一種利用微流體晶片反應器連續製備α‑酮酸酯的方法與流程

2023-08-22 11:17:46 2

本發明屬於有機合成領域，具體涉及一種利用微流體晶片反應器連續製備α-酮酸酯的方法。

背景技術：

α-酮酸酯及其衍生物是一種結構簡單而又特殊的化合物，具有相鄰的兩個羰基，因反應中心多而呈現出比一般化合物更為特殊的化學性質，在有機合成及生物代謝過程中起著承上啟下的作用，是合成各種雜環化合物、糖類、蛋白質、核糖、酶抑制劑、酶作用底物及生物鹼等的中間體，可作為眾多物質的消化前體和合成前體，在藥物的合成和研發中應用也十分廣泛，包括抗腫瘤藥、抗高血壓藥、抗病毒藥等等。目前，某些結構的α-酮酸酯已經用來治療尿毒症、氮聚集紊亂症等疾病，作為中間體也可用來合成一大類降血脂藥物-西斯他汀，還作為酶抑制劑及藥物中酶作用物的模型等。

α-酮酸酯的羰基碳是前手性碳，由它可以合成許多具有重要用途的手性化合物.比如，α-酮酸酯與金屬有機物的不對稱加成可以得到手性α-叔羥基酸酯類醫藥中間體；α-酮酸酯與端基炔烴進行不對稱加成可得到合成m受體拮抗劑等藥物的重要中間體：含手性的炔醇類化合物；α-酮酸酯與硝基化合物進行不對稱縮合，將縮合物還原可得到具有重要生物活性的手性β-胺基酸；α-酮酸直接不對稱氨化還原可得到具有生物活性的手性α-胺基酸；α-酮酸酯進行不對稱還原可以得到合成手性藥物如布洛芬、萘普生等的重要中間體：手性的α-羥基酸酯；手性的芳基羥基乙酸酯或芳基烷氧基乙酸酯是用核磁共振法測定手性胺、醇等絕對構型的磁各向異性效應試劑，可用於測定手性胺、醇、酸類化合物的絕對構型。

α-酮酸酯及其衍生物的合成方法主要有格氏試劑法、friedel-crafts醯基化法、雙羰基化法、重排法、水解法、氧化法等，而近年來的合成研究主要以不同體系的氧化法為主。氧化法是目前合成α-酮酸酯最為普遍的合成方法，近年來，不同類型的氧化底物及氧化體系都有所報導。但是，這些方法也存在一些缺陷，比如：使用比較昂貴的起始原料、反應原子經濟性差、反應條件苛刻、反應流程周期長、能耗高等問題。近年來，微反應器技術已逐漸成為國際精細化工技術領域的研究熱點。微反應器是一種藉助於特殊微加工技術以固定基質製造的可用於化學反應的三位結構元件。微反應器通常含有很小的通道尺寸(當量直徑小於500μm)和通道多樣性，流體在這些通道中流動、混合、反應。因此在這種微構造的化學設備中具有極大的比表面積(表面積/體積)。由此帶來的優勢是極大的傳質和傳熱效率，即能實現對反應溫度的精確控制和對反應物料以精確配比瞬間混合。這些都是提高收率、選擇性、安全性，以及產品質量的關鍵。

本發明使用的微流體晶片反應器是一種通道直徑和反應體積極小的一種微反應器。該反器集成物料的混合段、反應段、淬滅段於玻璃材質的晶片中，反應體積在微米級(v＝10μl)。因此，它具有更好的傳質和傳熱效率，而且反應過程簡便、安全、高效。

技術實現要素：

本發明要解決的技術問題是提供一種利用微流體晶片反應器連續製備α-酮酸酯的方法，以解決現有技術存在的經濟性差、反應條件苛刻、反應流程周期長和能耗高等問題。

為解決上述技術問題，本發明採用的技術方案如下：

一種利用微流體晶片反應器連續製備α-酮酸酯的方法，包括如下步驟：

(1)將乙醯苯類化合物ⅰ、醇ⅱ、碘和1，8-二氮雙環[5.4.0]十一烯溶解於有機溶劑中，得到均相溶液a；

(2)將叔丁醇過氧化氫水溶液溶解於有機溶劑中，得到均相溶液b；

(3)將步驟(1)和(2)中製備得到的均相溶液a和均相溶液b同時分別泵入微流體晶片反應器的混合段中，混合充分後進入微流體晶片反應器的反應段中反應；收集淬滅後的反應液，反應液經乙酸乙酯萃取和柱層析分離後，即得α-酮酸酯；

