作為人orl1受體的激動劑的氫諾卜醇衍生物的製作方法

2023-09-17 20:08:40

專利名稱：作為人orl1受體的激動劑的氫諾卜醇衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一組人ORL1(傷害感受素(nociceptin))受體的激動劑的氫諾卜醇衍生物。本發明還涉及這些化合物的製備，涉及含有藥理有效量的至少一種這些新型氫諾卜醇衍生物作為活性成分的藥物組合物，以及涉及這些藥物組合物用於治療與ORL1受體相關的病症的用途。
從人cDNA文庫中鑑定出了「阿片樣物質受體樣-1(ORL1)」受體。已經確定該「孤兒受體」與μ-、κ-和δ-阿片樣物質受體具有緊密的同源性(Mollereau等人，FEBS Lett.，341，33-38，1994；Bunzow等人，FEBS Lett.，347，284-288，1994)。儘管其與阿片樣物質受體具有緊密的序列和結構相似性，但是傳統的阿片樣物質受體配體不與ORL1受體相互作用。在1995年，從腦提取物中純化出一種17個胺基酸的神經肽，並隨後表明其是G蛋白偶聯ORL1受體的天然配體(Reinscheid等人，Science，270，792-794，1995；Meunier等人，Nature，377，532-535，1995)。這種肽稱為孤啡肽FQ或傷害感受素，但其並不與三種傳統的阿片樣物質受體結合。這些發現引發了對於ORL1受體的功能性作用和其新型配體的實質性研究。其導致幾百篇出版物的發表，包括幾篇綜述(見例如Grond等人，Anaesthesist，51，996-1005，2002)和許多專利申請，它們描述了在效價和選擇性(ORL-1比μ-阿片劑)中有變化的肽和非肽配體。由於μ-阿片劑受體廣泛地分布於全身，缺乏選擇性可能導致一定範圍的不希望的阿片劑樣副作用，例如鎮靜、呼吸抑制、便秘、耐受和依賴(Drug News Perspect，14，335，2001)。
2000年6月20日發表的JP-A-2000/169476；2001年2月1日發表的WO 01/07050A1和2003年6月12日發表的US 2003/0109539 A1描述了1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸-4-酮衍生物。可是，上述引用的申請沒有一件提及μ-阿片劑受體。在2000年5月3日發表的EP 0 997 464 A1中，作為ORL-1受體激動劑的1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸酮化合物據稱具有對於ORL1-受體選擇親和性，但是關於μ-阿片劑受體親和性的真實信息限於該表述「經證明對於ORL-1受體比對於μ-受體具有更高親和性的特別優選的化合物(即對於ORL-1受體的IC50/對於μ-受體的IC50小於1.0)」。更特別的是2001年11月15日發表的US 2001/0041711。該專利申請描述了具有傷害感受素受體親和性的三偶氮螺旋化合物。這些化合物也在μ-、κ-和δ-阿片劑受體上進行測試，但只有在很少的例外中發現它們對於μ-阿片劑受體比對於ORL-1受體更有效。所述例外小於ORL-1選擇性的2倍。因此，最近的現有技術沒有教導如何設計有效的ORL-1配體，其具有明確的針對μ-阿片劑受體的選擇性，而該選擇性是至少10倍的選擇性，更不必說這種化合物還具有良好的生物利用率。最後，在2003年9月5日提交的WO 2004/022558於2004年3月18日公開了用於治療ORL-1受體介導的病症的羥烷基取代的1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸-4-酮衍生物。
令人驚訝的是，現在已經發現在一系列氫諾卜醇衍生物中，一組化合物顯示出具有非常高的對於人ORL-1受體的親和性。此外，這些化合物相對於μ-阿片劑受體而對於ORL-1受體顯示出良好的選擇性，並在口服施用之後可容易地使用。
本發明涉及通式(1)的化合物及其藥理學上可接受的鹽和前體藥物， 其中R1表示氫、滷素、CF3、烷基(1-6C)、環烷基(3-6C)、苯基、氨基、烷基(1-3C)氨基、二烷基(1-3C)氨基、羥基、羥烷基(1-3C)、(1-3C)烷氧基、OCF3、羧基、氨羰基或者(1-3C)烷基磺醯基，m為1-4的整數，但條件是當m為2、3或4時，R1取代基可以是相同的或不同的，R2表示氫、任選經取代的烷基(1-6C)、環烷基(3-6C)、-CH2OH，-CH2OCH3、羧基、乙醯基、任選經取代的苄基或者具有下面結構(2)的基團Q 其中[]n表示-(CH2)n-，其中n為0-7的整數，R3表示氫或烷基(1-3C)R4表示氫，未取代或經取代的烷基(1-6C)，飽和、不飽和或部分飽和的單、雙或三環的未取代或經取代的環，或者經飽和、不飽和或部分飽和的且未取代或經取代的並可選地含有一個或多個雜原子的五或六元環進行取代的烷基(1-3C)基團，或者(R3+R4)與它們結合的氮原子一起表示飽和、不飽和或部分飽和的單、雙或三環的未取代或經取代的環。
在取代基的描述中，縮寫「C1-3-烷基」表示「甲基、乙基、正丙基或者異丙基」。「未取代或經取代的」表示基團不經取代或經一個或多個選自烷基、烯基、炔基、芳基、氟、氯、溴、羥基、烷氧基、烯氧基、芳氧基、醯氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、硫基、烷硫基、芳硫基、氰基、氧基、硝基、醯基、醯胺基、烷基醯胺基、二烷基醯胺基、羧基的基團取代，或者兩個任選的取代基可以與它們所連接的碳原子一起形成含有0、1或2個選自氮、氧或硫的雜原子的5或6元芳香族或非芳香族環。在上下文的範圍內對「未取代或經取代的」的解釋為，「烷基」表示C1-3-烷基，「烯基」表示C1-3-烯基，「炔基」表示C1-3-炔基，「醯基」表示C1-3-醯基，和「芳基」表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、苯基、吲唑基、吲哚基、中氮茚基、異吲哚基、苯並[b]呋喃基、苯並[b]苯硫基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮雜萘基、蝶啶基、萘基或者薁基，優選為苯基、吡啶基或者萘基。任選的取代基本身可以具有附加的任選的取代基。優選的所任選的取代基包括C1-3-烷基(如甲基、乙基和三氟甲基)、氟、氯、溴、羥基、C1-3-烷氧基(如甲氧基、乙氧基和三氟甲氧基)和氨基。「雜原子」表示如N、O或S的原子。「五或六元環」例如為呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、異噁唑、異噻唑、1，2，3-噁二唑、1，2，3-三唑、1，3，4-噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶或者吡嗪環。
所有具有式(1)的化合物、外消旋物、非對映異構體的混合物和單獨的立體異構體都屬於本發明。因此，這樣的化合物屬於本發明，即取代基在潛在不對稱碳原子上使其或者是R-構型的或者是S-構型的化合物。
前體藥物是本身無活性但可轉化成一種或多種活性代謝物的治療劑。前體藥物是藥物分子的生物可逆的衍生物，該衍生物用於克服一些對於使用親本藥物分子的障礙。這些障礙包括但不局限於溶解性、滲透性、穩定性、全身性前代謝(presystemic metabolism)和靶向限制(Medicinal ChemistryPrinciples and Practice，1994，ISBN0-85186-494-5，編者F.D.King，p.215；J.Stella，「Prodrugsas therapeutics」，Expert Opin.Ther.Patents，14(3)，277-280，2004；P.Ettmayer等人，「Lessons learned from marketed andinvestigational prodrugs」，J.Med.Chem.，47，2393-2404，2004)。前體藥物，即當通過任何已知的途徑施用於人時代謝成具有式(1)的化合物的化合物，屬於本發明。具體而言，涉及具有一級或二級氨基或者羥基的化合物。這種化合物可以與有機酸反應，從而產生具有式(1)的化合物，其中存在在施用之後易於去除的附加基團，例如但不局限於脒、烯胺、曼尼希鹼、羥基亞甲基衍生物、O-(醯氧基亞甲基氨基甲酸酯)衍生物、氨基甲酸酯、酯、醯胺或者烯胺酮。
本發明特別涉及具有式(1)的化合物，其中R1表示氫、滷素、CF3、烷基(1-6C)、羥基、(1-3C)烷氧基或者OCF3，m＝1，且所有其他的符號具有上面給出的含義。
更特別地，本發明涉及具有式(1)的化合物，其中R1表示氫、滷素、CF3、烷基(1-6C)、羥基、(1-3C)烷氧基或者OCF3，m＝1，R2表示具有通式(2)的基團Q，且所有其他的符號具有上面給出的含義。
甚至更特別地，本發明涉及具有式(1)的化合物，其中R1表示氫、滷素、CF3、烷基(1-6C)、羥基、(1-3C)烷氧基或者OCF3，m＝1，R2表示具有通式(2)的基團Q，R3表示甲基，R4表示經飽和的、未取代或經取代的並任選地含有一個或多個雜原子的六元環進行取代的烷基(1-3C)，且[]n具有上面給出的含義。
最優選的本發明的化合物為那些具有式(1)的化合物，其中R1表示氫、滷素、CF3、烷基(1-6C)、羥基、(1-3C)烷氧基或者OCF3，m＝1，R2表示具有通式(2)的基團Q，R3表示甲基，R4表示經未取代或經取代的哌啶環取代的亞甲基，且[]n具有上面給出的含義。
