一種高載藥量、體外快速溶出的iv晶型利奈唑胺片的製備方法
2023-09-18 09:41:50 1
專利名稱：一種高載藥量、體外快速溶出的iv晶型利奈唑胺片的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種高載藥量、體外快速溶出IV晶型利奈唑胺片的製備方法，屬於藥物製劑領域。
背景技術：
利奈唑胺，人工合成的唑烷酮類抗生素，2000年獲得美國FDA批准，用於治療革蘭陽性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或確診院內獲得性肺炎(HAP)、社區獲得性肺炎(CAP)、複雜性皮膚或皮膚軟組織感染(SSTI)以及耐萬古黴素腸球菌(VRE)感染。利奈唑胺為細菌蛋白質合成抑制劑，作用於細菌50S核糖體亞單位，並且最接近作用部位。與其它藥物不同，利奈唑胺不影響肽基轉移酶活性，只是作用於翻譯系統的起始階段，抑制mRNA與核糖體連接，阻止70S 起始複合物的形成,從而抑制了細菌蛋白質的合成。利奈唑胺的作用部位和方式獨特，因此在具有本質性或獲得性耐藥特徵的陽性細菌中，都不易與其它抑制蛋白合成的抗菌藥發生交叉耐藥，在體外也不易誘導細菌耐藥性的產生。研究表明，通常導致陽性細菌對作用於50S核糖體亞單位的抗菌藥物產生耐藥性的基因對利奈唑胺均無影響，包括存在修飾酶、主動外流機制以及細菌靶位修飾和保護作用。利奈唑胺對甲氧西林敏感或耐藥葡萄球菌、萬古黴素敏感或耐藥腸球菌、青黴素敏感或耐藥肺炎鏈球菌均顯示了良好的抗菌作用，對厭氧菌亦具抗菌活性。有關利奈唑胺敏感性的分析表明，利奈唑胺對從皮膚、血液和肺中分離到的3382株細菌中的甲氧西林敏感或耐藥性金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、釀膿鏈球菌(Streptococcuspyogenes, —種A組茁溶血性鏈球菌)、肺炎鏈球菌、無乳鏈球菌和腸球菌屬等均具有良好活性，MIC50範圍為
0.5 4毫克/升；對卡它莫拉菌和流感嗜血桿菌具有中度活性，MIC50為4 16毫克/升。CN1208058公開了一種採用利奈唑胺II晶型的原料製成高載藥量和優異的生物利用度的壓縮片劑的方法。CN101262853A公開了一種利奈唑胺IV晶型的藥物組合物，保護IV晶型的穩定性。但經申請人驗證後，如果按申報規格600mg的利奈唑胺片，申請中提供的處方根本無法實現快速崩開；原因是IV晶型原料有非常強的疏水性，提供的配方成分無法做到與品牌製劑(輝瑞公司)按FDA溶出方法，在4種溶劑中的溶出曲線相似度在50-100範圍內。
發明內容
針對上述現有技術中的不足，本發明的目的在於提供一種高載藥量、體外快速溶出的IV晶型利奈唑胺片的製備方法。本發明的上述目的是通過如下技術方案實現的:
一種高載藥量、體外快速溶出IV晶型利奈唑胺片的製備方法，包括如下步驟:
1、將利奈唑胺IV晶型原料過80目；玉米澱粉、羥丙纖維素、羧甲澱粉鈉、微晶纖維素、聚維酮過100目篩，備用；
2、將步驟I後處理的原料、二氧化矽置多向運動混合機中混合，收集物料；
3、將步驟2所得的混合後物料置槽型混合機中，啟動攪拌後，加入適量有機溶劑製成軟材；
4、將步驟3得到的軟材置搖擺制粒機中，開機制粒並收集溼顆粒；
5、將溼顆粒置電加熱乾燥箱中乾燥，然後整粒；
6、整粒後的顆粒加入硬脂酸鎂，置多向運動混合機中，混合；
