三氟柳合成精製的製作方法

2023-09-18 00:48:30

專利名稱：三氟柳合成精製的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學領域，特別涉及三氟柳的製備方法及其精製方法。
背景技術：
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通用名三氟柳，英文名triflusal，中文化學名2-乙醯氧—4—[三氟甲基]苯甲酸，其分子式，分子量248. 1553， CAS RN: 322-79-2,其化學結構式如下
藥理作用該藥通過對血小板環氧合酶的不可逆抑制減少血栓的生物形成，其主要代謝物HTB (3-羥基_4-三氟苯甲酸)是血小板環氧合酶的可逆抑制劑，而其半衰期很長(大約34小時)，這就有利於三氟柳的抗血小板活性；還與其代謝產物HTB能通過抑制血小板磷酸二酯酶增加血小板內cAMP含量，從而產生抗血小板聚集作用。其抑止內皮細胞環氧化酶的作用極微，不影響前列腺素的合成，其代謝產物可增加血小板的抗凝聚效應，該藥應用於人體不增加出血時間，臨床試驗證實即或在溶栓治療同時使用，也不增加心血管出血的發生率，對不穩定心絞痛、冠狀動脈成型術和短路手術、心肌梗死急性期、周圍血管疾病和血栓栓塞的疾病的有效性和阿斯匹林相同，但出血合併症很少，用於腦血管病二級預防的臨床研究，特別是在南美TAPIRSS的研究證實對TIA (短暫性腦缺血)和小中風的二級預防優於阿斯匹林。
適應症預防心肌梗死、穩定或不穩定心絞痛、暫時性缺血性發作或中風的血栓形成；減少冠狀動脈旁路移植術後的血栓形成。
目前，現有技術主要利用濃硫酸作為催化劑合成三氟柳，但濃硫酸作催化劑有以下的缺點
(1)利用濃硫酸作為催化劑合成三氟柳，得到的三氟柳，粗品收率^85%,單個最大雜質^4%,進行兩次精製都比較困難得到合格品(需要經三次精製才有可能得到合格品，此時總收率^60%)。
(2) 利用濃硫酸作為催化劑合成三氟柳時，反應結束後，加入水終止反應時，溫度上升很劇烈，特別是工業生產時，使用濃硫酸量大，溫度上升更為劇烈並更不容易控制。
(3) 濃硫酸工業使用量較大，對設備腐蝕較嚴重。
(4) 經實驗得知利用濃硫酸作為催化劑合成三氟柳，隨著反應時間的延長和反
應溫度的提高，都會很明顯的增加產品中雜質的產生。
我們經過不斷的努力和無數次的試驗，終於研究出一種新的三氟柳的製備方法和精製方法，不僅克服了上述用濃硫酸作為催化劑的全部缺點，還提高了其穩定性和產量。
參考文獻us 3052603 us4096252 CA 58， 479c CA 56， 11722e碘催化合成乙醯水楊酸研發前沿2008年5月21日第十六巻第10期乙醯水楊酸合成條件的改進雲南民族大學學報2003年7月第十二巻第3期一種4-三氟甲基乙醯水楊酸的催化合成方法，中國專利申請號200510042319.1一種精製三氟柳的方法中國專利申請號200710191190. X

發明內容
本發明的目的在於提供一種三氟柳的製備方法。本發明的另一目的在於提供三氟柳的精製方法。本發明的三氟柳合成路線如下
步驟如下
三氟甲基水楊酸與乙酸酐，或三氟甲基水楊酸與乙醯氯進行反應，反應中用碘作催化劑，其中三氟甲基水楊酸乙酸酐或乙醯氯碘的摩爾比為=1: 2-10: 0.002-0.1;