其中，

乙醯苯類化合物ⅰ和α-酮酸酯中，ar為苯基、4-氯苯基、3-硝基苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-萘基或2-噻吩基；

醇ⅱ和α-酮酸酯中，r為1-氯-4-乙基苯、1-甲基-2-乙基苯、2-乙基-噻吩、2-乙基萘、1-甲基苯、環己基、正丁基或乙基。

其中，ar和r的優選方案如下：

步驟(1)中，乙醯苯類化合物ⅰ和醇ⅱ的摩爾比為1：2～7，碘的摩爾用量為乙醯苯類化合物ⅰ摩爾用量的20～80％，乙醯苯類化合物ⅰ和1，8-二氮雙環[5.4.0]十一烯的摩爾比為1：1～2；在溶劑n,n-二甲基甲醯胺中，乙醯苯類化合物ⅰ的濃度為0.08～0.24g/ml。

步驟(1)中，所述的有機溶劑為n,n-二甲基甲醯胺、乙腈或甲苯。

步驟(2)中，所述的叔丁醇過氧化氫水溶液濃度為50～80wt％；在均相溶液b中，溶質丁醇過氧化氫和乙醯苯類化合物ⅰ的摩爾比為3～6：1。

步驟(2)中，溶劑是n,n-二甲基甲醯胺、乙腈和甲苯中的任意一種或幾種的組合。

步驟(3)中，均相溶液a在微流體晶片反應器中的流速為6～10μl/min，均相溶液b在微流體晶片反應器中的流速為6～10μl/min。

步驟(3)中，反應段中，反應溫度為80～140℃，停留時間為30～50s。

步驟(3)中，所述的淬滅的方法為：將飽和的硫代硫酸鈉溶液經淬滅液進口泵入微流體晶片反應器中，與微流體晶片反應器中反應段的出料混合，進行在線淬滅。

步驟(3)中，飽和的硫代硫酸鈉溶液在微流體晶片反應器中的流速為5～20μl/min。

其中，所述的微流體晶片反應器包括依次相連的混合段、反應段和淬滅段；其中，混合段的進料口連接有2個物料進口，反應段的出料口出還連接有1個淬滅液進口。

有益效果：

與現有技術相比，本發明採用微流體晶片反應器，反應時間從傳統的數小時縮短至幾十秒，產物收率較高，顯著的提高了反應效率。使用較為廉價易得的乙醯苯類化合物和醇類化合物作為起始原料，原子經濟性高，底物普適性好。通過微量注射泵及微流體晶片反應器，從進料、混合、反應以及淬滅過程全部為連續流反應，製備工藝易操作控制，安全性高，反應條件溫和，具有更好的工業放大潛力。

附圖說明

圖1為本發明所用微流體晶片反應器的照片；

圖2為本發明所用微流體晶片反應器的結構示意圖。

具體實施方式

下述實施例中，所用的反應器的主機購置於chemtrix，型號為a-3211；所用的微量注射泵購置於chemtrix，型號為3-0001；所用的反應器溫度控制器購置於chemtrix，型號為5-0001；所用的反應器反應晶片購置於chemtrix，型號為3223。

下述實施例中，所用的反應器如圖2所示，注射泵a、b並聯，分別連接到固定在溫度控制器上的反應晶片的兩個進料口。主機與溫度控制器相連，主機的作用在於設定溫度控制器的加熱溫度，溫度控制器承載著反應晶片在主機的控制下加熱到設定溫度。

