一種鼻腔噴霧劑的製作方法

2023-09-12 03:08:40 2

專利名稱：一種鼻腔噴霧劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種以氫溴酸東茛菪鹼為主藥，並主要作為抗運動病的藥物，屬藥品
領域，具體指一種氫溴酸東茛菪鹼鼻腔噴霧劑。
背景技術：
運動病是指因反覆的成角度的和直線加速及減速運動所致的噁心，嘔吐及有關症 狀。它包括有暈船病、暈飛機病、暈汽車和暈火車病、搖擺或旋轉所致的頭暈病以及空間運 動病(太空適應症候群)。運動病的主要原因是運動對前庭器官的過度剌激。個體易感性 的差異很大。從迷路到延髓嘔吐中樞的傳入途徑尚不清楚，但運動病僅發生於聽神經和小 腦前束未受損的人。視覺剌激(如移動的地平線)、通風不良(煙燻、吸菸、一氧化碳)和精 神因素(恐懼，憂慮)常可與運動一起作用促發運動病的發作。 運動病常用的非處方藥有茶苯海明(乘暈寧)片，口服每次25-50毫克，於乘機、 車、船前半小時服用；鹽酸地芬尼多片；氫溴酸東茛菪鹼貼片。中成藥非處方藥有清涼油； 仁丹；十滴水等。隨著醫藥技術的發展，氫溴酸東茛菪鹼製劑作為一種較為有效的防治運動 病的新藥，已逐步被醫藥界所推薦。目前，國內用於防治運動病的氫溴酸東茛菪鹼製劑，其 非處方藥劑型限定為片劑0. 3mg ;貼片劑1. 5mg/貼或1. 2mg/貼，每次1. 2mg或1. 5mg， 於乘飛機、車、船前5 6小時貼於耳後無發皮膚處，成人每次1貼，兒童每次3/4貼，10歲 以下每次1/2貼。國內生產企業有上海禾豐製藥有限公司、浙江省餘姚第二製藥廠、鄭州市 新鄭製藥股份有限公司、廣州第十製藥廠、成都製藥一廠等。韓國進口的有金瑪特止暈貼劑 Kimit-Patch每片含主要成分氫溴酸東茛菪鹼1. 5毫克。 上述這些藥品雖在防治運動病方面具有一定的效果，特別是以氫溴酸東茛菪鹼為 主要成分的各種劑型的藥物，但現有的藥物均採用口服或外敷(或貼)的方式給藥，從而具 有藥效起效慢、口服時易因嘔吐而喪失藥效以及使用成本較高、攜帶、使用不方便等不足。 為此，人們開始研究以氫溴酸東茛菪鹼為主要成分地鼻腔給藥方式的新型抗運動病藥，充 分利用鼻腔給藥可避免肝臟首過效應，吸收快，生物利用度高的特點。如美國Nastech公司 研製的氫溴酸東茛菪鹼鼻腔噴霧劑，可預防和治療運動病，在一項三期臨床預性研究中，短 期航海者使用本品後暈動病的發作明顯少於使用安慰劑者(發作率分別為29%和69% )， 作用時間可持續6 8小時。目前該品正在美國的NDA審評中技術內容尚未公開；深圳市 嘉軒醫藥科技發展有限公司研製的"氫溴酸東茛菪鹼鼻腔粉霧劑"已向國家食品藥品監督 管理局申請臨床研究(受理號X0305602)，自2004年11月開始在國家食品藥品監督管理 局藥品審評中心審評。前者尚在研究之中，後者則存在著粉霧劑的剌激性較液態噴霧劑大， 而且粉霧劑的給藥劑量不易精確掌握等不足。

發明內容
本發明的目的就在於提供一種技術成熟、使用方便、效果顯著的氫溴酸東茛菪鹼 鼻腔噴霧劑，以通過採用療效顯著的氫溴酸東茛菪鹼為主要成分，並充分利用鼻腔給藥可
