作為黃體酮受體調製劑的喹唑啉酮和苯並噁嗪衍生物的製作方法

2023-09-11 10:13:55

專利名稱：作為黃體酮受體調製劑的喹唑啉酮和苯並噁嗪衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及作為黃體酮受體促效劑和拮抗劑的化合物，以及它們的製備和用途。
背景技術：
細胞內受體(IR)形成一類結構相關的基因調節劑，稱為「配體依賴性轉錄因子」(R.M.Evans，Science，240，889，1988)。類固醇受體家族是IR家族的一個亞類，包括黃體酮受體(PR)、雌激素受體(ER)、雄激素受體(AR)、糖皮質激素受體(GR)和鹽皮質激素受體(MR)。
對PR而言，天然激素或配體是類固醇黃體酮，但也製備了合成化合物如甲羥孕酮醋酸酯或左炔諾孕酮，它們可作為配體。一旦細胞周圍的液體中存在配體，配體就通過被動擴散穿過膜，並與IR結合產生受體/配體複合物。這種複合物與細胞DNA中存在的特異性基因啟動子結合。一旦結合於DNA，複合物就調節mRNA和該基因編碼的蛋白質的產生。
將結合於IR且模擬天然激素作用的化合物稱為促效劑，而抑制激素作用的化合物稱為拮抗劑。
已知，PR促效劑(天然的和合成的)在婦女健康中起重要作用。PR促效劑可用於生育控制製劑，通常在存在ER促效劑時。ER促效劑可用於治療絕經期綜合症，但是伴有子宮增生的作用，這會導致患子宮癌危險的上升。同時施用PR促效劑可降低或消除這種危險。
PR拮抗劑可用於避孕。在這種情況下，它們可以單獨給予(Ulmann等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，261，248，1995)，也可與PR促效劑聯用(Kekkonen等人，Fertilityand Sterility，60，610，1993)或與部分ER拮抗劑(如他莫昔芬)聯用(WO 96/19997A1，1996年7月4日)。
PR拮抗劑可以用於治療激素依賴性乳腺癌(Horwitz等人，Horm.Cancer，283，出版商Birkhaeuser，Boston，Mass.，編者Vedeckis)，以及子宮癌和卵巢癌。PR拮抗劑還可用於治療非惡性慢性病如纖維瘤(Murphy等人，J.Clin.Endo.Metab.，76，513，1993)和子宮內膜異位(Kettel等人，Fertility and Sterility，56，402，1991)。
PR拮抗劑還可用於激素替代治療，與部分ER拮抗劑(如他莫昔芬)聯用治療絕經後的患者(美國專利5719136)。
已顯示，在激素依賴性前列腺癌模型中，PR拮抗劑(如米非司酮和奧那司酮(onapristone))是有效的，表明它們可用於治療男性的這類疾病(Michna等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，224，1995)。
Jones等人(美國專利No.5,688,810)描述了PR拮抗劑二氫喹啉1。 Jones等人描述了作為PR配體的烯醇醚2(美國專利No.5,693,646)。 Jones等人描述了作為PR配體的化合物3(美國專利No.5,696,127)。 Zhi等人描述了作為PR拮抗劑的內酯4，5和6(J.Med.Chem.，41，291，1998)。 Zhi等人描述了作為PR拮抗劑的醚7(J.Med.Chem.，41，291，1998)。 Combs等人公開了作為PR配體的醯胺8(J.Med.Chem.，38，4880，1995)。 Perlman等人描述了作為PR配體的維生素D類似物9(Tet.Letters，35，2295，1994)。 Hamann等人描述了PR拮抗劑10(Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，383，1995)。 Chen等人描述了PR拮抗劑11(Chen等人，POI-37，16thInt.Cong.Het.Chem.，Montana，1997)。 Kurihari等人描述了PR配體12(J.Antibiotics，50，360，1997)。 大量出版物報導了苯並二嗪酮(benzodiazinones)和苯並噁嗪的製法和用途。然而，在該文獻中沒有例子含有使化合物成為有活性的黃體酮受體調製劑所需的取代基。在該文獻中包括Kubla等人的專利(US 4666913)，其中聲稱諸如A和B之類的化合物可用作強心藥。Ning等人報導了諸如C之類的喹唑啉酮的合成。 與本發明有關的其他現有技術是公開苯並噁嗪的文獻。在這些文獻中，Gromachevskaya等人(Chem.Heterocycl.Compd.(N.Y.)，33(10)，1209-1214(1998))研究了某些苯並噁嗪如化合物D的溴化過程。Kobzina等人(美國專利No.3,917,592)要求保護諸如E之類化合物作為除草劑的用途。 Pflegel等人(Pharmazie，37(10)，714-717(1982))在雜環化合物的極譜學研究中公開了喹唑啉-2-硫酮，如化合物F。沒有提及化合物F的活性。
發明詳述本發明的化合物也表現出可作為結合於PR的黃體酮的競爭性抑制劑，且無論在體外和體內的功能性模型中都可作為促效劑和/或拮抗劑起作用。這些化合物可用於避孕，治療纖維瘤、子宮內膜異位、乳腺癌、子宮癌、卵巢癌和前列腺癌中，以及用於絕經後激素代替療法。
本發明的化合物含有芳族取代側基。這些芳族取代基已證明對於使形成的化合物具有黃體酮受體調製劑活性是至關重要的，且有廣範的結構多樣性，可以包括芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基基團。
本發明提供了式I化合物，或其藥學上可接受的鹽 式中R1，R2是選自下組的獨立取代基H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，取代的C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，取代的C2-C6炔基，C3-C8環烷基，取代的C3-C8環烷基，芳基，取代的芳基，雜環，取代的雜環，CORA，或NRBCORA；或R1和R2稠合形成a)任選取代的3-8元螺環烷基環；b)任選取代的3-8元螺環鏈烯基；或c)任選取代的3-8元雜環，它含有1-3個選自下組的雜原子O、S和N；a)，b)和c)的螺環，它可任選地被選自下組的1-4個基團取代氟，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，-CF3，-OH，-CN，NH2，-NH(C1-C6烷基)，或-N(C1-C6烷基)2；RA是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，取代的C1-C3氨烷基，RB是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，R3是H，OH，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C6鏈烯基，取代的C1-C6鏈烯基，炔基，或取代的炔基，CORC，RC是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，取代的C1-C3氨烷基，R4是H，滷素，CN，NO2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，炔基，或取代的炔基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，氨基，C1-C6氨烷基，取代的C1-C6氨烷基，R5是如下所示含有取代基X、Y、和Z的三取代苯環 X選自下組滷素，CN，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，炔基，或取代的炔基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3硫代烷氧基，取代的C1-C3硫代烷氧基，氨基，C1-C3氨烷基，取代的C1-C3氨烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含1-3個雜原子的5或6元環，CORD，OCORD，或NRECORD；RD是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，或取代的C1-C3氨烷基；RE是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基；Y和Z是選自下組的獨立取代基H，滷素，CN，NO2，氨基，氨烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，或C1-C3硫代烷氧基；或者R5是含1、2或3個選自下組的雜原子的5或6元環O，S，SO，SO2或NR6，並且含1-2個選自下組的獨立取代基H，滷素，CN，NO2，氨基，和C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，CORF，或NRGCORF；RF是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，或取代的C1-C3氨烷基；RG是H，C1-C3烷基，或取代的C1-C3烷基；R6是H或C1-C3烷基；G1是O，NR7，或CR7R8；G2是CO，CS，或CR7R8；條件是當G1是O時，G2是CR7R8，並且G1和G2不能同時是CR7R8；R7和R8是選自下組的獨立取代基H或任選取代的烷基，芳基，或雜環部分。
優選化合物是那些式I化合物，或其藥學上可接受的鹽 式中R1是H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8環烷基，取代的C3-C8環烷基，芳基，取代的芳基，雜環，取代的雜環，CORA，或NRBCORA；R2是H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，取代的C2-C6鏈烯基，C3-C8環烷基，取代的C3-C8環烷基，芳基，取代的芳基，雜環，取代的雜環，CORA，或NRBCORA；或者R1和R2稠合形成任選取代的3-8元螺環烷基，鏈烯基或含有1-3個選自下組的雜原子的雜環O、S和N，如上所述；RA是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，或取代的C1-C3氨烷基；RB是H，C1-C3烷基，或取代的C1-C3烷基，R3是H，OH，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C6鏈烯基，取代的C1-C6鏈烯基，炔基，或取代的炔基，CORC；RC是H，C1-C4烷基，取代的C1-C4烷基，芳基，取代的芳基，C1-C4烷氧基，取代的C1-C4烷氧基，C1-C4氨烷基，或取代的C1-C4氨烷基；R4是H，滷素，CN，NO2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，氨基，C1-C6氨烷基，取代的C1-C6氨烷基，R5是如下所示的含取代基X、Y和Z的三取代苯環 X選自滷素，CN，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3硫代烷氧基，取代的C1-C3硫代烷氧基，氨基，C1-C3氨烷基，取代的C1-C3氨烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含1-3個雜原子的5元雜環，CORD，OCORD，或NRECORD；RD是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，或取代的C1-C3氨烷基；RE是H，C1-C3烷基，或取代的C1-C3烷基；Y和Z是選自下組的獨立取代基H，滷素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，或C1-C3硫代烷氧基；或者R5是含1、2或3個選自下組的雜原子的5或6元環O，S，SO，SO2或NR6，並且含1-2個選自下組的獨立取代基H，滷素，CN，NO2，氨基，和C1-C3烷基，C1-C3烷氧基；R6是H，或C1-C3烷基；G1是O，NR7，或CR7R8G2是CO，CS，或CR7R8，條件是當G1是O時，G2是CR7R8，並且G1和G2不能都是CR7R8；其中R7和R8是選自下組的獨立取代基H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環，或取代的雜環。
另外，更優選的化合物是那些式I化合物，或其藥學上可接受的鹽 式中R1＝R2並且選自C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，或通過稠合R1和R2形成3-6元螺環所構成的螺環烷基；R3是H，OH，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，-COH，-CO(C1-C4烷基)或-CO(C1-C4烷氧基)；R4是H，滷素，NO2，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，R5是如下所示含取代基X和Y的二取代苯環 X選自下組滷素，CN，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含1-3個雜原子的5元雜環，C1-C3硫代烷氧基，Y是在4′或5′位上的選自下組的取代基H，滷素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C4烷基，C1-C3硫代烷氧基，或者R5是具有下式結構的5元環 U是O，S，或NR6，R6是H，或C1-C3烷基，C1-C4CO2烷基，X′選自下組滷素，CN，NO2，C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；Y′選自下組H和C1-C4烷基或者R5是具有下式結構的6元環 X1是N或CX2，X2是滷素，CN，烷氧基，或NO2，G1是O，NR7，或CR7R8G2是CO，CS，或CR7R8條件是當G1是O時，G2是CR7R8，並且G1和G2不能都是CR7R8；其中R7和R8是選自下組的獨立取代基H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環，或取代的雜環。
另外，更優選的化合物是那些式I化合物，及其藥學上可接受的鹽 式中
R1＝R2並且選自下組CH3和通過稠合R1和R2形成6元螺環而構成的螺環烷基，R3是H，OH，NH2，CH3，取代的甲基，CORC，RC是H，C1-C3烷基，C1-C4烷氧基，R4是H，滷素，C1-C3烷基，R5是如下所示含取代基X和Y的二取代苯環 X選自下組滷素，CN，甲氧基，NO2，2-噻唑，Y是在4′或5′位上的選自下組的取代基H和F，或者R5是具有下式結構的5元環 U是O，S，或NH，X′選自下組滷素，CN，NO2，Y′選自下組H和C1-C4烷基G1是O，NR7，或CR7R8G2是CO，CS，或CR7R8條件是當G1是O時，G2是CR7R8，並且G1和G2不能都是CR7R8；R7和R8是選自下組的獨立取代基H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環，或取代的雜環。
本發明的化合物可含有不對稱碳原子，且本發明的一些化合物可含有一個或多個不對稱中心，並因此可以有光學異構體和非對映體。雖然式I並未以立體化學顯示，但本發明包括這些光學異構體和非對映體；以及外消旋的和拆解的對映體純R和S的立體異構體；以及R和S立體異構體的其他混合物和它們藥學上可接受的鹽。本領域技術人員知道，在通過稠合R1和R2而形成螺環或雜螺環中所列出的取代基的數目，可以由螺環的大小而確定。
