治療血管疾病的方法
2023-09-17 21:15:20 2
專利名稱：治療血管疾病的方法
技術領域：
本發明涉及醫學科學，特別是用活化的蛋白C治療血管疾病。
背景技術：
蛋白C是一種絲氨酸蛋白酶和天然的抗凝劑，它通過在凝血級聯中滅活因子Va和VIIIa從而在體內平衡的調節中扮演重要角色。人蛋白C主要在肝臟進行體內合成，形式為461個胺基酸組成的單個多肽。此前體分子進行多步翻譯後修飾，包括1)將含42個胺基酸的信號序列裂解；2)由單鏈酶原的155位蛋白水解除去賴氨酸殘基，在156位上蛋白水解除去精氨酸殘基，製備雙鏈形式的分子(即155個胺基酸殘基的輕鏈通過二硫橋連接在含絲氨酸蛋白酶的262個胺基酸殘基組成的重鏈上)；3)對簇聚在輕鏈的頭42個胺基酸中的9個穀氨酸殘基進行維生素K依賴性的羧基化，得到9個γ-羧基穀氨酸殘基；及4)在四個位點(一個在輕鏈中，三個在重鏈中)連接碳水化合物。該重鏈含有構建良好的，Asp 257、His 211和Ser 360的絲氨酸蛋白酶三聯體。最後，在鈣離子的存在下，此循環的雙鏈酶原被磷脂表面上的凝血酶體內活化。除去重鏈N末端的十二肽導致活化，產生具有酶活性的活化蛋白C(aPC)。
與其它蛋白質相聯繫，蛋白C可能作為最重要的凝血負調節物。換言之，蛋白C酶系統代表了抗凝的主要生理機制。
凝血系統最好看作鏈反應，其中酶原連續活化為活性絲氨酸蛋白酶，最後產生酶凝血酶，該酶通過有限的蛋白水解將血漿纖維蛋白原轉變為不溶性膠纖維蛋白。凝血級聯中的兩個關鍵為通過凝血因子IXa將凝血因子X轉變為Xa，以及通過凝血因子Xa將凝血酶原轉變為凝血酶。這兩個反應都發生在細胞表面，尤其是在血小板表面。這兩個反應都需要輔因子。主要的輔因子因子V和因子VIII以相對無活性的前體形式在該系統中循環，但是當頭幾個凝血酶分子形成時，凝血酶循環回來並通過有限的蛋白水解活化這些輔因子。這些活化的輔因子Va和VIIIa通過約五個數量級放大加速凝血酶原向凝血酶及因子X向因子Xa的轉化。活化的蛋白C絕大多數情況下優選兩種血漿蛋白底物，對其進行水解和不可逆的破壞。這些血漿蛋白底物為凝血因子Va和VIIIa的活化形式。活化的蛋白C只最小程度地降解無活性的前體，凝血因子V和VIII。在狗體內，已表明活化的蛋白C極劇增加主要生理纖維蛋白分解酶、組織纖溶酶原激活物(tPA)的循環濃度。體外試驗表明活化的蛋白C提高人全血中纖維蛋白的溶解。因此，活化的蛋白C代表了人體內纖維蛋白溶解的重要助手。
今天，對血管梗塞包括栓塞性中風的有效治療手段很少。用tPA治療，如果在中風發作3小時內使用，最近已得到FDA的同意。用肝素或口服抗凝劑治療中風，雖然偶爾有利，但是要冒血液流進梗塞的腦部的高度風險。
Griffin等在美國專利5084274中提出用重組aPC(r-aPC)治療狒狒模型的血管梗塞或血栓栓塞。Griffin要求保護的治療栓塞性梗塞的劑量水平為0.2mg/kg/小時至1.1mg/kg/小時。但是，申請人發現這些劑量水平顯著地超出了r-aPC的生理毒性範圍。例如，對非人類靈長類動物的預臨床毒理學研究表明r-aPC進行96小時輸液的安全值限制在最高劑量為0.05mg/kg/小時左右。因此，Griffin等教導的最低劑量即0.2mg/kg/小時是申請人為人類建立的毒性劑量的4倍。因此，即使是Griffin教導的最低劑量也要冒血液流進梗塞的腦部的高度風險，於是惡化了中風伴發的神經性疾病。因此，即使基於Griffin等的教導，也存在確定用aPC治療人動脈血栓形成的有效治療方法的需求。
與上述研究者的教導相反，本申請人發現僅需r-aPC的低劑量治療即可用於治療栓塞性休克。aPC的給藥有利於預防微血管和大血管梗塞性動脈血栓的局部擴展，降低中風導致的神經疾病。
