前(Omin)及灌胃後30，60及120min血糖，計算各時間點血糖的變化率，採用近似梯形的 計算公式計算曲線下面積(AUC)。2)對小鼠血液生化的影響第9天末次給藥後120min(禁食不禁水8h)，小鼠眼眶取血，3000r/min離心 lOmin，分離血清，按試劑盒測定說明書分別測定小鼠糖化血紅蛋白(GHb)、糖化血清蛋白 (GSP)、空腹血糖(FBG)、血乳酸(LD)、血清膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)的含量。3)對小鼠肝組織肝糖原的影響小鼠處死後，迅速取出肝組織，稱重，轉移致液氮中凍存備用。按肝糖原試劑盒說明書製備肝組織勻漿，測定小鼠肝糖原的含量。(3)試驗結果1)對小鼠葡萄糖糖耐量(0GTT)的影響由表19可知，與空白組比較，模型組小鼠尾靜脈注射四氧嘧啶72h後，均出現多 食、多飲、多尿等症狀，模型組小鼠糖化血紅蛋白含量和空腹血糖含量明顯升高，表明四氧 嘧啶致小鼠糖尿病模型造模成功(P < 0. 01)。與模型組比較，酒蒸黃連炮製品能明顯降低小鼠糖耐量的異常(P < 0.01)，且隨 給藥時間的延長表現出一定的時效性。2)對小鼠血液生化的影響由表20可知，與空白組相比較，模型組小鼠糖化血紅蛋白(GHb)、糖化血清蛋白 (GSP)、空腹血糖(FBG)、血乳酸(LD)、血清膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)的含量明顯升 高。與模型組相比較，酒蒸黃連能明顯或部分降低6恥、65 、？86、0)、1^和16的含量(P < 0. 05-0. 01)，改善糖尿病小鼠血液生化的異常。尤其酒蒸黃連能明顯降低模型小鼠血清 乳酸的異常，與陽性藥二甲雙胍增加血乳酸的作用相反，提示酒蒸黃連在降糖的同時不會 引起酮中毒的副作用。綜上所述，酒蒸黃連能通過減弱四氧嘧啶對胰島0細胞的損傷或改善受損傷的 3細胞的功能來發揮降血糖作用。小結酒蒸黃連具有明顯的改善糖尿病的作用，但對正常血糖無明顯影響，其作用 與改善胰島素抵抗，降低糖異生，抑制a 「葡萄糖苷酶作用相關。試驗例6酒蒸黃連提取浸膏對急性毒性試驗表21藥物的分組及劑量設計 ICR小鼠180隻，雌雄各半，按體質量分層隨機分為18組，分組及給藥劑量按表21 設計，每隻小鼠均按20ml/kg給藥(禁食不禁水8h)，分別觀察小鼠給藥後14天內出現的中 毒症狀，死亡情況及死亡時間、體重變化及進食情況，對死亡小鼠立即解剖，肉眼觀察記錄 主要損害的器官及病理變化情況，並將主要臟器保存於10%甲醛溶液中。最後清點各組動 物的死亡數，計算出各藥物的LD5(i。(3)試驗結果急性毒性試驗結果表明，生品黃連的LD5Q為4. 4679g/kg，依據《中國藥典2005版》
黃連人體臨床使用推薦最大量5g/天(人體質量按60kg)計算，即0. 0833g/kg d，相當於
人體用藥劑量的53. 6倍；酒蒸黃連的LD50為7. 5475g/kg，相當於人體用藥劑量的90. 6倍，
接近於臨床安全劑量(相當於人體的100倍)，黃連酒蒸炮製後毒性明顯降低。
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權利要求
一種酒蒸黃連炮製品，其特徵在於它是將黃酒或白酒加入生黃連中蒸製而成，製備的黃連炮製品的指紋圖譜如圖1所示，主要指標成分包括藥根鹼、非洲防己鹼、表小檗鹼、黃連鹼、巴馬汀、小檗鹼及其以上生物鹼成分的鹽酸鹽，其中，藥根鹼、非洲防己鹼、表小檗鹼、黃連鹼、巴馬汀、小檗鹼的重量配比為4-7∶5-9∶11-17∶23-35∶23-27∶100。