藥物上可接受的鹽可以通過使用本領域熟知的標準操作來獲得，例如通過將本發明的化合物與適宜的酸例如無機酸如鹽酸或者與有機酸混合。
通式(1)的本發明的化合物及其鹽具有ORL1對抗活性。它們用於治療與ORL1受體相關的病症，或者特別是通過操縱那些受體可以進行治療的病症，包括但不局限於急性和慢性疼痛狀態；代謝疾病如神經性食慾缺乏和神經性食慾過盛、肥胖症；胃腸疾病特別是腸激症候群、炎性腸病(克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎)、腹瀉、便秘；內臟痛；泌尿道炎症；特徵為水瀦留/排洩或鹽排洩的不平衡的腎臟疾病；心血管疾病如心肌梗塞、心律失常、高血壓、血栓形成、貧血、動脈硬化、心絞痛；眼科疾病如青光眼；呼吸疾病，包括慢性阻塞性肺病、支氣管炎和囊性纖維化；免疫系統疾病；和病毒感染。
使用以下所述的方法來測定本發明的化合物的體外和體內的ORL1受體對抗特性。
對於人ORL1受體的親和性用Ardati等人(Mol.Pharmacol.，51，816，1997)所描述的體外受體結合測定來測定化合物對於人ORL1受體的親和性。簡要地，從穩定表達人ORL1受體的CHO(中國倉鼠卵巢)細胞中獲得膜製備物。將膜與[3H]-傷害感受素在不存在測試化合物或者存在用適宜的緩衝液稀釋的不同濃度的測試化合物的情況下進行溫育。將非特異性結合定義為在存在10-6摩爾/升傷害感受素的情況下保持的結合。通過這樣的方法來分離具有結合型放射性的膜與沒有結合型放射性的膜，即通過Packard GF/B玻璃纖維過濾器進行過濾，用冰冷的緩衝液洗滌數次，並用Packard細胞收集器進行收集。結合型放射性通過使用液體閃爍混合物(Microscint 0，Packard)並用閃爍計數器(Topcount，Packard)進行測量。將所測得的放射性相對於替換測試化合物的濃度進行繪圖，並通過四參數邏輯斯蒂回歸來計算出替換曲線，從而產生IC50值，即替換了50％放射性配體的替換化合物的濃度。通過針對放射性配體濃度來校正IC50值而計算出親和性pKI值，其對於人ORL1受體的親和性根據Cheng-Prusoff等式計算pKI＝-log(IC50/(1+S/Kd))其中，IC50如上述，S為以mol/l表示的在測定中所使用的[3H]-傷害感受素的濃度(一般為0.2nM)，和Kd為[3H]-傷害感受素對於人ORL1受體的平衡解離常數(0.4nM)。
本發明的化合物在上述結合測定中對於ORL1受體具有高親和性。該特性使得它們可用於治療與ORL1受體相關的病症，或者治療可以通過操縱這些受體而得到治療的病症。
對於μ-阿片劑受體的親和性用Wang等人(FEBS Letters，338，217，1994)所描述的體外受體結合測定來測定化合物對於μ-阿片劑受體的親和性。首先，從穩定表達人μ-阿片劑受體的CHO細胞中獲得膜製備物，並將膜製備物與μ-阿片劑特異性配體[3H]-DAMGO(D-Ala2，N-Me-Phe4，glycinol5-腦啡肽)在不存在測試化合物或者存在用適宜的緩衝液稀釋的不同濃度的測試化合物的情況下進行溫育。將非特異性結合定義為在存在10-6摩爾/升納洛酮的情況下保持的結合。如上所述來分離具有結合型放射性的膜與沒有結合型放射性的膜，並以類似的方法計算出化合物的親和性。
本發明的化合物在上述結合測定中對於μ-阿片劑受體具有低親和性。因此，它們不太可能引起已知用阿片劑如嗎啡所出現的不希望的副作用。
體外ORL1受體激動作用G蛋白偶聯ORL1受體的活化抑制了腺苷酸環化酶活性，並降低了第二信使AMP的細胞內濃度。使用Jenck等人(Proc.Natl.Acad.SciUSA，97，4938-4943，2000)所描述的測定方法來測量化合物對於ORL1受體的活性。它們經證明為具有與它們的pKi值相匹配的pEC50值的潛在激動劑。
蓖麻油引起有意識的小鼠的腹瀉本發明的化合物顯示出能夠減輕小鼠中蓖麻油引起的腹瀉，這與肽傷害感受素在皮下施用之後所起的作用一樣。因為外周施用的肽不能透過血腦屏障，所以這表明ORL1介導的腹瀉的減輕是通過外周來介導的。
使用的動物在蓖麻油引起的腹瀉的模型中，使用雄性NMRI小鼠用於該模型。在所有的實驗中，一組由10-12隻動物組成。
實驗操作在實驗的那一天，小鼠接受化合物或載體(兩星期的間隔)。30分鐘之後口服施用蓖麻油(8毫升/kg體重)，然後將動物單獨置於可自由攝水的籠中。在經過5小時之後收集糞便。在該時間期間，每20分鐘通過肉眼檢查來確定糞便的質量。該腹瀉評分從0＝無輸出，1＝正常輸出，2＝輕微的腹瀉，3＝中等的腹瀉至4＝嚴重的腹瀉變化。因此，該評分反映了腹瀉的發作和強度。在這些實驗中，測定平均腹瀉評分和糞便的乾重。
數據分析化合物的效用以相對數量(對照值的百分數)而給出。將在實驗中記錄的原始數據通過配對雙側t-檢測與同樣動物中的對照(沒有化合物)進行比較，或者通過非配對t-檢測與對照組進行比較。p＜0.05的值認為是統計學上顯著的。
在有意識的大鼠中的結腸輸送本發明的化合物顯示出對於大鼠中的正常結腸輸送沒有影響。這也是肽傷害感受素在皮下施用之後所出現的情況。因為外周施用的肽不能透過血腦屏障，所以這表明外周ORL1受體活化不會損害正常的胃腸輸送。相反地，外周μ-阿片劑受體活化在該模型中能夠大幅度消弱輸送。因此，該測試顯示了本發明的化合物對於ORL1受體的選擇性。
使用的動物雄性Sprague Dawley大鼠用於該實驗。在所有的實驗中，一組由10-12隻動物組成。
實驗操作在實驗之前，於通常的麻醉之下給大鼠裝上長期的鈦盲腸瘻管。使這些動物從手術中恢復，並訓練它們適應每天在3小時之內自由攝食的飼養規程。在飼養期之後的實驗那一天，將標記物質(2毫升含有80％硫酸鋇的懸浮液)通過瘻管注射入盲腸中，從而動物接受化合物或載體。隨後將動物置於代謝籠中，並且用自動收集系統以1小時的間隔收集糞便顆粒並持續21小時。在該時間期間，動物可自由地攝水。糞便中硫酸鋇的含量通過放射顯影法進行分析，並將糞便稱重。糞便中標記含量對於糞便的時間和數量的函數使得能夠分析硫酸鋇的平均滯留時間，即結腸輸送時間。測定含有顆粒的BaSO4的平均滯留時間以及總糞便輸出。
數據分析化合物的效用以相對數量(對照值的百分數)給出。將在實驗中記錄的原始數據通過配對雙側t-檢測與同樣動物中的對照(沒有化合物)進行比較。p＜0.05的值認為是統計學上顯著的。在結腸輸送模型中，對照數據代表了兩個對照實驗(化合物之前和之後，1星期的間隔)的平均值。
在有意識的大鼠中乙酸引起的內臟超敏本發明的化合物顯示出能夠減輕大鼠中的內臟超敏，這與肽傷害感受素在皮下施用之後所起的作用一樣。因為外周施用的肽不能透過血腦屏障，所以這表明ORL1介導的內臟超敏的減輕是通過外周來介導的。
使用的動物使用成年雌性Sprague Dawley大鼠，體重在200-250克的範圍內。一組由5-10隻動物組成。
實驗操作在實驗之前，將動物絕食24小時，但可自由攝水。將乙酸(0.6％，1.5毫升)注射入結腸中(接近肛門10釐米處)。50分鐘之後，將5釐米長的橡皮氣球(6-7毫升體積)通過直腸插入遠端結腸中，並通過將附連的管穿刺入大鼠尾部中而加以固定。通過將球壓設置為100毫巴而進行結腸直腸的膨脹10分鐘。在該時間期間，通過肉眼檢查來監測腹部收縮數量。只在對於結腸直腸的膨脹以多於10次的腹部收縮作出響應的動物中繼續實驗。這些動物接受單劑量的物質或載體，並將結腸直腸膨脹方案在施用之後30、60、90和120分鐘重複進行。
數據分析結果以平均值±SD給出。將在施用物質或載體之後30、60、90和120分鐘的腹部收縮數量以及平均值(30-120分鐘)通過配對雙側t-檢測與前值進行比較。通過非配對雙側t-檢測來在物質和載體之間比較在30、60、90和120分鐘的腹部收縮的相對數量(前值的％)以及相對平均值(30-120分鐘)。p＜0.05的值認為是統計學上顯著的。
體內ORL1受體激動作用沒有CNS滲透大多數本發明的化合物顯示出在Van der Poel等人，(Psychopharmacology，97，147-148，1989)所描述的成年應激引起的超聲發聲(Adult stress-induced ultrasonic vocalisation(AUV))操作中沒有活性。這證明了化合物不透過血腦屏障。肽傷害感受素在該測定中也是有活性的，但是為了證明其效用，需要將其直接施用於腦中(通過腦室內注射)。
中間體和終產物的合成的實施例(-)-反-2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙醇(5) 桃金孃烷基溴(2)將三苯膦(116克，0.44摩爾)溶解在乙腈(1升)中，並在N2環境下於冰浴中冷卻。逐滴加入溴(22.5毫升，0.44摩爾)。將該放熱反應的溫度保持在10℃以下。在完成添加之後，移去冰浴，並緩慢地加入溶解在乙腈(250毫升)中的(-)-反-桃金孃烷醇(1)(2.686克，0.44摩爾)。在完成添加之後，將淺黃色溶液用Dean-Stark裝置回流3小時。在反應期間，在脫水器中去除溶劑20次(總共大約200毫升的溶劑)。GC分析顯示出起始物質的完全轉化。將混合物蒸發至幹。在二氧化矽柱上純化粗製的混合物(洗脫液二氯甲烷/乙醚，1/1，體積/體積)。這導致得到87.8克淺黃色油狀的溴化物2(91％)。