發明概述本發明提出了一種對患有血管梗塞和動脈血栓栓塞疾病的病人進行治療的方法，該方法包括給所述患者使用劑量為約0.01mg/kg/小時至約0.05mg/kg/小時的活化的蛋白C。
本發明還提供了適於連續輸液給藥的單位劑型，其中含有單位劑量容器，該容器中含有約5mg至約20mg的活化的蛋白C，其適於劑量約0.01mg/kg/小時至約0.05mg/kg/小時的給藥。
發明詳述正如本文公開和要求保護的，為了本發明的目的，將下列術語限定如下。
aPC或活化的蛋白C指重組或血漿來源的蛋白C。雖然aPC也可包括具有蛋白C的蛋白水解、醯胺分解、酯分解及生物(抗凝劑或促纖維蛋白溶解)活性的其它種類或衍生物，但是aPC包括並優選人蛋白C。蛋白C衍生物的實例由Gerlitz等的美國專利5453373和Foster等的美國專利5516650描述，它們的全部教導在此作為參考。
APTT-活化的部分促凝血酶原激酶時間。
AU-醯胺分解單元。
HPC-人蛋白C酶原。
MEA-2-氨基乙醇。
tPA-組織纖溶酶原激活物。
r-HPC-重組人蛋白C酶原。
r-aPC-重組活化的蛋白C，體外或體內由活化的蛋白C酶原，或由原核細胞、真核細胞或轉基因動物直接分泌(例如由人腎293細胞以酶原的形式分泌)蛋白C的活化形式產生，然後通過本領域技術人員熟知的技術純化並活化，見Yan的美國專利4981952和Cottingham的WO97/20043，它們全部的教導在此引為參考。
連續輸液—在特定的時間內基本不間斷地連續向血管內注入某種溶液。
快速濃注—以一定的量(稱為bolus)在不超過120分鐘的時間內注射某種藥物。
適於給藥-優選由凍幹aPC製備的、適於以治療劑的形式使用的製劑或溶液。
酶原—蛋白水解酶的酶滅活的前體。本文中使用的蛋白C酶原指分泌的、不論是一個或兩個鏈的蛋白C的滅活形式。
申請人已發現非人類靈長類動物的預臨床研究表明96小時輸入r-aPC的安全值限定在最大劑量為0.05mg/kg/小時左右。當與現有技術相比時這些數據是意想不到的。事實上，基於原來的預臨床和臨床研究，對人來說r-aPC的劑量水平高於上述毒理學研究建立的毒性範圍。
本發明為患有血管梗塞和動脈血栓栓塞疾病的病人提供了治療方法，該方法包括給所述患者使用劑量為約0.01mg/kg/小時至約0.05mg/kg/小時的活化的蛋白C。以低劑量使用活化的蛋白C對治療栓塞性中風而不伴發可能與高劑量有關的出血問題來說是有利的。本發明還說明了在人臨床試驗中如何使用重組的人蛋白C(r-aPC)確定r-aPC的血漿濃度(實施例1)。
本發明還說明了在閉塞性冠狀動脈血栓症的犬模型中靜脈內使用r-aPC對完全閉塞的冠狀動脈再灌注的作用(實施例2)。令人驚奇的是，用r-aPC治療的六隻動物中有5隻顯示了血管再灌注，而就此比較而言，六隻對照動物沒有顯示血管再灌注。
本發明涉及用活化的蛋白C治療血管梗塞或動脈栓塞疾病，包括栓塞性中風、外周動脈血栓形成、來源於心臟或外周動脈的血栓、急性心肌梗塞和冠狀動脈疾病。
按照製備藥用組合物的已知方法可配製aPC。此aPC優選非腸道給藥，以確保它以有效形式轉運到血流中，該給藥通過以連續輸液的方式在約一至約四十八小時內注射適當的劑量來進行。更優選適量的aPC通過連續輸液方式給藥約4至約36小時。更加優選適量的aPC通過連續輸液的方式給藥約12至約24小時。最優選適量的aPC通過連續輸液的方式給藥約24小時。在中風診斷後，aPC的給藥應儘快開始。
