一種穩定的頭孢呋辛鈉及其製備方法
2023-08-13 10:56:26 1
專利名稱：：一種穩定的頭孢呋辛鈉及其製備方法
技術領域：
：本發明屬於醫藥
技術領域：
，涉及到一種穩定的頭孢呋辛鈉(Cefuroximesodium)即(6R,7R)-7-[[2-呋喃基(順-甲氧基亞氨基)乙醯基]氨基]-3-氨基甲醯基氧甲基頭孢-3-烯-4-羧酸鈉及其製備方法。
背景技術：
：頭孢呋辛是屬於第二代的高效、安全、廣譜的半合成頭孢菌素。自從英國Glaxo公司1975年開發上市以來，由於其對大多數產P-內醯胺酶致病菌引起的感染有卓越療效，在體內不被肝臟代謝而以原形經腎臟從尿中排洩的良好的藥動學和安全性，目前臨床應用廣泛，尤其是用於治療革蘭氏陰性菌感染。頭孢呋辛由下式表徵它是以鈉鹽通過靜脈注射或肌肉注射給藥。頭孢呋辛鈉產品普遍存在穩定性差的問題，主要體現在顏色變化較快方面，而含量和雜質變化並不明顯。其顏色變化快的問題，目前已引起越來越多的醫生和生產廠家的高度重視。引起變化的原因有可能是殘留的頭孢呋辛引起，因為頭孢呋辛在真空和5。C的條件下放置30天後變色明顯。製備工藝中引入的雜質也有可能是造成頭孢呋辛鈉穩定性差(顏色變化快)的原因。國內有人研究了頭孢呋辛鈉的降解機理，認為在鹼性環境下，3-內醯胺環和3位側鏈易水解形成頭孢菌素氨基化合物(頭孢呋辛鈉的氨解研究，中國熱帶醫學2007年第7巻第10期，陳兆坤、胡昌勤、沈永嘉)。另外，現有技術所生產的頭孢呋辛鈉原料存在一個現象頭幾天存放，其pH有一個突躍，即先升後降，再趨於平穩，相應地，其顏色也是前期變化快，後變化緩慢。頭孢呋辛鈉的這種不穩定性也引起了各方的重視。目前製備符合藥典要求的頭孢呋辛鈉的方法主要有以下4種1、頭孢呋辛以水與丙酮的混合溶劑溶解，以活性炭脫色，脫色液中加入轉鈉劑乳酸鈉與醋酸鈉或異辛酸鈉與醋酸鈉等進行沉澱結晶得到頭孢呋辛鈉。(國際專利號WO2004/050663A2，ANIMPROVEDPROCESSFORTHEPREPARATIONOFCEFUR0XIMESODIUM,DESHPANDE，Pandurang，Balwant,etal.17June2004(17.06.2004))2、頭孢呋辛鈉粗品在水中溶解，活性炭脫色，滴加丙酮、異丙醇等與水互溶的有機溶劑沉澱出頭孢呋辛鈉(CN101054386A,蔡中文，李明川，楊軍，2007年)。3、頭孢呋辛與乙腈形成溶劑化物再按1所述方法得到頭孢呋辛鈉(CN1861608A,頭孢呋辛酸的結晶性溶劑化物，M，澤諾尼，A'G'卡塔尼奧，2006年)。4、頭孢呋辛與N、N'-二苄基乙二胺成鹽，在水、有機溶劑丙酮、甲醇、乙腈、四氫呋喃等存在下，經鈉型陽離子交換樹脂或常規轉鈉劑得到頭孢呋辛鈉(CN101157697A,頭孢呋辛二苄基乙二胺鹽及其製備方法及其應用，張黎輝，葉澄海，2007年)。方法2對頭孢呋辛鈉的純度要求比較高，因為頭孢呋辛鈉在水中去除雜質和脫色效果較差，目前極少採用。方法3存在乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈等殘留溶劑的風險。以此法製備頭孢呋辛乙腈溶劑化物時需大量乙酸乙酯、二氯甲垸，並且這些有機溶劑需真空濃縮，然後用大量乙腈稀釋，大規模工業化生產目前還沒有採用這種方法。方法4可取之處是製備的頭孢呋辛鈉中有關物質含量相對較低。但是由於樹脂法轉鈉時，水在水-甲醇-丙酮溶劑體系中比例大於15%，頭孢呋辛鈉的收率明顯偏低，大規模工業化生產不具備成本優勢，而且該法工藝較為繁瑣。方法l是目前絕大多數廠家生產頭孢呋辛鈉的方法。該法路線簡潔，收率較高，生產成本最低。但是目前普遍的問題是製得的頭孢呋辛鈉穩定性(主要是顏色方面)不盡人意。另外，現有技術中有機溶劑均選用丙酮，單一丙酮對頭孢呋辛溶解效果仍不理想，有的就加助溶劑異丙醇、乙腈，但仍不理想，水和丙酮用量大，總溶劑量和水量大造成後處理難度大，成本高。而且，現有技術所生產的頭孢呋辛鈉原料存在一個現象頭幾天存放，其pH有一個突躍，即先升後降，再趨於平穩，相應地，其顏色也是前期變化快，後變化緩慢。頭孢呋辛鈉的這種不穩定性引起了各方的重視。
