快速溶出的雪花胺氫溴酸鹽片劑的製作方法

2023-09-11 07:13:35 1

專利名稱：快速溶出的雪花胺氫溴酸鹽片劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及口服給藥的速溶片，它含有作為活性成分的治療有效量的雪花胺氫溴酸鹽(1∶1)和藥學上可接受的載體，其特徵在於所述載體含有作為稀釋劑的噴霧乾燥的乳糖一水合物和微晶纖維素(75∶25)的混合物和崩解劑；也涉及製備此類速溶片的直接壓片方法。
雪花胺為叔胺生物鹼，由高加索雪花蓮Galantanus woronowi的球莖分離(Proskumina,N.F.和Yakoleva,A.P.1952,Alkaloids ofGalanthus woronowi.Ⅱ.新生物鹼的分離。(In Russian.)Zh.ObschcheiKhim.(J.Gen.Chem.)22,1899-1902)。也從普通的雪花蓮Galanthusnivalis中分離(Boit,1954)。雪花胺的化學名稱為[4aS-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-六氫-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯並呋喃並(benzofuro)[3a,3,2-ef][2]苯並氮雜-6-醇；該鹼性化合物和其氫溴酸鹽均為左旋。雪花胺是熟知的乙醯基膽鹼酯酶抑制劑，它在菸鹼受體部位有活性，而在毒草鹼受體部位無活性。它能夠穿過人的血腦屏障並且在治療有效量下無嚴重的副作用。
雪花胺在東方許多國家的麻醉實踐中被廣泛用作箭毒反轉劑(見Paskow的綜述，1986)並且在西方也用於實驗中(見Bretagne和Valetta,1965:Wislicki,1967；Consanitis,1971)。
雪花胺在德國和奧地利從70年代起以NivalinTM名稱被Waldheim(Sanochemia Gruppe)投放市場用於面部神經痛。
EP-0236684(US-4663318)描述了雪花胺或類似物或其藥學上可接受的酸加成鹽在製備用於治療Alzheimer氏痴呆(AD)和相關的痴呆的藥物中的用途。該專利僅具有雪花胺可能的劑型的一般的公開。
EP-0449247公開了雪花胺治療酒精中毒的用途和通過透皮傳送系統(TTS)或貼劑的給藥方法。類似地，WO-94/16708公開通過透皮傳送系統(TTS)或貼劑給予雪花胺治療尼古丁依賴性的用途。E.Snorrason的許多申請公開雪花胺、其類似物和其藥學上可接受的鹽用於製備治療躁狂(US-5336675)、慢性疲勞症候群(CFS)(EP-0515302；US-5312817)和苯並二氮雜治療的負作用(EP-0515301)。在這些申請和專利如在US-5312817中，給出了雪花胺氫溴酸鹽的數種特定的片劑。這些特別製劑如下含有1mg雪花胺氫溴酸鹽的1片(60mg)的組成雪花胺氫溴酸鹽0.001g磷酸鈣0.032g乳糖 0.005g小麥澱粉 0.0056g微晶纖維素0.015g滑石粉0.0007g硬脂酸鎂 0.0007g含有5mg雪花胺氫溴酸鹽的1片(80mg)的組成；膜包衣組合物未知[NivalinTM,Waldheim,Ltd,Vienna，奧地利](F3)雪花胺氫溴酸鹽0.005g磷酸鈣0.024g乳糖 0.004g小麥澱粉 0.004g微晶纖維素0.04g滑石粉0.002g硬脂酸鎂 0.001g含有10mg雪花胺氫溴酸鹽的1片(120mg)的組成雪花胺氫溴酸鹽0.010g乳糖 0.040g小麥澱粉 0.0234g微晶纖維素0.0374g滑石粉0.0036g硬脂酸鎂 0.0012g明膠 0.0044g用溼法制粒可以製備這些片劑。