aPC的給藥量為約0.01mg/kg/小時至約0.05mg/kg/小時，相當於約20mg/70kg/24小時至約84mg/70kg/24小時。當該劑量水平確定為每24小時的特定劑量時，本領域技術人員會意識到這是指定的劑量水平而不必要限定為24小時輸液，相反可包括不同時間的連續輸液，例如，約一至約四十八小時。更優選aPC的給藥量為約0.01mg/kg/小時至0.04mg/kg/小時(約20mg/kg/24小時至約67mg/70kg/24小時)。而更加優選的aPC給藥量為約0.01mg/kg/小時至0.03mg/kg/小時(約20mg/70kg/24小時至約50mg/kg/小時)。最優選aPC給藥量為約0.024mg/kg/小時(約40mg/70kg/24小時)。
或者，通過在約5分鐘至約30分鐘內以快速濃注的方式注射適當劑量/小時的一部分，接著用適當的劑量連續輸液約23小時至約47小時，這樣得到了在24小時至48小時內的適當的給藥量。
如上所述，上述aPC的劑量水平與Griffin等要求的治療血栓栓塞的劑量範圍0.2mg/kg/小時至11mg/kg/小時形成對比。相反，本文中要求的劑量水平相當於其劑量的十分之一或約0.01mg/kg/小時至約0.05mg/kg/小時。最優選的、治療本文中描述的血栓梗塞的aPC給藥劑量水平為約0.024mg/kg/小時。應著重指出本文中最優選的劑量水平0.024mg/kg/小時比Griffin要求的最低劑量低8倍而比Griffin要求的最高劑量低約44倍。
製備例1製備人蛋白C通過本領域技術人員熟知的技術在人腎293細胞中產生重組的人蛋白C(rHPC)，例如，見Yan的美國專利4981952，將其全部教導在此引為參考。編碼人蛋白C的基因在Bang等的美國專利4775624中公開並要求保護，將其全部教導在此引為參考。用於在293細胞中表達人蛋白C的質粒為質粒pLPC，它公開於Bang等的美國專利4992373，將其全部教導在此引為參考。質粒pLPC的構建也描述於歐洲專利0445939和Grinnell等，1987，Bio/Technology 51189-1192，將它們的全部教導在此引為參考。簡單地說，將此質粒轉染入293細胞，鑑定穩定的轉化體，在無血清的介質中進行傳代培養並生長。發酵後，通過微量過濾得到無細胞的培養基。
用Yan的美國專利4981952的技術的修改方式由培養液中分離人蛋白C，將其全部教導在此引為參考。在其被陰離子交換樹脂(Fast-Flow Q，Pharmacia)吸收前在EDTA中製備澄清的培養基，濃度為4mM。用4倍柱體積的20mM Tris，200mM NaCl，pH 7.4洗滌並用2倍柱體積的20mM Tris，150mM NaCl，pH 7.4洗滌後，用20mMTris，150mM NaCl，10mM氯化鈣，pH 7.4洗脫結合的重組的人蛋白C酶原。用SDS-聚丙烯醯胺凝膠電泳鑑定，洗脫後的洗脫蛋白純度超過95％。
製備此蛋白的3M氯化鈉溶液，然後用疏水作用樹脂(ToyopearlPhenyl 650M，TosoHaas)完成對此蛋白的進一步純化，該樹脂在20mMTris，3M氯化鈉，10mM氯化鈣，pH 7.4中平衡。用2倍柱體積的不含氯化鈣的平衡緩衝液洗滌後，用20mM Tris，pH 7.4洗脫重組的人蛋白C。
通過除去殘餘的鈣離子製備用於活化的洗脫蛋白。將此重組的人蛋白C通過金屬親和柱(Chelex-100，BioRad)除去鈣離子，並再結合於陰離子交換樹脂(Fast Flow Q，Pharmacia)上。這兩種柱按序排列並在20mM Tris，150mM氯化鈉，5mM EDTA，pH 6.5中平衡。加入蛋白後，在從此系列中脫離前，用1倍柱體積的相同緩衝液洗滌Chelex-100柱。在用0.4M氯化鈉，20mM Tris-乙酸鹽，pH 6.5洗脫前用3倍柱體積的平衡緩衝液洗滌此陰離子交換柱。通過UV280nm檢測重組的人蛋白C和重組的活化的蛋白C溶液的蛋白濃度，其消光係數分別為E0.1％＝1.85或1.95。