反應溫度50°C-12(TC，反應時間10分鐘-180分鐘；反應在攪拌下進行，攪拌速度50 1000轉/分鐘，反應完畢，停止加熱，降溫，加入冰水，機械攪拌析晶0. 5-4小時，乾燥得三氟柳。
反應中用氮氣保護反應全過程，用TLC監控反應液，展開劑為乙醇乙腈=1: 3，反應完畢，用冰水浴降至內溫為-l(TC-(TC，緩慢加入冰純化水80ml，水溫0°C-15°C，體系變成黃色粘稠狀油狀物，-1(TC-8'C充分攪拌析晶0.5h -4h小時，析晶完全，過濾，抽乾，濾餅用冰純化水25mlX4次淋洗，抽乾，得溼品，溼品先放置室溫過夜自然晾乾，第二天將物料放置2(TC-7(TC常壓或減壓乾燥2-8小時，即可。
本發明最優選的製備方法在實施例中。
本發明的催化劑是經過篩選得來的，分別使用了無水碳酸鈉、苯甲酸鈉、濃硫酸、碘作為催化劑合成三氟柳，製備方法和原料的摩爾比同實施例1。
使用濃硫酸作為催化劑，粗品收率80%，純度95%，含量82%,單個最大雜質
4. 48%;
使用苯甲酸鈉作為催化劑，粗品收率89.9%，純度86%，含量88%，單個最大雜質12.8%;
使用無水碳酸鈉作為催化劑，粗品收率81.4%，純度96%,含量81%，單個最大雜質3.8%;
通過實驗證明，無水碳酸鈉或苯甲酸鈉或濃硫酸作為催化劑反應得到三氟柳產品質量，純度均不如用碘作為催化劑反應得到的三氟柳好。
本發明三氟柳的製備方法中，選用碘作為催化劑還具有以下一些有益效果
① 利用碘作為催化劑合成三氟柳，隨著反應時間的延長和反應溫度的提高，反應都很穩定，幾乎沒有新增雜質的產生。
② 利用碘作為催化劑合成三氟柳，反應條件溫和，容易控制。
③ 對生產設備無腐蝕。
本發明的三氟柳的精製方法，步驟如下
將三氟柳粗品溶於有機溶劑中，溶解後，過濾，濾液經過機械攪拌，在濾液中加入另一種溶劑，溶解後，過濾抽乾，緩慢攪拌析晶，乾燥，其中所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、丙醇、異丙醇、丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氫呋喃或乙酸乙酯，另一種溶劑選自水、環己烷、正己烷或石油醚，粗品與有機溶劑的重量體積比例為1:2-10;所述有機溶劑和另一種溶劑的體積比1: 2 10。
6其中機械攪拌時，是在5°C- 6(TC溫度條件下按照體積比lml:2 10 ml加入水或環己烷或石油醚(解釋是按照上述的有機溶劑每使用lml就向有機溶劑中加入2 10 ml的水或環己垸或正己垸或石油醚)。
所用溶劑配比包括，但不限於以下幾種甲醇一水U: 2-10)、乙醇一水(l: 2_10)、丙酮_一水(1: 2-10)、丙醇一水(1: 2-10)、異丙醇一水(1: 2-10)、 二氯甲烷一石油醚(1: 2-10)、乙腈一水(1: 2-10)、 二氯甲垸一環己垸(1: 2-10)
本發明最優選的三氟柳的精製方法在實施例中。
本發明三氟柳的精製方法，具有諸多優點，產率高，精製效率高，純度高、穩定性好、工藝簡單、成本低廉、適合大規模生產。
具體實施例方式
通過以下實施例對本發明作進一步說明，但不作為本發明的限制。實施例l:三氟柳的製備方法
