三環胍衍生物用作鈉－質子交換抑制劑的製作方法

2023-08-22 17:49:16 6

專利名稱：三環胍衍生物用作鈉－質子交換抑制劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及作為鈉/質子(Na+/H+)交換(NHE)抑制劑的新型三環胍衍生物、其製備方法、含有它們的藥物組合物以及它們在治療和預防由鈉-質子交換活性增強引起的疾病的藥物中的用途。
背景技術：
鈉-質子交換機制存在於大多數細胞的質膜中並且涉及調節細胞內pH、細胞體積和細胞生長。迄今為止，已知離子交換劑的NHE家族至少具有8種NHE同工型(NHE-1、NHE-2、NHE-3、NHE-4、NHE-5、NHE-6、NHE-7、NHE-8)。NHE-1是普遍表達的同工型並且被稱為看家同工型，調節細胞內pH、細胞體積、細胞增殖，此外還用作基於肌動蛋白的細胞骨架的膜錨定(Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.42，527-552，(2002))。在哺乳動物心肌中發現它是110-kDa的糖蛋白並且構成主要的同工型。其它的同工型具有更有限的組織分布。NHE-2和NHE-3局限於腎臟和胃腸道的膜內而NHE-4在胃腸道和腎中表達。NHE-5在腦和腎中表達並且可涉及調節細胞pH和體積，而NHE-6是線粒體同工型，調節線粒體內Na+、H+和Ca++水平(Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.42，527-552，(2002))。NHE-6和NHE-7(與其它同工型分享僅僅約20％的胺基酸同源物)在細胞內器官的膜中表達(Clin.Invest.Med.，vol.25，no.6，229-232，(2002))。最近確定並克隆的同工型NHE-8在腎中表達並且有望參與調節近端小管的頂側膜離子轉運(Am.J.Physiol.Renal Physiol.284，F467-F473，(2003))。NHE-1同工型在細胞體積和細胞內pH調節中起到主要作用(Annu.Rev.Pharmacol.，42，527-552，(2002))並且這些細胞參數的任何變化激活NHE引起Na+和H+沿離子梯度跨膜流動以重新達到內穩定狀態。缺血時，由於質子的累積，細胞內pH下降，隨後的NHE活化調節質子流出與細胞內Na+累積有關。由於Na+/K+三磷酸腺苷(ATP)酶活性受到抑制和跨膜Na+梯度降低而使得細胞內過量的Na+不能被排出，這將導致以相反模式起作用的Na+/Ca+交換機制增加細胞內Ca++水平。細胞內Ca++超載最終殺死細胞。缺血時細胞內ATP損失還導致磷脂酶和蛋白酶活化引起細胞膜損傷導致壞死(Clin.Exp.Pharmacol.Physiol，27，727-733，(2000))。
目前，存在對於能將心肌損傷最小化的藥劑的未滿足的醫學需求，所述心肌損傷由溶栓治療或冠脈介入前的缺血和其後的再灌注兩者引起。NHE活化導致細胞內Ca++超載在病理生理學上與之後導致心律不齊、心肌梗塞和猝死的缺血性損傷相關聯。由於I類和III類抗心律失常劑在治療這樣的心律失常中的局限性，通過NHE抑制的這種替代方法是非常有前景的。慢性治療將NHE抑制劑給予患有急性心肌梗塞的患者，可益於將隨後的缺血事件損害最小化。那些具有誘病因素例如肥胖、糖尿病和血壓升高的患者更容易遭受急性心肌梗塞，採用NHE抑制劑的預防性治療可將心肌存活時間延長至可以重新再灌注。NHE抑制還可延遲心絞痛漸進性發展為充血性心力衰竭(源於微梗塞的形成)以及改善再灌注後的心功能(Cardiovasc.Res.29，189-193，(1995))。
在臨床前試驗中，抑制心臟NHE顯示顯著性地將相關的損傷和心律不齊最小化。(Clin.Expt.Pharmacol.Physiol，27，727-733，(2000))。NHE抑制劑顯示在許多缺血和再灌注損傷動物模型中提供心肌保護作用並且因此在例如心臟手術-冠狀動脈旁路移植術(CABG)、經皮腔內冠狀動脈血管成形術(PTCA)、瓣膜手術、心臟移植AMI和心絞痛中具有良好的臨床應用潛能。(Cardiovascular Res.，29，184-188，(1995))。它們在動物(Clin.Expt.Pharmacol.Physiol.，27，727-733，(2000))以及人(Circulation，102(suppl.III)III-319-III-325，(2000))中改善缺血/再灌注後的心功能以及降低心肌梗塞。已經發現當被添加到心麻痺液和器官保存液中時，這些化合物降低缺血/再灌注引起的Ca++超載以及改善手術後(例如CABG)或移植後的心功能(Circulation，102(suppl.Ill)III-319-III-325，(2000))。NHE抑制劑對缺血和再灌注損傷的保護作用對於例如腦、肺和骨骼肌的許多其它器官是明顯的。希望手術前施用NHE抑制劑能降低心肌損傷的發生、程度和進展並且改善手術後和缺血/再灌注後的心肌功能。還希望這種治療降低發病率和死亡率以及改善易於心功能不全的「高風險」類患者的生命質量。
保鉀型利尿藥阿米洛利是第一個用於研究缺血性離體大鼠心臟的NHE抑制劑(Circulation Res.661156-1159，(1990))。由於阿米洛利的效力和特異性較低，發現其抗心律失常活性與不期望的副作用相關(Journal of Cardiovasc.Pharmacology，17，879-888，(1991))。近來開發的效力、特異性以及NHE-1選擇性更好的阿米洛利N-5取代衍生物，也不能滿足最終的治療進展。
如同阿米洛利一樣，大多數已知的NHE抑制劑屬於醯基胍類化合物，儘管近來還報導了非醯基胍NHE抑制劑(WO99/01435)。單環醯基胍NHE抑制劑描述在US-A-5 591 754(苯甲醯胍)和US-A-5 700 839(烷基-5-甲磺醯基苯甲醯胍)中。二環醯基胍NHE抑制劑描述在US-A-6 028 069(雜環稠合苯甲醯胍)和WO 00/64445中。三環醯基胍NHE抑制劑描述在WO 03/066620(二氫噻菲羰基胍)中。
醯基胍衍生物用作NHE抑制劑還被描述在文獻中，見例如，Jpn.J.Pharmacol.，80295-302，(1999)；Eur.J.Pharm.，419，93-97，(2001)。
多種疾病的特徵在於NHE活化後細胞內變化導致有害的/不期望的作用，所述NHE活化由多種刺激例如缺血、缺氧、張力亢進、激素、分裂素和生長促進劑引起(Cell Physiol，and Biochem.，11，1-18，(2001))。缺氧/缺血引起的NHE活化最終導致細胞內Ca++負載和細胞死亡(Circulation，.102(suppl III)III-319-III-325，(2000))。NHE表達與惡變的形成有關。神經元pHi和滲透調節(都被NHE精密地調節)已經顯示在抑鬱和癲癇性發作的非正常神經元活動期間被幹擾。NHE-1活化引起細胞膨脹顯示是免疫防禦中多形核中性粒細胞定向遷移的前提。NHE-1可在正常肺功能必需的呼吸道表面液體層(ASL)滲透性中起到重要的內穩定作用(Cell Physiol Biochem.，11，1-8，(2001))。代謝性酸中毒、高鈉吸收和胰島素循環水平提高顯示與NHE活化有關(Hypertension，26，649-655，(1995))。抗缺血/再灌注所引起損傷的心肌保護作用顯示與抑制神經元活性有關(Am.J.Physiol.-Heart Circ.Physiol.2794，H1563-H1570，(2000))。在高血壓和1型糖尿病中，多種細胞類型的NHE-1活性升高(Diab.Nutr.Metab.，14，225-233，(2001))。NHE-1抑制可在體內預防多因素心肌細胞肥大以及降低心力衰竭而不依賴於降低梗塞大小(Basic Res.Cardiol.，96，325-328，(2001))。
需要改進的和替代的藥物來預防和治療Na+/H+交換活性相關的疾病。

發明內容
本發明涉及抑制鈉-質子交換機制的式1的新的三環胍衍生物(如下所述)，以及其前藥、互變異構形式、立體異構體、藥物可接受的鹽或溶劑化物或多晶型物。式1的化合物可用作藥物來治療不正常鈉-質子交換活性引起的所有原發性或繼發性疾病，例如與缺血再灌注相關的高血壓、心律不齊、心絞痛、心臟肥大和器官功能障礙。
本發明進一步涉及含有主題三環胍衍生物作為本文描述的醫療用途的活性成分的藥物組合物。
本發明還進一步涉及生產所述主題式1的三環胍衍生物的方法。
具體實施例方式
本發明涉及結構上明顯不同於現有技術描述的NHE抑制劑的鈉-質子交換機制的抑制劑(NHE抑制劑)。下式1表示本發明的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8相互獨立地選自氫、滷素、羥基、羥烷基、甲醯基、烷氧基、環烷氧基、芳氧基、烷硫基、烷羰基、羧基、烷基羧酸酯、烷基、烯基、環烷基、芳基、芳氧羰基、烷氨基烷氨基羰基、氰基、硝基、脒基、磺醯氯、磺醯肼、烷磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、磺醯胺、烷基-NH-SO2-、環烷基-NH-SO2-、雜環基-NH-SO2-、雜芳基-NH-SO2-、雜芳基-烷基-NH-SO2-、芳烷基、雜環基、雜芳基、胍羰基、胍基、-NR』R」和N＝R」』；R』和R」相互獨立地選自氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、滷烷基、硫代烷基、羥烷基、烷氧烷基、芳氧烷基、羧烷基、氨烷基、單-或二-烷基取代的氨烷基、環烷氨基烷基、芳烷氨基烷基、烷氧基芳烷基氨基烷基、雜環基烷基、雜環氨基烷基、雜環基烷基氨基烷基、雜環基烷基-N(烷基)-)烷基、雜芳基烷基、雜芳烷基氨基烷基、烷氧基芳烷基-N(烷基)-烷基、芳烷基-N(烷基)-烷基、烷氧羰基、環烷基羰基、環烷基氨基羰基、芳基羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、雜環基羰基、CHO、烷基羰基(其中所述烷基是未取代的或被選自滷素、羥基、烷氧基、烷氨基、環烷基氨基、芳基和雜環基的一個、兩個或三個相同或不同的基團取代)；R」』選自雜環基、環烷基和烷基；其中芳基是未取代的或被選自硝基、烷基、烷氧基、滷素、滷烷基、氨基、單-或二-烷氨基和雜環基烷基氨基烷基的一個或兩個相同或不同的基團取代；雜芳基是未取代的或被選自滷素、硝基、氨基、烷氨基、烷基、烷氧基和烷羰基的一個或兩個相同或不同的基團取代；雜環基是未取代的或被選自烷基、環烷基、羥基烷基、烷氨基烷基、環烷基烷基、環烷基羰基、雜環基烷基、雜芳烷基、雜芳基羰基、芳烷基和氧的一個或兩個相同或不同的基團取代；胍基和胍羰基是未取代的或被選自烷基和烷羰基的一個、兩個或三個相同或不同的基團取代；前提是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8中的至少一個是胍基或胍羰基；U是C(O)、CRaRb、O、NRa或S(O)m；V是CRaRb或NRa；和W是S(O)m；其中Ra是H、烷基、環烷基、烯基或芳烷基；Rb是H、烷基、OH、ORa或OCORa，和m是整數0、1或2；為所有它的立體異構和互變異構形式及其所有比例的混合物，以及它的藥物上可接受的鹽、藥物上可接受的溶劑化物、藥物上可接受的多晶型物和前藥。