3避免肝臟首過效應，吸收快，生物利用度高的特點，採用鼻腔噴霧方式，從而有效地克服現 有技術不足，達到藥物起效快、不會因嘔吐而喪失藥效以及便用成本較低、攜帶、便用方便 的目的。同時通過優選適當的穩定劑和防腐劑，並在製備過程中控制相應的pH值，從而保 證氫溴酸東茛菪鹼水溶液的穩定性。 —種氫溴酸東茛菪鹼鼻腔噴霧劑，該噴霧劑主要包含有氫溴酸東茛菪鹼和溶劑， 其特徵在於在上述氫溴酸東茛菪鹼溶液中加入了穩定劑、防腐劑以及等滲調節劑，該噴霧 劑配方中各成分的濃度(g/100ml)為氫溴酸東茛菪鹼0. 1 0. 8，穩定劑3 35，防腐劑 0 0. 5，等滲調節劑0. 1 6，該溶液的pH值為2 7。 上述穩定劑是指EDTA、 EDTA-2Na、丙二醇、丙三醇、甘露醇、聚乙二醇、山梨醇中 的一種或多種，上述防腐劑是指苯扎氯銨、苯扎溴銨、三氯叔丁醇、醋酸氯己啶、硫柳汞、 乙醇中的一種或多種，等滲調節劑是指氯化鈉、葡萄糖。氫溴酸東茛菪鹼(Hydrobromide Scopolamine)為無色結晶或白色結晶性粉末，無臭，微有風化性。在水中易溶，在乙醇中略 溶；在氯仿中極微溶，在乙醚中不溶，熔點為195°C 199t:，熔融時同時分解。由於其化學 結構為6 13 ， 7 13 -環氧-1 a H， 5 a H-託烷-3 a -醇(_)託品酸酯氫溴酸鹽三水合物，故其水 溶液不穩定，易被水解，造成貯存過程中有關物質增加，藥效降低。本發明將氫溴酸東茛菪 鹼配製為水溶液，並使其穩定，通過霧狀液滴由鼻腔給藥而作用於全身，用於防治運動病。
為了保證藥品質量在有效期內合格，除貯存中避免高溫和光照外，在製備過程控 制pH值，更重要的是處方中加入了穩定劑和防腐劑。穩定性是反映藥物製劑質量的重要指 標之一。為保障病人用藥安全有效，製劑在貯存期內應能保證質量穩定，藥效恆定。因此 正確選用輔料對於提高製劑的穩定性十分重要。其化學的不穩定因素為在酸性、鹼性及 受熱條件下易水解，需加入穩定劑，通過多次試驗，本發明選用EDTA、EDTA-2Na，丙二醇、丙 三醇、甘露醇、聚乙二醇、山梨醇作為穩定劑，以上穩定劑可單獨使用，也可以搭配應用；影 響藥物製劑穩定性的因素包括化學的，物理的和生物的三方面，液體製劑容易為微生物汙 染，需加入防腐劑，本發明選用苯扎氯銨、苯扎溴銨、三氯叔丁醇、醋酸氯己啶、硫柳汞、乙 醇作為防腐劑，以上防腐劑可單獨使用，也可以搭配應用；為了更好地發揮藥效，在噴霧劑 中還加入了等滲調節劑氯化鈉、葡萄糖中的一種，並採用水、生理鹽水、極性溶媒作為溶劑。
氫溴酸東茛菪鹼水溶液pH值為4. 0 5. 5。鼻腔黏膜的pH值為5. 5 6. 5，所以 鼻腔用製劑的pH值也應在此範圍內，一般不超過7. 0。為了增加氫溴酸東茛菪鹼的穩定性 和鼻腔的吸收，減小對鼻腔的剌激性，故配製氫溴酸東茛菪鹼鼻腔噴霧劑溶液的PH值應為 4. 0 6. 5。 在上述配方中，更好的配方是各成分的濃度(g/100ml)為氫溴酸東茛菪鹼O. 2 0. 4，穩定劑8 25，防腐劑0. 004 0. Ol，等滲調節劑O. 45 5. 0，該溶液的pH值為4. 0 6. 5。 本品為抗膽鹼藥，除了對呼吸系統有較強的興奮作用外，對中樞神經系統一般只 表現抑制作用，故可作為鎮靜劑，常用於抗運動病(如暈車、暈船等)，對妊娠嘔吐、放射病 嘔吐也有一定療效。此外，還可用於狂躁性精神病；搶救重型流行性乙型腦炎呼吸衰竭等。