實施例1

化合物3a的合成：

將2mmol(0.24g)苯乙酮、10mmol(1.22g)苯乙醇、0.6mmol(0.15g)碘、2mmol(0.30g)1,8-二氮雙環[5.4.0]十一烯(dbu)溶於3mln,n-二甲基甲醯胺(dmf)中，得到均相溶液a，添加到微量注射泵a中；將8mmol(1.02g)70％叔丁醇過氧化氫誰溶液溶於3mln,n-二甲基甲醯胺(dmf)中，得到均相溶液b，添加到微量注射泵b中；將飽和的硫代硫酸鈉添加到微量注射泵c中；微量注射泵a、b、c的注射流速均為5μl/min，微流體晶片反應體積v＝10μl(反應時間1min)，反應器溫度為130℃；反應歷經兩個周期後(2min)，收集反應液體，以hplc的方法計算產物收率為84％，柱層析分離後得到產物3a；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.79(d,j＝1.2hz,2h),7.58–7.53(m,1h),7.40–7.35(m,2h),7.26–7.16(m,5h),4.54(t,j＝7.0hz,2h),3.01(t,j＝7.0hz,2h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ186.41,163.84,137.06,135.01,132.41,130.15,129.14,128.97,128.81,126.99,66.54,35.05；hrms(tof)m/z[m+na]+calcdforc16h14o3277.0835found277.0886.

實施例2

化合物3b的合成：

將2mmol(0.31g)對氯苯乙酮、10mmol(1.22g)苯乙醇、0.6mmol(0.15g)碘、2mmol(0.30g)1,8-二氮雙環[5.4.0]十一烯(dbu)溶於3mln,n-二甲基甲醯胺(dmf)中，得到均相溶液a，添加到微量注射泵a中；將8mmol(1.02g)70％叔丁醇過氧化氫誰溶液溶於3mln,n-二甲基甲醯胺(dmf)中，得到均相溶液b，添加到微量注射泵b中；將飽和的硫代硫酸鈉添加到微量注射泵c中；微量注射泵a、b、c的注射流速均為5μl/min，微流體晶片反應體積v＝10μl(反應時間1min)，反應器溫度為130℃；反應歷經兩個周期後(2min)，收集反應液體，以hplc的方法計算產物收率為88％，柱層析分離後得到產物3b；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.80(dd,j＝8.9,5.4hz,2h),7.22(dt,j＝23.2,7.5hz,5h),7.03(t,j＝8.6hz,2h),4.54(t,j＝6.9hz,2h),3.01(t,j＝6.9hz,2h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ184.93,163.23,141.70,136.99,131.53,130.83,129.37,129.14,128.83,127.03,66.67,35.01；hrms(tof)m/z[m+na]+calcdforc16h13o3cl311.0445found311.0477.

實施例3

化合物3c的合成：

將2mmol(0.33g)間硝基苯乙酮、10mmol(1.22g)苯乙醇、0.6mmol(0.15g)碘、2mmol(0.30g)1,8-二氮雙環[5.4.0]十一烯(dbu)溶於3mln,n-二甲基甲醯胺(dmf)中，得到均相溶液a，添加到微量注射泵a中；將8mmol(1.02g)70％叔丁醇過氧化氫誰溶液溶於3mln,n-二甲基甲醯胺(dmf)中，得到均相溶液b，添加到微量注射泵b中；將飽和的硫代硫酸鈉添加到微量注射泵c中；微量注射泵a、b、c的注射流速均為5μl/min，微流體晶片反應體積v＝10μl(反應時間1min)，反應器溫度為130℃；反應歷經兩個周期後(2min)，收集反應液體，以hplc的方法計算產物收率為86％，柱層析分離後得到產物3c；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.86–8.64(m,1h),8.33(ddd,j＝8.2,2.2,1.0hz,1h),8.28–8.18(m,1h),7.56(t,j＝8.0hz,1h),7.29–7.16(m,5h),4.51(t,j＝7.0hz,2h),3.04(t,j＝7.0hz,2h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ164.47,148.36,132.12,129.75,129.07,128.78,127.50,126.92,124.70,66.43,35.24；hrms(tof)m/z[m+na]+calcdforc16h13no5322.0686found322.0677.