發明內容本發明的目的之一是提供一種穩定的頭孢呋辛鈉，它的色澤穩定性好。本發明的又一個目的是提供一種穩定的頭孢呋辛鈉的製備方法，它殘留溶劑極少，產品色澤好且穩定性好，收率高，減少了水及總溶劑用量，有利幹生產，降低成本。本發明的技術解決方案是-一、本發明的一種穩定的頭孢呋辛鈉，其成分是(a)頭孢呋辛鈉；(b)—種或者是不少於二種組合的藥用穩定劑。以上所述的穩定劑是檸檬酸相應鹽，亞硫酸相應鹽，或者是磷酸相應鹽中的一種或者是不少於二種的組合。本發明所述的檸檬酸相應鹽是檸檬酸氫鹽、檸檬酸二氫鹽或者是擰檬酸鹽;亞硫酸相應鹽是亞硫酸氫鹽或者是亞硫酸鹽；磷酸相應鹽是磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽或者是磷酸鹽。以上所述的穩定劑以其相應酸形式計算的質量是0.01%5%，優選為0.2%2%。二、本發明之製備方法的技術方案包含以下步驟1、將頭孢呋辛和相應酸溶解於含有水和與水互溶的有機溶劑的混合溶液中。2、往步驟1所得混合溶液中加入活性炭作脫色處理，過濾並洗炭，收集濾液。3、將轉鈉劑溶液與步驟2所得濾液混合，沉澱析出結晶。4、收集沉澱，洗滌，真空千燥後即得穩定的頭孢呋辛鈉。上述步驟1中，相應酸為擰檬酸、或亞硫酸、或磷酸中的一種或多種；頭孢呋辛溶解體系中所用的與水互溶的有機溶劑為乙醇/丙酮，或甲醇/乙醇/丙酮，或甲醇/丙酮；上述步驟3中，轉鈉劑為乳酸鈉，乳酸鈉與頭孢呋辛的摩爾比為0.93:1，優選為12:1。上述步驟4中，所得的穩定的頭孢呋辛鈉中含有穩定劑擰檬酸相應鹽、或亞硫酸相應鹽、或磷酸相應鹽中的一種或多種。本技術方案中甲醇、乙醇的加入有助於頭孢呋辛的溶解，而且能夠減少水和丙酮的用量，使總溶劑量和水量降到最少，減少了成本，同時增加了收率，利於生產，而且本發明所製備的穩定的頭孢呋辛鈉並沒有出現pH突躍的現象，色澤穩定性也很好。如下表1所示，在25t:土2。C，RH60%±10%的條件下，對頭孢呋辛鈉進行前期pH與顏色監測，可以看出現有技術產品(如"技術背景"所述之方法l:頭孢呋辛以水與丙酮的混合溶劑溶解，以活性炭脫色，脫色液中加入轉鈉劑乳酸鈉與醋酸鈉或異辛酸鈉與醋酸鈉等進行沉澱結晶出頭孢呋辛鈉)第5天起出現pH急升現象，相應地顏色加深，而本發明產品沒有此現象，pH與顏色均穩定。表l頭孢呋辛鈉前期pH與顏色監測(25°C±2°C，RH60%±10%)tableseeoriginaldocumentpage7注溶液顏色Y1、Y2、Y3……表示《中國藥典》2005版附錄"溶液顏色檢査法"所述的黃色標準比色液1號、2號、3號……，分Y1Y10號，號數越大顏色越深。如下表2所示，在25。C士2。C，相對溼度60%土10%的條件下，本發明所製得的產品與現有技術產品同時進行穩定性試驗對比，從結果看，本發明所製得的產品的色澤穩定性優於現有上市產品，且含量和雜質方面與現有上市產品無明顯差異。表2頭孢呋辛鈉產品的穩定性試驗(25°C±2°C，RH60°/。±10%)檢測結果tableseeoriginaldocumentpage7品6個月類白色結晶性粉末澄清<Y67.63.094.500.30本發明的優點是用本發明的製備方法製備的穩定的頭孢呋辛鈉穩定性好，收率高，減少了水及總溶劑用量，有利於生產，降低成本。具體實施例方式實施例1將0.35g檸檬酸溶解於4ml水、25ml95%乙醇和120ml丙酮的混合溶液中，加入頭孢呋辛10g，攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用適量丙酮洗炭，合併濾液與洗炭液，控溫4(TC，將5g70%乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合併液中，加畢，繼續攪拌30分鐘，過濾、收集、洗滌結晶，在45。C下真空乾燥，即得穩定的頭孢呋辛鈉10.30g，收率97.9%。實施例2將0.05g檸檬酸溶解於4ml水、10ml甲醇、20ml95%乙醇和100ml丙酮的混合溶液中，加入頭孢呋辛10g，攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用適量丙酮洗炭，合併濾液與洗炭液，控溫4(TC，將7.5g70y。乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合併液中，加畢，繼續攪拌30分鐘，過濾、收集、洗滌結晶，在45。C下真空乾燥，即得穩定的頭孢呋辛鈉10.25g，收率97.4%。實施例3將0.2g檸檬酸溶解於4ml水、10ml甲醇和120ml丙酮的混合溶液中，加入頭孢呋辛10g，攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用適量丙酮洗炭，合併濾液與洗炭液，控溫40°C,將10g70%乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合併液中，加畢，繼續攪拌30分鐘，過濾、收集、洗滌結晶，在45C下真空乾燥，即得穩定的頭孢呋辛鈉10.34g，收率98.8%。