桃金孃烷基氰(3)將桃金孃烷基溴(2)(87.8克，0.41摩爾)溶解在二甲基甲醯胺(1升)中。加入氰化鈉(40克，0.81摩爾)，並將混合物回流攪拌5小時。GC分析顯示出完全的轉化。用水(3升)稀釋混合物，並用叔丁基甲基醚(TBME，3×1.5升)進行萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，並濃縮至幹。在二氧化矽柱上純化粗製的混合物(洗脫液庚烷/二氯甲烷，1/1，體積/體積)，從而得到52.4克無色液體的氰化物(3)(80％)。
乙酯(4)將乙醇(500毫升)在冰浴中冷卻。逐滴加入硫酸(190毫升)。加入溶解在乙醇(100毫升)中的氰化物(3)(52.4克，0.32摩爾)，並將混合物回流攪拌過夜。GC分析顯示出完全的轉化。冷卻混合物，並加入水(1.5升)。用TBME(3×1.5升)萃取混合物。用NaHCO3(飽和的，1升)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，並濃縮。產量54.2克接近無色液體的酯5(80％)。粗產物(4)無需純化而用於下一步的反應。
(-)-反-2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙醇(5)向氫化鋁鋰(20克，0.52摩爾)的四氫呋喃(1升)懸浮液中加入溶解在四氫呋喃(500毫升)中的酯(4)(54.2克，0.26摩爾)。在完成添加之後，將混合物回流1小時。GC分析顯示出起始物質的完全轉化。將混合物在冰浴中冷卻，並小心地加入HCl(1摩爾/升，1升)。在完成添加之後，用水(1升)稀釋混合物，並用TBME(3×1.5升)進行萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，並濃縮至幹。粗製的混合物通過球形管蒸餾(沸點85℃，3.10-2毫巴)進行純化。產量35.9克無色油狀的化合物1(65％)。
(+)-反-2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙醇(10) 桃金孃烷基甲磺酸酯(7)將18.1克(0.12摩爾)(+)-反-桃金孃烷醇(6)加入到18.5毫升甲磺醯氯(2當量，0.24摩爾，27.5克)和49毫升吡啶(5當量，0.60摩爾，47.5克)置於400毫升DCM中所形成的溶液中。將反應混合物於室溫攪拌過夜。加入水，並將反應混合物攪拌1小時。萃取有機層，再萃取水層兩次。將合併的有機層進行洗滌(飽和NaHCO3，水，鹽水)，乾燥(Na2SO4)，並在真空中蒸發，從而得到25.9克無色油狀的甲磺酸酯(7)(91％)。
桃金孃烷基氰(8)將桃金孃烷基甲磺酸酯(7)(25.9克，0.11摩爾)溶解在DMSO(250毫升)中。加入氰化鉀(4當量，29.2克，0.45摩爾)，並將混合物於70℃攪拌2天。GC分析顯示出完全的轉化。用水(750毫升)稀釋混合物，並用TBME(3×300毫升)進行萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，並濃縮至幹，從而得到17.7克(定量的產量)無色油狀的氰化物(8)。
乙酯(9)將乙醇(200毫升)在冰浴中冷卻。逐滴加入硫酸(80毫升)。加入溶解在乙醇(40毫升)中的氰化物(8)(17.7克，0.11摩爾)，並將混合物回流攪拌過夜。GC分析顯示出完全的轉化。冷卻混合物，並加入水(1升)。用TBME(3×500毫升)萃取混合物。用NaHCO3(飽和的，500毫升)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，並濃縮。產量20.4克黃色油狀的酯(9)(88％)。粗產物(9)無需純化而用於下一步的反應。
(+)-反-二氫諾卜醇(10)向氫化鋁鋰(7.4克，0.19摩爾)的四氫呋喃(350毫升)懸浮液中加入溶解在四氫呋喃(200毫升)中的酯(9)(20.1克，0.09摩爾)。在完成添加之後，將混合物回流2小時。將混合物在冰浴中冷卻，並小心地加入HCl(1摩爾/升，1升)。在完成添加之後，用水(300毫升)稀釋混合物，並用TBME(3×500毫升)進行萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，並濃縮至幹。粗製的混合物通過球形管蒸餾(沸點85℃，8.10-2毫巴)進行純化。產量9.2克無色油狀的化合物(10)(61％)。
(-)-順-2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙醇(11)在J.Amer.Chem.Soc.68，638，1946以及US專利2,427,343、2,427,344和2.427.345中描述了作為起始物質的(-)-β-蒎烯的順式類似物的合成。
(+)-順-2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙醇(18)
(+)-β-蒎烯(13)在乾燥的玻璃器皿中，向n-BuLi(176毫升；2.5摩爾/升，己烷中)中加入叔丁醇鉀(KOt-Bu，49.4克；0.44摩爾)。將懸浮液冷卻至-78℃。逐滴加入(+)-α-蒎烯(12)(50克；0.37摩爾)。讓反應混合物升溫至室溫，並攪拌45小時。將反應混合物冷卻至-78℃，並逐滴加入B(OMe)3(137毫升；1.20摩爾)。讓反應混合物升溫至室溫(放熱的！)。逐滴加入10％HCl(含水的，250毫升)，並將反應混合物攪拌1小時。分離層，並用庚烷(2×200毫升)萃取水層。經Na2SO4乾燥經合併的有機層，並蒸發至幹，從而得到36.7克黃色的油狀物。用球形管蒸餾(8-12毫巴；50-60℃)來純化粗產物，從而得到36.6克(0.27摩爾，產率＝73％，88％純)無色油狀的(+)-β-蒎烯(13)。
桃金孃烷醇(14)將(+)-β-蒎烯(13)(36.6克；0.27摩爾)溶解在THF(100毫升)中，並冷卻至0℃。逐滴加入於THF中的BH3·DMS(2摩爾/升；47.3毫升)。將反應混合物攪拌0.5小時。加入乙醇(90毫升)。加入1摩爾/升NaOH(aq)(95毫升)。將反應混合物冷卻至0℃。逐滴加入33毫升30％H2O2，同時不要使溫度升至35℃以上。將反應混合物回流1小時，然後傾倒入水(1升)中。用TBME萃取溶液。用水和鹽水洗滌經合併的有機層，經Na2SO4乾燥，並蒸發至幹。剩餘的α-蒎烯用球形管蒸餾(8-12毫巴；50-60℃)去除，從而得到38.6克(0.25摩爾，產率＝93％)無色油狀的(+)-順-桃金孃烷醇(14)。
桃金孃烷基甲磺酸酯(15)將15.0克(0.10摩爾)(+)-順-桃金孃烷醇(14)加入到15毫升甲磺醯氯(2當量，0.20摩爾)和40毫升吡啶(5當量，0.50摩爾)置於300毫升DCM中所形成的溶液中。將反應混合物於室溫攪拌過夜。加入水，並將反應混合物攪拌1小時。萃取有機層，再萃取水層兩次。將合併的有機層進行洗滌(飽和NaHCO3，水，鹽水)，乾燥(Na2SO4)，並在真空中蒸發，從而得到21.6克無色油狀的甲磺酸酯(15)(產率＝93％)。
桃金孃烷基氰(16)將桃金孃烷基甲磺酸酯(15)(21.6克，0.093摩爾)溶解在DMSO(230毫升)中。加入氰化鉀(4當量，24.2克，0.37摩爾)，並將混合物於70℃攪拌8天。GC分析顯示出完全的轉化。用水稀釋混合物，並用庚烷進行萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，並濃縮至幹，從而得到15.8克(定量)無色油狀的氰化物(16)。
乙酯(17)將乙醇(150毫升)在冰浴中冷卻。逐滴加入硫酸(60毫升)。加入溶解在乙醇(30毫升)中的氰化物(16)(16克)，並將混合物回流攪拌過夜。GC分析顯示出完全的轉化。冷卻混合物，並加入水(1升)。用TBME(3×500毫升)萃取混合物。用飽和NaHCO3(含水的，500毫升)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，並蒸發至幹。產量20.6克黃色油狀的酯(17)(定量)。粗產物(17)無需純化而用於下一步的反應。
(+)-順-二氫諾卜醇(18)向氫化鋁鋰(8.3克，0.22摩爾)的四氫呋喃(400毫升)懸浮液中加入溶解在四氫呋喃(200毫升)中的酯(17)(23.6克，0.11摩爾)。在完成添加之後，將混合物回流2小時。將混合物在冰浴中冷卻，並小心地加入HCl(1摩爾/升，1升)。在完成添加之後，用水(300毫升)稀釋混合物，並用TBME(3×500毫升)進行萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，並濃縮至幹，從而得到黃色油狀物(13.4克)。粗製的混合物通過球形管蒸餾(沸點85℃，8×10-2毫巴)進行純化。產量8.7克(51毫摩爾；y＝47％)無色油狀的化合物(18)。
1-甲磺醯基-2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙醇(20)(對於二氫諾卜醇的所有立體異構體) 於0℃向67克(0.4摩爾)(-)-順-2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙醇(19)的300毫升CH2Cl2懸浮液中加入139毫升(1摩爾)三乙胺。向該混合物中逐滴加入55.2克(0.48摩爾)位於100毫升二氯甲烷中的甲磺醯氯。在5小時之後，於室溫完成反應，並加入300毫升1NHCl水溶液。在分離之後，用二氯甲烷洗滌含水層兩次，和用水洗滌合併的有機層，在硫酸鎂上進行乾燥，並在真空中濃縮，從而收穫91.6克(0.37摩爾，91％)粗製的橙色油狀產物。該粗物質無需進一步的純化而用於下一步驟。