本發明化合物的特徵是C環表示在任一側與每個A環和B環稠合使得在三環形成中A環和B環各自具有與C環相同的兩個碳原子的7元雜環。
下面列舉的是應用於整個說明書和所附權利要求的術語的定義(除非在特殊情況下另外限定)，單獨地或作為較大集合的一部分。這些廣泛的或優選的定義適用於式1(上述)和式1a-1c(如下文提供)的終產物，相應地適用於每種製備情況中需要的原材料和中間體。由於這些定義不是一般性的定義並且僅僅與這個應用相關，因此不應當將它們解釋為字面意義。
本文所用的術語「烷基」不管單獨使用還是作為取代基的一部分，都是指飽和的脂肪族基團，包括直鏈或支鏈烷基和環烷基取代的烷基。而且，除非另外指出，術語「烷基」包括未取代的烷基以及被一個或多個不同取代基取代的烷基。在優選的實施方案中，直鏈或支鏈烷基的骨架具有20或更少的碳原子(例如，對於直鏈C1-C20，對於支鏈C3-C20)，並且更優選15、10或更少的碳原子。含有1到20個碳原子的烷基殘基的實例是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基和二十烷基、所有這些殘基的n-異構體、異丙基、異丁基、1-甲基丁基、異戊基、新戊基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、異己基、2，3，4-三甲基己基、異癸基、仲丁基或叔丁基。烷基殘基的優選實例含有1到4個碳原子並且是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基和異丁基。
術語「環烷基」指含有特定數目的碳原子的飽和單、二或多環體系；優選的環烷基環結構中具有3到10個碳原子，更優選其環結構中具有3、4、5、6、7或8個碳原子。含有3、4、5、6或7個環碳原子的環烷基殘基實例是環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。術語「環烷基」包括未取代的環烷基和被選自烷基和烷基的下述任何取代基的一個或多個相同或不同的基團取代的環烷基。
除非另外指出，並且不考慮與式1(上述)和式1a-1c(下述)的化合物定義中指出的烷基相結合的任何特定取代基，一般而言烷基可以是未取代的或被一個或多個(例如1、2、3、4或5)相同或不同的取代基取代。如果取代基不導致不穩定的分子，那麼存在於取代烷基殘基中的任何取代基可存在於任何所希望的位置。取代烷基指其中一個或多個例如1、2、3、4或5個氫原子被例如滷素、羥基、羰基、烷氧基、酯、醚、氰基、氨基、醯胺基、亞氨基、胍羰基、胍基、巰基、烷硫基、硫代酯、磺醯基、硝基、疊氮基、醯氧基、雜環基、芳烷基或芳基或雜芳基的取代基取代的烷基殘基。烷基的碳骨架可含有雜原子例如氧、硫或氮。取代非環狀烷基的實例是羥甲基、羥乙基、2-羥乙基、氨乙基或嗎啉基乙基。取代環烷基的實例是胍羰基環丙基等等。
本領域技術人員應當理解如果適當，在碳氫鏈上取代的部分本身可被取代。例如，取代烷基的取代基可包括取代或未取代形式的氨基、亞氨基、醯胺基、胍基、磺醯基(包括磺酸鹽和磺醯胺)，以及醚、烷硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸鹽和酯)、氟烷基例如-CF3、氰基等。環烷基可進一步被烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、氨烷基、羰基取代的烷基、氟烷基例如-CF3、氰基、氨基等取代。
術語「烯基」和「炔基」指長度和可能的取代方面類似於上述烷基的不飽和脂肪族基團，只是分別含有至少一個雙鍵或三鍵，例如1、2或3個雙鍵和/或三鍵，前提是所述雙鍵不以導致芳香族體系的方式位於環烷基內。烯基的實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基和3-甲基-2-丁烯基。炔基的實例包括乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
而且，除非另外指出，術語「烯基」和「炔基」包括未取代的烯基和炔基以及被一個或多個(例如1、2、3、4或5)相同或不同的上述對於烷基而言的基團取代的烯基或炔基，例如氨基烯基、氨基炔基、醯胺基烯基、醯胺基炔基、亞氨基烯基、亞氨基炔基、硫代烯基、硫代炔基、羰基取代的烯基或炔基、烯氧基或炔氧基。
本文所用的術語「烷氧基」或「烷氧」指具有連接在其上的氧基團的烷基，其中烷基是如上所定義的。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。
本文所用的術語「醯基」指連接至羰基的任何基或有機基(G)，例如烷基(其可進一步被烷基、烷氧基、環烷基氨基、羥基或滷素取代)、環烷基、芳基、雜芳基或胍，以形成-C(O)-G，其中烷基、環烷基、芳基和雜芳基如本文所定義。例如，未取代的胍醯基是胍羰基或-C(O)-N＝C(NH2)NH2基團。取代烷醯基的實例是-C(O)-CH2Cl。
本文所用的術語「芳基」指具有至多14個環碳原子的單環或多環烴基，優選至多10個環碳原子，其中至少一個碳環存在共軛π電子體系。(C6-C14)-芳基殘基的適當實例包括苯基、萘基、聯苯基、芴基或蒽基，尤其是苯基和萘基。除非另外指出，並且不考慮與式1(上述)和式1a-1c(下述)的化合物定義中指出的芳基相結合的任何特定取代基，一般而言芳基殘基例如苯基、萘基或芴基可任選地被一個或多個取代基取代，優選至多5個相同或不同的選自以下的取代基滷素、烷基、烯基、炔基、氟烷基例如CF3、羥基、芳氧基、氨基、取代氨基、氰基、硝基、硫代基、亞胺、醯胺或羰基(例如羧基、甲酸鹽、碳醯胺、酯、酮或醛)、巰基、烷硫基、甲矽烷基醚、硫代羰基(例如硫代酯、硫代乙酸乙酯或硫代甲酸酯)、磺醯基、胺基酸酯、或飽和的、部分不飽和的或芳香的雜環基。芳基殘基可以通過任何所希望的位置結合，並且在取代芳基殘基中，所述取代基可位於任何所希望的位置。例如，在單取代苯基殘基中所述取代基可位於2-位、3-位、4-位或5-位。如果苯基帶有兩個取代基，它們可位於2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位、或3，5-位。
本文所用的術語「雜原子」指除了碳或氫以外的任何元素的原子。優選的雜原子是氮、氧和硫。應當指出，具有不足化合價的任何雜原子被假設為帶有補足化合價的氫原子。
術語「雜環基」、「雜環」和「雜環......」指含有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環原子的飽和、部分不飽和的或芳香族單環或多環雜環體系，其中1、2、3或4是選自氮、氧和硫的相同或不同的雜原子。雜環基可以例如環中具有1或2個氧原子和/或1或2個硫原子和/或1到4個氮原子。單環基團中，雜環基優選是3元、4元、5元、6元或7元環，更優選5元或6元環。這些雜環基的適當實例是哌嗪基、哌啶基、咪唑基、吡咯烷基和嗎啉基。在多環基團中，雜環基可包含其中兩個或多個碳與兩個相鄰接的環相同的稠環，或其中環通過非鄰原子相連接的橋環。在多環基團中，雜環基優選含有兩個稠環(雙環)，其中一個是5元或6元雜環並且另一個是5元或6元雜環。示例性雙環和三環雜環基團包括苯並_唑基、喹啉基、異喹啉基、咔唑基、吲哚基、異吲哚基、吩_嗪基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並_二唑和苯並呋咱基。
如果所得的雜環體系是本領域公知的並且是穩定的以及適於用作藥物物質的亞基，那麼環雜原子可以任何所希望的數量存在並且可彼此相關聯地存在於任何位置。優選的是雜環基團具有1或2個相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子。這些雜環基團的實例是吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、_唑基、異_唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、氮雜基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、內醯胺、吡咯烷基、氮雜環丁烷基、哌啶基、哌嗪基等。
雜環基團可通過任何環碳原子相結合，並且在氮雜環情況下通過任何適當的環氮原子相結合。因此，例如，吡咯基殘基可以是1-吡咯基、2-吡咯基或3-吡咯基，吡咯烷基殘基可以是1-吡咯烷基、2-吡咯烷基或3-吡咯烷基，並且咪唑基可以是1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基。
如果所得體系是穩定的，那麼雜環基包含環內不含有任何雙鍵的飽和雜環體系，以及環內含有一個或多個，優選至多5個雙鍵的不飽和雜環體系。不飽和環可以是非芳香族的或芳香族的。芳香族雜環基團還可以指常規術語「雜芳基」，其中可以運用所有上述和下述與雜環基相關的定義和解釋。
除非另外指出，並且不考慮與式1(上述)和式1a-1c(下述)的化合物定義中指出的雜環基相結合的任何取代基，雜環基可以是未取代的或在環碳原子上被一個或多個取代基取代，優選至多5個相同或不同的取代基。雜環基中每個適當的環氮原子可彼此獨立地未取代，即帶有氫原子，或可以被取代。環碳原子和環氮原子取代基的適當實例是(C1-C8)-烷基，尤其是(C1-C4)-烷基、烷氧基、滷素、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基例如羥甲基、1-羥乙基或2-羥乙基、烯基、炔基、氟烷基例如CF3、芳氧基、氨基、氰基、硝基、硫代基、亞胺、醯胺或羰基(例如羧基、甲酸酯、碳醯胺、酯、酮或醛)、甲矽烷基醚、硫代羰基(例如硫代酯、硫代乙酸乙酯或硫代甲酸酯)、磺醯基、胺基酸酯、雜環、芳基等。所述取代基可以存在於一個或多個位置，前提是得到穩定的分子。
本文所用的術語「芳烷基」指被芳基或雜芳基取代的烷基，其中術語烷基、芳基和雜芳基與上述定義相同。示例性芳烷基包括-(CH2)p-苯基、-(CH2)p-吡啶基、-(CH2)p-咪唑基、-(CH2)p-噻吩基和-(CH2)p-呋喃基，其中p是1到3的整數。
而且，除非另外指出，術語「胍」或「胍基」包括被一個或多個，優選一個、兩個或三個獨立地選自烷基和烷基羰基的取代基取代的胍，以及未取代的胍。
術語「滷素「指氟、氯、溴或碘，優選氟、氯或溴。
術語「S(O)m」指S、SO、SO2，其中m是0、1或2。
本文所用的術語「單或雙取代氨基」指被一個或兩個可以相同或不同的基團取代的氨基。例如，單取代氨基指僅僅一個氫原子被取代基取代的氨基。雙取代氨基指兩個氫原子被相同或不同的取代基取代的氨基。氨基上的取代基可獨立地選自烷基、滷烷基、羥烷基、烷氧基烷基、醯基、滷醯基、雜環基烷基、雜芳基烷基、氨烷基和烷氧基芳烷基。本領域技術人員應當理解如果適當，氨基上的部分本身可被取代。