本文所用的術語「烷基」指直鏈或支鏈飽和的、含有1-8個碳原子的脂族烴類基團；「鏈烯基」包括含有至少一個碳碳雙鍵和2-8個碳原子的直鏈和支鏈烴基；「炔基」包括含有至少一個碳碳三鍵和2-8個碳原子的直鏈和支鏈烴基。
術語「取代的烷基」、「取代的鏈烯基」和「取代的炔基」指被一個或多個選自下組的取代基所取代的上述烷基、鏈烯基和炔基滷素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、雜環、取代的芳基、取代的雜環、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、芳硫基。這些取代基可連接於烷基、鏈烯基或炔基基團的任何碳原子上，但條件是這種連接構成穩定的化學結構部分。
本文的術語「芳基」指芳族體系，可以是單環或原本稠合的或連接在一起的多芳環，從而使至少一部分稠合或連接環的形成共軛的芳系。芳基基團包括(但不限制於)苯基、萘基、聯苯基、蒽基、四氫萘基、菲基。
術語「取代的芳基」指被1-4個選自下組的基團所取代的上述芳基滷素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、環烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基或芳硫基。
本文所用的術語「雜環」指穩定的4-7元單環或穩定的多環雜環，該雜環可以是飽和的、部分不飽和的或不飽和的，且由碳原子和選自以下的1-4個雜原子構成N、O和S原子。N和S原子可以被氧化。雜環還可包括任何多環，其中任一上述雜環可稠合於芳環。該雜環還可連接於任何雜原子或碳原子，但條件是所生成的結構必須是化學穩定的。這些雜環基團包括例如，四氫呋喃、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、吖庚因基、吡咯烷基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、異噁唑基、嗎啉基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞碸和異喹啉基。
本文所用的術語「取代的雜環」指被以下1-4個取代基所取代的上述雜環滷素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、取代的烷基、環烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、或芳硫基。術語「烷氧基」指OR基團，其中R是烷基或取代的烷基。術語「芳氧基」指OR基團，其中R是芳基或取代的芳基。術語「烷基羰基」指RCO基團，其中R是烷基或取代的烷基。術語「烷基羧基」指COOR基團，其中R是烷基或取代的烷基。術語「氨烷基」指仲胺或叔胺，其中含有1-8個碳原子的烷基或取代的烷基，可以是相同或不同的，且連接點是在氮原子上。術語「滷素」指Cl、Br、F和I元素。
本發明的化合物按下列所示流程進行製備流程I 如流程I所示，通常可通過利用合適的偶聯反應作為關鍵步驟來製備本發明的化合物。在惰性氣氛如氬氣或氮氣中，在-78℃至室溫下，適當取代的鄰-氨基苯甲酸或其衍生物，如乙酯(X＝Br，I，Cl，或潛在的偶聯前體，如烷氧基，它能轉化為偶聯反應中合適的OTf基團)，用合適的有機金屬試劑(如Grignard試劑)，在合適的非質子性溶劑(nonprotic solvents)(包括但並不限於THF或乙醚)中進行處理，形成鄰-氨基甲醇2。用各種偶聯反應包括Suzuki反應和Stille反應，可實現氨基甲醇2的芳基化，從而形成化合物3。這些反應通常在過渡金屬催化劑存在下進行，例如，通常與膦配基(如Ph3P，dppf，dppe)形成的鈀和鎳複合物，或諸如乙酸鈀之類的催化劑。在這種催化條件下，適當取代的親核試劑(如芳基硼酸、芳基錫烷或芳基鋅化合物)與氨基甲醇2偶聯，生成3。如果反應中需要鹼，通常使用的鹼包括(但不限制於)碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸鉀、碳酸鋇、氟化銫或乙酸鉀。在這些反應中最常用的溶劑包括苯、DMF、異丙醇、乙醇、DME、乙醚、丙酮或任一上述溶劑與水的混合物。通常在惰性氣氛(如氮氣或氬氣)中，在從室溫到95℃的溫度下，進行偶聯反應。可在合適的酸催化劑(如對甲苯磺酸)存在下，在合適的溶劑如甲苯、苯中，在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)中在室溫至回流溫度下，用合適的酮處理氨基甲醇3，從而製得本發明的化合物4。
流程II描述了在4位具有兩個不同取代基的苯並噁嗪的製備程序。當在質子性溶劑(如乙醇或異丙醇)中，在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)和回流溫度下，用N-，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽處理時，可從合適取代的N-羧氨基苯甲酸酐製得Weinreb醯胺6。將醯胺6與芳基親電子試劑如芳基硼酸或芳基錫烷偶聯以形成7，可以通過採用典型的偶聯反應(如Suzuki，Stille偶聯程序)，按與製備化合物3中所述的類似方式進行。在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)下，在-78℃到室溫的溫度範圍，在非質子性溶劑(如THF或乙醚)中，用有機金屬化合物(如烷基鋰、炔基鋰、芳基鋰，或它們的Grignard對應物)處理Weinreb醯胺7，生成氨基酮8。在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)下，-78℃至室溫的溫度範圍，在非質子性溶劑(如THF或乙醚)中，用有機金屬試劑(如烷基、炔基或芳基Grignard試劑)處理8，可將酮8轉化成甲醇9。也可在惰性氣氛下，0℃至溶劑沸點的溫度範圍，在合適的溶劑(如THF、乙醚或無水乙醇)中，用適當的還原劑(如氫化鋁鋰、硼氫化鈉)將8的酮基團還原成9的甲醇部分，從而將酮8轉化成甲醇9。還可如流程I中製備化合物4那樣，將9轉變為本發明化合物。
流程II 或者，如流程III所示，還可在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)下，-78℃至室溫的溫度範圍，在合適溶劑(THF或乙醚)中，用有機金屬化合物(如有機鋰試劑或Grignard試劑)處理鄰-氨基苄腈11，從而製得鄰氨基酮8。按與製備Weinreb醯胺7相似的方式，用合適的偶聯反應(如Stille或Suzuki流程)，從適當取代的苄腈(如溴代苄腈10)可輕易製得苄腈11。
流程III 流程IV描述了3，4-二氫喹唑啉-2-酮的合成。在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)下，-78℃至室溫的溫度範圍，在非質子性溶劑(如THF或乙醚)中，用有機金屬化合物如有機鋰或Grignard試劑處理取代的2-氨基苄腈11，從而形成亞氨基中間體，該中間體再在0-60℃，用合適的碳酸酯(如碳酸二乙酯或碳酸二甲酯)進行原位處理，形成喹唑啉-2-酮12。在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)下，0℃至室溫的溫度範圍，在合適溶劑(如DMF，或THF和DMF溶劑的混合物)中，通過用合適的鹼如氫化鉀、叔丁醇鉀或氫化鈉處理12，然後加入保護劑如對甲氧基苄基氯化物，可以用合適的保護基團(如對-甲氧基苄基部分)，實現對喹唑啉-2-酮12的保護。可以在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)下，0℃至室溫的溫度範圍，在非質子性溶劑(如THF或乙醚)中，在合適的路易斯酸如三氟甲磺酸鎂存在下，將合適的有機金屬化合物如有機鋰或Grignard試劑，按Michael方式加入到受保護的喹唑啉-2-酮12中，以產生13。
流程IV 除去保護基團，可以通過用合適的去保護劑處理而實現，例如，對於對-甲氧基苄基保護基團，可以在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)，0℃至室溫下，在合適溶劑(如二氯甲烷)中，用質子酸如TFA，或用硝酸鈰銨(ceric ammonium nitrate)處理13而將其除去。在去除保護基團之前，可以用在合適溶劑(如DMF)中的合適鹼如氫化鈉、氫化鉀、或叔丁醇鉀處理13，然後在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)，0℃至室溫下，用有機碘化物或有機三氟甲磺酸酯(triflate)如碘代甲烷淬滅反應溶液，從而實現3-氮的烷基化。當保護基團被合適試劑去除，就可製得本發明的化合物14，例如對於對-甲氧基苄基保護基團，可以在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)，0℃至室溫下，在合適溶劑(如二氯甲烷)中，用質子酸如TFA，或用硝酸鈰銨(ceric ammoniumnitrate)處理13而將其除去。
將化合物14轉變為3，4-二氫喹唑啉-2-硫酮15，可以通過在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)，在回流下，在非質子性溶劑(如鄰二甲苯、氯苯或甲苯)中，用合適的硫試劑如Lawesson試劑處理14而實現。
如流程V所示，通過多種方法可使化合物14或15在1位進一步衍生，導致形成各種新的衍生物，其中包括1-烷基、取代的1-烷基、1-羰基、取代的1-羰基、1-羧基、取代的1-羧基衍生物。例如，惰性氣氛(如氬氣或氮氣)下，在適當溶劑(如DMF)中，通過用適當鹼(如氫化鈉)處理氨基甲酸酯14或15，然後加入適當的親電子試劑(如烷基或取代的烷基，溴化物、碘化物或三氟甲磺酸酯)，可製得烷基或取代的烷基，衍生物16或17。還可用流程V所示的雙相條件，在1位將14或15轉化成16或17，其中在適當溶劑(如乙腈)中使用雙相催化劑(如溴化三丁基銨)進行烷基化。這種1位修飾的另一個實例包括(但不限制於)如流程V所示的例子，其中將14或15與原甲酸三乙酯一起加熱，從而生成14或15的1-取代的衍生物。
流程V
惰性氣氛(如氬氣或氮氣)下，在適當的溶劑(如乙腈)中存在合適的鹼性催化劑(如DMAP)時，用合適的醯化劑或羧化劑(如焦碳酸二叔丁酯)處理14或15，易在化合物14或15的1-位實現醯化或羧化，從而生成化合物18或19。在適宜的溶劑(如THF或二乙醚)中，在存在合適的鹼如氫化鈉時，用合適的胺化劑(如氯化胺)，按參考文獻中所述的流程(Metlesics等人.J.Org.Chem.30，1311(1965))，可將化合物14或15的1位胺化，生成化合物20或21。
根據流程VI，在合適的非質子性溶劑中，在存在鹼時，可將合適的苯胺(如4-溴苯胺22)與丙烯醯氯23反應，形成醯胺24。鹼宜為強鹼如氫化鈉或六甲基二甲矽烷基醯胺鈉(sodium hexamethyldisilylamide)或六甲基二甲矽烷基醯胺鉀，在惰性氣氛(氬氣或氮氣)，0℃至溶劑的回流溫度下，採用THF作為溶劑。
流程VI 然後，在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)，0℃至溶劑回流溫度下，在強酸條件下，醯胺24與硫酸、三氟化硼醚合物、或更佳地與氯化鋁(或者作為熔融體，或在在惰性溶劑(二氯苯)中)反應，形成環醯胺25。然後，化合物25與芳基或雜芳基硼酸、硼酸酐或三烷基錫烷反應，產生所需聯芳基化合物26。反應可在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)中，0℃至溶劑回流溫度下，在溶劑如丙酮、乙醇、苯、甲苯或THF中，在鈀催化劑如四(三苯基膦)合鈀(O)或乙酸鈀存在下進行，並且可能需要諸如碳酸鈉、氟化銫或磷酸鉀之類的添加劑。
將化合物26轉變為硫代醯胺27，可以在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)中，在回流下，在非質子性溶劑(如鄰二甲苯、氯苯或甲苯)中，用合適的硫試劑如Lawesson試劑處理而實現。
流程VII 根據流程VII，讓合適的環醯胺(如25)與THF中的氫化鈉反應，形成陰離子物質，然後加入苄基滷，將原料轉變為N-受保護的醯胺產物28。在鈀催化劑如四(三苯基膦)合鈀(O)或乙酸鈀存在下，28與芳基硼酸(boronic acid)反應，從而使兩種芳族物質偶聯形成29。該反應通常在雙相條件下進行。即，水通常與合適的有機溶劑如甲苯或DMF一起使用。鈀催化劑通常是最後加入，並且反應混合物在惰性氣體如氮氣存在下回流。產物用Grignard試劑，烷基鎂滷化物在THF中處理，然後加入氯化銨溶液以形成烯胺衍生物30。30中雙鍵的還原以及去除保護基團，可以在單個步驟中實現，即在Parr氫化設備中，用活性炭承載的鈀進行催化還原反應，從而形成目標化合物31。
流程VIII 3-氟-5-(2，4，4-三甲基-1，2，3，4-氫-喹啉基)-苄腈(化合物35)可以通過流程VIII製備，這是一個與流程VII相似的流程。根據流程VIII，化合物28與Grignard試劑，烷基鎂滷化物在THF中反應，然後加入氯化銨溶液以形成烯胺衍生物32。用氰基氫硼化鈉還原雙鍵可形成還原的衍生物33。將保護基團用強酸(如三氟甲磺酸(triflic acid)或硫酸)去除，形成去保護的化合物34，然後在鈀催化劑如四(三苯基膦)合鈀(O)或乙酸鈀存在下，化合物34與適當取代的苯基硼酸偶聯，從而使兩種芳族物質偶聯形成35。該反應通常在雙相條件下進行。即，水通常與合適的有機溶劑如甲苯或DMF一起使用。
本發明的化合物可以以藥學上或生理學可接受的酸或鹼衍生的鹽形式使用。這些鹽包括(但不限於)與如下無機酸形成的鹽如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸，以及與有機酸形成的鹽，而有機酸則指乙酸、草酸、丁二酸和馬來酸。其他鹽包括與鹼金屬或鹼土金屬(如鈉、鉀、鈣或鎂)形成的鹽，以酯、氨基甲酸酯或其他常規的「前體藥物」的形式(當以這種形式給藥時，在體內可轉化成活性部分)。
本發明還包括藥物組合物以及治療方法，它包括給哺乳動物施用藥物有效量的一種或多種作為黃體酮受體拮抗劑的上述化合物，其中G2是C＝O。本發明還提供了類似的方法和組合物，它們採用本文的一種或多種化合物作為黃體酮受體的促效劑，其中G2是C＝S。此外，本發明還提供了類似的方法和組合物，它們採用本文的一種或多種化合物，其中G1＝O且G2＝CR7CR8時是黃體酮受體的促效劑，當G1＝CR7CR8且G2＝CR7CR8是黃體酮受體的促效劑。
單用或聯用本發明的黃體酮受體拮抗劑，可用於避孕和治療和/或預防良性和惡性腫瘤的方法。本發明的化合物和藥物組合物的具體用途包括治療和/或預防子宮肌層纖維瘤、子宮內膜異位、良性前列腺肥大；子宮黏膜、卵巢、乳腺、結腸、前列腺、垂體腺的癌和腺癌，腦膜瘤和其他激素依賴性腫瘤。本發明黃體酮受體拮抗劑的其他用途包括家畜發情的同步化。當本發明的黃體酮受體拮抗劑用於避孕時，可以單獨地以每天1-500毫克的連續給藥方式施用，或者用於不同的方案，該方案在施用21天孕激素後用黃體酮受體拮抗劑治療2-4天。在該方案中，先用每天0.1-500毫克劑量的孕激素(例如，左炔諾孕酮，曲美孕酮(trimegestone)，孕二烯酮，炔諾酮醋酸酯，肟炔諾酮或環丙黃體酮醋酸酯)，然後用每天0.1-500毫克劑量的本發明的黃體酮受體拮抗劑。