8-[2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-(3-甲基氨基-丙基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(24) 8-[2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(22)[在下表中為實施例1號]
將螺旋化合物(21)(310克；1.34摩爾)和(二)氫諾卜醇甲磺酸酯(20)(371克；1.51摩爾)溶解在丁酮(MEK，15升)中。加入碳酸鉀(735克；5.33摩爾)和碘化鈉(226克；1.51摩爾)，並將混合物回流過夜。在將反應混合物冷卻之後蒸發掉溶劑。將剩餘物吸收在CH2Cl2(5升)中，並用水(4升)進行晃動。分離層，將有機層經Na2SO4乾燥，並蒸發掉溶劑。用Et2O(3升)洗滌剩餘的固體，並過濾除去。蒸發濾液，並用Et2O(300毫升)洗滌。過濾出固體。(466.3克；1.22摩爾；91％)。
3-(3-氯-丙基)-8-[2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(23)將THF(1500毫升)在冰/水浴中冷卻。加入螺旋化合物(22)(150.8克；0.40摩爾)和叔丁醇鉀(49克；0.44摩爾)，並將結果所得的混合物於0℃攪拌30分鐘。混合物變得澄清。將THF(150毫升)中的1-溴-3-氯丙烷(43毫升；0.44摩爾)於0℃逐滴加入溶液中。在完成添加之後，停止冷卻，並將溶液於50℃攪拌4小時。在冷卻之後，將混合物傾倒入飽和KHSO4(含水的，1000毫升)中，並用EtOAc(500毫升)稀釋。分離層，並用EtOAc(3×750毫升)萃取含水層。用水和鹽水(各1×500毫升)洗滌合併的有機層。經Na2SO4乾燥之後，蒸發掉溶劑，從而收穫黃色的油狀物(205.6克；0.45摩爾；定量產量)。
8-[2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-(3-甲基氨基-丙基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(24)[在下表中為實施例號13號]將粗製的螺旋化合物(23)(162.8克；0.36摩爾)溶解在甲胺/EtOH溶液(Fluka，8摩爾/升；1154毫升；9.23摩爾)中。加入碘化鈉(2.16克；0.014摩爾)並將溶液在N2環境下於70℃攪拌3天。在冷卻之後，將反應混合物用水和EtOAc(各500毫升)進行稀釋。用EtOAc(3×800毫升)萃取含水層。用鹽水(500毫升)洗滌有機層。經Na2SO4乾燥之後，蒸發掉溶劑，從而收穫黃色的油狀物。該油狀物通過柱層析(SiO2；CH2Cl2/MeOH 90∶10；含有1％7N NH3/MeOH)進行純化，從而收穫30克純度為93％(根據HPLC/MS)的(24)和85克純度為96％(115克；0.25摩爾；70％)的(24)。
螺旋核心中苯環取代模式的變化8-[2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(22) (在上面的示意圖中，TMSCN＝三甲基甲矽烷基氰)1-[2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-哌啶-4-酮(26)將61.1克(0.40摩爾)鹽酸水合哌啶酮(25)、112.8克(0.46摩爾)二氫諾卜醇甲磺酸酯(20)、69.0克(0.46摩爾)NaI、273克(1.97摩爾)K2CO3和4.3升MEK的混合物回流過夜。將混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。將剩餘物溶解在二氯甲烷(1.5升)和水(1.5升)中，並分離層。用水(1升)洗滌有機層，並經Na2SO4乾燥。在真空中濃縮該層，從而得到113克粗製的產物，將該粗製的產物通過柱層析(SiO2，庚烷∶EtOAc，6∶1→1∶1)進行純化，從而收穫77.7克(0.31摩爾；78％)橙色油狀的化合物(26)。
1-[2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-4-(3-氟-苯基氨基)-哌啶-4-腈(28a)將20.0克(80.2毫摩爾)(26)和8.4毫升(87毫摩爾)3-氟苯胺(27a)置於65毫升乙酸中所形成的溶液用冷水浴進行冷卻。在10分鐘的時間內逐滴加入10.7毫升(80.2毫摩爾)三甲基甲矽烷基氰，並同時保持溫度低於40℃。將混合物於室溫攪拌2小時，並傾倒入氨水(80毫升)和冰(80克)的混合物中。用濃縮的NH3將pH調節至10。用氯仿(3×200毫升)萃取混合物。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮，從而得到40.0克粗製的產物，將該粗製的產物通過柱層析(SiO2，庚烷/EtOAc，1∶1)進行純化，從而得到28.7克(77.7毫摩爾；97％)(28a)。也可以不純化而將粗製的產物用於1-[2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-4-(3-氟-苯基氨基)-哌啶-4-羧酸醯胺(29a)將28.7克(78毫摩爾)(28a)、135毫升甲酸和135毫升乙酸酐的混合物於室溫攪拌1天。通過1H-NMR和MS監測反應。在反應完成之後，將反應混合物傾倒入冰水(800毫升)中。通過添加33％NaOH(aq)而將pH調節至10。用DCM(3×1升)萃取含水層。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。將剩餘物溶解在550毫升叔丁醇、45毫升水和45毫升濃縮的氨水中。於室溫逐滴加入90毫升35％過氧化氫。將混合物攪拌過夜。通過TLC監測反應。加入900毫升水，並用DCM(3×500毫升)萃取混合物。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮，從而得到29.3克(76毫摩爾，98％)黃色固體的(29a)，其不需純化而用於下一步驟。
8-[2-(6，6-甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-1-(3-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(30a)[在下表中為實施例9號]將29.3克(76毫摩爾)(29a)的400毫升甲醯胺溶液於200℃加熱2小時。溶液從黃色變成黑色。通過1H-NMR監測反應。在反應完成之後，將混合物冷卻至室溫，並傾倒入冰水(800克)中。用DCM(6×1升)萃取混合物。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。將剩餘物溶解在1.2升甲醇中，並逐部分地加入4.3克(114毫摩爾)硼氫化鈉。將混合物於室溫攪拌1小時，並於60℃攪拌再攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，並用25毫升水淬滅。在真空中蒸發掉溶劑。將剩餘物溶解在750毫升氨水中，並用DCM(7×1.5升)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮，從而得到24.8克粗製的產物，其通過柱層析(SiO2，庚烷/EtOAc，1∶1→1∶3)進行純化。用Et2O研磨洗脫下的產物，從而收穫3.44克(8.6毫摩爾，11.3％，從化合物(26)起)白色固體的化合物(30a)。
8-[2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-1-(3-甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(30b)[在下表中為實施例8號]從68.0克(0.27摩爾)(26)開始重複所述順序；通過柱層析純化化合物(30b)，並用乙醚進行研磨，從而收穫13.9克(34毫摩爾，基於(26)產率為12％)灰白色的固體。
8-[2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-1-(3-氯-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(30c)[在下表中為實施例7號]從67.4克(0.27摩爾)(26)開始重複所述順序；通過柱層析純化化合物(30c)，並用乙醚進行研磨，從而收穫7.42克(17.8毫摩爾，基於(26)產率為6.6％)灰白色的固體。
8-[2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(30d)[在下表中為實施例10號]對於化合物(30d)施行同樣的順序，但是分離化合物(29d)而不是所希望的產物。因此，部分地重複所述順序。該化合物用甲酸和乙酸酐來甲醯化，並在甲醯胺中加熱，最後用硼氫化鈉進行還原。粗製的產物通過柱層析(SiO2，EtOAc)進行純化，隨後用乙醚研磨，從而收穫7.39克(基於(26)總產率為6.6％)白色固體。
8-[2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(30e)[在下表中為實施例5號]從45.0克(0.18摩爾)(26)開始重複所述順序；通過柱層析純化化合物(30e)，並用乙醚進行研磨，從而收穫9.82克(24.5毫摩爾，基於(26)產率為13.6％)灰色的固體。