應當理解「取代」或「被取代」包括暗示性的前提條件，即這樣的取代依據所允許的取代原子的化合價和取代基，以及代表不容易例如通過重排、環化或消除而進行轉化的穩定化合物，本發明式1的優選實施方案中，取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、U、V、W相互獨立地具有下述意義R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8相互獨立地選自氫、滷素、羥基、氰基、硝基、甲醯基、羧基、胍基、胍羰基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)環烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氨基、(C1-C10)烷氨基、硫代-(C1-C4)烷氨基、(C1-C4)烷氧基-取代的(C1-C4)烷氨基、二-(C1-C4-烷基)氨基、氯-(C1-C4)烷氨基、二-[氯-(C1-C4)烷基]氨基、羥基-(C1-C4)烷氨基、二-[羥基-(C1-C4)烷基]氨基、單-或二-(C1-C4-烷基)取代的-氨基(C1-C4)烷氨基、(C6-C10)芳氧基-(C1-C4)烷氨基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷氨基、苄氨基、嗎啉基-(C1-C4)烷氨基、(C1-C4)烷基取代的-噻吩基-(C1-C4))烷氨基、吡咯烷基(C1-C4)烷氨基、吡啶基(C1-C4)烷氨基、哌啶基-(C1-C4)烷氨基、3H-咪唑基(C1-C4)烷氨基、哌嗪基(C1-C4)烷氨基、嗎啉基(C1-C4)烷氨基(C1-C4)烷基、吡咯烷基(C1-C4)烷氨基(C1-C4)烷基、哌啶基(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、呋喃基(C1-C4)烷氨基、苄氨基-(C1-C4)烷基氨基、嗎啉氨基(C1-C4)烷基氨基、(C3-C6)環烷氨基-(C1-C4)烷氨基、呋喃基(C1-C4)烷基-N[(C1-C4)烷基]-CH2CH2-N[(C1-C4)烷基]-、噻吩基(C1-C4)烷基N(C1-C4)烷基]-CH2CH2-N[(C1-C4)烷基]-、苄基-N[(C1-C4)烷基]-CH2CH2-N[(C1-C4)烷基]-、(C1-C4)烷基羰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基羰基氨基、嗎啉基乙醯氨基、嗎啉基(C1-C4)烷基-N[C(O)CH3]-、嗎啉基(C1-C4)烷基-N[C(O)CH2CH3]-、嗎啉基(C1-C4)烷基-N[C(O)CH2OCH3]-、嗎啉基-(C1-C4)烷基-N[C(O)-異丁氧基]-、嗎啉基(C1-C4)烷基-N[C(O)環丙基]-、吡咯烷基(C1-C4)烷基-N[C(O)CH3]-、吡咯烷基(C1-C4)烷基-N[C(O)CH2CH3]-、吡咯烷基(C1-C4)烷基-N[C(O)異丁氧基]-、吡咯烷基(C1-C4)烷基-N[C(O)環丙基]-、吡咯烷基(C1-C4)烷基-N[C(O)CH2Cl]-、哌啶基(C1-C4)烷基-N[C(O)-CH3]-、哌啶基(C1-C4)烷基-N[C(O)-CH2OCH3]-、哌啶基(C1-C4)烷基-N[C(O)-CH2OH]-、哌啶基(C1-C4)烷基-N[C(O)C(CH3)3]-、哌啶基(C1-C4)烷基-N[C(O)-異丁氧基]-、哌啶基-(C1-C4)烷基-N[C(O)-環丙基]-、(C1-C4)烷氨基(C1-C4)烷基-N[C(O)-CH3]-、(C1-C4)烷氨基(C1-C4)烷基-N[C(O)C(CH3)3]-、滷代-(C1-C4)烷基-N[C(O)-CH2Cl]-、(C3-C6)環烷基-NH-乙醯氨基、(C1-C4)烷基-NH-乙醯氨基、(C1-C4)烷氨基(C1-C4)烷基乙醯氨基、吡咯烷基乙醯氨基、哌啶基乙醯氨基、哌嗪基乙醯氨基、苯基哌嗪基乙醯氨基、咪唑基乙醯氨基、1-羧烷基吡咯烷_-(C1-C4)烷氨基、1-羧基、4-(C1-C4-烷基)哌嗪_(C1-C4)烷氨基、磺醯氯、(C1-C4)烷基磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、磺醯肼、磺醯胺、(C1-C4)烷基-NH-SO2-、(C3-C6)環烷基-NH-SO2-、雜環基-NH-SO2-、雜芳基-NH-SO2-和雜環基＝N-；其中每個吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、呋喃基、苄基和咪唑基是未取代的或被一個或兩個相同或不同的選自以下的基團取代(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷羰基、(C3-C6)環烷基羰基、雜環基羰基、雜環基(C1-C4)烷基、苄基(其中苄基是未取代的或被一個或兩個相同或不同的選自以下的基團取代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氨基、單或二-取代的氨基[其中氨基上的取代基可獨立地選自(C1-C4)烷基、滷代(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基烷基、醯基、滷醯基、雜環基(C1-C4)烷基、雜(C1-C4)芳烷基、氨基(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基芳烷基]、硝基、滷素、滷代(C1-C4)烷基和雜環基(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基)；烷基是未取代的或被一個或兩個相同或不同的選自以下的基團取代滷素、羥基、單-或二-取代的氨基[其中氨基上的取代基可獨立地選自(C1-C4)烷基、滷代(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基烷基、醯基、滷醯基、雜環基(C1-C4)烷基、雜(C6-C10)芳(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基(C6-C10)芳(C1-C4)烷基]、苄氨基、吡啶基、哌啶基、吡咯、呋喃、嗎啉基、噻吩基、苯基、(C3-C6)環烷基、雜環基和雜芳基；並且芳基、雜芳基和雜環基相互獨立地是未取代的或被一個或兩個相同或不同的選自以下的基團取代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和滷代(C1-C4)烷基。
V選自CH2、CHCH3、C(CH3)2、NH和NCH3。
U選自O、C(O)、CHOH、CH2、NH和NCH3。
W是S(O)2。
在一個實施方案中，本發明提供下式1a的新的三環胍衍生物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、V和W如上述式1所定義，前提是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8中的至少一個是胍基或胍羰基；為所有它的立體異構和互變異構形式及其所有比例的混合物，以及它的藥物上可接受的鹽、藥物上可接受的溶劑化物、藥物上可接受的多晶型物和前藥。
在另一個實施方案中，本發明提供下式1b的新的三環胍衍生物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、V和W如上述式1所定義，前提是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8中的至少一個是胍基或胍羰基；為所有它的立體異構和互變異構形式及其所有比例的混合物，以及它的藥物上可接受的鹽、藥物上可接受的溶劑化物、藥物上可接受的多晶型物和前藥。
在式1b的一個實施方案中，Ra是H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基或(C2-C4)烯基；以及V是CH2、CHCH3、C(CH3)2、NH或NCH3。
在進一步的實施方案中，本發明提供式1c的新的三環胍衍生物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8相互獨立地選自氫、滷素、羥基、羥基-(C1-C4)烷基、甲醯基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)環烷氧基、(C6-C10)芳氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷羰基、羧基、(C1-C4)烷基羧酸酯、(C1-C12)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C6)環烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基羰基、(C1-C4)烷氨基(C1-C4)烷氨基羰基、氰基、硝基、脒基、磺醯氯、磺醯肼、(C1-C4)烷基磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、磺醯胺、(C1-C4)烷基-NH-SO2-、(C3-C6)環烷基-NH-SO2-、雜環基-NH-SO2-、雜芳基-NH-SO2-、雜芳基-(C1-C4)烷基-NH-SO2-、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基、雜環基、雜芳基、胍基、-NR』R」和N＝R」』；R』和R」相互獨立地選自氫、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、滷代(C1-C4)烷基、硫代(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳氧基(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、單-或二-(C1-C4)烷基-取代的氨基(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基氨基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氨基(C1-C4)烷基、雜環基(C1-C4)烷基、雜環基氨基(C1-C4)烷基、雜環基(C1-C4)烷氨基(C1-C4)烷基、雜環基(C1-C4)烷基-N[(C1-C4)烷基]-(C1-C4)烷基、雜芳基(C1-C4)烷基、雜芳基(C1-C4)烷氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基-N[(C1-C4)烷基]-(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基-N[(C1-C4)烷基]-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C3-C6)環烷基羰基、(C3-C6)環烷氨基羰基、(C6-C10)芳基羰基、(C6-C10)芳氧基羰基、(C6-C10)芳烷氧基羰基、雜環基羰基、CHO、(C1-C4