一種注射用醋酸奧曲肽凍幹組合物及其製備方法

2023-09-17 21:27:20 1

一種注射用醋酸奧曲肽凍幹組合物及其製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種注射用醋酸醋酸奧曲肽凍幹組合物及其製備方法，所述的凍幹組合物中含有醋酸奧曲肽、氨丁三醇和馬來酸；製備方法為：稱取醋酸奧曲肽、氨丁三醇，加入冷至10-20℃的注射用水中，攪拌溶解，採用馬來酸調節藥液pH＝4.0～5.0，過濾，灌裝，凍幹。與現有技術相比，本發明質量穩定，輔料種類少，製備工藝簡單。
【專利說明】一種注射用醋酸奧曲肽凍幹組合物及其製備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於化藥製劑【技術領域】，具體而言，涉及一種注射用醋酸奧曲肽凍幹組合物及其製備方法。
【背景技術】
[0002]1982年，瑞士 Sandoz藥廠(現為Novartis C0.)合成了新一代長效型生長抑素類似物醋酸奧曲肽。它是一個以ST活性片段為骨架合成的環形8肽，其分子結構中決定生物學活性的4個胺基酸的序列與ST相同，並除去了 ST中6個胺基酸。它可與廣泛存在於中樞神經系統、垂體和胰腺β細胞等處的ST受體結合產生生物學效應，而且抑制生長激素(GH)、胰島素、胰高血糖素、胃酸分泌均比ST強，特異性也較高。同時，由於1，4位L-胺基酸分別被相應D-胺基酸取代，8位為氨基L醇，故奧曲肽不易被蛋白酶迅速水解，並延長了體內半衰期。[0003]奧曲肽於1988年在紐西蘭首先上市，上市劑型為注射劑，1989年美國FDA批准在美國上市。醋酸奧曲肽注射液，臨床使用可靜脈注射、皮下注射、靜脈滴注(滴注給藥時間可達12小時以上)，其儲存方式為2~8°C，避光保存，在室溫中(20~30°C )可保存14天，由此可見醋酸奧曲肽溶液穩定性是其產品產品質量優劣的重要衡量標準。
[0004]目前臨床實用的奧曲肽商品名為善寧，為奧曲肽的醋酸鹽注射液，並在其中加入了乳酸、甘露醇作為賦形劑，苯酚為抑菌劑。由於中國藥典規定靜脈用注射液不能加入抑菌劑，所以善寧的生產廠家諾華公司又對配方進行了改進，改用乳酸、甘露醇為輔料得到了奧曲肽醋酸鹽注射液，但此注射液要求避光2-8°C保存，常溫下只能保存兩周，穩定性差，不利於貯存和運輸。
[0005]CN101647773B公開了一種醋酸奧曲肽注射液，非活性成分有甘露醇、吐溫80和檸檬酸，在處方中加入吐溫-80和檸檬酸以改善溶液穩定性，但該發明中所述的注射液並沒有經過終端滅菌，雖有除菌過濾工藝，但在液態的儲存過程中，也存在微生物汙染的隱患，且產品沒有對氧化採取有力的防護措施。同時加入吐溫80，具有一定溶血作用。
[0006]CN102526700A公開了一種注射用醋酸奧曲肽凍幹組合物，包括醋酸奧曲肽、甘露醇和適量的緩衝物質,所述醋酸奧曲肽、甘露醇的質量比為1:450-500。所述的緩衝物質為乳酸和碳酸氫鈉，也可以為酒石酸和酒石酸鈉。產品需冷藏保存。
[0007]CN102416001B公開了一種注射用醋酸奧曲肽凍乾粉針劑，醋酸奧曲肽為活性成分，甘露醇為凍幹賦形劑，檸檬酸為調節劑，凍乾粉針劑的PH值為5.5~5.7。僅解決了產品復溶問題，未提及產品穩定性的情況。
[0008]CN102525927B公開了一種醋酸奧曲肽脂質體前體及製備方法。該前體脂質體中含有醋酸奧曲肽、負電磷脂、凍幹保護劑，尚可以含有適量其它脂質。但脂質體製備工藝複雜，目前國內上市的產品不多，產業化難度大，並且需要低溫保存。

【發明內容】
[0009]現有技術均未能得到一種在常溫下穩定性好、安全性好的醋酸奧曲肽注射劑，發明人對現有技術進行了系統分析，發現現有技術中均添加了賦形劑或凍幹保護劑，進一步進行分析，賦形劑有可能影響了產品的穩定性。經過實驗，證實了發明人的推測，同樣條件下，不添加賦形劑，藥物的穩定性優於加賦形劑。但即使如此，也難以保證在常溫下產品質