實施例4

化合物3d的合成：

將2mmol(0.27g)對甲基苯乙酮、10mmol(1.22g)苯乙醇、0.6mmol(0.15g)碘、2mmol(0.30g)1,8-二氮雙環[5.4.0]十一烯(dbu)溶於3mln,n-二甲基甲醯胺(dmf)中，得到均相溶液a，添加到微量注射泵a中；將8mmol(1.02g)70％叔丁醇過氧化氫誰溶液溶於3mln,n-二甲基甲醯胺(dmf)中，得到均相溶液b，添加到微量注射泵b中；將飽和的硫代硫酸鈉添加到微量注射泵c中；微量注射泵a、b、c的注射流速均為5μl/min，微流體晶片反應體積v＝10μl(反應時間1min)，反應器溫度為130℃；反應歷經兩個周期後(2min)，收集反應液體，以hplc的方法計算產物收率為80％，柱層析分離後得到產物3d；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.67(d,j＝8.1hz,2h),7.24–7.14(m,7h),4.51(t,j＝6.9hz,2h),2.99(t,j＝7.0hz,2h),2.33(s,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ186.04,164.02,146.32,137.09,130.24,129.67,129.10,128.76,126.93,66.40,35.03,22.00；hrms(tof)m/z[m+na]+calcdforc17h16o3291.0992found291.0988.

實施例5

化合物3e的合成：

將2mmol(0.27g)間甲基苯乙酮、10mmol(1.22g)苯乙醇、0.6mmol(0.15g)碘、2mmol(0.30g)1,8-二氮雙環[5.4.0]十一烯(dbu)溶於3mln,n-二甲基甲醯胺(dmf)中，得到均相溶液a，添加到微量注射泵a中；將8mmol(1.02g)70％叔丁醇過氧化氫誰溶液溶於3mln,n-二甲基甲醯胺(dmf)中，得到均相溶液b，添加到微量注射泵b中；將飽和的硫代硫酸鈉添加到微量注射泵c中；微量注射泵a、b、c的注射流速均為5μl/min，微流體晶片反應體積v＝10μl(反應時間1min)，反應器溫度為130℃；反應歷經兩個周期後(2min)，收集反應液體，以hplc的方法計算產物收率為82％，柱層析分離後得到產物3e；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.62–7.51(m,2h),7.35(d,j＝7.6hz,1h),7.26–7.13(m,6h),4.52(t,j＝7.0hz,2h),2.99(t,j＝7.0hz,2h),2.29(s,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ186.54,163.91,138.82,137.00,135.77,132.36,130.27,129.01,128.76,128.69,127.41,126.87,66.38,34.97,21.27；hrms(tof)m/z[m+na]+calcdforc17h16o3291.0992found291.0998.

實施例6

化合物3f的合成：

將2mmol(0.34g)2-萘乙酮、10mmol(1.22g)苯乙醇、0.6mmol(0.15g)碘、2mmol(0.30g)1,8-二氮雙環[5.4.0]十一烯(dbu)溶於3mln,n-二甲基甲醯胺(dmf)中，得到均相溶液a，添加到微量注射泵a中；將8mmol(1.02g)70％叔丁醇過氧化氫誰溶液溶於3mln,n-二甲基甲醯胺(dmf)中，得到均相溶液b，添加到微量注射泵b中；將飽和的硫代硫酸鈉添加到微量注射泵c中；微量注射泵a、b、c的注射流速均為5μl/min，微流體晶片反應體積v＝10μl(反應時間1min)，反應器溫度為130℃；反應歷經兩個周期後(2min)，收集反應液體，以hplc的方法計算產物收率為77％，柱層析分離後得到產物3f；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.28(s,1h),7.88(d,j＝8.7hz,1h),7.83–7.75(m,3h),7.55(t,j＝7.5hz,1h),7.47(t,j＝7.4hz,1h),7.26-7.15(m,5h),4.59(t,j＝7.0hz,2h),3.04(t,j＝6.9hz,2h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ186.31,163.94,137.17,136.49,133.65,132.36,130.18,129.84,129.69,129.15,128.83,128.02,127.22,127.02,124.06,66.62,35.12；hrms(tof)m/z[m+na]+calcdforc20h16o3327.0992found327.1008.