8-[2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-1-(4-甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(30f)[在下表中為實施例6號]從45.0克(0.18摩爾)(26)開始重複所述順序；通過柱層析純化化合物(30f)，並用乙醚進行研磨，從而收穫8.94克(21.7毫摩爾，基於(26)產率為12.1％)白色的固體。
1-氧雜-6-氮雜-螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁基酯(32)向44.9克(0.225摩爾)4-氧-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(31)的500毫升乙腈溶液中接連地加入59.5克(0.27摩爾)碘化三甲硫氧鎓和18.9克(0.338摩爾)碾成細末的氫氧化鉀。在氮氣環境下於室溫將反應混合物劇烈攪拌2天。在完全轉化之後，在真空中蒸發掉溶劑，並將剩餘物吸收在二氯甲烷中。用檸檬酸水溶液(6×)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，並真空中濃縮。該粗製的產物不需進一步的純化而用於下一步驟(43.5克，0.204摩爾，產率為90.6％)。
4-{[(3-{8-[2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-4-氧-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-3-基}丙基)-甲基-氨基]-甲基}-4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(33)[在下表中為實施例35號]將2.6克(5.74毫摩爾)化合物(24)置於燒瓶中，並用20毫升乙醇稀釋。向該溶液中加入1.88克(8.81毫摩爾)環氧化物(32)，並將混合物加熱回流直至TLC顯示出完全的轉化。為了操作，將溶劑蒸發，然後將剩餘物用乙酸乙酯進行吸收。在用碳酸鉀水溶液洗滌之後，經硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮，所得的粗物質通過快速柱層析進行純化，從而收穫淺黃色粘稠的油狀物(3.51克，5.15毫摩爾，產率為89.8％)。
8-[2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{3-[(4-羥基-哌啶-4-基甲基)-甲基-氨基]-丙基}-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(34)[在下表中為實施例37號]將Boc-衍生物(33)(2.79克，4.19毫摩爾)溶解在四氫呋喃(25毫升)中。向該溶液中加入2毫升濃縮的HCl水溶液，並將結果所得的混合物於室溫攪拌過夜。在TLC分析表明完全轉化之後，在減小的壓力下除去溶劑，並將結果所得的剩餘物溶解在乙酸乙酯中。用碳酸鉀溶液進行洗滌，用硫酸鈉乾燥有機層，和在真空中濃縮，從而得到純的淺黃色粘稠油狀的標題化合物(2.37克，3.8毫摩爾，產率為90.7％)。
4-[(苄基-甲基-氨基)-甲基]-4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(35)將環氧化物(32)(46克，216毫摩爾)溶解在二噁烷(300毫升)中。加入苄基甲胺(75毫升，583毫摩爾)，並將混合物回流攪拌90小時。TLC分析顯示出完全的轉化。將混合物蒸發至幹。通過在真空中蒸發(0.05毫巴，80℃)來除去過量的苄基甲胺。產量69.3克橙色油狀的氨基醇(35)(96％)。
4-[(苄基-甲基-氨基)-甲基]-4-甲氧基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(36)將醇(35)(69.3克，200毫摩爾)溶解在二甲基甲醯胺(500毫升)中。在30分鐘的時間內分5部分加入用戊烷洗滌過的NaH(9.2克，230毫摩爾)。在完成添加之後，將化合物於環境溫度攪拌45分鐘。在1.5分鐘的時間內加入甲基碘(14.8毫升，240毫摩爾)。將混合物於環境溫度攪拌1.5小時。TLC分析顯示出大約80-90％的轉化。加入額外的NaH(0.8克，20毫摩爾)和甲基碘(1.2毫升，20毫摩爾)，並將混合物於環境溫度再攪拌2小時。用水(100毫升)破壞過量的NaH，並進一步用水(3.5升)稀釋混合物。用乙酸乙酯(2×1升，500毫升)萃取混合物。用鹽水(1升)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，並濃縮至幹。通過在真空中蒸發(0.4毫巴，80℃)來除去微量的二甲基甲醯胺。將剩餘的混合物在二氧化矽上純化(洗脫劑∶庚烷/乙酸乙酯，4/1-3/1，體積/體積)。產量55.2克淺黃色油狀的胺(36)(80％)。
4-甲氧基-4-甲基氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(37)將胺(36)(55克，158毫摩爾)溶解在乙酸乙酯(500毫升)中。加入Pd-C(10％，溼的，5克)，並將混合物在氫氣環境(1巴)下攪拌23小時。TLC分析顯示出不完全的轉化。加入額外的Pd-C(2.5克)，並將混合物在H2(1巴)下攪拌110小時。NMR分析顯示出完全的轉化。混合物經C鹽過濾，用乙酸乙酯洗滌C鹽收穫物，並將濾液蒸發至幹。剩餘物通過蒸餾(圓形瓶至圓形瓶(bulb to bulb)，0.04毫巴，130℃)進行純化，從而得到35克無色油狀的化合物(37)(86％)。
8-[2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙基-3-{3-[(4-甲氧基-哌啶-4-基甲基)-甲基-氨基]-丙基}-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(39)[在下表中為實施例45號]的合成如下所述(一般方法)從氯化物(23)和胺(36)開始進行。
庫設計，用8-[2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-(2-甲基氨基-乙基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮作為起始物質
醯胺庫，方法I將N-甲胺(40)(1.832克，4.24毫摩爾)溶解在170毫升二氯甲烷中。該核心溶液用於以下方法用多種醯基氯溶液來生產醯胺用聚合物結合型嗎啉(0.162毫摩爾)處理2毫升核心溶液(0.05毫摩爾的(40))。在攪拌20分鐘之後，於室溫加入相應的醯基氯(0.06毫摩爾)的2毫升二氯甲烷溶液，並於室溫持續攪拌1天。通過TLC分析監測反應。為了除去剩餘的醯基氯和N-甲胺衍生物，分別加入聚合物結合型三胺和異氰酸鹽試劑(都用作清除劑)。於室溫再次繼續進行攪拌過夜，然後通過過濾去除聚合物。將濾液在減小的壓力下濃縮。用該方案已經合成了69種化合物。每種合成的醯胺對於人ORL1受體的親和性在體外結合測定中進行測量。
醯胺庫，方法II向200微升核心(0.25摩爾/升，在THF中)的儲液中加入200微升醯基氯(0.25摩爾/升，在THF中)的儲液，隨後加入50微升三乙胺溶液(1.0摩爾/升，在THF中)。在搖動過夜(17小時)之後，於30℃蒸發掉溶劑，並將粗製的產物吸收於DMSO中用於分析。(注意手工加入不溶的試劑)。用該方案已經合成了26種化合物。每個合成的醯胺對於人ORL1受體的親和性在體外受體結合測定中進行測量。
環氧化物開放庫將N-甲胺(40)(1.316克，3.0毫摩爾)溶解在120毫升異丙醇中。該核心溶液用於以下面的方法用多種環氧化物溶液來生產氨基醇向2毫升核心溶液(0.05毫摩爾的(40))中加入相應的環氧化物(0.075毫摩爾)的2毫升異丙醇溶液。將該混合物於80℃加熱2天。使用TLC分析來監測反應。為了操作，分別加入聚合物結合型三胺和異氰酸鹽試劑(都用作清除劑)。於室溫再次繼續進行攪拌2天，然後通過簡單的過濾去除聚合物。將濾液在減小的壓力下濃縮。用該方案已經合成了27種化合物。每個合成的醯胺對於人ORL1受體的親和性在體外結合測定中進行測量。
脲庫向200微升核心(0.25摩爾/升，在THF中)的儲液中加入200微升胩(0.25摩爾/升)的THF儲液。將小瓶蓋上蓋，並在搖動過夜(17小時)之後於30℃蒸發掉溶劑，然後將粗製的產物吸收於DMSO中用於分析。用該方案已經合成了71種化合物。
磺醯胺庫用核心(0.25摩爾/升)的THF溶液和磺醯氯(0.25摩爾/升)的THF溶液來製備儲液。向200微升核心溶液中加入200微升磺醯氯，隨後加入50微升1.0摩爾/升DIPEA的THF溶液。將小瓶蓋上蓋，並於30℃加熱16小時。通過陽離子交換固相萃取來純化產物。蒸發掉溶劑，並將粗製的產物吸收於DMSO中用於分析。用該方案已經合成了69種化合物。

烷基化庫用核心(0.25摩爾/升)的DMF溶液和滷化物(0.25摩爾/升)的DMF溶液來製備儲液。向200微升核心溶液中加入200微升包含1當量KI的滷化物溶液，隨後加入50微升二異丙基乙胺溶液(1.0摩爾/升)。將小瓶蓋上蓋，並加熱17小時。特殊的變更α-滷代酮於30℃；其他的於60℃。通過陽離子交換固相萃取來純化產物。蒸發掉溶劑，並將粗製的產物吸收於DMSO中用於分析。用該方案已經合成了61種化合物。
