硫內酯的合成工藝的製作方法

2023-09-18 06:39:15 1

專利名稱：硫內酯的合成工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及的是維生素H的關鍵中間體硫內酯即(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氫-1H-噻吩並[3，4-d]咪唑-2，4-二酮的合成工藝，屬於化學合成技術領域。

背景技術：
D-生物素(d-Biotin)，又稱維生素H或輔酶R，化學名(3aS，4S，6aR)-六氫-2-氧-噻吩並[3，4-d]咪唑-4-戊酸，屬於水溶性B族維生素，是整個生物界所必須的。生物素在維持動物正常發育，繁殖及保持皮膚、羽毛和骨骼健康中發揮重要作用。目前浙江醫藥股份有限公司新昌製藥廠是世界上最大的D-生物素生產商，其產量佔全球的50％以上。

維生素H (3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氫-1H-噻吩並[3，4-d]咪唑-2，4-二酮(簡稱硫內酯)，是合成d-生物素的關鍵中間體(Goldbery M.W.，Sternbach L.H.，USP 2489235；Goldbery M.W.，Sternbach L.H.，USP2489238)，合成硫內酯的方法有多種，其中以硫代乙醯胺或硫代乙酸鉀作為硫代試劑將(+)-順式-1，3-二苄基-六氫-1H-呋喃並[3，4-d]咪唑-2，4-二酮(以下簡稱內脂)中內脂環上的氧用硫取代來製備硫內酯就是比較有代表性的方法(Goldbery M.W.，Sternbach L.H.，USP2489238；Aoki Y.，Suzuki H.，Akigama H.，et al.，JP 50014692)。合成路線如下
但硫代乙醯胺或硫代乙酸鉀、硫氰酸酯等含硫試劑都存在穩定性差，環境汙染大，單耗高，硫代不完全，收率低(一般在70-80％)，生產成本高等問題(Shimaji K，Aoki Y.，Maejima K.，et al.，JP54112886；Aoki Y.，Suzuki H.，Akigama H.，et al.，DE 605968)；特別是夏大溫度高、溼度大時非常容易變質，造成硫含量降低，進而使收率降低和雜質增加，不太適用於工業化生產。如果試圖直接用五硫化二磷等常見的硫代試劑進行此反應，則由於內酯的反應活性低而不能進行。


發明內容
本發明所要解決的技術問題是克服上述現有技術存在的缺陷，提供了一種反應完全、收率高的(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氫-1H-噻吩並[3，4-d]咪唑-2，4-二酮的合成工藝。
本發明採用如下技術方案實現上述目的的，一種(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氫-1H-噻吩並[3，4-d]咪唑-2，4-二酮的合成工藝，在有機溶劑存在下，使(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氫-1H-呋喃並[3，4-d]咪唑-2，4-二酮在五硫化二磷和乙醯胺製得的活性硫代試劑體系中進行硫代反應製得(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氫-1H-噻吩並[3，4-d]咪唑-2，4-二酮。
本文所述的(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氫-1H-噻吩並[3，4-d]咪唑-2，4-二酮也被稱為硫內酯。
本文所述的(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氫-1H-呋喃並[3，4-d]咪唑-2，4-二酮也被稱為內酯。
在上述工藝中，乙醯胺的作用類似催化劑，它自身被五硫化二磷硫化生成硫代乙醯胺，此新生成的硫代乙醯胺馬上與內酯反應生成硫內酯，自身又變為乙醯胺，從而完成了一個循環。反應過程如下
本發明的進一步設置為 所述的五硫化二磷用量為內酯用量的0.2～2倍(摩爾比)，優選為0.5～1倍(摩爾比)；理論上每摩爾五硫化二磷可以提供5摩爾的硫，但實際反應中的用量卻要大得多，但太多的用量會造成成本增加和後處理的困難，因此，每摩爾內酯加入0.5到1摩爾五硫化二磷時能獲得更好的效果。
由於乙醯胺的作用類似催化劑，因此可以按催化劑的量投料，增加乙醯胺的用量會使反應速度加快，但會造成成本增加，乙醯胺用量優選為內酯用量的0.05～1倍(摩爾比)，即每摩爾內酯加入0.05～1摩爾乙醯胺，特別優選每摩爾內酯加入0.2～0.5摩爾乙醯胺。
所述反應溫度為100℃～200℃，優選為130℃～160℃，可採用常壓、回流反應或加壓反應。
所述反應時間為0.5～5小時，優選為1～3小時，特別優選為1～2小時。
所述的有機溶劑優選採用沸點大於100℃的有機溶劑，特別優選DMA、DMF、DMSO等偶極非質子溶劑，當然，採用沸點大於100℃的烷烴、芳烴、滷代烷烴、滷代芳烴、酯類、酮類等溶劑的任意一種、其中任意兩種或多種的組合，亦可得到相同的效果。
所述有機溶劑的加入量為原料量(五硫化二磷、乙醯胺和內酯的加入量)的2到10倍(重量比)，優選3到5倍。
本發明的有益效果是採用五硫化二磷和乙醯胺製得的活性硫代試劑與內酯進行硫代反應，原料價廉易得；作為反應原料之一的乙醯胺可以按催化量投料，並作為反應終產物又循環到反應中，從而大大降低成本，且可以提高反應收率。採用本發明合成的產品純度高，雜質少。
以下結合具體實施例對本發明作進一步說明，但本發明並不局限於下述實施例，在其他類似的硫代反應中，採用本發明所述技術方案，或基於本發明所述技術方案的非實質性的修改、變更，均應在本發明的保護範圍之內。