)烷基羰基(其中烷基是未取代的或被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的基團取代滷素、羥基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氨基、(C3-C6)環烷基氨基、(C6-C10)芳基和雜環基)；R」』選自雜環基、(C3-C6)環烷基和(C1-C4)烷基；其中芳基是未取代的或被一個或兩個相同或不同的選自以下的基團取代硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、滷素、滷代(C1-C4)烷基、氨基、單-或二-(C1-C4)烷氨基和雜環基(C1-C4)烷氨基烷基；雜芳基是未取代的或被一個或兩個相同或不同的選自以下的基團取代滷素、硝基、氨基、(C1-C4)烷氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷羰基；雜環基是未取代的或被一個或兩個相同或不同的選自以下的基團取代(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氨基(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基羰基、雜環基(C1-C4)烷基、雜芳基(C1-C4)烷基、雜芳羰基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基和氧；胍基是是未取代的或被一個、兩個或三個相同或不同的選自以下的基團取代(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基-羰基；U是C(O)、CRaRb、O、NRa、或S(O)m；和V是CRaRb或NRa；其中Ra是H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、(C2-C6)烯基或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基；Rb是H、(C1-C4)烷基、OH、ORa或OCORa，和m是整數0、1或2；為所有它的立體異構和互變異構形式及其所有比例的混合物，以及它的藥物上可接受的鹽、藥物上可接受的溶劑化物、藥物上可接受的多晶型物和前藥。
在式1c的化合物中，V可選自CH2、CHCH3、C(CH3)2、NH和NCH3，尤其是CH2。
在式1c的化合物中，U可選自O、C(O)、CHOH、CH2、NH和N-CH3，尤其是O、NH和N-CH3。
在式1c的另一個實施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、U和V中的任意一個或多個選自本發明式1、1a或1b的上述優選實施方案所定義的優選取代基。
在另一個實施方案中，本發明提供式1、1a、1b或1c的化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8相互獨立地選自氫、羥基、滷素、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷羰基、(C1-C4)羧基、苯基、5-或6-元雜環基、5-或6-元雜芳基、5-或6-元雜環基(C1-C4)亞烷基氨基、5-或6-元雜芳基氨基、和苯基(C1-C4)亞烷基氨基。
本發明的試驗化合物中，很明顯R2的結構可廣泛變化。因此，具有本文描述的藥理學活性的任意一種或多種，但是不同於由於R2基團結構落在所附權利要求文字以外而不同於本發明化合物的化合物被認為是在本發明的範圍內。一般而言，R2可以是上述定義的式1或式1a～1c的R1到R8的任何基團。本發明的一個實施方案是式1、1a、1b或1c的化合物，其中R1、R3～R8、U、V和W如定義並且R2是氫、氨基或小於20個碳原子的含氮基團，優選小於14個碳原子。所述含氮基團可選自-NR』R」、-N＝R」』、和-N＝C(NH2)2，其中R』、R」和R」』如上定義。含氮基團的一些實例是氨基(C1-C4)亞烷基、2-咪唑-1-基-乙烯-氨基、4-苄基-哌嗪-1-基、2-吡咯烷-1-基-乙烯-N(乙基)-，吡啶-3-基-亞甲基-NH-S(O)2-和4-環丙基-2-氧代-哌嗪-1-基。下表1提供R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8基團，尤其是R2基團的實例，包括碳原子少於14個的含氮基團的進一步實例。表1的右手列顯示一個可能的落入左手列中定義的基團內的基團結構。
表1




在更進一步的優選實施方案中，本發明提供選自以下的三環胍衍生物N-(10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(2，4-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(2-氯-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(3-氟-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；
N-(1-氟-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(2-氟-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-異丙基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氨基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(10，10-二氧代-4-吡咯-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(2-甲磺醯基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-氯-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(10，10-二氧代-7-哌啶-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(10，10-二氧代-7-吡咯烷-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-氯-1-氟-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-氯-2-氟-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(10，10-二氧代-7-吡咯-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-氯-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-甲基-10，10-二氧代-7-吡咯-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；
N-(7-氯-2-甲磺醯基-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-氯4-異丙基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(2，7-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-苄氨基-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-7-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(4，7-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(2-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-2-甲磺醯基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-異丙基6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-6-甲基-2-硝基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(4，6-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-異丙基-6-甲基-2-硝基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(2-氨基-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；
N-(2-氨基-4，6-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-2-碘-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-吡咯-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-[2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-4，6-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(2-二甲氨基-4，6-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-2-二甲氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-6-甲基-2-甲氨基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(2-[N-苄氧基羰基-胍基]-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-2-異丁基氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(4，6-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(2-氨基-4，6-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(6-氯4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(2-氨基-6-氯-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-2-磺醯胺；N-(6-氯-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環戊烯-8-羰基)-胍；