單用或聯用本發明的黃體酮受體拮抗劑，還可用於治療和/或預防良性和惡性腫瘤的方法。本發明的化合物和藥物組合物的具體用途包括治療和/或預防子宮肌層纖維瘤、子宮內膜異位、良性前列腺肥大；子宮黏膜、卵巢、乳腺、結腸、前列腺、垂體腺的癌和腺癌，腦膜瘤和其他激素依賴性腫瘤。本發明黃體酮受體拮抗劑的其他用途包括家畜發情的同步化。
單用或聯用本發明的黃體酮受體促效劑，可用於避孕和治療和/或預防功能失調性出血、子宮平滑肌瘤、子宮內膜異位；多囊性卵巢綜合症，子宮黏膜、卵巢、乳腺、結腸、前列腺的癌和腺癌。本發明黃體酮受體促效劑的其他用途包括促進攝食。
當用於避孕時，本發明的黃體酮受體促效劑宜與雌激素促效劑(如乙炔基雌二醇)聯用，或依次使用。黃體酮受體促效劑的優選劑量為0.01-500毫克/天。
當化合物用於上述用途時，它們可與一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑混合，如溶劑、稀釋劑等，而且可以用如下形式口服給藥片劑、膠囊、可分散的粉末、顆粒或懸浮液(含有如約0.05-5％懸浮劑)、糖漿(含有如約10-50％糖)、和酏劑(含有約20-50％乙醇)，或者以無菌可注射溶液或懸浮液形式(在等滲介質中含有約0.05-5％懸浮劑)進行非腸胃給藥。例如，這些藥物製劑可含有與載體混合的約25-90％，通常約為5％-60％(重量)的活性成分。
所用的活性成分的有效劑量可隨所用的特定化合物、給藥的模式和待治療的疾病的嚴重程度而變化。然而，通常當本發明的化合物每天以約0.5-500mg/kg動物體重的劑量給予時，能得到令人滿意的效果，較佳地每天以2-4次分開的劑量給予，或以緩釋形式給藥。對大部分大型哺乳動物而言，每天的總劑量約為1-100mg，較佳地約為2-80mg。適用於內服的劑量形式，包含與藥學上可接受的固態或液態載體混合的約0.5-500mg的活性化合物。可調節此劑量方案以提供最佳治療應答。例如，由治療狀況的迫切要求，可每天給予若干次分開的劑量，或將劑量按比例地減少。
這些活性化合物可通過口服以及靜脈內、肌內或皮下途徑給藥。固態載體包括澱粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖和白陶土，而液態載體包括無菌水、聚乙二醇、非離子型表面活性劑和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要適合活性成分的特性和所需的特定給藥方式。在製備藥物組合物中通常使用的佐劑也可有利地被包括，例如調味劑、色素、防腐劑和抗氧化劑，如維生素E、維生素C、BHT和BHA。
從易於製備和給藥的立場看，優選的藥物組合物是固態組合物，尤其是片劑和固體填充或液體填充的膠囊。化合物的口服給藥是優選的。
這些活性化合物也可腸胃外或腹腔內給藥。也可在適當混合有表面活性劑(如羥丙基纖維素)的水中製備這些活性化合物(作為游離鹼或藥學上可接受的鹽)的溶液或懸浮液。還可在甘油、液體、聚乙二醇及其在油中的混合物中製備分散液。在常規儲存和使用條件下，這些製劑中含有防腐劑以防止微生物生長。
適應於注射的藥物形式包括無菌水溶液或分散液和無菌粉(用於臨時製備無菌注射溶液或分散液)。在所有情況中，這些形式必須是無菌的且必須是流體以易於注射器排出流體。在製造和儲存條件下必須是穩定的，且必須能防止微生物(如細菌和真菌)的汙染影響。載體可以是溶劑或分散介質，其中含有如水、醇(如甘油、丙二醇和液態聚乙二醇)、它們的適當混合物和植物油。
下列不起限定作用的實施例闡述了本發明化合物的製備。
實施例11-(4-氨基-3′-氯-聯苯基-3-基)-乙烷酮對2-氨基-5-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(7.78g，30mmol)，3-氯苯基硼酸(5.63g，36mmol)，四(三苯基膦)合鈀(O)(1.73g，1.5mmol)，和碳酸鈉(7.63g，72mmol)，在DME和水(150mL/30mL)混合溶劑中的混合物，進行脫氣以去除氧氣，然後在氮氣下在85℃加熱3小時。反應混合物冷卻至室溫，並用鹽水(30mL)和乙酸乙酯(100mL)處理。分離有機層，水層用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。混合的有機層用鹽水洗滌並用硫酸鎂乾燥。去除溶劑後，殘留物用快速色譜法純化(矽膠，已烷∶乙酸乙酯/1∶1)，得到5-(3-氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺，為棕色油(5g，57％)。在氮氣下，於-78℃，向該苯甲醯胺(5g，17.2mmol)的無水THF溶液滴加甲基鋰的乙醚溶液(1.4M，28.6mL，40mL)。攪拌30分鐘後，反應混合物用飽和的氯化銨水溶液(50mL)在-78℃處理。加入乙酸乙酯(100mL)，分離有機層，水層用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合併的有機層經洗滌(鹽水)和乾燥(MgSO4)。去除溶劑後，殘留物用快速色譜法純化(矽膠，己烷∶乙酸乙酯/2∶1)，得到1-(4-氨基-3′-氯-聯苯基-3-基)-乙烷酮(ethanone)，為黃色固體(2g，47％)mp 89-90℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.89(d，1H，J＝2.0Hz)，7.51(m，2H)，7.25-7.40(m，3H)，6.73(d，1H，J＝8.6Hz)，6.38(br，2H)，2.65(s，3H)；MS(EI)m/z 268([M+Na]+，60％)；C14H12ClNO的分析值C，68.44，H，4.92，N，5.70.實測值C，68.40，H，4.89，N，5.61.
實施例21-(4-氨基-3′-氯-聯苯基3-基)-二甲基-甲醇向1-(4-氨基-3′-氯-聯苯基-3-基)-乙烷酮(.55g，2.2mmol)的無水THF溶液，在氮氣和0℃下，加入溴化甲基鎂(3.0M，在乙醚中，1mL，3mmol)。混合物緩慢升溫至室溫並在氮氣下持續攪拌18小時。混合物用10毫升飽和的氯化銨水溶液處理，加入乙酸乙酯(50mL)。分離有機層，水層用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，並乾燥(MgSO4)。去除溶劑後，殘留物通過快速色譜法純化(矽膠，己烷∶乙酸乙酯/2∶1)，得到標題化合物，為米色固體186-188℃(鹽酸鹽).C15H17Cl2NO的分析值C，60.42，H，5.75，N，4.7.實測值C，60.51，H，5.62，N，4.56.
實施例36-(3-氯-苯基)-2，4，4-三甲基-2-三氟甲基-1，4-二氫-2H-苯並[d][1，3]噁嗪在氮氣覆蓋層下，攪拌(4-氨基-3′-氯-聯苯基-3-基)-二甲基-甲醇(0.25g，0.95mmol)，三氟甲基丙酮(0.16g，1.43mmol)，和對甲苯磺酸(0.01g，0.05mmol)在無水甲苯(5mL)中的混合物48小時。反應結束後，除去甲苯，殘留物通過快速色譜法純化(矽膠，10％乙酸乙酯/己烷)，形成6-(3-氯-苯基)-2，4，4-三甲基-2-三氟甲基-1，4-二氫-2H-苯並[d][1，3]-噁嗪(0.22g，65％)，為透明油。將該油溶解在乙醚(-78℃)中，然後用1N HCl的乙醚溶液處理，形成標題化合物的鹽酸鹽，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)δ7.67(bs，1H)，7.58(d，1H，J＝7.88Hz)，7.42(m，3H)，7.32(d，1H，J＝7.96Hz)，6.84(d，1H，J＝8.03Hz)，1.52(s，3H)，1.5(s，6H)；MS(APCI)m/z 354([M-H]-，100％)；C18H17ClF3NO的分析值C，55.12；H，4.62；N，3.57.實測值C，54.97；H，4.59；N，3.41.
實施例46-(3-氯-苯基)-2，2，4，4-四甲基-1，4-二氫-2H-苯並[d][1，3]噁嗪(4-氨基-3′-氯-聯苯基-3-基)-二甲基-甲醇(0.46g，1.8mmol)，丙酮(0.16g，2.7mmol)，和對甲苯磺酸(0.017g，0.09mmol)在無水甲苯(6mL)中的混合物，在33℃，於氮氣覆蓋層下加熱過夜。反應結束後，除去甲苯，化合物通過快速色譜法純化(矽膠，15％乙酸乙酯/己烷)，形成6-(3-氯-苯基)-2，2，4，4-四甲基-1，4-二氫-2H-苯並[d][1，3]噁嗪(0.36g，68％)，為黃色油。該油溶解在乙醚(-78℃)中，然後用1N HCl的乙醚溶液處理，形成標題化合物的鹽酸鹽，為黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)δ7.70(bs，1H)，7.61(d，1H，J＝7.82Hz)，7.52(bs，1H)，7.44(m，2H)，7.33(d，1H，J＝8.21Hz)，6.87(d，1H，J＝7.85Hz)，1.5(s，6H)，1.4(s，6H)；MS(ESI)m/z 302([M+H]+，100％)；C18H20ClNO的分析值C，63.91；H，6.26；N，4.14.實測值C，64.08；H，6.43；N，4.14.
實施例56-(3-硝基-苯基)-2，2，4，-三甲基-1，4-二氫-2H-苯並[d][1，3]噁嗪按實施例4相同方式，用1-(4-氨基-3′-硝基-聯苯基-3-基)-乙醇和丙酮製備。黃色固體mp 188-189℃；C17H18N2O3·0.35H2O的分析值C，67.02；H，6.19；N，9.20.實測值C，66.7；H，5.89；N，9.03。
實施例64-氨基-3′-氯-聯苯基-3-甲腈對2-氨基-5-溴苄腈(10g，50mmol)，3-氯苯基硼酸(9.5g，60mmol)，四(三苯基膦)合鈀(0)(3.5g，3mmol)，和碳酸鈉(13g，120mmol)在DME和水(100mL/25mL)混合溶劑中的混合物，進行脫氣，以去除氧氣，然後在氮氣覆蓋層下加熱至85℃，5小時。反應混合物冷卻至室溫，並用飽和的氯化銨水溶液(80mL)淬滅。加入乙酸乙酯(200mL)，分離有機層，水層用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌並用硫酸鎂乾燥。真空去除溶劑，殘留物用矽膠快速色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯/4∶1)得到4-氨基-3′-氯-聯苯基-3-甲腈，為米色固體(8g，87％)mp 118-119℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.80(d，1H，J＝2.3Hz)，7.65-7.72(m，2H)，7.57(d，1H，J＝8.0Hz)，7.42(t，1H，J＝7.9Hz)，7.31(m，1H)，6.87(d，1H，J＝8.7Hz)，6.29(br，2H)；C13H9ClN2的分析值C，68.28，H，3.97，N，12.25.實測值C，67.68，H，4.06，N，11.89.
實施例76-(3-氯苯基)-4-環丙基-1H-喹唑啉-2-酮用文獻中所述的類似程序(Tucker等人J.Med.Chem.，1994，37，2437-2444)製備。在氮氣和50℃下，向用鎂(0.9g，37mmol)和環丙基溴(3.2mL，40mmol)製得的溴化環丙基鎂的無水THF溶液中，加入4-氨基-3′-氯-聯苯基-3-甲腈(2.3g，10mmol)的無水THF溶液。加入後，反應混合物在50℃於氮氣下保持30分鐘，然後以滴加方式用碳酸二甲酯處理。在氮氣下，反應溶液於50℃攪拌30分鐘，然後冷卻至室溫。加入飽和的氯化銨水溶液(30mL)，然後加入乙酸乙酯(80mL)。分離有機層，水層用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌並用硫酸鎂乾燥。去除溶劑後，殘留物通過快速色譜法純化(矽膠，二氯甲烷∶甲醇/25∶1)，形成6-(3-氯苯基)-4-環丙基-1H-喹唑啉-2-酮，為淺黃色固體(0.55g，18％)mp 189-190℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ11.71(s，1H，D2O可交換的)，8.56(d，1H，J＝1.3Hz)，8.09(dd，1H，J＝8.6，1.6Hz)，7.92(s，1H)，7.77(d，1H，J＝7.7Hz)，7.52(t，1H，J＝7.9Hz)，7.45(d，1H，J＝8.1Hz)，7.36(d，1H，J＝8.6Hz)，3.15(m，1H)，1.20(m，4H)；MS(CI)m/z 297([M+H]+，100％)；C17H13ClN2O的分析值C，69.98，H，4.49，N，9.23.實測值C，67.98，H，4.46，N，9.10.
實施例86-(3-氯苯基)-4-環丙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-喹唑啉-2-酮在室溫和氮氣下，向6-(3-氯苯基)-4-環丙基-1H-喹唑啉-2-酮(0.5g，1.68mmol)在無水DMF中的懸浮液，加入六甲基甲矽烷基醯胺鉀(0.45g，2.1mmol)。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，用對-甲氧基苄基氯(0.35mL，2.5mmol)處理，然後在55℃加熱5小時。然後，混合物冷卻至室溫，然後用飽和的氯化銨水溶液(10mL)淬滅。加入二氯甲烷(50mL)，分離有機層。水層用二氯甲烷(2×20mL)萃取，合併的有機層用鹽水洗滌，並乾燥(MgSO4)。去除溶劑後，殘留物用快速色譜法(矽膠，己烷∶乙酸乙酯/1∶1)分離，得到6-(3-氯苯基)-4-環丙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-喹唑啉-2-酮，為米色固體mp 173-174℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.65(d，1H，J＝1.8Hz)，8.10(dd，1H，J＝8.9，1.8Hz)，7.93(d，1H，J＝1.6Hz)，7.79(d，1H，J＝7.6Hz)，7.53(d，2H，J＝8.4Hz)，7.46(t，1H，J＝8.1Hz)，7.21(d，2H，J＝8.6Hz)，6.88(d，2H，J＝8.6Hz)，5.41(s，2H)，3.73(s，3H)，3.18(m，1H)，1.18-1.27(m，4H)；MS(CI)m/z 417([M+H]+，100％)；C25H21ClN2O2的分析值C，72.02，H，5.08，N，6.72.實測值C，71.88，H，4.91，N，6.70.
獲得作為副產物的6-(3-氯苯基)-4-環丙基-2-(4-甲氧基苄基氧)喹唑啉，為米色固體mp 158-159℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.75(d，1H，J＝1.7Hz)，8.26(dd，1H，J＝8.8，1.8Hz)，8.01(s，1H)，7.84(m，2H)，7.56(t，1H，J＝7.9Hz)，7.45(m，3H)，6.96(d，2H，J＝8.6Hz)，5.38(s，2H)，3.75(s，3H)，3.24(m，1H)，1.25(m，4H)；MS(CI)m/z417([M+H]+，100％)；C25H21ClN2O2的分析值C，72.02，H，5.08，N，6.72.實測值C，72.19，H，4.91，N，6.65.