量穩定。
[0010]進一步地，發明人考慮有可能緩衝鹽的選擇不當，經過大量試驗研究並不懈探索，發明人意外的發現:當用馬來酸、氨丁三醇作為緩衝鹽時，對本品具有極好的穩定性。因此，本發明的目的在於提高一種注射用醋酸奧曲肽凍幹組合物及其製備方法。[0011]具體而言，本發明的目的是通過如下技術方案實現的:
[0012]一種注射用醋酸奧曲肽凍幹組合物，其中:所述的凍幹組合物中含有醋酸奧曲肽、氨丁三醇和馬來酸。
[0013]優選地，如上所述的注射用醋酸奧曲肽凍幹組合物，其中:醋酸奧曲肽與氨丁三醇的重量比為1:500-1500。
[0014]進一步優選地，如上所述的注射用醋酸奧曲肽凍幹組合物，其中:醋酸奧曲肽與氨丁三醇的重量比為1:800-1000。
[0015]本發明所述的注射用醋酸奧曲肽凍幹組合物，其中:馬來酸的用量可使所述凍幹組合物在凍幹前的藥液PH = 4.0-5.0。
[0016]在本發明的一個最優選的實施例中，所述的注射用醋酸奧曲肽凍幹組合物，其中:馬來酸的使用量可使所述凍幹組合物在凍幹前的藥液pH = 4.5。
[0017]本發明所提供的一種注射用醋酸奧曲肽凍幹組合物的製備方法，該方法包括如下步驟:稱取醋酸奧曲肽、氨丁三醇，加入冷至10-20°C的注射用水中，攪拌溶解，加入適量馬來酸調節藥液PH = 4.0~5.0，過濾，灌裝，半加膠塞，放入板層預先降溫至_45°C以下的凍幹機內，凍幹。
[0018]優選地，如上所述注射用醋酸奧曲肽凍幹組合物的製備方法，其中:醋酸奧曲肽與氨丁三醇的重量比為1:500-1500。
[0019]進一步優選地，如上所述注射用醋酸奧曲肽凍幹組合物的製備方法，其中:醋酸奧曲肽與氨丁三醇的重量比為1:800-1000。
[0020]與現有技術相比，本發明涉及的注射用醋酸奧曲肽凍幹組合物，其質量穩定，在常溫條件下貯存即可；另外，輔料種類少，無需加入吐溫等表面活性劑；再者，製備工藝簡單，易於工業化生產。
【具體實施方式】
[0021]以下實施例進一步描述本發明的製備過程和有益效果，實施例僅用於例證的目的，不限制本發明的範圍，同時本領域普通技術人員根據本發明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發明範圍之內。
[0022]實施例1
[0023]醋酸奧曲肽0.1g
氨丁三醇55g
馬來酸適量
注射用水加至1000ml
[0024]製備工藝:
[0025]洗瓶滅菌乾燥:先將西林瓶通過超聲波洗瓶機洗滌乾淨，後經殺菌乾燥機殺菌乾燥，傳至灌裝間備用。
[0026]丁基膠塞處理:將丁基膠塞經膠塞清洗機清洗乾淨後，121°C蒸汽熱壓滅菌30分鐘，乾燥備用。
[0027]鋁塑蓋處理:將鋁塑蓋經鋁蓋清洗機洗滌，滅菌，烘乾，取出備用。
[0028]藥液的配製:稱取處方量的醋酸奧曲肽、氨丁三醇加入冷至15°C的注射用水中，攪拌溶解，加入適量馬來酸，調節藥液PH值4.5，循環過濾，送樣檢測半成品藥液含量，將確定含量的藥液經0.2 μ m微孔濾膜除菌過濾，根據含量確定灌裝量，以待灌裝。
[0029]灌裝、加塞:先將凍幹機板層預先降溫至_45°C以下，根據藥液含量向每支西林瓶中灌裝含醋酸奧曲肽0.1m g的藥液，半加膠塞，將樣品放入凍幹機內，凍幹。
[0030]軋蓋:樣品凍乾結束後，真空下壓緊膠塞，放掉凍幹機中的真空，取出樣品，外軋鋁蓋。得成品。
[0031]實施例2
[0032]
醋酸奧曲肽0.1g
氨丁三醇150g
馬來酸適量
注射用水加個:1OOOml
[0033]製備工藝:
[0034]洗瓶滅菌乾燥:先將西林瓶通過超聲波洗瓶機洗滌乾淨，後經殺菌乾燥機殺菌乾燥，傳至灌裝間備用。