將乾燥好無水的250ml三口圓底燒瓶在氮氣氛圍下，安裝機械攪拌、球形冷凝管、溫度計(0-200°C)、外加油浴，依次加入對三氟甲基水楊酸(10g0.0485mol)、乙酸酐(14. 9g0. 1456mol)、碘(0.048g )，機械攪拌(攪拌速度450轉/分鐘)，氮氣保護反應全過程，油浴緩慢升溫至內溫12(TC反應，計時保溫攪拌反應60min，用TLC監控反應液(TLC系統:矽膠GF254薄層板，展開劑，乙醇乙腈=1: 3)，反應完畢，停止加熱，撤除油浴，室溫攪拌自然降至內溫為室溫，再用冰水浴降至內溫為-1CTC-0'C，緩慢加入冰純化水(水溫0'C 1CTC) 80ml，體系變成黃色粘稠狀油狀物，_5°C-0。C充分攪拌析晶2小時，析晶完全，過濾，抽乾，濾餅用冰純化水25mlX4次淋洗，抽乾，得溼品14克，溼品先放置室溫過夜自然晾乾，第二天將物料放置40'C常壓乾燥箱乾燥8小時，得乾燥品10.62克，粗品收率88.2%，純度98%，含量95%，單個最大雜質0.9%實施例2、三氟柳的製備方法
將千燥好無水的250ml三口圓底燒瓶在氮氣氛圍下，安裝機械攪拌、球形冷凝管、溫度計(0-200。C)、外加油浴，依次加入對三氟甲基水楊酸(10g0.0485mol)、乙醯氯G1.43g 0. 1456mol)、碘(0.048g0扁38mo1)，機械攪拌(攪拌速度:450轉/分鐘)，氮氣保護反應全過程，油浴緩慢升溫至內溫12(TC反應，計時保溫攪拌反應60niin，用TLC監控反應液(TLC系統:矽膠GF254薄層板，展開劑，乙醇乙腈=1: 3)，反應完畢，停止加熱，撤除油浴，室溫攪拌自然降至內溫為室溫，再用冰水浴降至內溫為-10
。C (TC，緩慢加入冰純化水(水溫Or lCTC) 80ml，體系變成黃色粘稠狀油狀物，-5'C-(TC充分攪拌析晶2小時，析晶完全，過濾，抽乾，濾餅用冰純化水25mlX4次淋洗，抽乾，得溼品13.9克，溼品先放置室溫過夜自然晾乾，第二天將物料放置6(TC常壓乾燥箱乾燥8小時，得乾燥品10.61克，粗品收率88%，純度97.8%，含量94.8%，
單個最大雜質0.9%
實施例3、三氟柳的製備方法
將乾燥好無水的250ml三口圓底燒瓶在氮氣氛圍下，安裝機械攪拌、球形冷凝管、溫度計(0-100'C)、外加油浴，依次加入對三氟甲基水楊酸(O. lmol)、乙酸酐(O. 2mo1)、碘(0.0002mol)，機械攪拌(攪拌速度50轉/分鐘)，氮氣保護反應全過程，油浴緩慢升溫至內溫5CTC反應，計時保溫攪拌反應10min，用TLC監控反應液(TLC系統矽膠GF254薄層板,展開劑，乙醇乙腈=1: 3)，反應完畢，停止加熱，撤除油浴，室溫攪拌自然降至內溫為室溫，再用冰水浴降至內溫為-l(TC-(TC，緩慢加入冰純化水(水溫(TC-10°C) 80ml，體系變成黃色粘稠狀油狀物，'4'C-8t:充分攪拌析晶0.5小時，析晶完全，過濾，抽乾，濾餅用冰純化水25mlX4次淋洗，抽乾，得溼品14克，溼品先放置室溫過夜自然晾乾，第二天將物料放置4(TC常壓千燥箱乾燥8小時，得乾燥品21.8克，粗品收率87.8%，純度97.8%，含量93.8%,單個最大雜質0.92%實施例4、三氟柳的製備方法