實施例96-(3-氯苯基)-4-環丙基-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮在室溫和氮氣下，向6-(3-氯苯基)-4-環丙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-喹唑啉-2-酮(0.25g，0.6mmol)的無水乙醚溶液中，加入三氟甲磺酸鎂(magnesium triflate)(0.78g，2.4mmol)。混合物攪拌30分鐘，用溴化甲基鎂的乙醚溶液(3.0M，1.0mL，3.0mmol)處理。反應混合物在氮氣下在室溫放置3小時，然後用飽和的氯化銨水溶液(10mL)和1N鹽酸水溶液(5mL)混合物淬滅。混合物在室溫下攪拌20分鐘，加入乙酸乙酯(40mL)。分離有機層，水層用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，並乾燥(MgSO4)。去除溶劑，一半殘留物溶解在TFA(3mL)，然後在氮氣於室溫下攪拌72小時。將溶液倒在冰水上，過濾收集白色沉澱物。固體用水洗滌，然後用快速色譜法(二氯甲烷∶甲醇/25∶1，矽膠)純化，形成6-(3-氯苯基)-4-環丙基-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮，為米色固體(40mg，43％)mp 125-127℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.21(s，1H)，7.71(s，1H)，7.61(d，1H，J＝7.8Hz)，7.55(d，1H，J＝1.6Hz)，7.47(dd，1H，J＝8.3，1.8Hz)，7.45(t，1H，J＝7.8Hz)，7.36(d，1H，J＝8.1Hz)，6.84(d，1H，J＝8.2Hz)，6.79(s，1H)，1.54(s，3H)，1.11(m，1H)，0.42(m，1H)，0.15-0.20(m，3H)；MS(ESI)m/z 313([M+H]+，100％).
實施例106-(3-氯苯基)-4-環丙基-3，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮在氮氣和室溫下，向實施例9製得的一半粗加成物的無水DMF(5mL)溶液，加入氫化鈉(25mg，0.63mmol)。混合物在室溫下攪拌30分鐘，用甲基碘(0.5mL，過量)處理。攪拌3.5小時後，將飽和氯化銨水溶液和1N鹽酸水溶液(10mL/5mL)的混合物加至反應混合物。加入乙酸乙酯(30mL)，分離有機層。水層用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合併的有機層用鹽水洗滌，和乾燥(MgSO4)。除去溶劑，殘留物溶解在二氯甲烷和TFA(2mL/2mL)的混合溶劑中。攪拌3小時後，將溶液倒在冰水上，通過加入飽和的碳酸氫鈉水溶液使其中和。加入乙酸乙酯(30mL)，分離有機層。水層用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，和乾燥(MgSO4)。真空去除溶劑，殘留物通過快速色譜法(矽膠，己烷∶乙酸乙酯/1∶1)純化，得到6-(3-氯苯基)-4-環丙基-3，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮，為白色固體(11mg，11％，3個步驟)mp 193-194℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.51(s，1H)，7.68(s，1H)，7.59(d，1H，J＝8.0Hz)，7.57(d，1H，J＝1.6Hz)，7.51(dd，1H，J＝8.3，1.7Hz)，7.46(t，1H，J＝7.8Hz)，735(d，1H，J＝8.1Hz)，6.87(d，1H，J＝8.3Hz)，3.02(s，3H)，1.51(s，3H)，1.25(m，1H)，0.32-0.51(m，3H)，0.25(m，1H)；MS(CI)m/z 327([M+H]+，100％).C19H19ClN2O·0.3H2O的分析值C，68.69，H，5.95，N，8.43.實測值C，68.69，H，5.70，N，8.18.
實施例116-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在氮氣下，氫化鈉(1.16g，ca 29mmol，60％，在油中)用己烷(x3)洗滌，然後置於無水THF(50mL)中。向該漿料中滴加4-溴苯胺(5.0g，29mmol)的無水THF(100ml)溶液。在0.5小時後，將混合物冷卻至0℃，然後用3，3-二甲基丙烯醯氯的無水THF(30ml)溶液處理。4小時後，混合物用飽和的氯化銨水溶液淬滅，然後用乙醚萃取。有機層用水、鹽水洗滌，並乾燥(Na2SO4)和蒸發。接著，殘留物用乙酸乙酯/己烷結晶，得到N-(3，3′-二甲基丙烯醯)-4-溴苯胺(3.36g，13.22mmol，46％)，為白色固體1H NMR(CDCl3)δ7.42(s，4H)，7.06(s，1H)，5.68(s，1H)，2.21(s，3H)，1.09(s，3H)；MS(EI)m/z 253[M+]。
在氮氣下加熱N-(3，3′-二甲基丙烯醯)-4-溴苯胺(4.0g，15.38mmol)至約130-140℃，使固體熔化。加入氯化鋁(3.07g，23mmol)，並繼續加熱。1小時後，冷卻混合物，小心地用水淬滅，並用二氯甲烷(3×60mL)萃取。合併的有機層用水洗滌，乾燥(MgSO4)並蒸發。然後，對殘留物進行柱層析(SiO2，乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，得到6-溴-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(1.69g，6.6mmol，47％)，為白色固體1H-NMR(CDCl3)δ8.82(s，1H)，7.39(d，1H，J＝2Hz)，7.29(dd，1H，J＝8.3，2.0Hz)，6.71(d，1H，J＝8.0Hz)，2.47(s，2H)，1.32(s，6H)。
在氮氣下，向上述最後提及的化合物(0.5g，1.96mmol)在二甲氧基乙烷(15mL)中的溶液，加入四(三苯基膦)合鈀(0)(0.11g，0.09mmol)。15分鐘後，加入3-氯苯基硼酸(0.6g，3.9mmol)，再加入碳酸鉀(1.62g，11.7mmol)的水溶液(7.5mL)。回流1.5小時後，混合物被冷卻、過濾、並用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌，乾燥(MgSO4)並蒸發。然後，對殘留物進行柱層析(SiO2，乙酸乙酯∶己烷/3∶1)，用二氯甲烷/己烷結晶，得到6-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.21g，0.73mmol，37％)，為白色固體；mp.211-215℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.48(s，1H)，7.53(s，1H)，7.47(d，1H，J＝2.0Hz)，7.44-7.29(m，4H)，6.87(1H，d，J＝2.0Hz)，2.54(s，2H)，1.39(s，6H)；MS((-)ES)m/z 284[M-H]-.
實施例12-藥理學將本發明的化合物用如下所述的相關試驗進行測試，在體外試驗中它們的效力範圍為0.01nM到5μM，在體內試驗中為0.001到300mg/kg。選定的實例列於下面表1 化合物 R1R2R3hPR CV-1IC50(nM)1 MeMeCl10.02 CF3MeCl50.03 MeH NO21675 R＝H，hPR CV-1，IC50＝1075nMhPR CV-1，IC50＝1075nMR＝Me，hPR CV-1，IC50＝580nMA.體外生物學通過以下方法測定體外生物學(1)競爭性放射性配體結合用帶有黃體酮作為放射性配體的A型人黃體酮受體；(2)共轉染試驗，可提供以促效劑EC50和拮抗劑IC50值表達的功能性活力；(3)T47D細胞增殖，這是提供促效劑和拮抗劑數據的另一種功能性試驗；和(4)T47D細胞鹼性磷酸酯酶試驗，這也是一種提供促效劑和拮抗劑數據的功能性試驗。
1.hPR結合試驗參考Pathirana，C.；Stein，R.B.；Berger，T.S.；Fenical，W.；Ianiro，T.；Mais，D.E.；Torres，A.；Glodman，M.E.，「來自海藻cymoplia barbata的非甾類人黃體酮受體調製劑」，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.，1992，41，733-738進行。
2.CV-1細胞中的PRE-螢光素酶試驗本試驗的目的是基於化合物在用人PR和PRE-螢光素酶質粒共轉染的CV-1細胞中對PRE-螢光素酶報導分子活性的影響，確定化合物的促孕或抗孕效果。本試驗中所用的材料如下a.培養基生長培養基如下含有10％(v/v)胎牛血清(熱滅活)、0.1mM MEM非必需胺基酸、100U/ml青黴素、100mg/ml鏈黴素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的DMEM(BioWhittaker)。試驗培養基如下含有10％(v/v)活性碳解吸的胎牛血清(熱滅活)、0.1mM MEM非必需胺基酸、100U/ml青黴素、100mg/ml鏈黴素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的無酚紅DMEM(BioWhittaker)。
b.細胞的培養、轉染、處理和螢光素酶試驗將CV-1細胞原液維持在生長培養基中。用1.2×107個細胞、5mg pLEM質粒(在Sph1和BamH1位點插入hPR-B)、10mg pGL3質粒(在螢光素酶序列上遊有兩個PRE)，和50mg超聲處理過的小牛胸腺DNA作為載體DNA(250ml)，進行共轉染。用Biorad Gene Pulser II在260V和1,000mF進行電穿孔。電穿孔後，將細胞重懸浮於生長培養基，並在96孔板上以40,000個細胞/孔(200μl)接種。培養過夜後，將培養基換成試驗培養基。然後在試驗培養基中用對照或測試化合物處理這些細胞。在3nM黃體酮存在下測定化合物的避孕活性。處理24小時後，棄去培養基，用D-PBS(GIBCO，BRL)洗滌這些細胞3次。各孔加入50μl細胞裂解緩衝液(Promega，Madison，WI)，平板在滴定平板振蕩器(Lab Line Instrument，Inc)上振蕩15分鐘。用Promega的螢光素酶試劑測定螢光素酶的活性。
c.結果分析各種處理重複至少4次。用對數換算的數據分析匹配於促效劑和拮抗劑模式的方差和非線性劑量應答曲線。用Huber加權法降低非正常值(outlier)的影響。用重新換算的數值計算EC50或IC50。在方差和非線性應答分析的兩個單向分析中，使用JMP軟體(SAS Institute，Inc.)。
d.對照化合物黃體酮和曲美孕酮作為對照孕激素，RU486作為對照抗孕激素。所有對照化合物都在全劑量應答曲線中進行試驗，並計算EC50或IC50值。表2.三個獨立研究中對照孕激素的預計EC50、標準偏差(SE)和95％置信區間(CI)EC5095％CI化合物實驗(nM)SE 下限 上限黃體酮1 0.616 0.026 0.509 0.7462 0.402 0.019 0.323 0.5013 0.486 0.028 0.371 0.637曲美孕酮 1 0.00750.0002 0.00660.00852 0.00810.0003 0.00700.00943 0.00670.0003 0.00550.0082表3.三個獨立研究中抗孕激素RU486的預計IC50、標準偏差(SE)和95％置信區間(CI)IC5095％CI化合物 實驗 (nM) SE下限 上限RU48610.028 0.002 0.019 0.04220.037 0.002 0.029 0.04830.019 0.001 0.013 0.027
促孕活性與對照載體相比，使PRE-螢光素酶活性顯著增加(p＜0.05)的化合物認為是有活性的。
抗孕活性顯著降低3nM黃體酮誘導的PRE-螢光素酶的活性(p＜0.05)的化合物。
EC50能增加PRE-螢光素酶活性最大值的一半活性時，化合物的濃度(默認為「nM」)及標準偏差。
IC50能降低3nM黃體酮誘導的PRE-螢光素酶活性最大值的一半活性時，化合物的濃度(默認為「nM」)及標準偏差。
3.T47D細胞的增殖實驗本實驗的目的是用T47D細胞的細胞增殖實驗來測定促孕和抗孕的效力。測定化合物對T47D細胞中DNA合成的作用。以下為本實驗所用的材料和方法a.生長培養基補充有10％(v/v)胎牛血清(未加熱滅活)、100U/ml青黴素、100mg/ml鏈黴素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的DEME∶F12(1∶1)(GIBCO，BRL)。
b.處理培養基補充有0.5％活性碳解吸的胎牛血清、100U/ml青黴素、200mg/ml鏈黴素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的無酚紅的極限必需培養基(MEM)(#51200-038 GIBCO，BRL)。
c.細胞培養將T47D細胞原液維持在生長培養基中。對BrdU摻入實驗而言，將細胞以10,000個細胞/孔的量(在生長培養基中)接種於96孔板(Falcon，Becton DickinsonLabware)中。培養過夜後，將培養基換成處理培養基，在處理前再培養這些細胞24小時。將化合物原液溶解於適當的載體(100％乙醇或50％乙醇/50％DMSO)中，然後用處理培養基稀釋，加給細胞。孕激素和抗孕激素對照化合物均以全劑量-響應曲線方式進行試驗。載體的終濃度為0.1％。在對照孔中，細胞僅接受載體。在0.03nM曲美孕酮(對照孕激素促效劑)存在下測定抗孕激素。處理24小時後，棄去培養基，用10mM BrdU(Amersham Life Science，Arlington Heights，IL)在處理培養基中標記細胞4小時。
d.細胞增殖實驗當BrdU標記結束時，棄去培養基，按供應商的說明，用細胞增殖ELISA試劑盒(#RPN 250，Amersham Life Science)測定BrdU的摻入。簡而言之，將細胞在含有固定劑的乙醇中固定30分鐘，然後在封阻緩衝液中培養30分鐘以降低背景。將過氧化物酶標記的抗BrdU抗體加到孔中，培養60分鐘。用PBS漂洗細胞3次，用3，3′，5，5′-四甲基聯苯胺(TMB)底物培養10-20分鐘(取決於所測試的化合物的效力)。然後在各孔中加入25μl 1M硫酸以終止顯色反應，5分鐘內在450nm處用平板讀數儀讀取光密度。
e.結果分析用平方根換算的數據，分析匹配於促效劑和拮抗劑模式的方差和非線性劑量應答曲線。用Huber加權法降低非正常值的影響。由重新換算的數值計算EC50或IC50。在方差和非線性劑量應答分析的單劑量和劑量應答分析中，使用JMP軟體(SAS Institute，Inc.)。
f.對照化合物曲美孕酮和甲羥孕酮醋酸酯(MPA)作為對照孕激素，RU486作為對照抗孕激素。所有對照化合物以全劑量應答曲線方式進行試驗，並計算EC50或IC50值。
表4.各研究中的預計EC50、標準偏差(SE)和95％置信區間(CI)EC5095％CI化合物 實驗(nM)SE 下限上限曲美孕酮 1 0.017 0.003 0.007 0.0402 0.014 0.001 0.011 0.0173 0.019 0.001 0.016 0.024MPA 1 0.019 0.001 0.013 0.0272 0.017 0.001 0.011 0.024表5.抗孕激素RU486的預計IC50、標準偏差(SE)和95％置信區間(CI)IC5095％CI化合物實驗(nM)SE 下限 上限RU486 1 0.011 0.0010.0080.0142 0.016 0.0010.0140.0203 0.018 0.0010.0140.022EC50能增加BrdU摻入量最大值一半時化合物的濃度和標準偏差；IC50能使0.1曲美孕酮誘導的BrdU摻入量減少最大值一半時化合物的濃度和標準偏差。