[0035]丁基膠塞處理:將丁基膠塞經膠塞清洗機清洗乾淨後，121°C蒸汽熱壓滅菌30分鐘，乾燥備用。
[0036]鋁塑蓋處理:將鋁塑蓋經鋁蓋清洗機洗滌，滅菌，烘乾，取出備用。
[0037]藥液的配製:稱取處方量的醋酸奧曲肽、氨丁三醇加入冷至20°C的注射用水中，攪拌溶解，加入適量馬來酸，調節藥液PH值5.0，循環過濾，送樣檢測半成品藥液含量，將確定含量的藥液經0.2 μ m微孔濾膜除菌過濾，根據含量確定灌裝量，以待灌裝。
[0038]灌裝、加塞:先將凍幹機板層預先降溫至_45°C以下，根據藥液含量向每支西林瓶中灌裝含醋酸奧曲肽0.1mg的藥液，半加膠塞，將樣品放入凍幹機內，凍幹。
[0039]軋蓋:樣品凍乾結束後，真空下壓緊膠塞，放掉凍幹機中的真空，取出樣品，外軋鋁蓋。得成品。
[0040]實施例3[0041]
醋酸奧曲肽0.1g
氨丁三醇80g
馬來酸適量
注射用水加至1000ml
[0042]製備工藝:
[0043] 洗瓶滅菌乾燥:先將西林瓶通過超聲波洗瓶機洗滌乾淨，後經殺菌乾燥機殺菌乾燥，傳至灌裝間備用。
[0044]丁基膠塞處理:將丁基膠塞經膠塞清洗機清洗乾淨後，121°C蒸汽熱壓滅菌30分鐘，乾燥備用。
[0045]鋁塑蓋處理:將鋁塑蓋經鋁蓋清洗機洗滌，滅菌，烘乾，取出備用。
[0046]藥液的配製:稱取處方量的醋酸奧曲肽、氨丁三醇加入冷至15°C的注射用水中，攪拌溶解，加入適量馬來酸，調節藥液PH值4.5，循環過濾，，送樣檢測半成品藥液含量，將確定含量的藥液經0.2 μ m微孔濾膜除菌過濾，根據含量確定灌裝量，以待灌裝。
[0047]灌裝、加塞:先將凍幹機板層預先降溫至_45°C以下，根據藥液含量向每支西林瓶中灌裝含醋酸奧曲肽0.1mg的藥液，半加膠塞，將樣品放入凍幹機內，凍幹。
[0048]軋蓋:樣品凍乾結束後，真空下壓緊膠塞，放掉凍幹機中的真空，取出樣品，外軋鋁蓋。得成品。
[0049]對比實施例1
[0050]
醋酸奧曲肽0.lg
氨丁三醇80g
梓檬酸適量
注射用水加至1000ml
[0051]製備工藝:
[0052]洗瓶滅菌乾燥:先將西林瓶通過超聲波洗瓶機洗滌乾淨，後經殺菌乾燥機殺菌乾燥，傳至灌裝間備用。
[0053]丁基膠塞處理:將丁基膠塞經膠塞清洗機清洗乾淨後，121°C蒸汽熱壓滅菌30分鐘，乾燥備用。
[0054]鋁塑蓋處理:將鋁塑蓋經鋁蓋清洗機洗滌，滅菌，烘乾，取出備用。
[0055]藥液的配製:稱取處方量的醋酸奧曲肽、氨丁三醇加入冷至15°C的注射用水中，攪拌溶解，加入適量檸檬酸，調節藥液PH值4.5，循環過濾，送樣檢測半成品藥液含量，將確定含量的藥液經0.2 μ m微孔濾膜除菌過濾，根據含量確定灌裝量，以待灌裝。
[0056]灌裝、加塞:先將凍幹機板層預先降溫至_45°C以下，根據藥液含量向每支西林瓶中灌裝含醋酸奧曲肽0.1mg的藥液，半加膠塞，將樣品放入凍幹機內，凍幹。
[0057]軋蓋:樣品凍乾結束後，真空下壓緊膠塞，放掉凍幹機中的真空，取出樣品，外軋鋁蓋。得成品。[0058]對比實施例2
[0059]
醋酸奧曲肽0.lg
酒石酸鈉80g
馬來酸適量
注射用水加至1000ml
[0060]製備工藝:[0061]洗瓶滅菌乾燥:先將西林瓶通過超聲波洗瓶機洗滌乾淨，後經殺菌乾燥機殺菌乾燥，傳至灌裝間備用。
[0062]丁基膠塞處理:將丁基膠塞經膠塞清洗機清洗乾淨後，121°C蒸汽熱壓滅菌30分鐘，乾燥備用。
[0063]鋁塑蓋處理:將鋁塑蓋經鋁蓋清洗機洗滌，滅菌，烘乾，取出備用。
[0064]藥液的配製:稱取處方量的醋酸奧曲肽、酒石酸鈉加入冷至15°C的注射用水中，攪拌溶解，加入適量馬來酸，調節藥液PH值4.5，循環過濾，送樣檢測半成品藥液含量，將確定含量的藥液經0.2 μ m微孔濾膜除菌過濾，根據含量確定灌裝量，以待灌裝。