實施例7

化合物3g的合成：

將2mmol(0.25g)2-乙醯基噻吩、10mmol(1.22g)苯乙醇、0.6mmol(0.15g)碘、2mmol(0.30g)1,8-二氮雙環[5.4.0]十一烯(dbu)溶於3mln,n-二甲基甲醯胺(dmf)中，得到均相溶液a，添加到微量注射泵a中；將8mmol(1.02g)70％叔丁醇過氧化氫誰溶液溶於3mln,n-二甲基甲醯胺(dmf)中，得到均相溶液b，添加到微量注射泵b中；將飽和的硫代硫酸鈉添加到微量注射泵c中；微量注射泵a、b、c的注射流速均為5μl/min，微流體晶片反應體積v＝10μl(反應時間1min)，反應器溫度為130℃；反應歷經兩個周期後(2min)，收集反應液體，以hplc的方法計算產物收率為80％，柱層析分離後得到產物3g；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.86(dd,j＝3.8,1.2hz,1h),7.74–7.67(m,1h),7.26–7.14(m,5h),7.06(t,j＝4.4hz,1h),4.50(t,j＝7.1hz,2h),3.02(t,j＝7.1hz,2h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ176.41,161.69,139.19,137.55,137.39,137.02,129.12,128.80,128.77,126.99,67.03,34.98；hrms(tof)m/z[m+na]+calcdforc14h12o3s283.0399found283.0391.

實施例8

化合物3h的合成：

將2mmol(0.24g)苯乙酮、10mmol(1.56g)對氯苯乙醇、0.6mmol(0.15g)碘、2mmol(0.30g)1,8-二氮雙環[5.4.0]十一烯(dbu)溶於3mln,n-二甲基甲醯胺(dmf)中，得到均相溶液a，添加到微量注射泵a中；將8mmol(1.02g)70％叔丁醇過氧化氫誰溶液溶於3mln,n-二甲基甲醯胺(dmf)中，得到均相溶液b，添加到微量注射泵b中；將飽和的硫代硫酸鈉添加到微量注射泵c中；微量注射泵a、b、c的注射流速均為5μl/min，微流體晶片反應體積v＝10μl(反應時間1min)，反應器溫度為130℃；反應歷經兩個周期後(2min)，收集反應液體，以hplc的方法計算產物收率為74％，柱層析分離後得到產物3h；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.76(d,j＝7.3hz,2h),7.57(t,j＝7.4hz,1h),7.39(t,j＝7.9hz,2h),7.20(t,j＝6.7hz,2h),7.11(d,j＝8.3hz,2h),4.52(t,j＝6.8hz,2h),2.98(t,j＝6.8hz,2h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ186.27,163.74,135.62,135.11,132.90,132.38,130.52,130.11,129.00,128.95,66.13,34.44；hrms(tof)m/z[m+na]+calcdforc16h13o3cl311.0445found311.0454.

實施例9

化合物3i的合成：

將2mmol(0.24g)苯乙酮、10mmol(1.36g)鄰甲基苯乙醇、0.6mmol(0.15g)碘、2mmol(0.30g)1,8-二氮雙環[5.4.0]十一烯(dbu)溶於3mln,n-二甲基甲醯胺(dmf)中，得到均相溶液a，添加到微量注射泵a中；將8mmol(1.02g)70％叔丁醇過氧化氫誰溶液溶於3mln,n-二甲基甲醯胺(dmf)中，得到均相溶液b，添加到微量注射泵b中；將飽和的硫代硫酸鈉添加到微量注射泵c中；微量注射泵a、b、c的注射流速均為5μl/min，微流體晶片反應體積v＝10μl(反應時間1min)，反應器溫度為130℃；反應歷經兩個周期後(2min)，收集反應液體，以hplc的方法計算產物收率為85％，柱層析分離後得到產物3i；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.91(t,j＝6.2hz,2h),7.65(t,j＝6.9hz,1h),7.48(t,j＝7.5hz,2h),7.17(dd,j＝12.4,5.1hz,4h),4.59(t,j＝7.0hz,2h),3.12(t,j＝7.2hz,2h),2.38(d,j＝4.6hz,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ186.34,163.79,136.68,135.08,135.00,132.50,130.66,130.18,129.81,128.98,127.17,126.38,65.71,32.35,19.50；hrms(tof)m/z[m+na]+calcdforc17h16o3291.0992found291.1001.