具體實施例方式 下文所述的實施例中使用的分析儀器與設備有核磁共振儀、紅外光譜儀、熔點儀、液相色譜儀、旋光儀 (3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氫-1H-噻吩並[3，4-d]咪唑-2，4-二酮的製備實施例，其中實施例1～5為本發明的具體實施例，實施例6～7為採用原有技術的與本發明作為對照的實施例。
實施例1 在帶回流冷凝管、攪拌器、溫度計的500ml三口燒瓶中，加入原料內酯20.0g(0.062mol)、五硫化二磷10g(0.045mol)、乙醯胺2.6g(0.044mol)、N，N-二甲基甲醯胺溶液150ml，油浴加熱控制外溫150℃，保溫回流反應2h，HPLC檢測反應完全。控制外溫100℃以下，減壓回收盡N，N-二甲基甲醯胺，得到深棕色固體，趁熱加入甲苯200ml，攪拌成均勻懸浮狀後，滴加5％鹽酸，調節PH值至PH＝2，分出有機層，再用50ml甲苯萃取水層，合併有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層到中性後，再用去離子水洗滌一次，減壓回收盡甲苯得微粉紅色固體，用40ml石油醚浸泡、過濾得到白色固體，真空乾燥後得19.3g，熔點124～126℃，旋光度[α]D25＝+91.50(c1.0，CHCl3)，HPLC測得具含量為98.3％，收率91.9％。
產物結構確認 IR(v/cm-1)1705；1690；1420；1225 1HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)3.31(dd，1H)；3.38(dd，1H)；3.82(d，1H)；3.92(dd，1H)；4.14(m，1H)；4.36，4.37，4.69，5.04(dddd，4H)；7.27-7.39(m，10H) 13CNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)32.919；45.150；46.409；55.792；62.037； 127.700-136.303；136.105；136.303；158.237；203.570 實施例2 在帶同流冷凝管、攪拌器、溫度計的500ml三口燒瓶中，加入原料內酯20.0g(0.062mol)、五硫化二磷10g(0.045mol)、乙醯胺0.3g(0.005mol)、N，N-二甲基甲醯胺溶液150ml，油浴加熱控制外溫150℃，保溫回流反應2h，HPLC檢測反應進行了約70％，繼續反應3小時後HPLC檢測反應基本完全。後處理方法同實施例1，得到白色固體，真空乾燥後得19.5g，熔點125～127℃，旋光度[α]D25＝+91.80(c1.0，CHCl3)，HPLC含量為98.7％，收率93.2％。
實施例3 其它同實施例2，乙醯胺投料量3g(0.05mol)，回流反應1.5h，得產品19.0克，收率90.4％。
實施例4 其它反應條件同實施例2，所不同的是五硫化二磷投料量20g(0.09mol)，回流反應4.5h，得產品19.2克，收率91.7％。
實施例5 其它反應條件同實施例2，所不同的是五硫化二磷投料量20g(0.09mol)，乙醯胺投料量5.9g(0.1mol)回流反應1h，得產品19.7克，收率93.7％。
實施例6對照例1，所不同的是用硫代乙醯胺製備硫內酯 在帶回流冷凝管、攪拌器、溫度計的500ml三口燒瓶中，加入原料內酯20.0g(0.062mol)、硫代乙醯胺5.6g(0.075mol)、N，N-二甲基甲醯胺溶液150ml，油浴加熱控制外溫150℃，保溫回流反應2h，HPLC檢測反應基本完全，但有一個含量約15％的較大雜質產生。後處理方法同實施例1，得到白色固體，真空乾燥後得15.1g，熔點123～127℃，旋光度[α]D25＝+91.70(c1.0，CHCl3)，HPLC含量98.1％，收率78.1％。
實施例7對照例2，用硫代乙酸鉀製備硫內酯 其它反應條件同實施例6，用9.1g(0.08mol)硫代乙酸鉀代替硫代乙醯胺，回流時間2小時，HPLC檢測反應基本完全，最大雜質含量約10％。後處理方法同實施例1，得到白色固體，真空乾燥後得14.7g，熔點123～125℃，旋光度[α]D25＝+91.30(c1.0，CHCl3)，HPLC含量99.2％，收率76.8％。
權利要求
1、(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氫-1H-噻吩並[3，4-d]咪唑-2，4-二酮的合成工藝，其特徵在於在有機溶劑的存在下，使(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氫-1H-呋喃並[3，4-d]咪唑-2，4-二酮在由五硫化二磷和乙醯胺製得的活性硫代試劑體系中進行硫代反應後得到(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氫-1H-噻吩並[3，4-d]咪唑-2，4-二酮。