將乾燥好無水的250ml三口圓底燒瓶在氮氣氛圍下，安裝機械攪拌、球形冷凝管、溫度計(0-200。C)、外加油浴，依次加入對三氟甲基水楊酸(O.Olmol)、乙酸酐(O. lmol)、碘(O.Olmol)，機械攪拌(攪拌速度1000轉/分鐘)，氮氣保護反應全過程，油浴緩慢升溫至內溫120。C反應，計時保溫攪拌反應180min，用TLC監控反應液(展開劑，乙醇乙腈=1: 3)，反應完畢，停止加熱，撤除油浴，室溫攪拌自然降至內溫為室溫，再用冰水浴降至內溫為-10°C-0°C，緩慢加入冰純化水(水溫0°C-10°C) 80ml，體系變成黃色粘稠狀油狀物，-l(TC-(TC充分攪拌析晶4小時，析晶完全，過濾，抽乾，濾餅用冰純化水25mlX4次淋洗，抽乾，得溼品14克，溼品先放置室溫過夜自然晾乾，第二天將物料放置7(TC常壓乾燥箱乾燥6小時，得乾燥品2. 19克，粗品收率88%，純度97.3%，含量93.8%，單個最大雜質0.95%實施例5、三氟柳的精製方法
8向乾燥無水的燒瓶加入上述實施例1製得的三氟柳粗品5克、95。/。乙醇15ml，充分攪拌，5(TC固體全溶清，過濾抽乾，用95。/。乙醇3ml衝洗燒瓶和漏鬥，抽乾，將濾液倒入乾燥無水的250ml三口圓底燒瓶，再用95%乙醇2ml衝洗濾瓶，合併濾液，機械攪拌(攪拌速度500轉/分鐘)，緩慢加入純化水50ml緩慢攪拌一小時，然後再加入純化水30ml (共加入純化水80ml)，再緩慢攪拌5(TC析晶兩小時，過濾，抽千，濾餅用純化水25mlX3次淋洗，抽乾，得溼品，溼品先放置室溫過夜自然晾乾，第二天將物料放置40'C常壓乾燥箱乾燥8小時，得乾燥品4.34克，精製收率86.8%，精製品含量103%(HPLC法)、純度99. 5% (HPLC法)得合格品。實施例6、三氟柳的精製方法
向乾燥無水的燒瓶加入上述實施例1製得的三氟柳粗品5克、95。/。乙醇10ml，充分攪拌，45'C固體全溶清，過濾抽乾，用95。/。乙醇3ml衝洗燒瓶和漏鬥，抽乾，將濾液倒入乾燥無水的250ml三口圓底燒瓶，再用95。/。甲醇2ml衝洗濾瓶，合併濾液，機械攪拌(攪拌速度50轉/分鐘)，緩慢加入純化水10ml緩慢攪拌一小時，再加入純化水10ml(共加入純化水20ml)，緩慢攪拌45'C析晶0.5小時，過濾，抽乾，濾餅用純化水25mlX3次淋洗，抽乾，得溼品，溼品先放置室溫過夜自然晾乾，第二天將物料放置20'C常壓乾燥箱乾燥3小時，得乾燥品4. 28克，精製收率85. 6%，精製品含量102% (HPLC法)、純度99.4% (HPLC法)得合格品。實施例7、三氟柳的精製方法
向乾燥無水的燒瓶加入上述實施例1製得的三氟柳粗品5克、95。/。乙醇40ml，充分攪拌，4CTC固體全溶清，過濾抽乾，用95y。乙醇5ml衝洗燒瓶和漏鬥，抽乾，將濾液倒入乾燥無水的250ml三口圓底燒瓶，再用95%乙醇5ml衝洗濾瓶，合併濾液，機械攪拌(攪拌速度800轉/分鐘)，緩慢加入純化水500ml緩慢攪拌一小時，再加入純化水300ml(共加入純化水800ml)，緩慢攪拌40。C析晶4小時，過濾，抽乾，濾餅用純化水25mlX3次淋洗，抽乾，得溼品，溼品先放置室溫過夜自然晾乾，第二天將物料放置7(TC常壓乾燥箱乾燥24小時，得乾燥品4. 31克，精製收率86. 2%，精製品含量102. 8% (HPLC法)、純度99.3% (HPLC法)得合格品。實施例8、三氟柳的精製方法