製備例2重組的人蛋白C的活化在pH 7.5，50mM HEPES存在下，在4℃，將凝血酶偶聯到活化的CH-Sepharose(瓊脂糖凝膠)4B(Pharmacia)上。用約5000單位凝血酶/ml樹脂，在已經填入柱的樹脂上進行此偶聯反應。在加入濃度為0.6ml/l循環溶液的MEA前，將此凝血酶溶液通過此柱循環約3小時。將含有MEA的溶液再循環10-12小時以保證將樹脂上未反應的胺徹底封閉。封閉後，用10倍體積的1M氯化鈉，20mM Tris，pH 6.5洗滌凝血酶偶聯的樹脂以除去非特異性結合的蛋白質，並在活化緩衝液中平衡後用於活化反應。
將純化的rHPC配製EDTA的5mM溶液(螯合任何殘餘的鈣離子)並用20mM Tris，pH 7.4或20mM Tris-乙酸鹽，pH6.5稀釋到濃度為2mg/ml。將此物質通過在37℃用50mM氯化鈉及20mM Tris pH 7.4或20mM Tris-乙酸鹽pH6.5平衡的凝血酶柱。調節流速使rHPC和凝血酶樹脂之間的接觸時間為20分鐘。收集流出物並立即檢測醯胺分解活性。如果此物質與建立的aPC標準相比不具有特定的活性(醯胺分解)，將其再在凝血酶柱上循環以將rHPC徹底活化。然後，用20mM上述緩衝液對此物質進行1∶1稀釋，其pH為7.4至6.0之間的任何值(優選較低的pH以防止自身降解)，以便在等待下一個處理步驟的同時將此aPC以較低濃度保持。
除去由此aPC物質中濾出的凝血酶，這是通過將此aPC與在含有150mM氯化鈉的活化緩衝液(20mM Tris，pH 7.4或優選20mM Tris-乙酸鹽，pH6.5)中平衡的陰離子交換樹脂(Fast Flow Q，Pharmacia)結合來完成的。凝血酶通過此柱並用2-6倍體積的20mM平衡緩衝液洗脫。使用梯度步驟用存在於5mM Tris-乙酸鹽，pH6.5或20mM Tris，pH7.4中的0.4M氯化鈉洗脫結合的aPC。用較大體積的洗脫液使對此十二肽的除去更徹底。將由此柱中洗脫的物質以冷凍溶液(-20℃)或凍乾粉的形式保存。
採用Bechman DU-7400二極體測定分光光度計，通過測定由合成底物H-D-Phw-Pip-Arg-對硝基苯胺(S-2238)中釋放的對硝基苯胺來確定aPC的醯胺分解活性(AU)，該底物購自Kabi Vitrum。活化的蛋白C的一個單位確定為在25℃，pH7.4，在405nm使用對硝基苯胺的消光係數為9620M-1cm-1，在1分鐘內釋放1μmol的對硝基苯胺需要的酶的量。
在活化的部分促凝血酶原激酶時間(APTT)凝集測定中，通過測定凝血時間的延長確定活化的蛋白C的抗凝活性。在稀釋緩衝液(1mg/ml放射免疫檢測級BSA，20mM Tris，pH7.4，150mM氯化鈉，0.02％疊氮鈉)製備標準曲線，其中蛋白C的濃度為125-1000ng/ml，而樣品在此濃度範圍內以若干種稀釋度製備。向每個樣品比色杯中，加入50μl冷的馬血漿和50μl重建的活化的部分促凝血酶原激酶時間試劑(APTT試劑，Sigma)，並在37℃孵育5分鐘。孵育後，向每個比色杯中加入50μl適當的樣品或標準物。用稀釋緩衝液代替樣品或標準物確定基準凝集時間。向每個樣品或標準物中加入50μl 37℃的30mM氯化鈣後開始使用成纖維測量儀(fibrometer)(CoAScreener Hemostasis Analyzer，American Labor)的記時器。由標準曲線的線性回歸方程計算出樣品中活化的蛋白C的濃度。此處報告的凝集時間為三個重複試驗最小值的平均值，包括標準曲線樣品。
上述描述可以使具有本領域適當技術的人員製備aPC，並將其用於治療栓塞性中風。
實施例1aPC的人血漿濃度在24小時內，6位病人以1mg/m2/小時或約0.024mg/kg/小時接受aPC靜脈輸液。所用aPC為凍幹製劑，其中含10mg aPC，5mM Tris乙酸鹽緩衝液和100mM氯化鈉，用2ml水重新溶解並調整pH至6.5。