2、根據權利要求1所述的(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氫-1H-噻吩並[3，4-d]咪唑-2，4-二酮的合成工藝，其特徵在於所述的五硫化二磷與(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氫-1H-呋喃並[3，4-d]咪唑-2，4-二酮摩爾比為0.2～2。
3、根據權利要求2所述的(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氫-1H-噻吩並[3，4-d]咪唑-2，4-二酮的合成工藝，其特徵在於所述的五硫化二磷與(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氫-1H-呋喃並[3，4-d]咪唑-2，4-二酮摩爾比為0.5～1。
4、根據權利要求1所述的(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氫-1H-噻吩並[3，4-d]咪唑-2，4-二酮的合成工藝，其特徵在於所述乙醯胺與(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氫-1H-呋喃並[3，4-d]咪唑-2，4-二酮的摩爾比為0.05～1。
5、根據權利要求4所述的(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氫-1H-噻吩並[3，4-d]咪唑-2，4-二酮的合成工藝，其特徵在於所述乙醯胺與(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氫-1H-呋喃並[3，4-d]咪唑-2，4-二酮的摩爾比為0.2～0.5倍。
6、根據權利要求1所述的(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氫-1H-噻吩並[3，4-d]咪唑-2，4-二酮的合成工藝，其特徵在於所述反應溫度為130℃～160℃。
7、根據權利要求1所述的(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氫-1H-噻吩並[3，4-d]咪唑-2，4-二酮的合成工藝，其特徵在於所述有機溶劑為沸點大於100℃的偶極非質子溶劑。
8、根據權利要求7所述的(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氫-1H-噻吩並[3，4-d]咪唑-2，4-二酮的合成工藝，其特徵在於所述有機溶劑為DMA、DMF、DMSO的任意一種或兩種。
9、根據權利要求1或7所述的(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氫-1H-噻吩並[3，4-d]咪唑-2，4-二酮的合成工藝，其特徵在於所述有機溶劑的量與原料量的重量比為3～5倍。
10、根據權利要求1所述的(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氫-1H-噻吩並[3，4-d]咪唑-2，4-二酮的合成工藝，其特徵在於所述反應時間為1～2小時。
全文摘要
本發明公開了一種(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氫-1H-噻吩並[3，4-d]咪唑-2，4-二酮的合成工藝，在有機溶劑存在下，使(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氫-1H-呋喃並[3，4-d]咪唑-2，4-二酮在五硫化二磷和乙醯胺製得的活性硫代試劑體系中進行硫代反應製得(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氫-1H-噻吩並[3，4-d]咪唑-2，4-二酮。本發明採用五硫化二磷和乙醯胺製得的活性硫代試劑與內酯進行硫代反應，原料價廉易得；作為反應原料之一的乙醯胺可以按催化量投料，並作為反應終產物循環到反應中，從而大大降低成本，且可以提高反應收率。
文檔編號C07D495/04GK101096372SQ200710066890
公開日2008年1月2日 申請日期2007年1月24日 優先權日2007年1月24日
發明者沈潤溥, 偉 劉, 傅建中, 蔣定強, 黃忠印 申請人:紹興文理學院