氨基甲酸酯庫向核心(200微升，0.25摩爾/升)的四氫呋喃溶液中加入二異丙基乙胺(50微升，2摩爾/升)的THF溶液，隨後加入氯甲酸酯(200微升，0.25摩爾/升)的THF溶液的儲液。將小瓶蓋上蓋，並於30℃搖動24小時。通過陽離子交換固相萃取來純化產物。蒸發掉溶劑，並將粗製的產物吸收於DMSO中用於分析。用該方案已經合成了21種化合物。

叔脲庫操作該操作在氨甲醯氯與2×75個仲胺反應之後進行。所有的小瓶和燒瓶已經於100℃在真空中進行了乾燥。所有的溶劑已經乾燥(對於CH2Cl2用分子篩，對於CH3CN用K2CO3)。
步驟1將9.2毫摩爾核心溶解在92毫升CH2Cl2(分子篩4_)＝0.1摩爾/升的溶液中。向該溶液中加入5.68毫升DIPEA(3.5當量)。將混合物冷卻至0℃(冰浴)，並一次性加入2.728克(4.6毫摩爾)三光氣的36.8毫升CH2Cl2溶液。移去冰浴，並將混合物攪拌30分鐘。用TLC和LC-MS來監測反應。於40℃和20毫巴並在減小的壓力下濃縮反應混合物1小時。將粗製的產物溶解在36.8毫升CH3CN(在K2CO3上乾燥)，並加入1.92毫升DIPEA，從而獲得氨甲醯氯(B)的0.25摩爾/升溶液。
步驟2向200微升(0.25摩爾/升)仲胺的CH3CN溶液中加入200微升(0.25摩爾/升)氨甲醯氯(B)的CH3CN溶液，隨後加入1當量的二異丙胺。將小瓶蓋上蓋，並於30℃搖動17小時。濃縮反應混合物，然後溶解在EtOAc中，並用5％NaHCO3溶液洗滌。蒸發掉溶劑，並將粗製的產物吸收於DMSO中用於分析。用該方案已經合成了49種化合物。
各個化合物的合成用於製備所述實施例的合成子 用化合物(24)/(40)的烷基化反應一般操作將甲基胺化合物溶解在THF中，並加入1.1當量的二異丙基乙胺。向該混合物中加入適宜的烷基化試劑(1當量)，然後將溶液加熱回流，並用TLC進行監測。在完全轉化之後，濃縮溶液，並將剩餘物用碳酸鈉水溶液吸收。用二氯甲烷萃取含水層數次。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，然後濃縮，所得的粗產物進一步通過柱層析(SiO2，乙酸乙酯或者CH2Cl2/MeOH作為洗脫劑)進行純化。
3-{3-[(2，4-二氟-苄基)-甲基-氨基]-丙基}-8-[2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮產率52％[在下表中為實施例23號]8-[2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-[3-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-丙基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮產率32％[在下表中為實施例25號]8-[2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-[3-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-丙基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮產率15％[在下表中為實施例26號]
變化8-[2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-[3-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-丙基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮將1.7克甲胺化合物24溶解在4毫升2-氟吡啶中，並於150℃回流。在完全轉化之後，將反應混合物傾倒入水中，並用乙酸乙酯萃取含水層數次。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，並通過柱層析(SiO2，乙酸乙酯)進行純化。
產率60％[在下表中為實施例83號]用化合物(24)/(40)的環氧化物開放反應 一般操作將甲胺化合物溶解在EtOH/H2O(體積/體積＝10/1，2毫摩爾/毫升)中。在加入環氧化物(1.5當量)之後，將混合物加熱回流，並用TLC進行監測。在完全轉化之後，濃縮溶液，並將剩餘物用碳酸鉀水溶液吸收。用乙酸乙酯萃取含水層數次。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，然後濃縮，所得的粗產物進一步通過柱層析(SiO2，CH2Cl2/MeOH作為洗脫劑)進行純化。
3-{3-[(2，3-二羥基-丙基)-甲基-氨基]-丙基}-8-[2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮產率31％[在下表中為實施例92號]3-{2-[(2，3-二羥基-丙基)-甲基-氨基]-乙基}-8-[2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮產率46％[在下表中為實施例178號]8-[2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{3-[(2-羥基-環己基)-甲基-氨基]-丙基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮產率80％(注意在合成中使用碳酸鉀作為附加的鹼(2.5當量))8-[2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{3-[(2-羥基-3-嗎啉-4-基-丙基)-甲基-氨基]-丙基)-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮[在下表中為實施例93號]產率65％用化合物(23)的取代反應通常，取代以下面的方法在無質子極性溶劑(例如乙腈、二甲亞碸或N-二甲基甲醯胺)中進行將起始物質溶解在適宜的溶劑中。0.1當量的碘化鈉和2當量的鹼(例如碳酸鉀或二異丙基乙胺)置於反應燒瓶中，然後向該溶液中加入相應的胺(2至4當量)。將反應混合物加熱，並用TLC分析進行監測。在標準的含水操作程序之後，將剩餘物進一步通過柱層析(SiO2，CH2Cl2/MeOH作為洗脫劑)進行純化。
根據文獻操作[J.Prakt.Chem.329，235(1987)]來製備光學純的起始物質2-甲基氨基-環己醇將環己烯化氧(147克，1.5摩爾)溶解在8摩爾/升甲胺的乙醇溶液(750毫升)中，並於40℃攪拌16小時。在真空中濃縮反應混合物，從而得到外消旋的微褐色油狀的2-甲基氨基環己醇(195克，100％)。根據GC分析該產物是99+％純的，使用無需進一步的純化。
(1R，2R)-2-甲基氨基-環己醇(R)-扁桃酸鹽和(1S，2S)-2-甲基氨基-環己醇(S)-扁桃酸將外消旋的2-甲基氨基-環己醇(195克，最大1.5摩爾)和(R)-(-)-扁桃酸(228克，1.5摩爾)加入2-丙醇(1.2升)中，並加熱至回流溫度。讓溶液慢慢冷卻至室溫，然後攪拌過夜。通過過濾收集所形成的沉澱，用2-丁酮洗滌，並在空氣中乾燥，從而得到白色固體(160克，對映異構體過量(e.e.)＝92％)。將母液進行濃縮，從而得到褐色油狀物(275克)，其在靜止時凝固。將白色固體在2-丁酮(1.7升)中加熱回流10分鐘。使混合物在攪拌時冷卻至室溫，並於室溫攪拌16小時。通過過濾收集沉澱，並在空氣中乾燥，從而得到白色固體的(1R，2R)-2-甲基氨基-環己醇(R)-扁桃酸鹽(151.5克，538毫摩爾，36％)，其具有99％的e.e.。
將第一種母液(275克，0.98摩爾)加入到NaOH(200克，5摩爾)的水(800毫升)和鹽水(800毫升)溶液中。加入二氯甲烷(400毫升)，並在攪拌15分鐘之後分離層。用二氯甲烷(3×400毫升)再次萃取含水層。將合併的二氯甲烷層進行乾燥(Na2SO4)和濃縮，從而得到褐色的油狀物(118.5克，產率為93.5％)。將該油狀物進行球形管蒸餾(p＝0.3毫巴，T＝70-80℃)，從而得到(1S，2S)-2-甲基氨基-環己醇(105克，813毫摩爾，產率為83％)，其具有66％的e.e.。將該濃縮的物質溶解在2-丙醇(700毫升)中。加入(S)-(+)-扁桃酸(124克，815毫摩爾)，並將混合物加熱至回流溫度。讓結果所得的溶液慢慢冷卻至室溫，並於室溫攪拌16小時。通過過濾收集所形成的沉澱，用2-丁酮洗滌，並在空氣中乾燥，從而得到白色固體(172克)。將該第一種鹽在2-丁酮(2.0升)中加熱回流15分鐘。使混合物(沒有形成澄清的溶液)慢慢冷卻至室溫，並攪拌16小時。通過過濾收集沉澱，並乾燥，從而得到白色固體的(1S，2S)-2-甲基氨基-環己醇(S)-扁桃酸鹽(160克，569毫摩爾，38％)，其具有＞99％的e.e.。