4.T47D細胞鹼性磷酸酶實驗本實驗的目的是通過測定化合物對T47D細胞中鹼性磷酸酶酶活性的作用，來鑑定孕激素或抗孕激素。以下為本實驗所用的材料和方法。
a.培養基補充有5％(v/v)活性碳解吸的胎牛血清(未加熱滅活)、100U/ml青黴素、100μg/ml鏈黴素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的DMEM∶F12(1∶1)(GIBCO，BRL)。
b.鹼性磷酸酶實驗緩衝液I.0.1M Tris-HCl，pH9.8，含有0.2％Triton X-100II.0.1M Tris-HCl，pH9.8，含有4mM磷酸對-硝基苯酯(Sigma)c.細胞培養和處理將冷凍的T47D細胞在37℃水浴中解凍，並用培養基稀釋至280,000個細胞/ml。在96孔板(Falcon，Becton Dickinson Labware)的各孔中加入180μl稀釋的細胞懸浮液。然後在各孔中加入20μl以培養基稀釋的對照或測試化合物。當測試孕激素拮抗劑活性時，在1nM黃體酮存在下加入對照抗孕激素或測試化合物。在37℃，5％CO2/溼潤氣氛中培養這些細胞24小時。
d.鹼性磷酸酶酶實驗在處理結束時，棄去平板中的培養基，在各孔中加入50μl實驗緩衝液I。將這些平板在滴定板振蕩器上振蕩15分鐘。然後將150μl實驗緩衝液II加到各孔中。在405nM處測試波長，以5分鐘為間隔測定光密度共30分鐘。
e.結果分析分析劑量應答數據對參考和測試化合物，以劑量(X-軸)對酶反應的速度(斜率)(Y-軸)繪製劑量應答曲線。用平方根換算的數據，分析匹配於促效劑和拮抗劑模式的方差和非線性劑量應答曲線。用Huber加權法降低非正常值的影響。由重新換算的數值計算EC50或IC50。在方差和非線性應答分析的單劑量和劑量應答分析中，使用JMP軟體(SAS Institute，Inc.)。
f.對照化合物黃體酮和曲美孕酮作為對照孕激素，RU486作為對照抗孕激素。所有對照化合物都以全劑量應答曲線方式進行試驗，並計算EC50或IC50值。表6.三次獨立實驗中對照孕激素的預計EC50、標準偏差(SE)和95％置信區間(CI)EC5095％CI化合物 實驗 (nM) SE下限 上限黃體酮 10.839 0.030 0.706 0.99620.639 0.006 0.611 0.66931.286 0.029 1.158 1.429曲美孕酮 10.084 0.002 0.076 0.09120.076 0.001 0.072 0.08030.160 0.004 0.141 0.181表7.三次獨立實驗中對照抗孕激素RU486的預計IC50、標準偏差(SE)和95％置信區間(CI)IC5095％CI化合物實驗 (nM) SE下限 上限RU486 10.103 0.002 0.092 0.11520.120 0.001 0.115 0.12630.094 0.007 0.066 0.134B.體內生物學用大鼠蛻膜化模型進行最初的體內實驗，它可用於測定促效劑和拮抗劑的促孕作用。二級體內實驗是用大鼠排卵抑制模型進行，由於該模型尚還處於開發階段因此未能獲得流程。
1.大鼠蛻膜化實驗本流程的目的是評估孕激素和抗孕激素對大鼠子宮蛻膜化的作用，並對各種測試化合物的相對效力進行比較。以下為所用的材料和方法a.方法將測試化合物溶解於100％乙醇中，並與玉米油(載體)混合。然後通過加熱(～80℃)此混合物以蒸發掉乙醇，從而製備在油(MazolaTM)中的測試化合物原液。隨後在處理動物之前，用100％玉米油或10％乙醇(在玉米油中)稀釋測試化合物。當這兩種載體相比較時，未發現蛻膜應答間的差異。
b.動物(RACUC流程#5002)在手術後，從Taconic(Taconic Farms，NY)得到切除卵巢的成年雌性Sprague-Dawley大鼠(～60天齡和230g)。在處理前至少10天進行卵巢切除以降低循環系統中的性類固醇。將這些動物關養在12小時光亮/黑暗循環的房間內，並餵以標準大鼠飼料並任意給水。
c.處理在處理前將大鼠稱重並隨機分組，每組4或5隻。用含有測試化合物的0.2ml載體皮下注射大鼠的頸背，或以管飼法用0.5ml載體進行。每天處理這些動物1次，共7天。在測試抗孕激素時，在處理的前3天動物接受測試化合物和EC50劑量的黃體酮(5.6mg/kg)。在蛻膜刺激後，動物依舊接受黃體酮直至4天後解剖屍體。
d.劑量按基於mg/kg平均組體重製備劑量。在所有研究中，包括僅接受載體的對照組。用半對數增加值確定劑量應答曲線(如0.1、0.3、1.0、3.0mg/kg)。
e.蛻膜誘發第三次注射後約24小時，通過用21G針刮擦反子宮膜(antimesometrial)腔內皮，從而在子宮的一個角誘發蛻膜。對角不進行刮擦從而作為未受刺激的對照。在最終處理約24小時後，通過CO2窒息處死大鼠，測量體重。取出子宮，清理掉脂肪。分別稱重蛻膜(D-角)和對照(C-角)子宮角。
f.結果分析由D-角/C-角計算蛻膜子宮角重量的增加，並用對數轉換使方差的正態性和同質性最大化。用Huber M-估計量來降低劑量應答曲線擬合和方差單向分析中所觀察到的非正常的轉換值的影響。在單向ANOVA和非線性應答分析中，使用JMP軟體(SAS Institute，Inc.)。
g.對照化合物將所有孕激素對照化合物都以全劑量應答曲線方式進行試驗，並計算對於子宮溼重的EC50值。
表8.各實驗的預計EC50、標準偏差(SE)和95％置信區間(CI)EC5095％CI化合物 實驗(mg/kg，s.c.)SE下限上限黃體酮 1 5.50 0.77 4.217.202 6.21 1.12 4.418.763-酮去氧孕烯 1 0.11 0.02 0.070.16(3-Ketodesogestrel)2 0.10 0.05 0.110.253 0.06 0.03 0.030.14左炔諾孕酮 1 0.08 0.03 0.040.162 0.12 0.02 0.090.173 0.09 0.02 0.060.134 0.09 0.02 0.060.14MPA1 0.42 0.03 0.290.602 0.39 0.05 0.220.673 0.39 0.04 0.250.61表9.三種對照化合物的劑量應答曲線中的預計平均EC50、標準偏差和95％置信區間EC50 95％CI化合物 (mg/kg.s.c.)SE 下限 上限黃體酮 5.62 0.624.55 7.003-酮去氧孕烯 0.10 0.020.07 0.14左炔諾孕酮 0.10 0.010.08 0.12表10.抗孕激素RU486的預計IC50、標準偏差和95％置信區間IC5095％CI化合物 實驗(mg/kg，p.o.)SE 下限 上限RU 486 1 0.210.07 0.05 0.962 0.140.02 0.08 0.27濃度實驗中化合物的濃度(默認為mg/kg體重)給藥路徑給予動物化合物的路徑。體重動物的平均總體重(默認為kg)。
D-角蛻膜化子宮角的溼重(默認為mg)。
C-角對照子宮角的溼重(默認為mg)。
蛻膜應答[(D-C)/C]×100％促孕活性與對照載體相比，能顯著(p＜0.05)誘發蛻膜作用的化合物被認為是有活性的。
抗孕活性顯著降低EC50黃體酮所誘發的蛻膜作用的化合物(p＜0.05)。
子宮重量的EC50使蛻膜應答最大值增加一半時的化合物濃度(默認為mg/kg)。
子宮重量的IC50使EC50黃體酮誘發的蛻膜應答最大值減小一半時的化合物濃度(默認為mg/kg)。
實施例135-(2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪-6-基)噻吩-2-甲腈在氮氣和-78℃下，2-氨基-5-溴苯甲酸(10g，46mmol)的無水THF(200mL)溶液用溴化甲基鎂的乙醚溶液(3.0M，90mL，270mmol)處理。在氮氣下，反應混合物被緩慢地升溫至室溫，持續攪拌48小時，然後倒入冷的0.5N鹽酸水溶液(300mL)。用1N氫氧化鈉水溶液中和混合物，然後加入乙酸乙酯(300mL)。分離有機層，水層用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)。真空去除溶劑後，殘留物通過矽膠快速柱層析(己烷∶乙酸乙酯/3∶2)純化，形成2-(2-氨基-5-溴苯基)丙-2-醇，為米色固體(6g，57％)mp 62-63℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.19(d，1H，J＝2.3Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.4，2.3Hz)，6.51(d，1H，J＝8.4Hz)，4.70(s，2H)，1.82(s，1H)，1.65(s，6H)。
在氮氣覆蓋層下，於室溫，向2-(2-氨基-5-溴苯基)丙-2-醇(27g，125mmol)的無水甲苯溶液中加入乙醯醛(acetylaldehyde)(10.5mL，187mmol)。10分鐘後，混合物通過矽膠板，濾液被濃縮，產生6-溴-2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪，為米色固體(25g，78％)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.22(d，1H，J＝2.2Hz)，7.08(dd，1H，J＝8.6，2.3Hz)，6.51(d，1H，J＝8.6Hz)，6.36(s，1H)，4.72(m，1H)，1.45(s，3H)，1.40(s，3H)，1.25(d，3H，J＝5.5Hz)。
對6-溴-2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪(3.6g，14mmol)，雙(頻哪醇酯基)二硼[bis(pinacolato)diboron](5g，19.7mmol)，乙酸鉀(4g，41mmol)，和氯化[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]合鈀(II)(1∶1與二氯甲烷複合，0.4g，0.5mmol)在DMF(80mL)中的混合物，進行正壓氮氣吹流，以去除氧氣，然後在氮氣覆蓋層下在85℃加熱18小時。讓反應混合物冷卻至室溫，用5-溴-2-噻吩甲腈(4g，21mmol)，氯化[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]合鈀(II)(1∶1與二氯甲烷複合，0.4g，0.5mmol)和碳酸鈉水溶液(2M，35mL，70mmol)處理，然後氮氣下在85℃加熱3小時。讓反應混合物冷卻至室溫，加入鹽水(100mL)和乙酸乙酯(150mL)。分離有機層，水層用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合併的有機層被乾燥(MgSO4)，並濃縮。殘留物通過快速矽膠柱層析(THF∶己烷/1∶4)純化，得到標題化合物，為米色固體(1g，25％)mp172-173℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.88(d，1H，J＝4.0Hz)，7.47(d，1H，J＝4.0Hz)，7.43(d，1H，J＝2.0Hz)，7.32(dd，1H，J＝8.36，2.4Hz)，6.77(s，1H)，6.60(d，1H，J＝8.4Hz)，4.83(m，1H)，1.51(s，3H)，1.48(s，3H)，1.28(d，3H，J＝5.6Hz)；MS(ESI)m/z 283[M-H]-.
實施例143-氟-5-(2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪-6-基)苄腈根據實施例13的程序，用6-溴-2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪和3-溴-5-氟苄腈製備。為白色固體mp 163-164℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.02(t，1H，J＝1.5Hz)，7.87(dt，1H，J＝10.6，2.2Hz)，7.65(m，1H)，7.55(d，1H，J＝2.2Hz)，7.44(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，6.63(d，1H，J＝8.4Hz)，6.58(s，1H)，4.82(m，1H)，1.52(s，3H)，1.50(s，3H)，1.28(d，3H，J＝5.1Hz)；MS(ESI)m/z 295[M-H]-.
實施例154-(2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪-6-基)噻吩-2-甲腈根據實施例13的程序，用6-溴-2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪和4-溴-2-噻吩甲腈製備。為米色固體mp 175-176℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.39(d，1H，J＝1.5Hz)，8.13(d，1H，J＝1.5Hz)，7.47(d，1H，J＝1.9Hz)，7.36(dd，1H，J＝8.4，1.9Hz)，6.59(d，1H，J＝8.4Hz)，6.41(s，1H)，4.78(m，1H)，1.51(s，3H)，1.47(s，3H)，1.28(d，3H，J＝5.4Hz)；MS(ESI)m/z 285[M+H]+.
實施例164-甲基-5-(2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪-6-基)噻吩-2-甲腈根據實施例13的程序，用6-溴-2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪和5-溴-4-甲基-2-噻吩甲腈製備。為淺黃色固體mp 145-146℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.79(s，1H)，7.18(d，1H，J＝2.0Hz)，7.13(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz)，6.68(s，1H)，6.54(d，1H，J＝8.3Hz)，4.83(m，1H)，2.26(s，3H)，1.49(s，3H)，1.46(s，3H)，1.28(d，3H，J＝5.5Hz)；MS(ESI)m/z 299[M+H]+.
實施例173-[(2R，4S)-2，4-二甲基-4-苯基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪-6-基]-5-氟苄腈在氮氣下和0℃，向2-氨基-4-溴苄腈(5g，25mmol)的無水THF溶液，加入溴化苯基鎂(3M，乙醚中，25mL，75mmol)。讓混合物升溫至室溫，在氮氣下攪拌15小時，用2N鹽酸水溶液(100mL)處理。水溶液被加熱至50℃ for 3小時，冷卻至室溫，用冷的飽和碳酸氫鈉溶液中和。加入乙酸乙酯(100mL)，分離有機層，水層用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。合併的有機層被乾燥(MgSO4)，並蒸發。殘留物通過快速柱層析(矽膠，己烷∶乙酸乙酯/4∶1)純化，得到(2-氨基-5-溴苯基)(苯基)甲酮，為黃色晶體(2.13g，31％)MS(ESI)m/z 276/278[M+H]+。
在氮氣下和室溫，向(2-氨基-5-溴苯基)(苯基)甲酮(1g，3.6mmol)的無水THF(15mL)溶液，加入溴化甲基鎂(3M乙醚溶液，3mL，9mmol)。3小時後，混合物用飽和的硫酸銨水溶液(30mL)和乙酸乙酯(50mL)處理。分離有機層，乾燥(MgSO4)，並蒸發。然後，將殘留物溶解在無水甲苯中，在氮氣和室溫下用乙醯醛(2mL)處理。2分鐘後，去除溶劑，殘留物通過柱層析(矽膠，己烷∶乙酸乙酯/4∶1)純化，得到6-溴-2，4-二甲基-4-苯基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪，為淺黃色固體(0.8g，70％)MS(ESI)m/z 318/320[M+H]+.