實施例4將O.Olg檸檬酸與0.35ml亞硫酸溶解於4ml水、25ml95%乙醇和120ml丙酮的混合溶液中，加入頭孢呋辛10g，攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用適量丙酮洗炭，合併濾液與洗炭液，控溫4(TC，將3.5§70%乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合併液中，加畢，繼續攪拌30分鐘，過濾、收集、洗滌結晶，在45t:下真空乾燥，即得穩定的頭孢呋辛鈉10.20g，收率97.0%。實施例5將0.05g擰檬酸與0.05ml亞硫酸溶解於4m水、10ml甲醇、20ml95%乙醇和100ml丙酮的混合溶液中，加入頭孢呋辛10g，攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用適量丙酮洗炭，合併濾液與洗炭液，控溫4(TC，將5g70%乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合併液中，加畢，繼續攪拌30分鐘，過濾、收集、洗滌結晶，在45'C下真空乾燥，即得穩定的頭孢呋辛鈉IO.28g，收率97.7%。實施例6將0.2g檸檬酸與0.2ml亞硫酸溶解於4ml水、10ml甲醇和120ml丙酮的混合溶液中，加入頭孢呋辛10g，攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用適量丙酮洗炭，合併濾液與洗炭液，控溫4(TC，將10g70%乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合併液中，加畢，繼續攪拌30分鐘，過濾、收集、洗滌結晶，在45。C下真空乾燥，即得穩定的頭孢呋辛鈉10.32g,收率98.1%。實施例7將0.05g檸檬酸與0.23ml磷酸溶解於4ml水、25ml95%乙醇和120ml丙酮的混合溶液中，加入頭孢呋辛10g，攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用適量丙酮洗炭，合併濾液與洗炭液，控溫4(TC，將3.,&70%乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合併液中，加畢，繼續攪拌30分鐘，過濾、收集、洗滌結晶，在45'C下真空乾燥，即得穩定的頭孢呋辛鈉10.26g，收率97.5%。9實施例8將0.2g擰檬酸與0.03ml磷酸溶解於4ml水、10ml甲醇、20ml95%乙醇和100ml丙酮的混合溶液中，加入頭孢呋辛10g，攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用適量丙酮洗炭，合併濾液與洗炭液，控溫4(TC，將7.5g70%乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合併液中，加畢，繼續攪拌30分鐘，過濾、收集、洗滌結晶，在45'C下真空乾燥，即得穩定的頭孢呋辛鈉10.31g，收率98.0%。實施例9將0.35g檸檬酸與0.13ml磷酸溶解於4ml水、10ml甲醇和120ml丙酮的混合溶液中，加入頭孢呋辛10g，攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用適量丙酮洗炭，合併濾液與洗炭液，控溫4(TC，將5g70。/。乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合併液中，加畢，繼續攪拌30分鐘，過濾、收集、洗滌結晶，在45"下真空乾燥，即得穩定的頭孢呋辛鈉10.35g，收率98.4%。實施例10將0.05ml亞硫酸、4ml水、25ml95%乙醇和120ml丙酮混合均勻，加入頭孢呋辛10g，攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用適量丙酮洗炭，合併濾液與洗炭液，控溫40°C，將3.5g70%乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合併液中，加畢，繼續攪拌30分鐘，過濾、收集、洗滌結晶，在45。