溶出(USP23,711溶出，第1791-1793頁，裝置2(槳狀，50rpm,500ml水或緩衝水溶液，37℃)商業可獲得NivalinTM5mg薄膜包衣的片劑(F3)如下
為得到政府批准藥物投放市場，不僅需要證明所述活性成分具有標示的活性並使用安全，而且必須證明所述活性成分的製劑在不同病人中產生重現性結果。例如，在為片劑形狀的固體製劑的情況下，必須保證所述片劑在一定時間內崩解並溶出至一定的程度。在本發明中，提供在30分鐘後溶出至少80％的新的雪花胺氫溴酸鹽片劑(Q=80％,30』後)(USP23,711溶出，第1791-1793頁，裝置2(槳狀，50rpm,500ml純淨水，37℃)。對於此溶出標準的順應性只有在使用含有崩解劑的特定的稀釋劑和第二種崩解劑時才符合。
因此，本發明涉及含有作為活性成分的治療有效量的雪花胺氫溴酸鹽(1∶1)和藥學上可接受的載體的片劑，其特徵在於所述載體含有作為稀釋劑的噴霧乾燥的乳糖一水合物和微晶纖維素(75∶25)的混合物和崩解劑。所述片劑在30分鐘後，溶出至少80％(Q=80％,30』後)(USP23,711溶出，第1791-1793頁，裝置2(槳狀，50rpm))。
在最初開始的實驗中，用無水乳糖或乳糖一水合物作為稀釋劑，用粉狀纖維素或微晶纖維素作崩解劑(見實驗部分的片劑F1和片劑F2)。在將乾燥的混合物送料於壓片機上進行直接壓片時產生了片劑賦形劑分離的問題，因此引起片劑的組成變化。此外，片劑F1和F2在第一階段不能符合30』後溶出Q=80％的標準。為了解決這一問題，稀釋劑代替噴霧乾燥的乳糖一水合物和微晶纖維素(75∶25)的混合物(作為MicrocelacTM商標品由商業可得)。此外它在送料於壓片機的過程中可以減少分離的傾向，還發現包含上述稀釋劑的幹法混合物具有良好的流變學性質(可流動性)，以及容易與活性成分和其它的片劑賦形劑混溶。然而，仍然不能符合溶出標準，除非使用很大的膨脹係數的崩解劑，更特別的是如果使用不溶或難溶的交聯聚合物如交聯聚維酮或交聯羧甲基纖維素時更是如此。在本發明的速溶片中所述崩解劑的量方便在約3-約8％(w/w)的範圍內，優選約5％(w/w)。
為使混合和直接壓片過程更易進行，所述載體還包括助流劑和潤滑劑。優選，所述助流劑為膠體無水矽，所述潤滑劑為硬脂酸鎂。在最初的實驗中(見F1和F2)，使用滑石粉作為助流劑，十二烷基硫酸鈉作為潤溼劑/潤滑劑。發現前者可以對所述片劑產生不利影響(延緩所述活性成分的溶出)，後者完全是多餘的，可以容易地從所述片劑中省略。
本發明的速溶片含有(基於片芯的總重量)(a)2-10％雪花胺氫溴酸鹽(1∶1)；(b)83-93％噴霧乾燥的乳糖一水合物和微晶纖維素(75∶25)的混合物；(c)0.1-0.4％的助流劑；(d)3-8％不溶性交聯聚合的崩解劑；和(e)0.2-1％潤滑劑。
所述片劑特別包括(a)2-10％雪花胺氫溴酸鹽(1∶1)；
(b)83-93％噴霧乾燥的乳糖一水合物和微晶纖維素(75∶25)的混合物；(c)約0.2％的膠體無水矽；(d)約5％交聯聚維酮；和(e)約0.5％的硬脂酸鎂。
根據本發明的快速溶出的雪花胺氫溴酸鹽(11)片劑另外可選包括其它的賦形劑，例如矯味劑、甜味劑和著色劑。
根據本領域已知的包衣技術可以方便地對雪花胺氫溴酸鹽(1∶1)片劑進行薄膜包衣。薄膜包衣片劑比未包衣的片芯更易吞咽，通常易於與其它的片劑區分-特別是當薄膜包衣物含有染料或顏料時，並且具有改善的穩定性(儲存期)。在此情況下，可以使用含有膜形成聚合物和增塑劑的混合物，特別是羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇，如聚乙二醇6000，作為如前所述薄膜包衣片片芯。速溶片中特別重要的要求是薄膜包衣不應對活性成分自片劑的崩解和溶出有不利影響。所以，適當的薄膜包衣的重量在未包衣片芯的3-8％，特別在4-7.5％的範圍內。