對6-溴-2，4-二甲基-4-苯基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪(0.6g，1.9mmol)，3-氰基-5-氟苯硼酸(0.45g，2.7mmol)，四(三苯基膦)合鈀(0)(0.2g，0.17mmol)，碳酸鈉(0.6g，5.7mmol)在DME和水(20/5mL)混合溶劑中的混合物，進行正壓氮氣吹流，以去除氧氣，然後在氮氣覆蓋層下加熱至85℃2小時。讓反應混合物冷卻至室溫，加入鹽水(30mL)和乙酸乙酯(100mL)。分離有機層，水層用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合併的有機層被乾燥(MgSO4)，並蒸發。殘留物通過矽膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯/4∶1)純化，得到標題化合物，為米色固體(0.09g，13％)mp128-129℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.08(s，1H)，7.91(dt，1H，J＝10.7，1.9Hz)，7.71(d，1H，J＝2.0Hz)，7.65(m，1H)，7.57(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，7.32-7.36(m，2H)，7.24-7.29(m，3H)，6.71(d，1H，J＝1.6Hz)，6.69(d，1H，J＝8.3Hz)，4.33(m，1H)，1.84(s，3H)，1.24(d，3H，J＝5.5Hz)；MS(ESI)m/z 357[M-H]-.
實施例18
叔丁基2-氰基-5-(2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪-6-基)-1H-吡咯-1-羧酸酯叔丁基-5-(2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪-6-基)-1H-吡咯-1-羧酸酯，是根據實施例17中的偶聯程序，用6-溴-2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪和1-叔丁氧基羰基吡咯-2-基硼酸製備的。在氮氣下和-78℃，向叔丁基-5-(2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪-6-基)-1H-吡咯-1-羧酸酯(1g，2.9mmol)的無水THF(20mL)溶液，加入氯磺醯異氰酸酯(0.35mL，4.0mmol)。混合物在-78℃，於氮氣下持續攪拌2小時，用無水DMF(5mL)處理，然後升至室溫。加入硫酸銨溶液(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，分離有機層，乾燥(MgSO4)，並蒸發。殘留物通過矽膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯/4∶1)純化，得到標題化合物，為白色固體(0.019g，1.78％)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.48(d，1H，J＝2.0Hz)，7.36(dd，1H，J＝8.3，2.0Hz)，7.32(d，1H，J＝3.6Hz)，7.14(d，1H，J＝8.3Hz)，6.46(d，1H，J＝4.0Hz)，5.35(q，1H，J＝5.2Hz)，1.58(d，3H，J＝5.6Hz)，1.56(s，3H)，1.51(s，3H)，1.38(s，9H)；MS(ESI)m/z 366[M-H]-.
實施例199H-芴-9-基甲基-6-[1-(叔丁氧羰基)-5-氰基-1H-吡咯-2-基]-2，4，4-三甲基-2H-3，1-苯並噁嗪-1(4H)-羧酸酯將叔丁基-5-(2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪-6-基)-1H-吡咯-1-羧酸酯(1.7g，4.96mmol)，氯甲酸9-芴基甲酯(1.92g，7.5mL)，碳酸鈉(4g，37mmol)在二噁烷(50mL)和水(50mL)中的混合物，在室溫下在氮氣覆蓋層下攪拌6小時。加入乙酸乙酯(100mL)，分離有機層，乾燥(MgSO4)，並蒸發。殘留物通過矽膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯/6∶1)純化，得到9H-芴-9-基甲基-6-[1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯-2-基]-2，4，4-三甲基-2H-3，1-苯並噁嗪-1(4H)-羧酸酯，為澄清油狀物。
使用實施例18的程序，用9H-芴-9-基甲基-6-[1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯-2-基]-2，4，4-三甲基-2H-3，1-苯並噁嗪-1(4H)-羧酸酯(1.2g，2.1mmol)和氯磺醯異氰酸酯(0.28mL，3.1mmol)製備標題化合物(0.8g，65％)。白色固體mp 135-136℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.90(t，2H，J＝6.7Hz)，7.64(d，1H，J＝7.5Hz)，7.59(d，1H，J＝7.1Hz)，7.40(td，2H，J＝7.2，2.0Hz)，7.31-7.34(m，3H)，7.29(d，1H，J＝1.2Hz)，7.04-7.09(m，2H)，6.44(d，1H，J＝3.57Hz)，5.30(q，1H，J＝5.6Hz)，4.86(dd，1H，J＝10.7，5.2Hz)，4.64(dd，1H，J＝10.8，5.2Hz)，4.33(t，1H，J＝4.7Hz).1.50(s，3H)，1.30(s，9H)，1.20(s，3H)，1.03(d，3H，J＝5.6Hz)；MS(ESI)m/z 590[M+H]+。
實施例205-(2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈在氮氣覆蓋層下，在160℃加熱9H-芴-9-基甲基-6-[1-(叔丁氧羰基)-5-氰基-1H-吡咯-2-基]-2，4，4-三甲基-2H-3，1-苯並噁嗪-1(4H)-羧酸酯(0.5g，0.84mmol)，直至氣體不再產生。在冷卻至室溫後，獲得9H-芴-9-基甲基-6-[5-氰基-1H-吡咯-2-基]-2，4，4-三甲基-2H-3，1-苯並噁嗪-1(4H)-羧酸酯，為白色固體(0.4g，97％)。
在氮氣和室溫下，攪拌9H-芴-9-基甲基-6-[5-氰基-1H-吡咯-2-基]-2，4，4-三甲基-2H-3，1-苯並噁嗪-1(4H)-羧酸酯(0.1g，0.2mmol)在20％哌啶的DMF(5mL)溶液中的溶液10分鐘。將混合物倒入飽和的硫酸銨溶液(30mL)，用乙醚(3×30mL)萃取。合併的有機層被乾燥(MgSO4)，並蒸發。殘留物通過矽膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯/3∶1)純化，得到標題化合物，為白色固體(0.03g，56％)mp 201-202℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ12.27(s，1H)，7.44(d，1H，J＝2.1Hz)，7.32(dd，1H，J＝8.3，1.1Hz)，6.92(dd，1H，J＝4.1，2.6Hz)，6.57(d，1H，J＝8.3Hz)，6.50(dd，1H，J＝4.2，2.6Hz)，6.40(s，1H)，4.77-4.80(m，1H)，1.51(s，3H)，1.46(s，3H)，1.27(d，3H，J＝5.7Hz)；MS(ESI)m/z 266[M-H]-.
實施例219H-芴-9-基甲基6-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2，4，4-三甲基-2H-′3，1-苯並噁嗪-1(4H)-羧酸酯對9H-芴-9-基甲基-6-[5-氰基-1H-吡咯-2-基]-2，4，4-三甲基-2H-3，1-苯並噁嗪-1(4H)-羧酸酯(0.4g，0.8mmol)和碳酸鉀(1.5g)在無水DMF中的混合物，在氮氣覆蓋層下，在室溫下用碘甲烷(1.5mL，過量)處理。攪拌混合物30分鐘。加入飽和硫酸銨溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。分離有機層，水層用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合併的有機層被乾燥(MgSO4)，蒸發，得到標題化合物，為白色固體(0.35g，87％)mp 63-64℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.90(m，2H)，7.62(d，1H，J＝7.7Hz)，7.58(d，1H，J＝7.7Hz)，7.40(m，2H)，7.29-7.32(m，3H)，7.14(dd，1H，J＝8.1，1.9Hz)，7.01-7.04(m，2H)，6.33(d，1H，J＝4.3Hz)，5.31(q，1H，J＝5.8Hz)，4.88(dd，1H，J＝10.8，5.0Hz)，4.65(dd，1H，J＝10.8，4.6Hz)，4.34(t，1H，J＝4.6Hz)，3.71(s，3H)，1.52(s，3H)，1.21(s，3H)，1.06(d，3H，J＝5.4Hz)；MS(ESI)m/z 504[M+H]+.
實施例22
1-甲基-5-(2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈根據實施例20的程序，用9H-芴-9-基甲基6-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2，4，4-三甲基-2H-′3，1-苯並噁嗪-1(4H)-羧酸酯(0.3g，0.6mmol)和20％哌啶的DMF溶液製備。白色固體(0.07g，42％)mp 195-196℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.16(d，1H，J＝2.8Hz)，7.08(dd，1H，J＝8.1，1.9Hz)，6.98(d，1H，J＝4.1Hz)，6.63(d，1H，J＝8.5Hz)，6.61(s，1H)，6.20(d，1H，J＝4.1Hz)，4.79-4.81(m，1H)，3.67(s，3H)，1.49(s，3H)，1.45(s，3H)，1.27(d，3H，J＝5.5Hz)；MS(ESI)m/z 282[M+H]+.
實施例235-(2-甲基螺[4H-3，1-苯並噁嗪-4，1′-環戊烷]-6-基)-4甲基-2-噻吩甲腈用實施例13中製備6-溴-2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪的相同程序，製備2-甲基-6-溴螺[4H-3，1-苯並噁嗪-4，1′-環戊烷]。
按實施例13的程序，用2-甲基-6-溴螺[4H-3，1-苯並噁嗪-4，1′-環戊烷]和5-溴-4-甲基-2-噻吩甲腈製備標題化合物。淺黃色固體mp 58-60℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.79(s，1H)，7.16(d，1H，J＝1.9Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，6.66(s，1H)，6.63(d，1H，J＝8.4Hz)，4.75(m，1H)，2.26(s，3H)，2.14(m，1H)，1.87(m，1H)，1.4-1.7(m，6H)，1.32(d，3H，J＝5.5Hz).
實施例244-(2-甲基螺[2H-3，1-苯並噁嗪-4，1′-環戊烷]-6-基)-2-噻吩甲腈根據實施例13的程序，用2-甲基-6-溴螺[4H-3，1-苯並噁嗪-4，1′-環戊烷]和4-溴-2-噻吩甲腈進行製備。米色固體mp 103-104℃。
實施例255-(2-甲基螺[2H-3，1-苯並噁嗪-4，1′-環己烷]-6-基)-4-甲基-2-噻吩甲腈用實施例13中製備6-溴-2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪相同的程序製備2-甲基-6-溴螺[2H-3，1-苯並噁嗪-4，1′-環己烷]。
按實施例13的程序，用2-甲基-6-溴螺[4H-3，1-苯並噁嗪-4，1′-環己烷]和5-溴-4-甲基-2-噻吩甲腈製備標題化合物。棕色固體1H-NMR(DMSO-d6)δ7.78(s，1H)，7.17(d，1H，J＝1.8Hz)，7.14(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，6.64(s，1H)，6.63(d，1H，J＝8.2Hz)，4.74(m，1H)，2.26(s，3H)，2.14(m，1H)，1.87(m，1H)，1.4-1.7(m，8H)，1.31(d，3H，J＝5.3Hz)；MS(ESI)m/z 337[M-H]-.
實施例264-(2-甲基螺[2H-3，1-苯並噁嗪-4，1′-環己烷]-6-基)2-噻吩甲腈根據實施例13的程序，用2-甲基-6-溴螺[4H-3，1-苯並噁嗪-4，1′-環己烷]和4-溴-2-噻吩甲腈進行製備。棕色固體mp 111-112℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.42(s，1H)，8.14(s，1H)，7.47(s，1H)，7.35(dd，1H，J＝8.3，1.1Hz)，6.58(d，1H，J＝8.4Hz)，6.38(s，1H)，4.72(m，1H)，1.92-2.16(m，2H)，1.35-1.75(m，8H)，1.31(d，3H，J＝5.3Hz)；MS(ESI)m/z 325[M+H]+.
實施例276-(3-氟苯基)-2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪按實施例17的偶聯程序，用3-氟苯基硼酸和6-溴-2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪進行製備。黃色固體mp 139-140℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.19(m，6H)，7.01-6.94(m，1H)，6.72(d，1H，J＝8.24Hz)，4.90(q，1H，J＝5.48Hz)，1.62(s，3H)，1.59(s，3H)，1.46(d，3H，J＝5.5Hz)；MS(ES)m/z 272([M+H]+).
實施例286-(3-氯苯基)-2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪按實施例17的偶聯程序，用3-氯苯基硼酸和6-溴-2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪進行製備。橙色固體mp 144-146℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.50(t，1H，J＝1.78Hz)，7.40(dt，1H，J＝7.61，1.45Hz)，7.33(t，1H，J＝7.76Hz)，7.29-7.22(m，4H)6.72(d，1H，J＝8.24Hz)，4.90(q，1H，J＝5.45Hz)，1.62(s，3H)，1.59(s，3H)，1.46(d，3H，J＝5.5Hz)；MS(ES)m/z 288/290([M+H]+).
實施例296-(3-氯-4-氟苯基)-2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪將6-溴-2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪(3.0g，11.7mmol)，3-氯-4-氟苯硼酸(3.1g，17.6mmol)，四(三苯基膦)合鈀(O)(0.67g，0.59mmol)，和碳酸鈉(3.72g，35.1mmol)在DME(80mL)和水(40mL)中的混合物，於50℃，用氮氣吹流15分鐘，然後在氮氣下於85℃加熱1小時。反應冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(200mL)。有機層用氯化銨水溶液(50mL)洗滌2次，用鹽水(50mL)洗滌1次，用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到黃色固體。該固體與乙醚(25mL)和己烷(25mL)一起研碎，通過過濾器收集，並乾燥，形成6-(3-氯-4-氟苯基)-2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪(1.87g，35％)為黃色固體mp 173-175℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.79(dd，1H，J＝6.84，2.14Hz)，7.60-7.57(m，1H)，7.43-7.39(m，2H)，7.29(dd，1H，J＝8.12，2.14Hz)，6.62(d，1H，J＝8.54Hz)，6.40(s，1H)，4.79(q，1H，J＝5.55Hz)，1.53(s，3H)，1.48(s，3H)，1.28(d，3H，J＝5.55 Hz)；MS(ES)m/z 306/308([M+H]+).