向乾燥無水的燒瓶加入上述實施例1製得的三氟柳粗品5克、丙醇15tnl，充分攪拌，5(TC固體全溶清，過濾抽乾，用丙醇3ml衝洗燒瓶和漏鬥，抽乾，將濾液倒入乾燥無水的250ml三口圓底燒瓶，再用丙醇2ml衝洗濾瓶，合併濾液，機械攪拌(攪拌速度500轉/分鐘)，緩慢加入純化水50ml緩慢攪拌一小時，再加入純化水30ml (共加入純化水80ml)，緩慢攪拌5(TC析晶兩小時，過濾，抽乾，濾餅用純化水25mlX3次淋洗，抽乾，得溼品，溼品先放置室溫過夜自然晾乾，第二天將物料放置4(TC常壓乾燥箱千燥8小時，得乾燥品4. 29克，精製收率85.8%，精製品含量102.2% (HPLC法)、純度99.6%
(HPLC法)得合格品。實施例9、三氟柳的精製方法
向乾燥無水的燒瓶加入上述實施例1製得的三氟柳粗品5克、丙酮15ml，充分攪拌，45'C固體全溶清，過濾抽乾，用丙酮3ml衝洗燒瓶和漏鬥，抽乾，將濾液倒入乾燥無水的250ml三口圓底燒瓶，再用丙酮2ml衝洗濾瓶，合併濾液，機械攪拌(攪拌速度500轉/分鐘)，緩慢加入純化水50ml緩慢攪拌一小時，再加入純化水30ml (共加入純化水80ml)，緩慢攪拌45'C析晶兩小時，過濾，抽乾，濾餅用純化水25mlX3次淋洗，抽乾，得溼品，溼品先放置室溫過夜自然晾乾，第二天將物料放置4(TC常壓千燥箱乾燥8小時，得乾燥品4. 18克，精製收率83.6%，精製品含量102.3% (HPLC法)、純度99.2%
(HPLC法)得合格品。實施例10、三氟柳的精製方法
向乾燥無水的燒瓶加入三氟柳粗品5克、異丙醇15ml,充分攪拌，5(TC固體全溶清，過濾抽乾，用異丙醇3ml衝洗燒瓶和漏鬥，抽乾，將濾液倒入乾燥無水的250ml三口圓底燒瓶，再用異丙醇2ml衝洗濾瓶，合併濾液，機械攪拌，緩慢加入純化水50ml緩慢攪拌一小時，再加入純化水30ml (共加入純化水80ml)，緩慢攪拌5(TC析晶兩小時，過濾，抽乾，濾餅用純化水25mlX3次淋洗，抽乾，得溼品，溼品先放置室溫過夜自然晾乾，第二天將物料放置4(TC常壓乾燥箱乾燥8小時，得乾燥品3.9克，精製收率
78%，精製品含量96% (HPLC法)、純度95% (HPLC法)得合格品。
實施例11、三氟柳的精製方法
向乾燥無水的燒瓶加入上述實施例1製得的三氟柳粗品5克、二氯甲垸15ml，充分
攪拌，3(TC固體全溶清，過濾抽乾，用二氯甲烷3ml衝洗燒瓶和漏鬥，抽乾，將濾液倒
入乾燥無水的250ml三口圓底燒瓶，再用二氯甲烷2ml衝洗濾瓶，合併濾液，機械攪拌(攪拌速度500轉/分鐘)，緩慢加入石油醚50ml緩慢攪拌一小時，再加入石油醚30ml(共加入石油醚80ml)，緩慢攪拌3(TC析晶兩小時，過濾，抽乾，濾餅用混合液[二氯甲垸石油醚=1: 4 ( V/V) ]25mlX3次淋洗，抽乾，得溼品，溼品先放置室溫過夜自 然晾乾，第二天將物料放置4(TC常壓乾燥箱乾燥8小時，得乾燥品4.26克，精製收 率85.2%,精製品含量102% (HPLC法)、純度99.4。/。(HPLC法)得合格品。 實施例12、三氟柳的精製方法