實施例10

化合物3j的合成：

將2mmol(0.24g)苯乙酮、10mmol(1.28g)2-噻吩乙醇、0.6mmol(0.15g)碘、2mmol(0.30g)1,8-二氮雙環[5.4.0]十一烯(dbu)溶於3mln,n-二甲基甲醯胺(dmf)中，得到均相溶液a，添加到微量注射泵a中；將8mmol(1.02g)70％叔丁醇過氧化氫誰溶液溶於3mln,n-二甲基甲醯胺(dmf)中，得到均相溶液b，添加到微量注射泵b中；將飽和的硫代硫酸鈉添加到微量注射泵c中；微量注射泵a、b、c的注射流速均為5μl/min，微流體晶片反應體積v＝10μl(反應時間1min)，反應器溫度為130℃；反應歷經兩個周期後(2min)，收集反應液體，以hplc的方法計算產物收率為68％，柱層析分離後得到產物3j；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.98–7.87(m,2h),7.68–7.62(m,1h),7.49(td,j＝7.6,1.7hz,2h),7.19(dd,j＝5.1,1.2hz,1h),7.01–6.88(m,2h),4.62(t,j＝6.8hz,2h),3.31(t,j＝6.7hz,2h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ186.22,163.70,138.98,135.04,132.44,130.17,128.99,127.18,126.14,124.43,66.21,29.22；hrms(tof)m/z[m+na]+calcdforc14h12o3s283.0399found283.0417.

實施例11

化合物3k的合成：

將2mmol(0.24g)苯乙酮、10mmol(1.72g)2-萘乙醇、0.6mmol(0.15g)碘、2mmol(0.30g)1,8-二氮雙環[5.4.0]十一烯(dbu)溶於3mln,n-二甲基甲醯胺(dmf)中，得到均相溶液a，添加到微量注射泵a中；將8mmol(1.02g)70％叔丁醇過氧化氫誰溶液溶於3mln,n-二甲基甲醯胺(dmf)中，得到均相溶液b，添加到微量注射泵b中；將飽和的硫代硫酸鈉添加到微量注射泵c中；微量注射泵a、b、c的注射流速均為5μl/min，微流體晶片反應體積v＝10μl(反應時間1min)，反應器溫度為130℃；反應歷經兩個周期後(2min)，收集反應液體，以hplc的方法計算產物收率為79％，柱層析分離後得到產物3k；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.99–7.82(m,6h),7.66-7.43(m,6h),6.37(p,j＝6.8hz,1h),1.81(t,j＝7.0hz,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ186.37,163.39,137.66,134.88,133.28,133.17,132.50,130.01,128.90,128.69,128.15,127.75,126.46,126.42,123.90,75.04,22.18；hrms(tof)m/z[m+na]+calcdforc20h16o3327.0992found327.1015.

實施例12

化合物3l的合成：

將2mmol(0.24g)苯乙酮、10mmol(1.08g)苯甲醇、0.6mmol(0.15g)碘、2mmol(0.30g)1,8-二氮雙環[5.4.0]十一烯(dbu)溶於3mln,n-二甲基甲醯胺(dmf)中，得到均相溶液a，添加到微量注射泵a中；將8mmol(1.02g)70％叔丁醇過氧化氫誰溶液溶於3mln,n-二甲基甲醯胺(dmf)中，得到均相溶液b，添加到微量注射泵b中；將飽和的硫代硫酸鈉添加到微量注射泵c中；微量注射泵a、b、c的注射流速均為5μl/min，微流體晶片反應體積v＝10μl(反應時間1min)，反應器溫度為130℃；反應歷經兩個周期後(2min)，收集反應液體，以hplc的方法計算產物收率為83％，柱層析分離後得到產物3l；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.98(d,j＝7.2hz,2h),7.65(t,j＝7.4hz,1h),7.53–7.33(m,7h),5.42(s,2h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ186.17,163.77,135.06,134.67,132.56,130.15,128.94,128.87,67.88；hrms(tof)m/z[m+na]+calcdforc15h12o3263.0679found263.0685.