4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-2-磺酸(5-環丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-醯胺；4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-2-磺酸(吡啶-3-基甲基)-醯胺；N-[4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-(哌嗪-1-磺醯基)-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基]-胍；N-[4-氯-6-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-磺醯基)-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基]-胍；N-[4-氯-6-甲基-2-(嗎啉-4-磺醯基)-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基]-胍；N-[4-氯-2-(4-環丙基-2-氧代-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基]-胍；N-[4-氯-2-(4-環戊基-2-氧代-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基]-胍；N-[4-氯-2-(4-異丙基-2-氧代-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基]-胍；N-[2-(4-苄基-2-氧代-哌嗪-1-基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基]-胍；N-{4-氯-6-甲基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙氨基]-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基}-胍；1-羧甲基-1-[2-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-2-基氨基)-乙基]-4-甲基哌嗪-1-_；N-[4-氯-2-(2-咪唑-1-基-乙氨基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基]-胍；N-[2-(2-氨基-乙氨基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基]-胍；N-[4-氯-6-甲基-2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基]-胍；N-{4-氯-2-[乙基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基}-胍；
N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-2-基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-乙醯胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-2-基)-2-甲氧基-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-乙醯胺；N-(4-氯-2-{2-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙氨基}-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並{a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-[4-氯-6-甲基-2-(2-甲氨基-乙氨基)-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-[4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基]-胍；N-{4-氯-2-[乙基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基}-胍；(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-2-基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基甲酸異丁酯；1-羧甲基-1-[2-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10-λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-2-基氨基)-乙基]-吡咯烷_；環丙烷羧酸(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-2-基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-醯胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-2-基)-2-甲氧基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙醯胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-2-基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙醯胺；N-{4-氯-6-甲基-2-[2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-乙氨基]-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基}-胍；N-{4-氯-6-甲基-2-[2-(2-嗎啉-4-基氨基)-乙氨基]-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基}-胍；N-[4-氯-2-(2-環丙基氨基-乙氨基)-6-甲基10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基]-胍；N-[4-氯-6-甲基-2-(3-嗎啉-4-基-丙氨基)-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基]-胍；
N-{4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-[2-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-乙氨基]-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基}-胍；N-(4-氯-2-{2-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-乙氨基-}-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-2-{乙基-[2-(乙基-呋喃-2-基甲基-氨基)-乙基]-氨基-}-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-{2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙氨基}-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-2-{乙基-[2-(乙基-噻吩-2-基甲基-氨基)-乙基]-氨基}-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-[2-(2-苄氨基-乙氨基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基]-胍；N-(2-{[2-(苄基-乙基-氨基)-乙基]-乙基-氨基}-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-{4-氯-2-[2-(2-甲氧基-苄氨基)-乙氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基}-胍；N-(4-氯-2-{2-[乙基-(2-甲氧基-苄基)-氨基]-乙氨基}-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-[4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-2-[乙基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基}-胍；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-2-基)-2-羥基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-乙醯胺；環丙烷羧酸(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-2-基)-(2-哌啶-1-基-乙基)-醯胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-2-基)-2，2二甲基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-丙醯胺；