7、將步驟6得到物料壓片。在本發明中，利奈唑胺片採用的 是高載藥量，其中利奈唑胺為600mg，每片總重約750-1000mg，優選為830-850mg。根據生產需要，可以適當調整片劑處方中其它原料的組成。例如，玉米澱粉的含量為5-250 mg，優選50-100 mg ;羥丙纖維素10-100 mg，優選10-50 mg ；羧甲澱粉鈉20-150 mg，優選為50-100 mg ;微晶纖維素20-150 mg，優選為50-100 mg ;聚維酮5-20 mg，優選為10-20mg ; 二氧化矽10-50 mg ;優選10-20 mg ;硬脂酸鎂5-20 mg，優選5-10 mg。在本發明中，採用的羥丙纖維素優選為低取代羥丙纖維素；採用的聚維酮包括但不限於 PVP K12、PVP K15、PVP K17、PVP K25、PVP K30、PVP K60、PVP K90，優選為 PVP K25、PVP K30，最優選PVP K30 ;採用的二氧化矽為微粉矽膠形式，優選粒徑在75微米以內。在一個典型的實例中，利奈唑胺為600mg，玉米澱粉為52mg，低取代羥丙纖維素為30 mg,羧甲澱粉鈉為50 mg,微晶纖維素為50 mg,聚維酮K3tl為10 mg, 二氧化娃為20 mg,硬脂酸鎂為8 mg。進一步的，在本發明中，步驟2控制混合時間為20-40分鐘，優選為20分鐘。本發明步驟3加入的有機溶劑為異丙醇，異丙醇的加入量以軟材達到握之成團，觸之即散為準。本發明步驟4中所述搖擺制粒機中裝有20-60目篩，優選24目篩，以控制製得顆粒的粒徑大小。本發明步驟5中所述乾燥是在50_60°C進行，乾燥時間為1.5-3小時；所述整粒是指將乾燥後的顆粒過20目篩。本發明步驟5中所述混合的時間為5-10分鐘，一般優選5分鐘。作為優選，在本發明的方法中，壓片步驟之前還可以設置一個中控步驟，通過該步驟控制壓片的物料中利奈唑胺含量為:69.59T76.8% ;水分:1.59^4.0%。此外，在本發明的方法中，還可以包括一個包衣步驟,按素片包衣總重4%準備白色薄膜包衣預混劑，配製成質量濃度12%的水溶劑，按常規薄膜包衣工藝進行包衣，片溫控制在40 0C 50。。。本發明的有益效果在於:
1、採用玉米澱粉和二氧化矽相互配合，能夠實現在硬度30kg以上的片劑快速崩開；
2、採用片劑配方能夠實現與參照藥品(II晶型)體外溶出相似度在50-100範圍；
3、採用片劑配方能夠實現高載藥量。
圖1為本發明實施例中片劑的溶出曲線圖。圖2為本發明中IV晶型利奈唑胺XRD譜圖，其中峰值數據如下: d=6.5311，2T=13.547 ；
d=5.9252，2T=14.939 ；d=5.7896，2T=15.291 ；d=4.9638，2T=17.854 ；d=4.8653，2T=18.219 ；d=4.7044,2T=18.848 ；d=4.4475，2T=19.947 ；d=4.2554,2T=20.857 ；d=3.9816，2T=22.310 ；d=3.9250，2T=22.625 ；d=3.8736，2T=22.940 ；d=3.4899，2T=25.502 ；d=3.3061，2T=26.946 ；d=3.2064，2T=27.801 ；d=3.1455，2T=28.350 ；d=2.9950,2T=29.806 ；d=2.6922，2T=33.251 ；d=2.6646，2T=33.605 ；d=2.6237，2T=34.146 ；d=2.3712，2T=37.912 ；d=2.2967，2T=39.192 ；d=2.2803，2T=39.483 ；d=2.2571，2T=39.909 ；d=2.1619，2T=41.746 ；d=l.9985，2T=45.342 ；d=l.9125，2T=47.501 ；d=l.8399，2T=49.499。