2.根據權利要求1所述的酒蒸黃連炮製品，其特徵在於藥根鹼、非洲防己鹼、表小檗 鹼、黃連鹼、巴馬汀、小檗鹼的重量配比為4. 7-6. 8 5.7-8.3 11.5-16.7 23.9-34.5 2 3.4-26.5 100。
3.根據權利要求2所述的黃連炮製品，其特徵在於所述的藥根鹼、非洲防己鹼、表小 檗鹼、黃連鹼、巴馬汀、小檗鹼的重量配比為5. 6 7. 1 14. 8 31.0 24.5 100。
4.根據權利要求1-3任意一項所述的黃連炮製品，其特徵在於它是由如下方法製備 而成取淨黃連，加黃酒或白酒悶潤1-6小時，加熱蒸製3 8小時，取出，乾燥，即得，其中 黃連與黃酒或白酒的用量配比為黃連100份、黃酒或白酒20 120份。
5.根據權利要求4所述的黃連炮製品，其特徵在於所述的酒蒸黃連的炮製工藝中，每 100份黃連，用黃酒或白酒40份拌勻，悶潤6小時，加熱蒸製8小時，取出，乾燥。
6.一種製備權利要求1-5任意一項所述的黃連炮製品的方法，它是由如下方法製備而 成取淨黃連，加黃酒或白酒悶潤1-6小時，加熱蒸製3 8小時，取出，乾燥，即得，其中黃 連與黃酒或白酒的用量配比為黃連100份、黃酒或白酒20 120份。
7.根據權利要求6所述的黃連炮製品的製備方法，其特徵在於所述的酒蒸黃連的炮 制工藝中，每100份黃連，用酒40份拌勻，悶潤6小時，加熱蒸製8小時，取出，乾燥。
8.權利要求1-5任意一項所述的酒蒸黃連炮製品在製備PPARY激動劑的藥物中的用途。
9.根據權利要求8所述的用途，其特徵在於所述的藥物是抑制3T3-L1前脂肪細胞分 化、提高3T3-L1前脂肪細胞葡萄糖利用率的藥物或胰島素增敏劑。
10.根據權利要求8或9所述的用途，其特徵在於所述的藥物是降低血脂功能、改善 胰島素抵抗，降低糖異生的藥物。
11.根據權利要求8或9所述的用途，其特徵在於所述的藥物是治療糖尿病及其並發 症的藥物。
12.權利要求1-5任意一項所述的酒蒸黃連炮製品在製備a-葡萄糖苷酶抑制劑的藥 物中用途。
13.一種具有抑制3T3-L1前脂肪細胞分化、提高3T3-L1前脂肪細胞葡萄糖利用率的藥 物組合物，其特徵在於它是由下述方法製備而成取權利要求1-4所述的酒蒸黃連，加水 煎煮1 3次，每次0. 5 3小時，每次加水量為6 10倍量，濾過，合併提取液，濃縮，備 用，加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分製備成藥學上常用的製劑。
14.根據權利要求13所述的藥物組合物，其特徵在於它是由下述方法製備而成取酒 蒸黃連，加水煎煮3次，每次3小時，每次加水量為10倍量，濾過，合併提取液，濃縮，備用。
15.根據權利要求13或14所述的藥物組合物，其特徵在於所述的製劑是口服製劑。
全文摘要
本發明提供了一種酒蒸黃連，本發明還提供了該酒蒸黃連的製備方法和用途。本發明酒蒸黃連作為胰島素增敏劑及PPARγ激動劑，具有抑制3T3-L1前脂肪細胞分化、提高3T3-L1前脂肪細胞葡萄糖利用率及降低血脂，改善胰島素抵抗和糖尿病藥物。本發明涉及的酒蒸黃連及其提取浸膏，製備，具有抑制3T3-L1前脂肪細胞分化、提高3T3-L1前脂肪細胞葡萄糖利用率或降低血脂功能及在改善胰島素抵抗或糖尿病藥物中的用途，具有明確的藥效，藥效優於鹽酸小檗鹼和生品黃連及其提取浸膏，安全性明顯優於生品黃連。
文檔編號A61P3/10GK101874832SQ20101017485
公開日2010年11月3日 申請日期2010年4月30日 優先權日2009年4月30日
發明者孟憲麗, 張藝, 李佳川, 賴先榮, 鄭海傑 申請人:成都中醫藥大學