用免疫捕獲-醯胺分解測定檢測aPC的血漿濃度。在枸櫞酸鹽抗凝劑和aPC的可逆抑制劑苯甲脒的存在下收集血液。通過用固定在微量板上的aPC特異性鼠單克隆抗體，C3，從血漿中捕獲此酶。洗滌除去此抑制劑並用寡肽產色底物檢測aPC的醯胺分解活性。在37℃孵育16-20小時後，在405nm檢測吸收值，並用加權線性曲線擬合算法分析數據。由標準曲線估計的aPC濃度，其濃度範圍在0-100ng/ml。此測定的定量限制值為1.0ng/ml。在約24小時內測定aPC的劑量水平和血漿濃度。血漿濃度為2ng/ml至小於100ng/ml。優選的血漿濃度為約20ng/ml至80ng/ml。最優選的血漿濃度為約30ng/ml至約60ng/ml，而最最優選的為約50ng/ml。因此，在治療栓塞性中風中，0.024mg/kg/小時的劑量在24小時中產生了最優選的血漿濃度，卻沒有較高劑量產生的伴發出血問題。
實施例2閉塞性冠狀動脈血栓形成的犬模型中誘發的再灌注用戊巴比妥鈉(30mg/kg，i.v.)麻醉十二隻狗(17-22kg，兩種性別，Butler Farms)並通入室內空氣。放置插管以測量血壓，給藥並在頸動脈、股靜脈和頸靜脈分別採集血樣。進行左胸廓切開術，將心臟懸掛在心包支架上，並分離出鄰近第一個主斜分枝的左彎曲冠狀動脈(LCCA)的2cm節斷。在LCCA上分別裝置電磁流動探針、刺激電極和外部咬合器來檢測冠狀動脈血流，製造血管損傷並提供嚴重的狹窄。通過放置刺激電極(陽極)接觸血管的內膜側並用100μA直流電刺激此陽極(此電路通過將陰極放置在皮下位點完成)來引起血管損傷。此製造損傷的電流持續60分鐘，然後不論此血管閉塞與否都停止電流。由開始引起血管損傷至血管達到徹底閉塞約需60分鐘。全部血管閉塞後30分鐘(即冠狀血管血流為0持續30分鐘)，2.0mg/kg/小時aPC或20ml Tris緩衝液，pH7.4(載體)的連續靜脈輸液輸注2小時。由LCCA損傷引起時刻開始起4小時後製備。檢測動脈血壓、心率和冠狀血管血流並分析。在此試驗過程中的不同時間點，採集血樣來測定全血的凝血時間(Hemochron 801)，用SimplateII出血時間測定裝置測定齒齦模板的出血時間。在整個試驗中收集第二套血樣(枸櫞酸抗凝)來檢測血漿纖溶酶原激活劑抑制劑1(PAI-1)。用IMUBINDTM血漿PAI-1 ELISA試劑盒(American Diagnostica)測定血漿PAI-1濃度。用單個ANOVA分析所有數據(以平均值±SEM表示)的統計學差異，隨後用Student-Neuman-Keuls分析其在p＜0.05的水平具有顯著性。用Fisher′s Exact檢驗分析再灌注和開通的發生率的p＜0.05。
連續輸入2.0mg/kg/小時的aPC，在2小時藥物輸入結束時使APTT全血凝血時間增加了6倍(表1)。在此試驗的末期，APTT開始回到正常值。對凝血酶凝血時間或模板出血時間未觀察到影響。結果見表2。
表2在麻醉的狗中aPC對凝血和模板出血時間的作用處理 參數前藥 60分鐘120分鐘結束輸入 輸入載體 凝血酶 36±138±4 33±1 34±1a 時間(秒)(n＝6)APTT(秒) 100±695±589±10 91±10模板出血時間 132±15 182±14 152±15159±13(秒)aPC*凝血酶 33±1 34±134±1 34±1(n＝6)時間(秒)APTT96±6 573±237 670±209 138±13(秒) * *模板出血時間 199±41 272±84 204±20193±39(秒)用於載體組的劑量方案為20ml Tris緩衝鹽水輸入2小時而在總血管閉塞後30分鐘使用aPC(2.0mg/kg/小時×2小時)。