如實驗部分所示，根據本發明的未包衣片芯和薄膜包衣片(F5,F6,F7)均符合30分鐘後Q=80％(USP)的溶出要求。
本發明的片劑適合作為口服給藥的單位劑量形式用於需要雪花胺治療的病人。該片劑適當地包括2-20mg雪花胺(2.563-25.63mg雪花胺氫溴酸鹽(1∶1))，特別為4-16mg雪花胺(5.026-20.506mg雪花胺氫溴酸鹽(1∶1))。它們最好一天給藥三次(t.i.d)，約每8小時一次，或一天二次(b.i.d)，約每12小時一次，因為這些劑量方案在一天的範圍內可提供活性成分的治療血漿濃度。
本發明也涉及製備快速溶出雪花胺氫溴酸鹽(1∶1)片劑的製備過程，包括以下步驟(ⅰ)將所述活性成分、崩解劑和任選的助流劑與稀釋劑幹法混合；(ⅱ)將潤滑劑與在步驟(ⅰ)獲得的混合物任選混合；(ⅲ)將在步驟(ⅰ)或步驟(ⅱ)獲得的混合物在乾燥狀態下壓製成片劑；並(ⅳ)任選對步驟(ⅲ)獲得的片劑進行薄膜包衣。
幹法混合可適當的在行星式混合機中進行在壓片機上直接壓制和在包衣鍋中進行薄膜包衣。
實驗部分實施例1直接壓成片劑(F1)成分雪花胺氫溴酸鹽 5mg乳糖(無水) 70mg粉末狀纖維素 19mg滑石粉 4mg十二烷基硫酸鈉 1mg膠體無水矽 0.5mg硬脂酸鎂 0.5mg總重 100mg製備在行星式混合器中將上述成分緊密混合併在壓片機上壓制，因此得到每片100mg的片劑。
實施例2直接壓制薄膜包衣片劑(F2)成分雪花胺氫溴酸鹽 5.13mg(4mg雪花胺)乳糖一水合物 55.11mg微晶纖維素 15.2mg滑石粉 3.2mg十二烷基硫酸鈉 0.8mg膠體無水矽 0.16mg硬脂酸鎂 0.4mg片芯重 80mghypromellose29105mPas1.8mg滑石粉 0.8mg二氧化鈦(E171) 0.1mg聚乙二醇6000 0.3mg純淨水*17mg薄膜包衣物重 3mg總重 83mg*該成分在終產物中不存在。
製備在行星式混合器中將上述成分緊密混合併在壓片機上壓制，因此得到每片80mg的片劑。然後在包衣鍋中進行片芯的薄膜包衣。
實施例3直接壓制薄膜包衣片劑(F5)成分雪花胺氫溴酸鹽 5.126mg(4mg雪花胺)噴霧乾燥的乳糖一水合物和微晶 221.194mg纖維素(75∶25)的混合物交聯聚維酮 12mg膠體無水矽 0.48mg硬脂酸鎂 1.2mg片芯總重 240mghypromellose29105mPas5.4mg滑石粉 2.4mg二氧化鈦(E171) 0.3mg聚乙二醇6000 0.9mg純淨水*51mg薄膜包衣物重 9mg總重 249mg
*該成分在終產物中不存在。
製備在行星式混合器中將上述成分緊密混合併在壓片機上壓制，因此得到每片240mg的片劑。然後在包衣鍋中進行片芯的薄膜包衣。
實施例4直接壓制薄膜包衣片劑(F6)成分雪花胺氫溴酸鹽 23.069mg(18mg雪花胺)噴霧乾燥的乳糖一水合物和微晶 203.251mg纖維素(75∶25)的混合物交聯聚維酮 12mg膠體無水矽 0.48mg硬脂酸鎂 1.2mg片芯總重 240mghypromellose29105mPas5.4mg滑石粉 2.4mg二氧化鈦(E171) 0.3mg聚乙二醇6000 0.9mg純淨水*51mg薄膜包衣物重 9mg總重 249mg*該成分在終產物中不存在。
製備在行星式混合器中將上述成分緊密混合併在壓片機上壓制，因此得到每片240mg的片劑。然後在包衣鍋中進行片芯的薄膜包衣。