向乾燥無水的燒瓶加入上述實施例1製得的三氟柳粗品5克、乙腈15ml，充分攪拌， 4(TC固體全溶清，過濾抽乾，用乙腈3ml衝洗燒瓶和漏鬥，抽乾，將濾液倒入乾燥無水 的250ml三口圓底燒瓶，再用乙腈2ml衝洗濾瓶，合併濾液，機械攪拌(攪拌速度500 轉/分鐘)，緩慢加入純化水50ml緩慢攪拌一小時，再加入純化水30ral (共加入純化水 80ml)，緩慢攪拌4(TC析晶兩小時，過濾，抽乾，濾餅用純化水25mlX3次淋洗，抽乾， 得溼品，溼品先放置室溫過夜自然晾乾，第二天將物料放置4(TC常壓乾燥箱乾燥8小時， 得乾燥品4.22克，精製收率84.4%，精製品含量102% (HPLC法)、純度98%
(HPLC法)得合格品。 實施例13、三氟柳的精製方法
向乾燥無水的燒瓶加入上述實施例1製得的三氟柳粗品5克、二氯甲垸15ml，充分 攪拌，5(TC固體全溶清，過濾抽乾，用二氯甲垸3ml衝洗燒瓶和漏鬥，抽乾，將濾液倒 入乾燥無水的250ml三口圓底燒瓶，再用二氯甲烷2ml衝洗濾瓶，合併濾液，機械攪拌 (攪拌速度500轉/分鐘)，緩慢加入環己烷50ml緩慢攪拌一小時，再加入環己垸30ml (共加入環己垸80ml)，緩慢攪拌5(TC析晶兩小時，過濾，抽乾，濾餅用混合液[二氯 甲烷環己垸=1: 4 ( V/V) ]25mlX3次淋洗，抽乾，得溼品，溼品先放置室溫過夜自 然晾乾，第二天將物料放置4(TC常壓乾燥箱乾燥8小時，得乾燥品4.27克，精製收 率85.4%，精製品含量102.4% (HPLC法)、純度99.5% (HPLC法)得合格品。 實施例14、三氟柳的精製方法
向乾燥無水的燒瓶加入上述實施例1製得的三氟柳粗品5克、丁醇15ml，充分攪拌， 5(TC固體全溶清，過濾抽乾，用丁醇3ml衝洗燒瓶和漏鬥，抽乾，將濾液倒入乾燥無水 的250ml三口圓底燒瓶，再用丁醇2ml衝洗濾瓶，合併濾液，機械攪拌(攪拌速度500 轉/分鐘)，緩慢加入純化水50ml緩慢攪拌一小時，再加入純化水30ni1 (共加入純化水 80ml)，緩慢攪拌5(TC析晶兩小時，過濾，抽乾，濾餅用純化水25mlX3次淋洗，抽乾， 得溼品，溼品先放置室溫過夜自然晾乾，第二天將物料放置40°C常壓乾燥箱乾燥8小時， 得乾燥品4.28克，精製收率85.6%，精製品含量102.3% (HPLC法)、純度99.4%(HPLC法)得合格品。 實施例15、三氟柳的精製方法
向乾燥無水的燒瓶加入上述實施例1製得的三氟柳粗品5克、四氫呋喃15ml，充分 攪拌，5(TC固體全溶清，過濾抽乾，用四氫呋喃3ml衝洗燒瓶和漏鬥，抽乾，將濾液倒 入乾燥無水的250ml三口圓底燒瓶，再用四氫呋喃2ml衝洗濾瓶，合併濾液，機械攪拌 (攪拌速度500轉/分鐘)，緩慢加入純化水50ml緩慢攪拌一小時，再加入純化水30ml (共加入純化水80ml)，緩慢攪拌5(TC析晶兩小時，過濾，抽乾，濾餅用純化水25ml X3次淋洗，抽乾，得溼品，溼品先放置室溫過夜自然晾乾，第二天將物料放置40'C常 壓乾燥箱乾燥8小時，得乾燥品4.27克，精製收率85.4%，精製品含量102.7% (HPLC 法)、純度99.3% (HPLC法)得合格品。 實施例16、三氟柳的精製方法