本發明的氫溴酸東茛菪鹼鼻腔噴霧劑，是氫溴酸東茛菪鹼的滅菌水溶液，性狀為 無色澄明液體，PH值為4. 5 6. 5，規格為3mg/lml每噴0. 3mg/0. lml。
本發明的氫溴酸東茛菪鹼鼻腔噴霧劑的配製工藝為
①.稱取處方量的等滲調節劑溶於900ml蒸餾水； ②.取處方量的液體穩定劑與①液混勻； ③.稱取處方量的固體穩定劑溶於②液； .稱取處方量的防腐劑溶於③液； ⑤.將 液過濾；.稱取處方量的氫溴酸東茛菪鹼溶於⑤液； ⑦.測定⑥液pH值，並用0. lmol/L HC1調pH " 5 ; ⑧.用0. 2 ii微孔濾膜過濾； ⑨.分裝在已滅菌的計量的鼻腔噴霧容器內。 本發明的氫溴酸東茛菪鹼鼻腔噴霧劑，在工藝上解決了氫溴酸東茛菪鹼水溶液不 穩定的關鍵技術；在包裝上採用小劑量包裝，裝量為2. 5ml，並根據亞州人的特點，將劑量 確定為0. 3mg/0. lml ;採用精密定量噴咀，每噴0. lml，小劑量的包裝使成本及市場價格均 下降，可為廣大群眾所接受。本品具有起效快，生物利用度高，安全，攜帶及使用方便。與口 服藥比較不會因嘔吐而喪失藥效；與貼片劑比較則有起效迅速，價格便宜等優點，本發明藥 品有著廣泛的市場前景及社會效益。
具體實施例方式 實施例1 : 氫溴酸東莨菪鹼2.0g，氯化鈉8. lg，甘露醇50.0g，丙二醇100ml，醋酸氯己定 0. lg，注射用水加至1000ml，配製工藝如上所述。
實施例2 : 氫溴酸東莨菪鹼3. Og，氯化鈉7. 2g，甘露醇50. Og，丙二醇200ml ，苯扎氯銨0. 05g
注射用水加至1000ml，配製工藝如上所述。
實施例3 : 氫溴酸東莨菪鹼4. Og，氯化鈉4. 5g，山梨醇30g，丙三醇50ml，硫柳汞0. 02g，苯扎 氯銨0. 02g 注射用水加至1000ml，配製工藝如上所述。
權利要求
一種鼻腔噴霧劑，其特徵在於，組成為氫溴酸東莨菪鹼，甘露醇和丙二醇，苯扎氯銨，氯化鈉，鹽酸及注射用水，其中各成分的濃度g/1000ml為氫溴酸東莨菪鹼3.0，甘露醇50.0，苯扎氯銨0.05，氯化鈉7.2，其中1000ml噴霧劑中，丙二醇加入量為200ml，用0.1mol/L的鹽酸調節pH值為5。
全文摘要
本發明涉及一種主要作為抗運動病的藥物，具體指一種氫溴酸東茛菪鹼鼻腔噴霧劑，組成為氫溴酸東莨菪鹼，甘露醇和丙二醇，苯扎氯銨，氯化鈉，鹽酸及注射用水，其中各成分的濃度g/1000ml為氫溴酸東莨菪鹼3.0，甘露醇50.0，苯扎氯銨0.05，氯化鈉7.2，其中1000ml噴霧劑中，丙二醇加入量為200ml，用0.1mol/L的鹽酸調節pH值為5。本發明除了對呼吸系統有較強的興奮作用外，對中樞神經系統一般只表現抑制作用，故可作為鎮靜劑，常用於抗運動病(如暈車、暈船等)，對妊娠嘔吐、放射病嘔吐也有一定療效。此外，還可用於狂躁性精神病；搶救重型流行性乙型腦炎呼吸衰竭等。
文檔編號A61K47/26GK101780061SQ20101013127
公開日2010年7月21日 申請日期2010年3月24日 優先權日2010年3月24日
發明者朱秀青 申請人:朱秀青