實施例302-氟-5-(2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪-6-基)苄腈按實施例13的偶聯程序，用6-溴-2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪和5-溴-2-氟基苄腈製備。白色固體184-186℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.17(dd，1H，J＝5.86，3.42Hz)，8.00-7.98(m，1H)，7.52(t，1H，J＝9.28Hz)，7.45(d，1H，J＝1.95Hz)，7.34(dd，1H，J＝8.30，1.95Hz)，6.63(d，1H，J＝8.3Hz)，6.45(d，1H)，4.8(q，1H，J＝5.37Hz)，1.53(s，3H)，1.49(s，3H)，1.29(d，3H，J＝5.37Hz)；MS(ES)m/z 297([M+H]+).
實施例314-(2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪-6-基)-2-呋喃甲腈(furonitrile)按實施例13的偶聯程序，用6-溴-2，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪和4-溴-2-氰基呋喃進行製備。淺棕色固體mp 116-118℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.43(s，1H)，8.06(s，1H)，7.38(d，1H，J＝1.98Hz)，7.25(dd，1H，J＝7.93，1.98Hz)6.58(d，1H，J＝7.93Hz)，6.37(s，1H)，4.77(q，1H，J＝5.55Hz)，1.50(s，3H)，1.46(s，3H)，1.27(d，3H，J＝5.55Hz)；MS(ES)m/z 269([M+H]+)；C16H16N2O2的分析值C，71.62；H，6.01，N，10.44.實測值C，71.55；H，6.26，N，10.17.
實施例323-[4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪-6-基]-5-氟苄腈在氮氣下，於80℃加熱2-(2-氨基-5-溴-苯基)-丙-2-醇(5g，21.7mmol)，三氟乙醛甲基半縮醛(5mL)，和硫酸鎂(10g)在甲苯(75mL)中的混合物。在原料消失後，通過矽膠板過濾反應物，濾液用硫酸鈉乾燥，並濃縮，形成6-溴-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪，為非晶形固體1H-NMR(DMSO-d6)δ7.31(d，1H，J＝1.99Hz)，7.19(dd，1H，J＝8.73，2.38Hz)，6.88(s 1H)，6.74(d，1H，J＝8.33Hz)，5.32(m，1H)，1.52(s，6H).
將6-溴-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪(0.5g，1.61mmol)，3-氰基-5-氟苯硼酸(0.39g，1.8mmol)，四(三苯基膦)合鈀(0)(0.2g，0.161mmol)，和碳酸鈉(0.5g，4.83mmol)在DME(50mL)和水(25mL)中的混合物，在50℃用氮氣吹流15分鐘，然後在氮氣下於85℃加熱1小時。反應混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(200mL)。有機層用氯化銨水溶液(20ml)洗滌2次，用鹽水(20mL)洗滌一次，用硫酸鈉乾燥，並濃縮，得到黃色固體。通過快速柱層析(矽膠，5％乙酸乙酯/己烷)純化，得到3-[4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪-6-基]-5-氟苄腈(0.396g，73％)，為白色固體mp 102-103℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.07(s，1H)，7.91(d，1H，J＝10.7Hz)，7.7(d，1H，J＝10.7Hz)7.62(d，1H，J＝1.98Hz)，7.53(dd，1H，J＝8.33，1.98Hz)，7.05(s，1H)，6.87(d，1H，J＝8.33Hz)，5.39-5.37(m，1H)，1.61(s，3H)，1.59(s，3H)；MS(ES)m/z 349([M-H]-).
實施例334-[4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪-6-基]噻吩-2-甲腈按實施例13的偶聯程序，用6-溴-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪和4-溴-2-噻吩甲腈製備。黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)δ8.43(s，1H)，8.19(s，1H)，7.54(d，1H，J＝1.98Hz)，7.46(dd，1H，J＝8.33，1.98Hz)，6.90(s，1H)，6.83(d，1H，J＝8.33Hz)，5.35(d，1H，J＝3.57Hz)，1.59(s，3H)，1.57(s，3H)；MS(ES)m/z 337([M-H]-).
實施例344-[1-乙醯基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪-6-基]噻吩-2-甲腈將4-[4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪-6-基]噻吩-2-甲腈(0.25g，0.74mmol)溶解在DMF(10mL)中，加入NaH(0.09g，2.22mmol)，攪拌混合物30分鐘，然後加入乙醯氯(0.079mL，1.11mmol)。在原料消失後，將反應混合物倒入鹽水(100mL)，用乙醚(150mL)萃取產物，用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物通過快速柱層析(矽膠，25％乙酸乙酯/己烷)純化，得到4-[1-乙醯基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪-6-基]噻吩-2-甲腈(0.1g，36％)，為非晶形固體1H-NMR(DMSO-d6)δ8.58(s，1H)，8.5(s，1H)，7.83-7.80(m，2H)，7.64(d，1H，J＝8.74Hz)，6.42(q，1H，J＝10Hz)，2.24(s，3H)，1.73(s，3H)，1.42(s，3H).
實施例35(6(5-氰基噻吩-3-基)-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-3，1-苯並噁嗪-1(4H)-基)甲基新戊酸酯將4-[4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪-6-基]噻吩-2-甲腈(0.30g，0.89mmol)溶解在DMF(10mL)中，加入NaH(0.065g，2.7mmol)，攪拌混合物30分鐘，然後加入氯乙酸叔丁酯(0.19mL，1.3mmol)。在原料消失後，將反應混合物倒入鹽水(100mL)，用乙醚(150mL)萃取產物，用硫酸鈉乾燥並濃縮。快速柱層析(矽膠，8％乙酸乙酯/己烷)後，得到(6(5-氰基噻吩-3-基)-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-3，1-苯並噁嗪-1(4H)-基)甲基新戊酸酯(0.127g，32％)，為非晶形固體1H-NMR(CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.58(s，1H)，7.41(dd，1H，J＝8.33，1.98Hz)，7.25(d，1H，J＝1.98Hz)7.10(d，1H，J＝8.33Hz)，6.79(d，1H，J＝8.33Hz)，5.66(d，1H，J＝11.9Hz)，5.38(d，1H，J＝11.9Hz)，1.72(s，3H)，1.55(s，3H)，1.18(s，9H).
實施例363-氟-5-(2，2，4，4-四甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪-6-基)苄腈按實施例13的偶聯程序，用6-溴-2，2，4，4-四甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪和3-溴-5-氟苄腈製備。白色固體1H-NMR(DMSO-d6)δ8.03(s，1H)，7.87(d，1H，J＝10.7Hz)，7.65(d，1H，J＝10.7Hz)，7.57(d，1H，J＝1.98Hz)7.45(dd，1H，J＝8.33，1.98Hz)，6.65(d，1H，J＝8.33Hz)，6.42(s，1H)，1.52(s，6H)，1.34(s，6H)；MS(ES)m/z311([M+H]+).
實施例374-(2，2，4，4-四甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪-6-基)噻吩-2-甲腈按實施例13中的偶聯程序，用6-溴-2，2，4，4-四甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪和4-溴-2-氰基噻吩進行製備。非晶形橙色固體1H-NMR(DMSO-d6)δ8.4(d，1H，J＝1.69Hz)，8.14(d，1H，J＝1.69Hz)，7.49(d，1H，J＝2.20Hz)，7.38(dd，1H，J＝8.43，2.02Hz)，6.61(d，1H，J＝8.43Hz)，6.26(s，1H)，1.49(s，6H)，1.32(s，6H)；MS(ES)m/z 299([M+H]+).
實施例385-[4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1-4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪-6-基]-4-甲基噻吩-2-甲腈按實施例13的偶聯程序，用6-溴-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪和5-溴-4-甲基-2-噻吩-甲腈製備。淺黃色固體mp 97-98℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.82(s，1H)，7.26(d，1H，J＝1.7Hz)，7.21(dd，1H，J＝8.1，2.1Hz)，7.16(s，1H)，6.88(d，1H，J＝8.1Hz)，5.40(m，1H)，2.27(s，3H)，1.56(s，3H)，1.55(s，3H)；MS(ESI)m/z 351[M-H]-.
實施例396-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪按實施例17的偶聯程序，用6-溴-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯並噁嗪和3-氯苯基硼酸製備。淺黃色固體mp 108-109℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.69(t，1H，J＝1.7Hz)，7.59(d，1H，J＝7.8Hz)，7.35-7.50(m，3H)，7.32(dt，1H，J＝8.1，1.1Hz)，6.91(s，1H)，6.87(d，1H，J＝8.4Hz)，5.35(m，1H)，1.60(s，3H)，1.59(s，3H)；MS(ESI)m/z 340[M-H]-.
實施例406-(3-氟苯基)-4，4-二甲基-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮使用催化量的四(三苯基膦)合鈀(O)並在含等量溶於水的碳酸鉀的甲苯中回流過夜，將3-氟苯基硼酸與等量6-溴-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮偶聯而完成製備。按常規方式操作，然後用乙醇進行重結晶，得到灰色固體mp 190-192℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ10.27(s，1H)，7.57(s，1H)，7.50(m，4H)，7.15(m，1H)，6.95(d，1H J＝8.2Hz)，2.39(s，2H)，1.29(s，6H)；MS(APCI(-))m/z 268[M-H]-C17H16FNO0.25H2O的分析值C，74.57，H，6.07，N，5.12.實測值C，74.86，H，5.97，N 5.06.
實施例413-(4，4-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)-5-氟苄腈讓6-溴-4，4-喹啉-2-酮與等量雙(頻哪醇酯基)二硼[bis(pinacolato)diboron]在回流的DMF中偶聯，在DMF中含溶於最少量水中的等量碳酸鈉以及催化量的四(三苯基膦)合鈀(O)。在回流過夜後，加入等量3-溴-5-氟苄腈。然後再加入另一份等量的碳酸鈉，隨後加入額外數量的相同催化劑。在回流數小時後，過濾反應混合物，並真空乾燥。將殘留物萃取入乙酸乙酯，然後溶液用硫酸鎂乾燥，過濾，對濾液再次進行迴旋蒸發，形成固體殘留物。用乙醇重結晶，得到標題化合物，為灰色固體mp 249-250℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ10.32((s，1H)，8.09(t，1H，J＝1.6Hz)，7.93(d，1H，J＝12.7Hz)7.77，(d，1H，J＝8.1Hz)，7.70(s，1H)，7.61(d，1H J＝8.9Hz)，6.95(d，1H，J＝8.3Hz)，2.40(s，2H)，1.30(s，6H)；MS(APCI(-))m/z 293[M-H]-C18H15FN2O1.5H2O的分析值C，67.28，H，5.65，N，8.72.實測值C，67.36，H，4.90，Ns8.44。
實施例423-(4，4-二甲基-2-氧代-1，2，3，4，-四氫喹啉-6-基)苄腈製備是通過按常規方式，使用催化量的四(三苯基膦)合鈀(O)作為催化劑並在含等量溶於水的碳酸鉀的甲苯中回流過夜，使3-氰基苯基硼酸與等量6-溴-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮偶聯。然後用乙醇進行重結晶，得到灰色固體mp.190-192℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.29((s，1H)，8.17(s，1H)，8.00(d，1H，J＝7.9Hz)，7.77(d，1H，J＝6.4Hz)，7.65(m，2H)，7.55(d，1H，J＝8.2Hz)，6.97(d，1H，J＝8.3Hz)，2.40(s，2H)，1.30(s，6H)；MS(APCI(-))m/z 275[M-H]-C18H16N2O 0.25H2O的分析值C，75.77，H，6.01，N，9.82.實測值C，75.45，H，5.65，N 9.20.
實施例436-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-3，4-二氫喹啉-2(1H)-硫酮通過對6-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮和等量五硫化磷在吡啶中的混合物攪拌並回流加熱過夜，而進行製備。真空去除吡啶後，用6N鹽酸處理殘留物，殘留物在乙醇中重結晶，得到產物，為黃色固體mp.197-198℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ12.34(s，1H)，7.75(m，1H)，7.64(m，2H)，7.57(dd，1H J＝9.3和2.1Hz)，7.48(t，1H，J＝7.7Hz)，7.41(m，1H)，7.20(d，1H，J＝8.3Hz)，3.34(s，2H)，1.26(s，6H)；MS(APCI(-))m/z 300[M-H]-C17H16ClNS的分析值C，67.65，H，5.34，N，4.64.實測值C，67.77，H，5.57，N 4.54.
實施例446-(3-氟苯基)-4，4-二甲基-3，4-二氫喹啉-2(1H)-硫酮通過對6-(3-氟苯基)-4，4-二甲基-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮和等量五硫化磷的混合物，在吡啶中攪拌，回流加熱過夜而進行製備。按前面實施例進行操作，得到黃色固體，mp 209-211℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ12.34(s，1H)，7.65(d，1H J＝2.2Hz)7.57(dd，1H J1＝8.24 J2＝2.2Hz)，7.51(m，3H)，7.18(m，2H)，2.84(s，2H)，1.26(s，6H).MS m/z 284[M-H]-C17H16FlNSC，71.55，H，5.65，N，4.91.實測值C，71.18，H，5.59，N4.82.
實施例453-(4，4-二甲基-2-硫代-1，2，3，4，-四氫喹啉-6-基)苄腈製備是通過對3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，2，3，4，-四氫喹啉-6-基)苄腈和等量五硫化磷在吡啶中的攪拌混合物，進行回流加熱過夜。按前面實施例進行操作，得到黃色固體mp 220-223℃dec.1H-NMR(DMSO-d6)δ12.35(s，1H)，8.21(s，1H)，8.10(d，1H，J＝6.0Hz)，7.80(d，1H，J＝7.9Hz)，7.72(s，1H)，7.65(m，2H)，7.21(d，1H，J＝8.4Hz)，2.85(s，2H)，1.27(s，6H)；MS(APCI(-))m/z 291[M-H]-C18H16N2S3H2O的分析值C，62.40，H，6.40，N，8.09.實測值C，62.12，H，4.88，N 7.77.