[0065]灌裝、加塞:先將凍幹機板層預先降溫至_45°C以下，根據藥液含量向每支西林瓶中灌裝含醋酸奧曲肽0.1mg的藥液，半加膠塞，將樣品放入凍幹機內，凍幹。
[0066]軋蓋:樣品凍乾結束後，真空下壓緊膠塞，放掉凍幹機中的真空，取出樣品，外軋鋁蓋。得成品。
[0067]對比實施例3
[0068]
醋酸奧曲肽0.lg
氨丁三醇SOg
馬來酸適量
甘露醇100g
注射用水加至1000ml
[0069]製備工藝:
[0070]洗瓶滅菌乾燥:先將西林瓶通過超聲波洗瓶機洗滌乾淨，後經殺菌乾燥機殺菌乾燥，傳至灌裝間備用。
[0071]丁基膠塞處理:將丁基膠塞經膠塞清洗機清洗乾淨後，121°C蒸汽熱壓滅菌30分鐘，乾燥備用。
[0072]鋁塑蓋處理:將鋁塑蓋經鋁蓋清洗機洗滌，滅菌，烘乾，取出備用。
[0073]藥液的配製:稱取處方量的醋酸奧曲肽、氨丁三醇和甘露醇加入冷至15°C的注射用水中，攪拌溶解，加入適量馬來酸，調節藥液PH值4.5，循環過濾，，送樣檢測半成品藥液含量，將確定含量的藥液經0.2 μ m微孔濾膜除菌過濾，根據含量確定灌裝量，以待灌裝。
[0074]灌裝、加塞:先將凍幹機板層預先降溫至_45°C以下，根據藥液含量向每支西林瓶中灌裝含醋酸奧曲肽0.1mg的藥液，半加膠塞，將樣品放入凍幹機內，凍幹。[0075]軋蓋:樣品凍乾結束後，真空下壓緊膠塞，放掉凍幹機中的真空，取出樣品，外軋鋁蓋。得成品。
[0076]實施例4注射用醋酸奧曲肽穩定性試驗研究
[0077]1、醋酸奧曲肽含量測定。色譜條件與系統適應性:用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以10%四甲基氫氧化銨液-水-乙腈(2:88:10)(用10%磷酸溶液調pH值至5.4)為流動相A，10%四甲基氫氧銨溶液-水-乙腈(2:38:60)(用10%磷酸溶液調pH值至5.4)為流動相B，進行梯度洗；檢測波長為210nm ;取醋酸奧曲肽對照品各適量，加水溶解並製成每1ml約含曲肽0.1mg的混合溶液，取20 μ I注入液相色譜儀，記錄譜圖。理論板數按醋酸奧曲肽峰計算應不低於3000 ;梯度洗脫程序如下:
[0078]
【權利要求】
1.一種注射用醋酸奧曲肽凍幹組合物，其特徵在於:所述的凍幹組合物中含有醋酸奧曲肽、氨丁三醇和馬來酸。
2.根據權利要求1所述的注射用醋酸奧曲肽凍幹組合物，其特徵在於:醋酸奧曲肽與氨丁三醇的重量比為1:500-1500。
3.根據權利要求2所述的注射用醋酸奧曲肽凍幹組合物，其特徵在於:醋酸奧曲肽與氨丁三醇的重量比為1:800-1000。
4.根據權利要求1-3任一項所述的注射用醋酸奧曲肽凍幹組合物，其特徵在於:馬來酸的用量可使所述凍幹組合物在凍幹前的藥液PH = 4.0-5.0。
5.根據權利要求4所述的注射用醋酸奧曲肽凍幹組合物，其特徵在於:馬來酸的使用量可使所述凍幹組合物在凍幹前的藥液PH = 4.5。
6.一種注射用醋酸奧曲肽凍幹組合物的製備方法，其特徵在於該方法包括如下步驟:稱取醋酸奧曲肽、氨丁三醇，加入冷至10-20°C的注射用水中，攪拌溶解，加入適量馬來酸調節藥液pH = 4.0~5.0，過濾，灌裝，半加膠塞，放入板層預先降溫至_45°C以下的凍幹機內，凍幹。
7.根據權利要求6所述注射用醋酸奧曲肽凍幹組合物的製備方法，其特徵在於:醋酸奧曲肽與氨丁三醇的重量比為1:500-1500。
8.根據權利要求7所述注射用醋酸奧曲肽凍幹組合物的製備方法，其特徵在於:醋酸奧曲肽與氨丁三醇的重量比為1:800-1000。
【文檔編號】A61K47/18GK103932996SQ201410206599
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2014年5月15日 優先權日:2014年5月15日
【發明者】嚴白雙 申請人:嚴白雙