向乾燥無水的燒瓶加入上述實施例1製得的三氟柳粗品5克、乙酸乙酯15ml，充分 攪拌，6(TC固體全溶清，過濾抽乾，用乙酸乙酯3ml衝洗燒瓶和漏鬥，抽乾，將濾液倒 入乾燥無水的250ml三口圓底燒瓶，再用乙酸乙酯2ml衝洗濾瓶，合併濾液，機械攪拌 (攪拌速度500轉/分鐘)，緩慢加入石油醚50nil緩慢攪拌一小時，再加入石油醚30ml (共加入石油醚80ml)，緩慢攪拌6(TC析晶兩小時，過濾，抽乾，濾餅用混合液[乙酸 石乙酯油醚=1: 4 (V/V) ]25mlX3次淋洗，抽乾，得溼品，溼品先放置室溫過夜自 然晾乾，第二天將物料放置7(TC常壓乾燥箱乾燥12小時，得乾燥品4.31克，精製 收率86.2%，精製品含量102.9% (HPLC法)、純度99% (HPLC法)得合格品。 實施例17、三氟柳的精製方法
向乾燥無水的燒瓶加入三氟柳粗品5克、甲醇15ml，充分攪拌，4(TC固體全溶清，過
濾抽乾，用甲醇3ml衝洗燒瓶和漏鬥，抽乾，將濾液倒入乾燥無水的250ml三口圓底燒
瓶，再用甲醇2ml衝洗濾瓶，合併濾液，機械攪拌，緩慢加入純化水50ml緩慢攪拌一
小時，再加入純化水30ml (共加入純化水80ml)，緩慢攪拌40。C析晶兩小時，過濾，
抽乾，濾餅用純化水25mlX3次淋洗，抽乾，得溼品，溼品先放置室溫過夜自然晾乾，
第二天將物料放置40'C常壓乾燥箱乾燥8小時，得乾燥品4.1克，精製收率82%，
精製品含量95% (HPLC法)、純度99% (HPLC法)得合格品。 實施例18、三氟柳的精製方法
向乾燥無水的燒瓶加入三氟柳粗品5克、二氯甲烷20ml，充分攪拌，3(TC固體全溶清，
12過濾抽乾，用二氯甲垸3ml衝洗燒瓶和漏鬥，抽乾，將濾液倒入乾燥無水的250ml三口 圓底燒瓶，再用二氯甲垸2ml衝洗濾瓶，合併濾液，機械攪拌，緩慢加入環己垸(或石 油醚)50ml緩慢攪拌一小時，再加入環己烷(或石油醚)30ml[共加入環己烷(或石油 醚)80ml]，緩慢攪拌3(TC析晶兩小時，過濾，抽乾，濾餅用混合液二氯甲烷環 己烷=1: 4 (V/V)25mlX3次淋洗，抽乾，得溼品，溼品先放置室溫過夜自然晾乾， 第二天將物料放置5CTC常壓乾燥箱乾燥8小時，得乾燥品3.8克，精製收率76%， 精製品含量95% (HPLC法)、純度96% (HPLC法)得合格品。
權利要求
1、一種三氟柳的製備方法，其特徵在於，步驟如下三氟甲基水楊酸與乙酸酐，或三氟甲基水楊酸與乙醯氯進行反應，用碘作催化劑，其中三氟甲基水楊酸乙酸酐或乙醯氯碘的摩爾比為＝1∶2-10∶0.002-0.1；反應溫度50℃-120℃，反應時間10分鐘-180分鐘；反應在攪拌下進行，攪拌速度50-1000轉/分鐘，反應完畢，停止加熱，降溫，加入冰水，機械攪拌析晶0.5-4小時，乾燥得三氟柳。
2、 權利要求l的製備方法，其特徵在於，用氮氣保護反應全過程，用TLC監控反應液，展開劑為乙醇乙腈=1: 3，反應完畢，用冰水浴降至內溫為-1(TC-0'C，緩慢加入冰純化水80ml，水溫0°C-15°C，體系變成黃色粘稠狀油狀物， -l(rC-8'C充分攪拌析晶0.5h-4h小時，析晶完全，過濾，抽乾，濾餅用冰純化 水25mlX4次淋洗，抽乾，得溼品，溼品先放置室溫過夜自然晾乾，第二天將物 料放置20°C-70'C常壓或減壓乾燥2-8小時，即可。
3、 權利要求l的製備方法，其特徵在於，反應原料用量為三氟甲基水楊酸用 量10g、乙酸酐用量14.9g、碘用量0.048g。