實施例463-(4，4-二甲基-2-硫代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)-5-氟苄腈製備是通過對3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)-5-氟苄腈和等量五硫化磷在吡啶中的攪拌混合物，進行回流加熱過夜。按前面實施例進行操作，得到黃色固體mp.240-242℃dec.；1H-NMR(DMSO-d6)δ12.37(s，1H)，8.13(s，1H)，7.98(dt，1H，J＝10.4和5.4Hz)，7.81(d，1H，J＝8.4Hz)，7.7(d，1H，J＝1.8Hz)，7.68(dd，1H，J＝8.3和1.9Hz)，7.22(d，1H，J＝8.3Hz)，2.85(s，2H)，1.27(s，6H)；MSm/z 309[M-H]-C18H15FN2S0.10H2O的分析值C，69.25，H，4.91，N，8.97.實測值C，69.15，H，4.74，N 8.75.
實施例476-(3-氟-苯基)-2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉6-溴-1-(4-甲氧基-苄基)-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮.
向6-溴-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.5g，1.97mmol)的THF(25mL)溶液中，加入60％NaH(0.12g，2.95mmol)的礦物油懸浮液。形成的反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，加入4-甲氧基苄基氯(0.34g，2.17)，回流加熱20小時。反應冷卻至室溫，緩慢地用水淬滅。在用乙酸乙酯萃取後，有機層被乾燥(MgSO4)，蒸發，殘留物通過色譜法(SiO23∶7乙酸乙酯/己烷)純化。獲得白色結晶產物(0.35g，48％)；mp 118-119℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.23(s，6H)，2.59(s，2H)，3.70(s，3H)，3.72(s，1H)，4.41(d，1H，J＝5.86Hz)，5.09(s，1H)，6.87(m，2H)，7.01(d，1H，J＝8.78Hz)，7.17(d，1H，J＝8.98Hz)，7.23(d，1H，J＝8.79)，7.34(dd，1H，J＝6.59和2.2Hz)，7.43(d，1H，J＝2.2Hz)；MS(APCI(+))[M+H]+＝374/376.
6-(3-氟-苯基)-1-(4-甲氧基-苄基)-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮.
對乙二醇二甲基醚(50mL)中6-溴-1-(4-甲氧基-苄基)-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(2.9g，7.75mmol)，K2CO3(1.18g，8.53mmol)的水(5.0mL)溶液，和催化量的四(三苯基膦)合鈀的混合物，回流加熱過夜。冷卻至室溫後，混合物用乙酸乙酯萃取，有機相用NaHCO3溶液和鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，濃縮，用乙醇結晶，獲得產物，為白色結晶物質(1.8g，60％)mp 159-162℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(s，6H)，2.63(s，2H)，3.70(s，3H)，5.15(s，2H)，6.89(d，2H，J＝11.72Hz)，7.14(m，2H)，7.22(d，2H，J＝8.8Hz)，7.53(m，4H)，7.60(d，1H，J＝2.2Hz)；MS(APCI(+))[M+H]+＝390.
6-溴-1-(4-甲氧基-苄基)-2，4，4-三甲基-1，4-二氫-喹啉在室溫下，向6-(3-氟-苯基)-1-(4-甲氧基-苄基)-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(1.16g，2.99mmol)的THF(15mL)溶液，加入1.4 M溴化甲基鎂(2.6mL，12.56mmol)溶液，攪拌形成的反應混合物6小時。溶液用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用氯化銨溶液處理，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，並濃縮。產物通過柱層析，用2∶8己烷/乙酸乙酯混合物純化，並在下面使用。
向6-(3-氟-苯基)-1-(4-甲氧基-苄基)-2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(0.15g，0.39mmol)的乙醇(35mL)溶液，加入10％Pd/C，在40 psi下氫化10小時。通過硅藻土過濾除去催化劑，產物通過色譜法純化。獲得微紅色液體。1H NMR(DMSO-d6)δ1.15(d，3H，J＝6.73Hz)，1.21(s，3H)，1.34(m，4H)，1.60(dd，1H，J1＝10.1，J2＝2.69，Hz)，3.40(m，1H)，5.95(s，1H)，6.55(d，1H，J＝8.08Hz)，7.01(m，1H)，7.21(dd，1H，J1＝5.78 J2＝2.02 Hz)，7.35(m，4H)；MS(FI Pos)[M+H]+＝270.
其他化合物，包括5-(2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈，1-甲基-5-(2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈，和3-氟-5-(2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基)-苄腈等，可以用上述方法製備。
本文將所有引用的出版物都納入作為參考。雖然本發明是以特別優選的實施例進行描述的，但應理解，可在不脫離本發明的精神情況下作一些改動。這些改動落於本發明所附的權利要求的範圍。
權利要求
1.一種下式化合物，或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於， 式中R1，R2是選自下組的獨立取代基H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，取代的C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，取代的C2-C6炔基，C3-C8環烷基，取代的C3-C8環烷基，芳基，取代的芳基，雜環，取代的雜環，CORA，或NRBCORA；或者R1和R2稠合形成a)任意取代的3-8元螺環烷基環；b)任意取代的3-8元螺環鏈烯基；或c)任意取代的3-8元雜環，含有1-3個選自下組的雜原子O、S和N；a)，b)和c)的螺環，它可任選地被選自下組的1-4個基團取代氟，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，-CF3，-OH，-CN，NH2，-NH(C1-C6烷基)，或-N(C1-C6烷基)2；RA是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，取代的C1-C3氨烷基，RB是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，R3是H，OH，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C6鏈烯基，取代的C1-C6鏈烯基，炔基，或取代的炔基，CORC，RC是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，取代的C1-C3氨烷基，R4是H，滷素，CN，NO2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，炔基，或取代的炔基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，氨基，C1-C6氨烷基，取代的C1-C6氨烷基，R5選自a)或b)a)R5是具有如下結構的三取代苯 X選自下組滷素，CN，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，炔基，或取代的炔基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3硫代烷氧基，取代的C1-C3硫代烷氧基，氨基，C1-C3氨烷基，取代的C1-C3氨烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含1-3個雜原子的5或6元環，CORD，OCORD，或NRECORD；RD是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，或取代的C1-C3氨烷基；RE是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基；Y和Z是選自下組的獨立取代基H，滷素，CN，NO2，氨基，氨烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，或C1-C3硫代烷氧基；或b)R5是含1、2或3個選自下組的雜原子的5或6元環O，S，SO，SO2或NR6，並且含1-2個選自下組的獨立取代基H，滷素，CN，NO2，氨基，和C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，CORF，或NRGCORF；RF是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，或取代的C1-C3氨烷基；RG是H，C1-C3烷基，或取代的C1-C3烷基；R6是H或C1-C3烷基；G1是O，NR7，或CR7R8；G2是CO，CS，或CR7R8；條件是當G1是O時，G2是CR7R8且G1和G2不能都是CR7R8；R7和R8獨立地選自H或任選取代的烷基，芳基，或雜環部分。
2.如權利要求1所述的式I化合物，或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於， 式中R1是H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8環烷基，取代的C3-C8環烷基，芳基，取代的芳基，雜環，取代的雜環，CORA，或NRBCORA；R2是H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，取代的C2-C6鏈烯基，C3-C8環烷基，取代的C3-C8環烷基，芳基，取代的芳基，雜環，取代的雜環，CORA，或NRBCORA；或者R1和R2稠合形成任選取代的3-8元螺環烷基，鏈烯基或含有1-3個選自下組的雜原子的雜環O、S和N，螺環烷基，鏈烯基或雜環，它可任選地被選自下組的1-4個基團取代氟，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，-CF3，-OH，-CN，NH2，-NH(C1-C6烷基)，或-N(C1-C6烷基)2；RA是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，或取代的C1-C3氨烷基；RB是H，C1-C3烷基，或取代的C1-C3烷基，R3是H，OH，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C6鏈烯基，取代的C1-C6鏈烯基，炔基，或取代的炔基，CORC；RC是H，C1-C4烷基，取代的C1-C4烷基，芳基，取代的芳基，C1-C4烷氧基，取代的C1-C4烷氧基，C1-C4氨烷基，或取代的C1-C4氨烷基；R4是H，滷素，CN，NO2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，氨基，C1-C6氨烷基，取代的C1-C6氨烷基，R5是a)或b)a)R5是具有如下結果的苯環 X選自滷素，CN，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3硫代烷氧基，取代的C1-C3硫代烷氧基，氨基，C1-C3氨烷基，取代的C1-C3氨烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含1-3個雜原子的5元雜環，CORD，OCORD，或NRECORD；RD是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，或取代的C1-C3氨烷基；RE是H，C1-C3烷基，或取代的C1-C3烷基；Y和Z是選自下組的獨立取代基H，滷素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，或C1-C3硫代烷氧基；或者b)R5是含1、2或3個選自下組的雜原子的5或6元環O，S，SO，SO2或NR6，並且含1-2個選自下組的獨立取代基H，滷素，CN，NO2，氨基，和C1-C3烷基，C1-C3烷氧基；R6是H，或C1-C3烷基.G1是O，NR7，或CR7R8G2是CO，CS，或CR7R8；條件是當G1是O時，G2是CR7R8，且G1和G2不能都是CR7R8；R7和R8獨立地選自H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環，或取代的雜環。
3.權利要求1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，具有下式 式中R1＝R2並且選自C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，或通過稠合R1和R2形成3-6元螺環而構成的螺環烷基，螺環可任選地被選自下組的1-4個基團取代氟，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，-CF3，-OH，-CN，NH2，-NH(C1-C6烷基)，或-N(C1-C6烷基)2；R3是H，OH，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，-COH，-CO(C1-C4烷基)或-CO(C1-C4烷氧基)；R4是H，滷素，NO2，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基；X選自下組滷素，CN，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含1-3個雜原子的5元雜環，C1-C3硫代烷氧基，Y是在4′或5′位上的選自下組的取代基H，滷素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C4烷基，C1-C3硫代烷氧基；G1是O，NR7，或CR7R8；G2是CO，CS，或CR7R8；條件是當G1是O，G2是CR7R8，且G1和G2不能都是CR7R8；其中R7和R8是選自下組的獨立取代基H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環，或取代的雜環。
4.如權利要求3所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，X是CN且Y是5′-氟。
5.如權利要求3所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，U是S，X′是CN且Y′是H或-CH3。
6.權利要求1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，具有下式 式中R1＝R2且選自下組C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，或通過稠合R1和R2形成3-6元螺環而構成的螺環烷基，螺環可任選地被選自下組的1-4個基團取代氟，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，-CF3，-OH，-CN，NH2，-NH(C1-C6烷基)，或-N(C1-C6烷基)2；R3是H，OH，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，-COH，-CO(C1-C4烷基)或-CO(C1-C4烷氧基)；R4是H，滷素，NO2，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基；U是O，S，或NR6，R6是H，或C1-C3烷基，C1-C4CO2烷基；X′選自下組滷素，CN，NO2，C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；Y′選自下組H和C1-C4烷基；G1是O，NR7，或CR7R8；G2是CO，CS，或CR7R8；條件是當G1是O時，G2是CR7R8，且G1和G2不能都是CR7R8；其中R7和R8是選自下組的獨立取代基H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環，或取代的雜環。
7.權利要求1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，具有下式 式中R1＝R2且選自C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，或通過稠合R1和R2形成3-6元螺環而構成的螺環烷基，螺環可任選地被選自下組的1-4個基團取代氟，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，-CF3，-OH，-CN，NH2，-NH(C1-C6烷基)，或-N(C1-C6烷基)2；R3是H，OH，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，-COH，-CO(C1-C4烷基)或-CO(C1-C4烷氧基)；R4是H，滷素，NO2，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基；X1是N或CX2，X2是滷素，CN，烷氧基，或NO2，G1是O，NR7，或CR7R8G2是CO，CS，或CR7R8；條件是當G1是O時，G2是CR7R8，且G1和G2不能都是CR7R8；其中R7和R8是選自下組的獨立取代基H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環，或取代的雜環。
8.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，它是6-(3-氯-苯基)-2，4，4-三甲基-2-三氟甲基-1，4-二氫-2H-苯並[d][1，3]噁嗪或其藥學上可接受的鹽。
9.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，它是6-(3-氯-苯基)-2，2，4，4-四甲基-1，4-二氫-2H-苯並[d][1，3]噁嗪或或其藥學上可接受的鹽。
10.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，它是6-(3-硝基-苯基)-2，2，4，-三甲基-1，4-二氫-2H-苯並[d][1，3]噁嗪或其藥學上可接受的鹽
11.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，它是4-氨基-3′-氯-聯苯基-3-甲腈或其藥學上可接受的鹽。
12.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，它是6-(3-氯苯基)-4-環丙基-1H-喹唑啉-2-酮或其藥學上可接受的鹽。
13.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，它是6-(3-氯苯基)-4-環丙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-喹唑啉-2-酮或其藥學上可接受的鹽。
14.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，它是6-(3-氯苯基)-4-環丙基-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮或其藥學上可接受的鹽。
15.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，它是6-(3-氯苯基)-4-環丙基-3，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮或其藥學上可接受的鹽。
16.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，它是6-(3-氯-苯基)-4，4-二甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮或其藥學上可接受的鹽。
17.一種藥物組合物，其特徵在於，它含有權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
18.一種誘導哺乳動物避孕的方法，其特徵在於，該方法包括給所需哺乳動物施用藥物有效量的權利要求1的化合物，或藥物有效量。
19.一種治療或預防哺乳動物的良性或惡性腫瘤疾病的方法，其特徵在於，該方法包括給所需哺乳動物施用藥物有效量的權利要求1的化合物，其中G2是C＝O或CR7R8，或其藥學上可接受的鹽。
20.如權利要求19所述的方法，其特徵在於，所述的良性或惡性腫瘤疾病選自子宮肌層纖維瘤、子宮內膜異位、良性前列腺肥大；子宮黏膜、卵巢、乳腺、結腸、前列腺、垂體腺的癌和腺癌，腦膜瘤和其他激素依賴性腫瘤。
21.一種治療或預防哺乳動物中子宮黏膜、卵巢、乳腺、結腸、或前列腺的癌和腺癌的方法，其特徵在於，該方法包括給所需哺乳動物施用藥物有效量的權利要求1的化合物，其中G2是C＝S，或其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發明提供了通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽,它們是黃體酮受體的促效劑和拮抗劑,式中:R
文檔編號A61K31/4704GK1349508SQ00807079
公開日2002年5月15日 申請日期2000年5月1日 優先權日1999年5月4日
發明者張普文, A·芬森, E·A·捷烈弗柯, J·E·弗羅貝爾, J·P·愛德華茲, T·K·瓊斯, C·M·特格利, 智林 申請人:美國家庭用品有限公司, 萊加製藥公司