N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-2-基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-乙醯胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-2-基)-2-甲氧基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-乙醯胺；N-[4-氯-2-(2-二甲氨基-乙氨基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基]-胍；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-2-基)-N-(2-二甲氨基-乙基)-乙醯胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-2-基)-N-(2-二甲氨基-乙基)-2，2-二甲基-丙醯胺；N-[4-氯-6-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基]-胍；N-(4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-[4-氯-2-(4-癸基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基]-胍；N-[4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-(4-戊基-哌嗪-1-基)-10，11-二氫-5-氧雜-10-λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基]-胍；N-[4-氯-2-(4-環丙烷羰基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基]-胍；N-{4-氯-2-[4-(4-二甲氨基-苄基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基}-胍；N-{4-氯-2-[4-(2，4-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基}-胍；N-{4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-[4-(1H-吡咯-2-羰基)-哌嗪-1-基]-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基}-胍；N-{4-氯-6-甲基-2-[4-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基}-胍；N-{4氯-6-甲基-2-[4-(2-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基}-胍；
N-{4-氯-6-甲基-2-[4-(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基}-胍；N{4-氯-2-[4-(3，4-二甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基}-胍；N-{4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-[4-(4-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基}-胍；N-[4-氯-2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基]-胍；N-[4-氯-6-甲基-2-嗎啉-4-基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-[2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基]-胍；N-{4-氯-2-[4-(2-二甲氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基}-胍；N-[4-氯-2-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基]-胍；N-{4-氯-6-甲基-2-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基}-胍；N-{4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基}-胍；N-[4-氯-2-(4-環丙基甲基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基]-胍；N-{4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-[4-(2-哌嗪-1-基-乙基)-哌嗪-1-基)-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基}-胍；N-[4-氯-2-(4-環丙基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基]-胍；N-{2-[4-(3-氨基-苄基)-哌嗪-1-基]-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基}-胍；N-[4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基]-胍；
N-[4-氯-2-(4-環丁基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基]-胍；N-[4-氯-2-(4-環己基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基]-胍；N-[4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-(4-噻吩-2-基甲基-哌嗪-1-基)-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基]-胍；N-{4-氯-2-[4-(2-甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基]-胍；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-2-基)-2-哌啶-1-基-乙醯胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-2-基)-2-(2，2，2-三氟-乙氨基)-乙醯胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-2-基)-2-羥基-乙醯胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-2-基)-2-咪唑-1-基-乙醯胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-2-基)-2-環丙基氨基-乙醯胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-2-基)-2-環己基氨基-乙醯胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-2-基)-2-環戊基氨基-乙醯胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-2-基)-2-異丙基氨基-乙醯胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-2-基)-2-二甲氨基-乙醯胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-2-基)-2-環丁基氨基-乙醯胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-2-基)-2-嗎啉-4-基-乙醯胺；
N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-2-基)-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙醯胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-2-基)-2-甲氨基-乙醯胺二甲磺酸酯；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]-環庚烯-2-基)-2-吡咯烷-1-基-乙醯胺；N-{2-[雙-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基}-胍；N-(2-氨基-4-氯-6，11，11-三甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10-λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-2-基)-2-環丙基氨基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙醯胺；N-(4-氯-8-胍羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環戊烯-2-基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙醯胺；N-{4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-[4-(四氫-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基}-胍；N-(2-氨基-4-氯-6-甲基-10-氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*4*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-11-氮雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-[4-氯-6-甲基-2-(1-甲基-吡咯烷-2次基(ylidine)氨基)-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-基-亞甲基氨基胍；N-[4-氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-[6-甲基-4-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基]-胍；N-{4-氯-2-[(3H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基}-胍；