4、 一種三氟柳的精製方法，其特徵在於，步驟如下將三氟柳粗品溶於有機溶 劑中，溶解後，過濾，濾液經過機器攪拌，在濾液中加入另一種溶劑，溶解後，過濾抽乾，緩慢攪拌析晶，乾燥，其中所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、丙醇、異丙醇、丁醇、二氯甲垸、三氯甲烷、乙腈、四氫呋喃或乙酸乙酯，另一種溶劑選自水、環己烷、正己烷或石油醚，其中粗品與有機溶劑的重量體積比 例為1: 2-10;所述有機溶劑和另 一種溶劑的體積比1: 2 10。
5、 權利要求4的精製方法，其特徵在於，精製溫度為5°C- 6CTC，緩慢攪拌析 晶0.5h-4h，析晶後過濾，物料放置20-7(TC常壓乾燥3-24小時，即可。
6、 權利要求4的精製方法，其特徵在於，5"C-6(TC溫度條件下，所述緩慢攪拌 析晶，機器攪拌轉速50-800轉/分鐘。
7、 權利要求4的精製方法，其特徵在於，步驟如下三氟柳粗品，用有機溶劑，過濾抽乾，攪拌濾液，攪拌速度50-800轉/分鐘， 加入另一種溶劑攪拌一小時，攪拌析晶0. 5h-4h，過濾，抽乾，濾餅用純化水25mlX3次淋洗，抽乾，得溼品，溼品先放置室溫過夜自然晾乾，第二天將物料放置 20-70'C常壓乾燥3-24小時，即可。
8、 權利要求4的精製方法，其特徵在於，步驟如下三氟柳粗品5克、用95%乙醇15ml溶解，充分振搖，固體全溶清，過濾抽乾， 用95%乙醇3ml衝洗瓶和漏鬥，抽乾，將濾液倒入乾燥無水的250ml瓶，再用95% 乙醇2ml衝洗濾瓶，合併濾液，機械攪拌，攪拌速度500轉/分鐘，緩慢加入 純化水50ml緩慢攪拌一小時，再加入純化水30ml，緩慢攪拌析晶兩小時，過濾， 抽乾，濾餅用純化水25mlX3次淋洗，抽乾，得溼品，溼品先放置室溫過夜自然 晾乾，第二天將物料放置4(TC常壓乾燥箱乾燥8小時，即可。
9、 權利要求4的精製方法，其特徵在於，步驟如下三氟柳粗品5克、95呢甲醇15ml，充分振搖，固體全溶清，過濾抽乾，用95%甲 醇3ml衝洗錐形瓶和漏鬥，抽乾，將濾液倒入乾燥無水的250ml三口圓底燒瓶， 再用95。/。甲醇2ml衝洗濾瓶，合併濾液，機械攪拌，緩慢加入純化水50ml緩慢 攪拌一小時，再加入純化水30ml，緩慢攪拌析晶兩小時，過濾，抽乾，濾餅用 純化水25mlX3次淋洗，抽乾，得溼品，溼品先放置室溫過夜自然晾乾，第二天 將物料放置40。C常壓乾燥箱乾燥8小時，即可。
10、 權利要求4的精製方法，其特徵在於，步驟如下三氟柳粗品5克、95%乙酸乙酯15ml，充分振搖，固體全溶清，過濾抽乾，用95% 乙酸乙酯3ml衝洗錐形瓶和漏鬥，抽乾，將濾液倒入乾燥無水的250ral三口圓底 燒瓶，再用95%乙酸乙酯2ml衝洗濾瓶，合併濾液，機械攪拌，攪拌速度500 轉/分鐘，緩慢加入純化水50ml緩慢攪拌一小時，再加入純化水30ml，緩慢攪 拌析晶兩小時，過濾，抽乾，濾餅用純化水25mlX3次淋洗，抽乾，得溼品，溼 品先放置室溫過夜自然晾乾，第二天將物料放置7(TC常壓乾燥箱乾燥12小時， 即可。
全文摘要
本發明的目的在於提供一種三氟柳的合成精製方法，其中在製備三氟柳的過程中選用碘作為催化劑。
文檔編號C07C69/63GK101503355SQ200910000909
公開日2009年8月12日 申請日期2009年1月21日 優先權日2009年1月21日
發明者山 劉 申請人:北京歐克蘭醫藥技術開發中心