實施例13

化合物3m的合成：

將2mmol(0.24g)苯乙酮、10mmol(1.00g)環己醇、0.6mmol(0.15g)碘、2mmol(0.30g)1,8-二氮雙環[5.4.0]十一烯(dbu)溶於3mln,n-二甲基甲醯胺(dmf)中，得到均相溶液a，添加到微量注射泵a中；將8mmol(1.02g)70％叔丁醇過氧化氫誰溶液溶於3mln,n-二甲基甲醯胺(dmf)中，得到均相溶液b，添加到微量注射泵b中；將飽和的硫代硫酸鈉添加到微量注射泵c中；微量注射泵a、b、c的注射流速均為5μl/min，微流體晶片反應體積v＝10μl(反應時間1min)，反應器溫度為130℃；反應歷經兩個周期後(2min)，收集反應液體，以hplc的方法計算產物收率為81％，柱層析分離後得到產物3m；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.16–7.76(m,2h),7.74–7.56(m,1h),7.54–7.40(m,2h),5.09(ddd,j＝13.2,8.9,4.0hz,1h),1.99(d,j＝4.1hz,2h),1.78(dd,j＝8.7,4.2hz,2h),1.65–1.51(m,3h),1.47–1.27(m,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ186.94,163.80,134.90,132.71,130.07,129.00,75.57,31.57,25.30,23.76；hrms(tof)m/z[m+na]+calcdforc14h16o3255.0992found255.0998.

實施例14

化合物3n的合成：

將2mmol(0.24g)苯乙酮、10mmol(0.74g)正丁醇、0.6mmol(0.15g)碘、2mmol(0.30g)1,8-二氮雙環[5.4.0]十一烯(dbu)溶於3mln,n-二甲基甲醯胺(dmf)中，得到均相溶液a，添加到微量注射泵a中；將8mmol(1.02g)70％叔丁醇過氧化氫誰溶液溶於3mln,n-二甲基甲醯胺(dmf)中，得到均相溶液b，添加到微量注射泵b中；將飽和的硫代硫酸鈉添加到微量注射泵c中；微量注射泵a、b、c的注射流速均為5μl/min，微流體晶片反應體積v＝10μl(反應時間1min)，反應器溫度為130℃；反應歷經兩個周期後(2min)，收集反應液體，以hplc的方法計算產物收率為70％，柱層析分離後得到產物3n；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.92(d,j＝8.2hz,2h),7.58(t,j＝7.8hz,1h),7.44(t,j＝7.7hz,2h),4.32(t,j＝6.7hz,2h),1.73–1.64(m,2h),1.43–1.32(m,2h),0.89(t,j＝7.4hz,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ186.62,164.13,134.99,132.63,130.11,129.01,66.21,30.59,19.15,13.74；hrms(tof)m/z[m+na]+calcdforc12h14o3229.0835found229.0841.

實施例15

化合物3o的合成：

將2mmol(0.24g)苯乙酮、10mmol(0.46g)乙醇、0.6mmol(0.15g)碘、2mmol(0.30g)1,8-二氮雙環[5.4.0]十一烯(dbu)溶於3mln,n-二甲基甲醯胺(dmf)中，得到均相溶液a，添加到微量注射泵a中；將8mmol(1.02g)70％叔丁醇過氧化氫誰溶液溶於3mln,n-二甲基甲醯胺(dmf)中，得到均相溶液b，添加到微量注射泵b中；將飽和的硫代硫酸鈉添加到微量注射泵c中；微量注射泵a、b、c的注射流速均為5μl/min，微流體晶片反應體積v＝10μl(反應時間1min)，反應器溫度為130℃；反應歷經兩個周期後(2min)，收集反應液體，以hplc的方法計算產物收率為73％，柱層析分離後得到產物3o；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.09–7.93(m,2h),7.66(t,j＝7.4hz,1h),7.51(t,j＝7.8hz,2h),4.45(q,j＝7.1hz,2h),1.42(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ186.56,163.96,135.02,132.62,130.15,129.02,62.46,14.24；hrms(tof)m/z[m+na]+calcdforc10h10o3201.0522found201.0523。