N-{4-氯-6-甲基-2-[(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基}-胍；N-{4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基}-胍；N-(10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-5-氮雜-二苯並[a.d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(2-氯-10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-5-氮雜-二苯並[a.d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-5-氮雜-二苯並[a.d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(3-氯-10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-5-氮雜-二苯並[a.d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(1-氯-10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-5-氮雜-二苯並[a.d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(3-氟-10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-5-氮雜-二苯並[a.d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(2-氟-10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-5-氮雜-二苯並[a.d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(2-乙磺醯基-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-5-氮雜-二苯並[a.d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-氯-10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-5-氮雜-二苯並[a.d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(4，7-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-5-氮雜-二苯並[a.d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-叔丁基-7-氯-10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-5-氮雜-二苯並[a.d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-氯-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-5-氮雜-二苯並[a.d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-氯-1-氟-10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-5-氮雜-二苯並[a.d]環庚烯-8-羰基)-胍；
N-(2，7-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-5-氮雜-二苯並[a.d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-氯-2-氟-10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-5-氮雜-二苯並[a.d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-氯-2-乙磺醯基-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-5-氮雜-二苯並[a.d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(1，7-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-5-氮雜-二苯並[a.d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-5-氮雜-二苯並[a.d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(4，7-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-5-氮雜-二苯並[a.d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-7-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-5-氮雜-二苯並[a.d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(4，6-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-5-氮雜-二苯並[a.d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(1-氟-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-5-氮雜-二苯並[a.d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-5-氮雜-二苯並[a.d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-5-氮雜-二苯並[a.d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(10，10-二氧代-7-吡咯-1-基-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-5-氮雜-二苯並[a.d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(7-苄氨基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-5-氮雜-二苯並[a.d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(5-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-5-氮雜-二苯並[a.d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(5-烯丙基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-5-氮雜-二苯並[a.d]環庚烯-8-羰基)-胍；
N-(4-氯-5，6，11-三甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-5-氮雜-二苯並[a.d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-5-氮雜-二苯並[a.d]環庚烯-2-羰基)-胍；N-(10，10-二氧代-10，11-二氫-5H-10λ*6*-硫雜-5-氮雜-二苯並[a.d]環庚烯-1-羰基)-胍；N-{4-氯-2-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基}-胍；N-(2-氨基甲基-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a.d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-2-二乙氨基甲基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；N-(4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-吡咯-1-基甲基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍；和N-[2-(苄氨基-甲基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基]-胍。
本發明的所有化合物還包括所有立體異構形式和所有比例的混合物以及它們的藥物上可接受的鹽、溶劑化物和多晶型物。此外，本發明的所有化合物都是本發明主題的前藥和其它衍生物形式，例如它們的酯和醯胺形式。
本發明進一步涉及式2的中間體及其鹽 其中R7是C(＝O)Y，其中Y是氫、羥基、(C1-C10)烷氧基、環(C3-C10)烷基-O-、滷素、(C6-C10)芳氧基或氮雜環基，並且U、V、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上述式1、1a、1b或1c中任何之一所定義。
在式2的中間體的替代實施方案中，取代基R1到R8、U、V和W相互獨立地具有下述意義R7是C(＝O)Y，其中Y是氫、滷素、或5-或6-元氮雜環基，例如咪唑基；U是C(O)、CRaRb或NRa，其中Ra是H、烷基、環烷基或烯基；Rb是H、OH、ORa或OCORa。
製備式1的化合物的方法 其中U、V和W如上定義並且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的至少一個是-C(O)N＝C(NH2)2，並且剩餘的R1到R8基團如上定義，所述方法包括使下述式3的化合物與胍反應形成式1的標題化合物，以及，任選地用酸或鹼適當地處理以將式1的化合物轉化成藥物上可接受的鹽， 其中U、V和W如上定義並且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的至少一個是-C(O)Y，其中Y是離去基團，並且剩餘的R1到R8基團如上定義。
適當的離去基團(Y)是技術人員公知的並且可以是滷化物、(C1-C10)烷氧基、(C3-C10)環烷氧基、(C6-C10)芳氧基、氮雜環基，例如咪唑基等等。
在優選的方法中，式1和3中的U、V和W基團如下U是O或NH；V是CH2；W是SO2。
在一個實施方案中，製備式1的化合物的方法 其中U是O或NH；V是CH2；W是SO2，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的至少一個是-CON＝C(NH2)2，並且剩餘的基團如上定義，所述方法包括將下面式A的適當取代的鄰滷代巰基苯甲酸烷基化； 其中X是滷素，R5、R6、R7和R8中的至少一個是烷基羧酸酯並且剩餘的基團如上定義，採用下面式B的適當取代的1-滷甲基-2-(被保護的)羥基苯或1-滷甲基-2-硝基苯