具體實施方式
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權利要求
1、一種高載藥量、體外快速溶出IV晶型利奈唑胺片的製備方法，包括如下步驟: 1)將利奈唑胺IV晶型原料過80目；玉米澱粉、羥丙纖維素、羧甲澱粉鈉、微晶纖維素、聚維酮過100目篩，備用； 2)將步驟I後處理的原輔料、二氧化矽置多向運動混合機中混合，收集物料； 3)將步驟2所得的混合後物料置槽型混合機中，啟動攪拌後，加入適量有機溶劑製成軟材； 4)將步驟3得到的軟材置搖擺制粒機中，開機制粒並收集溼顆粒； 5)將溼顆粒置電加熱乾燥箱中乾燥，然後整粒； 6)整粒後的顆粒加入硬脂酸鎂，置多向運動混合機中，混合； 7)將步驟6得到物料壓片； 其中所述片劑中利奈唑胺IV晶型含量為600 mg/每片。
2、如權利要求1所述的製備方法，其中所述片劑中每片玉米澱粉的含量為5-250mg,優選50-100 mg ;羥丙纖維素10-100 mg，優選10-50 mg ;羧甲澱粉鈉20-150 mg，優選為50-100 mg ;微晶纖維素20-150 mg,優選為50-100 mg ;聚維酮5-20 mg,優選為10_20mg ；二氧化娃10-50 mg ;優選10-20 mg ;硬脂酸鎂5-20 mg,優選5-10 mg。
3、如權利要求1或2所述的製備方法，其中所述羥丙纖維素優選為低取代羥丙纖維素；所述聚維酮優選為PVP K25、PVP K30，最優選PVP K30 ;所述二氧化矽為微粉矽膠形式，優選粒徑在75微米以內。
4、如權利要求1-3任一項所述的製備方法，其中步驟2控制混合時間為20-40分鐘，優選為20分鐘。
5、如權利要求1-4任一項所述的製備方法，其中步驟3所述有機溶劑為異丙醇。
6、如權利要求1-5任一項所述的製備方法，其中步驟4所述搖擺制粒機中裝有20-60目篩，優選24目篩，以控制製得顆粒的粒徑大小。
7、如權利要求1-6任一項所述的製備方法，其中步驟5中所述乾燥是在50-60°C進行，乾燥時間為1.5-3小時；所述整粒是指將乾燥後的顆粒過20目篩；所述混合的時間為5-10分鐘，優選5分鐘。
8、如權利要求1-7任一項所述的製備方法，其中壓片步驟之前設置一個中控步驟，通過該步驟控制壓片的物料中利奈唑胺含量為:69.59T76.8% ;水分:1.59^4.0%。
9、如權利要求1-8任一項所述的製備方法，其中壓片步驟之後設置包衣步驟，按素片包衣總重4%準備白色薄膜包衣預混劑，配製成質量濃度12%的水溶劑，按常規薄膜包衣工藝進行包衣，片溫控制在40°C "50°C。
全文摘要
本發明公開了一種高載藥量、體外快速溶出Ⅳ晶型利奈唑胺片的製備方法，包括預處理、預混、混合、制粒、乾燥、整粒、混合、中控、壓片、包衣等步驟。本發明採用玉米澱粉和二氧化矽相互配合，能夠實現在硬度30kg以上的片劑快速崩開，能夠實現與參照藥品體外溶出相似度在50-100範圍和高載藥量。
文檔編號A61K9/20GK103099792SQ201210525618
公開日2013年5月15日 申請日期2012年12月10日 優先權日2012年12月10日
發明者蒲洪, 林樹, 李長生, 歐世榮, 張西彪 申請人:成都欣捷高新技術開發有限公司