(1R，2R)-(-)-2-甲基氨基-環己醇[對於構型/旋轉關係參見J.Prakt.Chem.329，235(1987)，和Tetrahedron Asymm.，10，4619(1999)]將NaOH(108克，2.69摩爾)溶解在水(350毫升)中。加入鹽水(400毫升)，並冷卻至室溫。加入二氯甲烷(300毫升)和(1R，2R)-2-甲基氨基-環己醇(R)-扁桃酸鹽(151.5克，538毫摩爾)，然後將混合物劇烈攪拌10分鐘。分離層，並再次用二氯甲烷(3×200毫升)萃取含水層。(層的分離是一個耗時的過程)。將合併的二氯甲烷層進行乾燥(Na2SO4)和濃縮，從而得到一種油狀物(67.7克，產率為97％)。將該油狀物與另兩批2.3克和6.4克(都具有e.e.＝99+％)的油狀物合併，然後通過球形管蒸餾(p＝0.5毫巴，T＝80-90℃)進行純化，從而得到無色油狀物(72.0克，92％)，根據GC其具有94％的純度。將該油再次進行球形管蒸餾(p＝0.3毫巴)，從而得到包括下列餾分在內的兩個產物餾分1；T＝40-60℃11.6克，根據GC具有89％的純度，餾分2；T＝60-65℃60.1克無色油狀的GI0302-1，具有99％的純度和99.5％的e.e.。[α]670＝-51.5(c＝0.14，甲醇)。
(1S，2S)-(+)-2-甲基氨基-環己醇[對於構型/旋轉關係參見J.Prakt.Chem.329，235(1987)，和Tetrahedron Asymm.，10，4619(1999)]將NaOH(108克，2.69摩爾)溶解在水(400毫升)中。加入鹽水(400毫升)，並冷卻至室溫。加入氯仿(300毫升)和(1S，2S)-2-甲基氨基-環己醇(S)-扁桃酸鹽(160克，569毫摩爾)，然後將混合物劇烈攪拌5分鐘。分離層，並再次用氯仿(3×350毫升)萃取含水層。將合併的氯仿層進行乾燥(Na2SO4)和濃縮，從而得到一種油狀物(68克，產率為93％)。將該油狀物通過球形管蒸餾(p＝0.1毫巴)進行純化，從而得到包括下列餾分在內的兩個產物餾分1；T＝40-55℃17.5克，根據GC具有99％的純度，餾分2；T＝55-60℃48.8克無色油狀物，根據GC具有99.9％的純度。合併這兩個餾分，從而得到66.2克(512毫摩爾，90％)無色油狀物，其具有99.9％的e.e.，[α]670＝+53.6(c＝0.14，甲醇)。
8-[2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{3R-[(2R-羥基-環己基)-甲基-氨基]-丙基}-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮[在下表中為實施例30號]將2.5克雙環氯化合物(23)溶解在5毫升乙腈中。向該溶液中接連加入1.5克(2當量)碳酸鉀、90毫克(0.1當量)碘化鈉、780毫克(1R，2R)-(-)-2-甲基氨基-環己醇，和最後加入3滴H2O。將該溶液加熱回流8小時。為了操作，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並首先用檸檬酸水溶液洗滌，然後用碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮，並將剩餘物進一步通過柱層析(SiO2，CH2Cl2/MeOH作為洗脫劑)進行純化，從而收穫1.75克(58％)淺黃色油狀物。
8-[2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{3S-[(2S-羥基-環己基)-甲基-氨基]-丙基}-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮[在下表中為實施例31號]該化合物根據上面對於立體異構體所給出的方案進行製備。產率48％，淺黃色油狀物。
硼酸曼尼希反應 使用下面的實驗方案以同樣的方法分別從化合物(40)和化合物(24)合成幾個化合物。
8-[2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{3-[(1-呋喃-2-基-2，3，4，5-四羥基-戊基)-甲基-氨基]-丙基}-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮[在下表中為實施例52號]
將胺(24)(2.66克，5.876毫摩爾)和2-呋喃基硼酸(920毫克，8.22毫摩爾)於30毫升EtOH和0.5毫升H2O中所形成的溶液在劇烈攪拌下加熱至40℃。於40℃在15分鐘內向該溶液中以小批量的方式加入1.06克(7.05毫摩爾)D-(+)-木糖。
在2.5小時之後，將反應混合物傾倒入NaHCO3水溶液中，並用二氯甲烷萃取含水層3次。濃縮合併的有機層，並吸收於乙酸乙酯中。用檸檬酸水溶液(10％)洗滌有機層數次。然後用NaHCO3水溶液中和經合併的含水層，並用CH2Cl2萃取中性的含水層。經硫酸鈉乾燥合併的有機萃取物，並在真空中乾燥，從而得到粗製的黃色油狀物，該油狀物通過柱層析(SiO2，乙酸乙酯/甲醇20/1-10/1)進行純化。該純化產生無定形白色固體的標題化合物(1.40克，2.14毫摩爾，37％)。
另一種可選擇的操作程序在完全轉化(TLC)之後，將反應混合物冷卻至室溫，加入1毫升三氟乙酸，然後將留下的溶液於室溫攪拌10分鐘。在真空中濃縮，隨後通過柱層析進一步純化粗產物。
使用與上述同樣的操作來合成以下實例8-[2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{3-[甲基-(2，3，4，5-四羥基-1-噻吩-2-基-戊基)-氨基]-丙基}-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮[在下表中為實施例59號]產率80％(D-木糖和2-噻吩基硼酸作為起始物質)8-[2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{2-[甲基-(2，3，4，5-四羥基-1-噻吩-2-基-戊基)-氨基]-乙基}-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮[在下表中為實施例58號]產率13％(D-木糖和2-噻吩基硼酸作為起始物質)8-[2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{2-[(1-呋喃-2-基-2，3，4，5，6-五羥基-己基)-甲基-氨基]-乙基}-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮[在下表中為實施例55號]產率75％(D-葡萄糖和2-呋喃基硼酸作為起始物質)8-[2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{2-[(1-呋喃-2-基-2，3，4，5-四羥基-戊基)-甲基-氨基]-乙基}-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮[在下表中為實施例53號]產率42％(D-木糖和2-呋喃基硼酸作為起始物質)8-[2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{2-[(1-呋喃-2-基-2，3，4，5-四羥基-戊基)-甲基-氨基]-乙基}-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮[在下表中為實施例52號]產率60％(L-木糖和2-呋喃基硼酸作為起始物質)8-[2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{2-[(1-呋喃-2-基-2，3-二羥基-丙基)-甲基-氨基]-乙基}-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮[在下表中為實施例49號]產率66％(D，L-甘油醛和2-呋喃基硼酸作為起始物質)3-{2-[(2，3-二羥基-1-噻吩-3-基-丙基)-甲基-氨基]-乙基}-8-[2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮[在下表中為實施例47號]產率39％(D，L-甘油醛和3-噻吩基硼酸作為起始物質)
8-[2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{2-[甲基-(2，3，4，5-四羥基-1-噻吩-3-基-戊基)-氨基]-乙基}-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮[在下表中為實施例48號]產率28％(L-阿拉伯糖和3-噻吩基硼酸作為起始物質)8-[2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{2-[甲基-(2，3，4，5-四羥基-1-噻吩-3-基-戊基)-氨基]-乙基}-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮[在下表中為實施例55號]產率21％(L-木糖和3-噻吩基硼酸作為起始物質)8-[2-(6，6-二甲基-雙環[3.1.1]庚-2-基)-乙基]-3-{2-[甲基-(2，3，4，5，6-五羥基-1-噻吩-3-基-己基)-氨基]-乙基}-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮[在下表中為實施例54號]產率16％(D-葡萄糖和3-噻吩基硼酸作為起始物質)本發明通過以下特殊實例(只是想要更詳細地舉例說明本發明，因此不能認為以任何方式限制了本發明的範圍)作進一步的舉例說明，這些實施例列於下表中，並用通式(1)和(2)來表示 在下表中，在標題「立體化學」之下，給出了化合物名稱(例如(-)-順-氫諾卜醇或D-木糖)的地方表示正在討論的化合物在最後的反應步驟中使用。