C下真空乾燥，即得穩定的頭孢呋辛鈉10.27g，收率97.6%。實施例11將0.2ml亞硫酸、4ml水、10ml甲醇、20ml95%乙醇和100ml丙酮混合均勻，加入頭孢呋辛10g，攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用適量丙酮洗炭，合併濾液與洗炭液，控溫4(TC，將7.5g7(m乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合併液中，加畢，繼續攪拌30分鐘，過濾、收集、洗滌結晶，在45。C下真空乾燥，即得穩定的頭孢呋辛鈉10.21g，收率97.4%。實施例12將0.35ml亞硫酸、4ml水、10ml甲醇和120ml丙酮混合均勻，加入頭孢呋辛10g，攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用適量丙酮洗炭，合併濾液與洗炭液，控溫4(TC，將10g7(m乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合併液中，加畢，繼續攪拌30分鐘，過濾、收集、洗滌結晶，在45"C下真空乾燥，即得穩定的頭孢呋辛鈉10.31g，收率98.8%。實施例13將0.05ml亞硫酸、0.13mi磷酸、4ml水、25ml95%乙醇和120ml丙酮混合均勻，加入頭孢呋辛10g，攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用適量丙酮洗炭，合併濾液與洗炭液，控溫4CTC，將3.5g70%乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合併液中，加畢，繼續攪拌30分鐘，過濾、收集、洗滌結晶，在45。C下真空乾燥，即得穩定的頭孢呋辛鈉10.33g，收率98.2%。實施例14將0.2ml亞硫酸、0.23ml磷酸、4ml水、10ml甲醇、20ml95。/。乙醇和100ml丙酮混合均勻，加入頭孢呋辛10g，攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用適量丙酮洗炭，合併濾液與洗炭液，控溫4(TC，將7.5g70。/。乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合併液中，加畢，繼續攪拌30分鐘，過濾、收集、洗滌結晶，在45。C下真空乾燥，即得穩定的頭孢呋辛鈉10.35g，收率98.4%。實施例15將0.35ml亞硫酸、0.03ml磷酸、4ml水10ml甲醇和120ml丙酮混合均勻，加入頭孢呋辛10g，攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用11適量丙酮洗炭，合併濾液與洗炭液，控溫4(TC，將10g70。Z。乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合併液中，加畢，繼續攪拌30分鐘，過濾、收集、洗滌結晶，在45t:下真空乾燥，得頭孢呋辛鈉10.35g，收率98.4%。實施例16將0.03ml磷酸、4ml水、25ml95%乙醇和120ml丙酮混合均勻，加入頭孢呋辛10g,攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用適量丙酮洗炭，合併濾液與洗炭液，控溫4(TC，將3.5g70°/。乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合併液中，加畢，繼續攪拌30分鐘，過濾、收集、洗滌結晶，在45。C下真空乾燥，即得穩定的頭孢呋辛鈉10.25g，收率97.4%。實施例17將0.13ml磷酸、4ml水、10ml甲醇、20ml95%乙醇和100ml丙酮混合均勻，加入頭孢呋辛10g，攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用適量丙酮洗炭，合併濾液與洗炭液，控溫4(TC，將7.5g70y。乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合併液中，加畢，繼續攪拌30分鐘，過濾、收集、洗滌結晶，在45'C下真空乾燥，即得穩定的頭孢呋辛鈉10.26g，收率97.5%。