*表示對於載體組統計學差異水平p＜0.05。每個數值表示平均值±SEM。
表3指明了靜脈使用aPC對總閉塞冠狀動脈的作用。冠狀動脈的總栓塞閉塞時間在2個組中相似66±7分鐘和62±6分鐘，分別是載體處理和aPC處理組的數值。在aPC治療組中6個血管中的5個表現出再灌注，而接受載體組6個血管沒有一個再灌注；達到再灌注的時間在aPC治療組為128±17分鐘。在aPC治療組的冠狀動脈血流顯著比相應的載體處理組大；在再灌注期間aPC治療組達到了13.7±2.7ml/分鐘，而流量為1069±623ml(這表示在此組中恢復了冠狀動脈血栓形成前的約60-70％的血流)。接觸aPC的5個血管中的3個在4小時試驗的後期仍開通。因此，此數據表明在閉塞性冠狀動脈血栓形成犬模型的治療中aPC是有效的。
表3在犬冠狀動脈血栓形成模型中aPC對冠狀動脈血流恢復的作用
*表示較載體組統計學差異為p＜0.05。每個數值表示平均值±SEM。
在整個試驗中採集的血樣表明aPC的靜脈輸液和纖溶酶原激活劑研究者-1(PAI-1)的循環濃度之間存在顯著聯繫。aPC靜脈輸液結束時，血漿PAI-1濃度降低了80％。aPC輸液停止期間，血漿PAI-1濃度開始回到輸液前的濃度。
雖然在此種犬模型中這些劑量濃度似乎比對人要求保護的劑量要高，申請人發現狗對人類活化的蛋白C特別不敏感，因此要求保護的劑量水平對人是合適的。
權利要求
1.一種對患有血管梗塞和動脈血栓栓塞疾病的病人進行治療的方法，其中包括給所述病人使用劑量約0.01mg/kg/小時至約0.05mg/kg/小時的活化的蛋白C。
2.權利要求1所述的方法，其中血管梗塞或血栓栓塞疾病是栓塞性中風。
3.權利要求2栓塞的方法，其中包括給所述病人使用劑量約0.01mg/kg/小時至約0.03mg/kg/小時的活化的蛋白C。
4.權利要求3栓塞的方法，其中包括給所述病人使用劑量約0.024mg/kg/小時的活化的蛋白C。
5.權利要求4所述的方法，其中活化的蛋白C是人的活化的蛋白C。
6.權利要求1所述的方法，其中活化的蛋白C是以連續輸液約1至約48小時的方式給藥的。
7.權利要求6所述的方法，其中活化的蛋白C以連續輸液約12至約36小時的方式給藥。
8.權利要求7所述的方法，其中活化的蛋白C以連續輸液約24小時的方式給藥。
9.權利要求8所述的方法，其中活化的蛋白C是人的活化的蛋白C。
10.權利要求9所述的方法，其中包括使用約0.024mg/kg/小時的活化的蛋白C。
11.權利要求1所述的方法，其中活化的蛋白C以快速濃注的方式給藥。
12.權利要求11的方法，其中活化的蛋白C的快速濃注給藥後接著進行連續輸液。
13.含有5至20mg的活化的蛋白C的單元劑量容器。
14.權利要求13所述的容器，其中活化的蛋白C是凍幹的。
15.權利要求13所述的容器，其中活化的蛋白C溶解於滅菌溶液中，其適於以0.01mg/kg/小時至0.05mg/kg/小時的劑量給藥。
16.權利要求13所述的單元劑量，其中給藥是通過連續輸液約1至48小時的形式進行的。
17.用作以約0.01mg/kg/小時至約0.05mg/kg/小時的劑量治療血管梗塞和動脈血栓栓塞疾病的藥物的活化的蛋白C。
全文摘要
本發明公開了一種通過使用活化的蛋白C對患有血管梗塞和血栓栓塞疾病包括栓塞性中風症狀的病人進行治療的方法。aPC的使用提供了引起出血併發症可能性低、選擇性高的治療劑。aPC的給藥對預防微血管和大血管梗塞動脈血栓的局部擴展是有利的,因此降低了由中風產生的神經缺陷。
文檔編號C12N9/64GK1252726SQ98803535
公開日2000年5月10日 申請日期1998年3月24日 優先權日1997年3月24日
發明者B·W·格林內利, D·C·霍維, C·V·傑克森 申請人:伊萊利利公司