(1)*R2＝(2-甲氧基-乙氧基甲基)(2)*R2＝4-羥基-哌啶-4-基甲基(3)*R2＝1-苄基-哌啶-4-基甲基(4)*R2＝哌啶-4-基甲基(5)*R2＝4-苄基-嗎啉-2-基甲基(6)*R2＝乙醯基(7)*R2＝3-氨基苄基在上表中給出的實施例的分析數據給出在下表中。在該表中所列出的分析方法即「基礎」、「標準」、「曲線4」、「AMAP 2」和「AMAP 3」的細節在下面進行解釋。
分析方法(GC-MS)基礎方法API 100 95質量色譜溶劑A％95％NH4OAc緩衝液+5％乙腈B％100％乙腈流動斜面 5.00流速(毫升/分鐘)1.000停止時間(分鐘) 20.00最小壓力(Psi) 0最大壓力(Psi) 6100LC-200四分泵(版本1.08)柱 XTerra(2.5微米，4.5×50毫米)柱溫度(℃) 20柱溫度界限(℃) 20梯度時間表0.00＝相等的，1.00＝線性
通道數目2採樣速率每分鐘每個通道0點電壓範圍0至0.1伏特極性單極的通道A (A)UV 225納米通道B (B)ELS Sedex 75(溫度37℃)標準方法Waters Alliance 2790 LC移動相溶劑C％ 95％NH4OAc緩衝液+5％ACN(pH＝±5)D％ 100％乙腈(ACN)流動斜面 5.00流速(毫升/分鐘) 1.000停止時間(分鐘)11.00最小壓力(Bar) 0最大壓力(Bar) 300脫氣裝置 擺動長度自動Waters Alliance 2790 LC柱柱位置柱1平衡時間(分鐘)0.00柱溫度(℃) 20柱溫度界限(℃) 20Waters Alliance 2790 LC快速平衡系統路徑關閉系統流速(毫升/分鐘)0.00系統時間(分鐘) 0.00再平衡時間(分鐘) 0.00柱前體積(微升) 0.00
Waters Alliance 2790 I/O轉換1無變化；轉換2無變化；轉換3無變化；轉換4無變化類似的輸出設置流速Waters Alliance 2790 LC梯度時間表該梯度時間表含有6個條目
起始波長(nm) 225.00終止波長(nm) 260.00解析度(nm)1.2採樣速率(光譜/秒) 1.000濾波器響應1暴露時間(ms)自動插入 656Yes獲得停止時間(分鐘) 10.75Waters 996 PDA類似通道1ELS PL ELS 1000(溫度80℃)曲線4方法Waters Alliance 2790 LC移動相溶劑C％95％NH4OAc緩衝液+5％ACN(pH＝±5)
D％ 100％乙腈流動斜面5.00流速(毫升/分鐘) 1.000停止時間(分鐘) 11.00最小壓力(Bar) 0最大壓力(Bar) 320脫氣裝置 擺動長度 自動Waters Alliance 2790 LC柱柱位置柱1平衡時間(分鐘)0.00柱溫度(℃) 20柱溫度界限(℃) 20Waters Alliance 2790 LC快速平衡系統路徑關閉系統流速(毫升/分鐘)0.00系統時間(分鐘) 0.00再平衡時間(分鐘) 0.00柱前體積(微升) 0.00Waters Alliance 2790 I/O轉換1無變化；轉換2無變化；轉換3無變化；轉換4無變化類似的輸出設置流速Waters Alliance 2790 LC梯度時間表該梯度時間表含有6個條目
起始波長(nm) 205.00終止波長(nm) 350.00解析度(nm)1.2採樣速率(光譜/秒) 1.000濾波器響應1暴露時間(ms)自動插入 656Yes獲得停止時間(分鐘) 10.75Waters996 PDA類似通道1ELS PL ELS 1000(溫度80℃)AMAP 2方法LC-MS系統由2個Perkin Elmer 200系列微泵構成。這兩個泵通過50微升T形混合器而相互連接。該混合器與Gilson 215自動採樣器相連。
LC方法為
A＝100％水，並具有0.025％HCOOH和10mmol NH4HCOO pH＝±3
B＝100％ACN，並具有0.025％HCOOH自動採樣器具有2微升的注射環。自動採樣器與具有3微米顆粒的Phenomenex Luna C18(2)30*4.6毫米柱相連。將柱於40℃在PerkinElmer 200系列柱烘箱中進行熱固定。柱與具有2.7微升流槽的Appliedbiosystems ABI 785 UV計量儀相連。波長設置為254納米。UV計量儀與Sciex API 150EX質譜儀相連。質譜儀具有下列參數掃描範圍150-900Amu極性正掃描模式側面解析度Q1單位步驟大小0.10amu每次掃描時間0.500秒噴霧器(NEB) 10幕簾氣體(CUR) 10離子源(IS) 5200伏特溫度(TEM) 325℃偏轉器(DF) 30伏特聚焦電壓(FP)225伏特進入電壓(EP)10伏特光散射檢測器與Sciex API 150相連。光散射檢測器為Sedere Sedex55，其在50℃和3巴N2壓力下工作。
整個系統由在Windows NT下工作的Dell optiplex GX400計算機控制。
AMAP 3方法與AMAP 2方法一樣，除了LC方法之外，後者為
配製在動物研究中使用的化合物的實施例對於口服(p.o.)施用將所希望的數量(直至20微摩爾)的固體實施例1加入到1毫升1％(w/v)甲基羥乙基纖維素和0.1％(w/v)泊洛沙姆的水溶液中。化合物通過渦旋攪拌10分鐘而懸浮。
對於皮下(s.c.)施用將所希望的數量(直至15微摩爾)的固體實施例1溶解或懸浮在1毫升鹽水溶液中。
藥理學數據
權利要求
1.通式(1)的化合物 其中R1表示氫、滷素、CF3、烷基(1-6C)、環烷基(3-6C)、苯基、氨基、烷基(1-3C)氨基、二烷基(1-3C)氨基、羥基、羥烷基(1-3C)、(1-3C)烷氧基、OCF3、羧基、氨羰基或者(1-3C)烷基磺醯基，m為1-4的整數，但條件是當m為2、3或4時，R1取代基可以是相同的或不同的，R2表示氫、未取代或經取代的烷基(1-6C)、環烷基(3-6C)、-CH2OH，-CH2OCH3、羧基、乙醯基、未取代或經取代的苄基或者具有下面結構(2)的基團Q 其中[]n表示-(CH2)n-，其中n為0-7的整數，R3表示氫或烷基(1-3C)，R4表示氫，未取代或經取代的烷基(1-6C)，飽和、不飽和或部分飽和的單、雙或三環的未取代或經取代的環，或者用飽和、不飽和或部分飽和的且未取代或經取代的並含有或不含有一個或多個雜原子的五或六元環進行取代的烷基(1-3C)基團，或者(R3+R4)與它們結合的氮原子一起表示飽和、不飽和或部分飽和的單、雙或三環的未取代或經取代的環，所有的立體異構體，以及藥物上可接受的鹽和前體藥物，具有式(1)的化合物的衍生物，其中存在在施用之後易於去除的基團，例如脒、烯胺、曼尼希鹼、羥基亞甲基衍生物、O-(醯氧基亞甲基氨基甲酸酯)衍生物、氨基甲酸酯或者烯胺酮。
2.權利要求1中所述的通式(1)的化合物，其中R1表示氫、滷素、CF3、烷基(1-6C)、羥基、(1-3C)烷氧基或者OCF3，m＝1，和所有的其他符號具有權利要求1中給出的含義。
3.權利要求2中所述的通式(1)的化合物，其中R2表示具有通式(2)的基團Q，和所有的其他符號具有權利要求2中給出的含義。
4.權利要求3中所述的通式(1)的化合物，其中R3表示甲基，R4表示用飽和的、未取代或經取代的並含有或不含有一個或多個雜原子的六元環進行取代的烷基(1-3C)，和所有的其他符號具有權利要求3中給出的含義。
5.權利要求4中所述的通式(1)的化合物，其中R4表示用未取代或經取代的哌啶環取代的亞甲基，和所有的其他符號具有權利要求4中給出的含義。
6.在藥物中使用的根據權利要求1-5的任何一項所述的化合物，包括其所有的立體異構體、藥物上可接受的鹽和前體藥物。
7.一種藥物組合物，其含有藥理有效量的至少一種在權利要求1-5的任何一項中所述的化合物作為活性成分。
8.在權利要求1-5的任何一項中所述的化合物用於製備藥物組合物的用途，該藥物組合物用於治療與ORL1受體相關的病症，或者治療可以通過操作那些受體而得到治療的病症。
9.權利要求8中所述的用途，其特徵在於該病症為急性和慢性疼痛狀態；代謝疾病如神經性食慾缺乏和神經性食慾過盛、肥胖症；胃腸疾病特別是腸激症候群、炎性腸病(克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎)、腹瀉、便秘；內臟痛；泌尿道炎症；以水瀦留/排洩或鹽排洩的不平衡為特徵的腎臟疾病；心血管疾病如心肌梗塞、心律失常、高血壓、血栓形成、貧血、動脈硬化、心絞痛；眼科疾病如青光眼；呼吸疾病，包括慢性阻塞性肺病、支氣管炎和囊性纖維化；免疫系統疾病；和病毒感染。
全文摘要
本發明涉及一組為人ORL1(傷害感受素)受體的激動劑的氫諾卜醇衍生物。本發明還涉及這些化合物的製備，涉及含有藥理有效量的至少一種這些新型氫諾卜醇衍生物作為活性成分的藥物組合物，以及涉及這些藥物組合物用於治療與ORL1受體相關的病症的用途。本發明涉及通式(1)的化合物其中符號具有說明書中所給出的含義。
文檔編號A61P29/00GK1890238SQ200480036515
公開日2007年1月3日 申請日期2004年12月9日 優先權日2003年12月12日
發明者M·門採爾, D·B·賴歇, R·布魯克納, S·達維德, B·J·范施特恩, U·朔恩, D·雅斯朗, U·普羅伊朔夫 申請人:索爾瓦藥物有限公司