實施例18將0.23ml磷酸、4ml水、10ml甲醇和120ml丙酮混合均勻，加入頭孢呋辛10g，攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用適量丙酮洗炭，合併濾液與洗炭液，控溫40。C，將10g70%乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合併液中，加畢，繼續攪拌30分鐘，過濾、收集、洗滌結晶，在45。C下真空乾燥，即得穩定的頭孢呋辛鈉10.38g，收率98.7%。實施例19將0.05g檸檬酸、0.35ml亞硫酸、0.13ml磷酸、4ml水、25ml95Q/。乙醇和120ml丙酮混合均勻，加入頭孢呋辛10g，攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用適量丙酮洗炭，合併濾液與洗炭液，控溫40。C，將3.5g70%乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合併液中，加畢，繼續攪拌30分鐘，過濾、收集、洗滌結晶，在45'C下真空乾燥，即得穩定的頭孢呋辛鈉10.35g，收率98.4%。實施例20將0.2g擰檬酸、0.2ml亞硫酸、0.23ml磷酸、4ml水、10ml甲醇、20ml95%乙醇和100ml丙酮混合均勻，加入頭孢呋辛10g，攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用適量丙酮洗炭，合併濾液與洗炭液，控溫4(TC，將7.5g70%乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合併液中，加畢，繼續攪拌30分鐘，過濾、收集、洗滌結晶，在45。C下真空乾燥，即得穩定的頭孢呋辛鈉10.35g，收率98.4%。實施例21將0.35g檸檬酸、0.05ml亞硫酸、0.03ml磷酸、4ml水、10ml甲醇和120ml丙酮混合均勻，加入頭孢呋辛10g，攪拌至溶清，加入活性炭0.6g攪拌30分鐘，過濾除炭，用適量丙酮洗炭，合併濾液與洗炭液，控溫4(TC，將10g70%乳酸鈉與50ml乙醇和10ml丙酮的溶液攪拌加入到上述合併液中，加畢，繼續攪拌30分鐘，過濾、收集、洗漆結晶，在45t下真空乾燥，即得穩定的頭孢呋辛鈉10.40g，收率99.0%。權利要求1、一種穩定的頭孢呋辛鈉，其成分是(a)頭孢呋辛鈉；(b)一種或者是不少於二種組合的藥用穩定劑。2、如權利要求1所述，其特徵在於穩定劑是檸檬酸相應鹽，亞硫酸相應鹽，或者是磷酸相應鹽中的一種或者是不少於二種的組合。3、如權利要求2所述，其特徵在於檸檬酸相應鹽是檸檬酸氫鹽、擰檬酸二氫鹽或者是檸檬酸鹽；亞硫酸相應鹽是亞硫酸氫鹽或者是亞硫酸鹽；磷酸相應鹽是磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽或者是磷酸鹽。4、如權利要求2或3所述，其特徵在於穩定劑以其相應酸形式計算的質量是0.01%5%。5、如權利要求2或3所述，其特徵在於穩定劑以其相應酸形式計算的質量是0.2%2%。6.—種製備如權利要求1所述的穩定的頭孢呋辛鈉的方法，其特徵在於先採用與水互溶的有機溶劑與水的混合溶液溶解頭孢呋辛和穩定劑相應酸再用乳酸鈉將頭孢呋辛轉為頭孢呋辛鈉，同時使相應酸轉為相應的鈉鹽形式的穩定劑，從而使產品成為如權利要求1所述的穩定的頭孢呋辛鈉。7.如權利要求6所述，其特徵在於與水互溶的有機溶劑為乙醇/丙酮，或甲醇/乙醇/丙酮，或甲醇/丙酮。8.如權利要求6所述，其特徵在於的穩定劑相應的酸為檸檬酸、亞硫酸，或磷酸中的一種或不少於二種的組合。9.如權利要求6所述，其特徵在於乳酸鈉為轉鈉劑，其與頭孢呋辛的摩爾比為0.93:1。10.如權利要求6所述，其特徵在於乳酸鈉為轉鈉劑，其與頭孢呋辛的摩爾比為12:1。全文摘要本發明涉及一種穩定的頭孢呋辛鈉及其製備方法，用於製藥，它公開了其成分是(a)頭孢呋辛鈉；(b)一種或者是不少於二種組合的藥用穩定劑，製造方法是採用與水互溶的有機溶劑與水的混合溶液溶解頭孢呋辛和相應酸，再用乳酸鈉將頭孢呋辛轉為頭孢呋辛鈉，同時使相應酸轉為相應的鹽的穩定劑。本發明的優點是用本發明的製備方法製備的穩定的頭孢呋辛鈉穩定性好，收率高，減少了水及總溶劑用量，有利於生產，降低成本。文檔編號C07D501/34GK101475579SQ200910036828公開日2009年7月8日申請日期2009年1月20日優先權日2009年1月20日發明者司徒小燕,周華安,青文,譚勝連申請人:廣州白雲山天心製藥股份有限公司