實施例5各種強度直接壓制薄膜包衣片劑(F7a、F7b、F7c、F7d)成分(除特別指明外為mg) F7a F7b F7c F7d雪花胺氫溴酸鹽 5.126 10.253 15.379 20.506(雪花胺) (4) (8) (12) (16)噴霧乾燥的乳糖一水合物和微晶 51.454 102.907 154.361 205.814纖維素(75∶25)的混合物交聯聚維酮36912膠體無水矽0.12 0.24 0.36 0.48硬脂酸鎂 0.3 0.6 0.9 1.2片芯重60 120 180 240hypromellose29105mPas 2.5 456聚乙二醇(μl) 0.6030.9651.2071.448滑石粉0.5 0.8 11.2二氧化鈦(E171)0.75 1.2 1.5 1.8著色劑0.0032 0.0130.5050.130純淨水*26.875 43 53.7564.5薄膜包衣物重 4.3562 6.9789.21210.578總重 64.3562 126.978 189.212 250.578*該成分在終產物中不存在。
製備在行星式混合器中的上述成分緊密混合併在壓片機上壓制，因此分別製得每片60、120、180和240mg的片劑。然後在包衣鍋中進行片芯的薄膜包衣。
實施例6對片劑F1、F2、F5(未包衣)、F5(薄膜包衣)、F6(未包衣)、F6(薄膜包衣)和F7a-d(薄膜包衣)進行體外溶出對比研究。所述介質為500mg純淨水，於37℃在裝置2(USP23,711溶出，第1791-1793頁)(槳狀，50rpm)中進行。F1
F2
F5未包衣
F5薄膜包衣
F6未包衣
F6薄膜包衣
F7a薄膜包衣<
F7b薄膜包衣
F7c薄膜包衣<
F7d薄膜包衣
F1和F2在階段1都不能符合30分鐘後溶出Q=80％的標準；F5(未包衣)、F5(薄膜包衣)、F6(未包衣)、F6(薄膜包衣)和F7a-d(薄膜包衣)在階段1均符合30分鐘後溶出Q=80％的標準。
權利要求
1．含有作為活性成分的治療有效量的雪花胺氫溴酸鹽(1∶1)和藥學上可接受的載體的片劑，其特徵在於所述載體含有作為稀釋劑的噴霧乾燥的乳糖一水合物和微晶纖維素(75∶25)的混合物和崩解劑。
2．權利要求1的片劑，其中所述崩解劑為交聯聚維酮或交聯羧甲基纖維素(croscarmellose)。
3．權利要求1或2的片劑，其中所述載體進一步包括助流劑和潤滑劑。
4．權利要求3的片劑，其中所述助流劑為膠體無水矽，且其中所述潤滑劑為硬脂酸鎂。
5．權利要求1、2、3或4任何一項的片劑，包括基於總重量的重量為(a)2-10％雪花胺氫溴酸鹽(1∶1)；(b)83-93％噴霧乾燥的乳糖一水合物和微晶纖維素(75∶25)的混合物；(c)0.1-0.4％的助流劑；(d)3-8％不溶性交聯聚合的崩解劑；和(e)0.2-1％潤滑劑。
6．權利要求5的片劑包括(a)2-10％雪花胺氫溴酸鹽(1∶1)；(b)83-93％噴霧乾燥的乳糖一水合物和微晶纖維素(75∶25)的混合物；(c)約0.2％的膠體無水矽；(d)約5％交聯聚維酮；和(e)約0.5％的硬脂酸鎂。
7．為薄膜包衣的權利要求1、2、3、4、5或6任何一項的片劑。
8．權利要求7的片劑，其中所述薄膜包衣物包括薄膜形成聚合物和增塑劑。
9．權利要求8的片劑，其中所述薄膜包衣物重為未包衣片芯的約3％-約8％。
10．製備權利要求1-9任何一項的片劑的方法，該方法包括下列步驟(ⅰ)將所述活性成分、崩解劑和任選的助流劑與稀釋劑乾燥混合；(ⅱ)將潤滑劑與在步驟(ⅰ)獲得的混合物任選混合；(ⅲ)將在步驟(ⅰ)或步驟(ⅱ)獲得的混合物在乾燥狀態下壓製成片劑；並(ⅳ)任選對步驟(ⅲ)獲得的片劑進行薄膜包衣。
全文摘要
本發明涉及口服給藥的速溶片,它含有作為活性成分的治療有效量的雪花胺氫溴酸鹽(1∶1)和藥學上可接受的載體,其特徵在於所述載體含有作為稀釋劑的噴霧乾燥的乳糖一水合物和微晶纖維素(75∶25)的混合物和崩解劑;也涉及製備此類速溶片的直接壓片方法。
文檔編號A61P25/34GK1222077SQ97195512
公開日1999年7月7日 申請日期1997年6月6日 優先權日1996年6月14日
發明者P·M·V·吉裡斯, V·F·V·得肯德 申請人:詹森藥業有限公司