其中X是滷素，L或者是被保護的羥基或者是硝基並且R1、R2、R3和R4中的至少一個是烷基羧酸酯基團並且剩餘的基團如上定義，以得到下式C的硫烷基化合物 其中X和L如上定義；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的至少一個是烷基羧酸酯基團並且剩餘的基團如上定義；氧化式C的化合物得到式D的其磺醯基衍生物； 其中X和L如上定義；並且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的至少一個是烷基羧酸酯基團並且剩餘的基團如上定義；和a)當L是硝基時，將所得的式D的磺醯基衍生物進行還原反應；或b)當L是被保護的羥基時，將所得的式D的磺醯基衍生物進行羥基脫保護作用，以得到式D的化合物，其中L是氨基或羥基；將所得的化合物D(其中L是氨基或羥基；並且X和R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定義)進行環化以得到下式E的環化的中間體
其中U是O或NH並且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的至少一個是烷基羧酸酯基團並且剩餘的基團如上定義；和或c)在適當反應條件下用胍處理式E的化合物，以得到式1的標題化合物，或d)在酸性或鹼性條件下水解式E的化合物，隨後在適當反應條件下將所得的式E的化合物(其中U是O或NH並且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的至少一個是-COOH並且剩餘的基團如上定義)轉化成其醯氯或活性酯，並且在適當反應條件下用胍處理所得的化合物，以得到式1的標題化合物。
根據本發明的進一步特徵，提供本發明式1化合物的合成方法，包括式1a、1b和1c的化合物。
可以採用技術人員熟知的方法以多種方式製備本發明的化合物。如下描述製備本發明化合物的方法實例並通過方案I和II舉例說明。本領域技術人員應當理解在本文描述的某些方法內，可改變施用的合成步驟的順序並且尤其取決於諸如特定基體中存在的官能團的性質和待採用的保護基策略(若有的話)的因素。顯然，這些因素還將影響合成步驟中待使用試劑的選擇。
下述方法中使用的試劑、反應物和中間體是市場上可購買的或可根據本領域公知的標準文獻步驟製備。用於合成本發明化合物的起始化合物和中間體採用通用符號即A、A-i、A-ii、A-iii、A-iv、B、B-i、B-ii、C、D、E、E1、G-i、P、Q、Q1、Q2、S、T、Y和Z表示，其中命名為A、B、C、D、E、E1、P、Q、Q1、Q2、S、T、Y和Z的化合物是關鍵中間體。根據基團U、V和L的定義，所述關鍵中間體B、C、D、E和E1可代表多於一種類型的化合物。例如1.通式B、C和D的中間體中，所述取代基L可表示選自氨基、硝基或被保護羥基的基團，其中所述保護基可選自叔丁基-二甲基甲矽烷基(TBDMS)或乙醯基等。
2.通式E的中間體中，所述基團U可選自O、NH、CH(OH)、C(O)或CH2；3.通式E1的中間體中，所述基團U可選自O或NH；並且V可選自CH2或NH。
整個方法描述中，除非另外指出，代表起始化合物和中間體的多個式中相應的取代基與式1、1a、1b或1c的化合物的意義相同。
合成本發明化合物的一般途徑包括採用適當取代的(2-滷甲基苯氧基)叔丁基二甲基甲矽烷(B)對適當取代的鄰溴代巰基苯甲酸(A)進行烷基化，隨後將所得的硫烷基衍生物(C)氧化成其磺醯基衍生物(D)。然後將因此得到的磺醯基衍生物(D)進行甲矽烷基醚基團的脫保護，隨後通過原位環化和一系列反應步驟(本領域技術人員了解)對官能團進行適當改性，以得到本發明所希望的化合物，更具體而言是式1的化合物。作為替代，可將所述硫烷基衍生物(D)進行包括脫甲矽烷基和環化的一系列反應，隨後硝化，這可將環硫原子部分氧化成其亞碸(Q1)，所述亞碸(Q1)可通過本領域技術人員公知的普通步驟轉化成本發明所希望的化合物，更具體而言是轉化成式1的化合物。
作為替代，可採用適當取代的1-滷甲基-2-硝基苯(B)對適當取代的鄰溴代巰基苯甲酸(A)進行烷基化以得到硫烷基衍生物(C)，然後可將其氧化成其磺醯基衍生物(D)。可採用適當的將硝基轉化成氨基的還原劑還原所得的磺醯基衍生物(D)(其中L是NO2)，隨後通過環化和一系列反應步驟(本領域技術人員了解)對官能團進行適當改性，以得到本發明所希望的化合物，更具體而言是式1的化合物。
合成本發明化合物的另外一個常規途徑可包括採用適當取代的鄰氨基酚(T)縮合適當取代的鄰溴-氯磺醯基-苯甲酸(S)並隨後將所得的中間體環化。所得的環化中間體可通過將其進行一系列反應步驟(本領域技術人員了解)對官能團進行適當改性而被轉化成本發明所希望的化合物，更具體而言是轉化成式1的化合物。
如下描述並在方案I中舉例說明製備本發明化合物的適當方法

方法1通式E和E1的關鍵中間體的製備步驟(i)通式C的化合物的製備通式A的硫醇化合物(其中R5、R6和R8如上定義；R7代表烷基羧酸酯；X代表滷素，優選Br)可與通式B的化合物(其中R1、R2、R3和R4如上定義；X代表滷素，優選Br；並且L代表被保護的羥基，例如叔丁基-二甲基甲矽烷氧基)進行親核取代，更具體而言是S烷基化，即在非質子溶劑中鹼的存在下，用0.5小時到10小時的時間，在0℃到室溫的溫度下，在存在或不存在採用諸如N2、Ar、He的氣體的惰性氣氛下，並以本領域技術人員公知的方式中進行處理，以得到硫烷基衍生物即通式C的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R7代表烷基羧酸酯；X代表滷素，優選Br；並且L代表被保護的羥基，例如叔丁基-二甲基甲矽烷氧基)。
當採用通式B的化合物(其中L代表NO2)對通式A的硫醇化合物進行烷基化時，得到式C的關鍵中間體(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R7代表烷基羧酸酯；X代表滷素，優選Br；並且L代表NO2)。
上述取代反應中使用的鹼可以是有機鹼或無機鹼。有機鹼可選自三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等或其混合物。無機鹼可選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、氫化鉀、氨基鈉、正丁基鋰等。所用鹼量的範圍可以是通式A的起始化合物的1到5當量，優選1到3當量。
進行上述取代反應的非質子溶劑可選自烴例如己烷、苯、甲苯或二甲苯；滷代烴例如二氯乙烷或氯仿；或醚例如四氫呋喃(THF)、二_烷、二乙醚或甲基叔丁醚；或任何其它適於進行取代反應的溶劑例如DMF或DMSO。
步驟(ii)式C的化合物轉化成式D的化合物可採用選自過氧化氫、間氯過苯甲酸(m-CPBA)、高氯酸鉀或OXONETM，優選m-CPBA的氧化劑氧化上述步驟(i)中得到的通式C的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R7代表烷基羧酸酯；L代表叔丁基-二甲基甲矽烷氧基或NO2；並且X代表滷素，優選Br)，即在選自以下的有機溶劑存在下滷代烴，例如二氯甲烷，或質子溶劑例如甲醇、乙醇等，在0℃到回流溫度下，用1小時到8小時的時間，以本領域技術人員公知的方法進一步處理以得到相應的磺醯基衍生物即通式D的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R7代表烷基羧酸酯；L代表叔丁基-二甲基甲矽烷氧基或NO2；並且X代表滷素，優選Br)。
式D的化合物(其中L代表NO2)可與適當還原劑進行還原以得到其相應的胺衍生物即式D的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R7代表烷基羧酸酯；L代表NH2；並且X代表滷素，優選Br)。
可採用本領域技術人員公知的多種還原方法進行還原反應，例如，通過在催化劑例如阮內鎳、披鈀碳、披鉑碳、披銠碳等。其它還原方法，例如包括使用硼氫化鈉、氰基硼氫鈉、錫-鹽酸或鐵-鹽酸的那些，也可以用於進行所述還原反應。然而，包括使用阮內鎳作為催化劑進行催化氫化的還原方法是優選的方法。
用於進行還原反應的有機溶劑可選自N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、甲苯、苯、二乙醚和二_烷；DMF是優選的溶劑。
步驟(iii)式D的化合物轉化成式E的化合物在無機鹼例如氫化鈉的存在下，可將上述步驟(ii)中得到的通式D的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R7代表烷基羧酸酯；L代表NO2或NH2；並且X代表滷素，優選Br)進行環化反應。可在非質子溶劑例如DMF中，在存在或不存在惰性氣氛下，在0℃到100℃的溫度下，用2小時到24小時的時間，進行所述環化反應以得到環狀中間體即通式E的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R7代表烷基羧酸酯；並且U代表NH)。
作為替代，可採用適當的脫保護試劑例如四烷基氟化銨，將通式D的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R7代表烷基羧酸酯；L代表叔丁基-二甲基甲矽烷氧基；並且X代表滷素，優選Br)進行甲矽烷基醚基團脫保護作用，以得到相應的羥基化合物，所述相應羥基化合物還可進行原位環化反應以得到環狀中間體即通式E的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R7代表烷基羧酸酯；並且U代表O)。
步驟(iv)式E的化合物轉化成式E1的化合物
在鹼[選自方法1-步驟(i)提及的集合]存在下，在非質子溶劑例如N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、六甲基磷醯胺(HMPA)或N-甲基吡咯烷(NMP)中，或在質子和/或非質子溶劑的溶劑混合物中，在相轉移催化劑(例如選自四丁基硫酸氫銨和四丁基氯化銨的季銨鹽)存在或不存在下，在室溫下，用2小時到10小時的時間，並用本領域技術人員公知的方法處理，採用烷基滷例如甲基碘將上述步驟(iii)中得到的通式E的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R7代表烷基羧酸酯；U代表O或NH；並且V代表CH2)進行烷基化反應，得到通式E1的二甲基化化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R7代表烷基羧酸酯；U代表O或NH；並且V代表C(CH3)2)。
在鹼例如氫氧化鈉存在下，在水和苯的溶劑混合物中和在相轉移催化劑例如四丁基硫酸氫銨存在下，在室溫下用2小時到24小時的時間，採用烷基化劑例如甲基碘或烯丙基溴，將通式E的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R7代表烷基羧酸酯；並且U和V分別代表CH2或NH)進行烷基化反應，得到單甲基衍生物、通式E1的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R7代表烷基羧酸酯；並且U和V分別代表CHCH3、N-CH3或N-烯丙基)。
方法2通式P、Q、Q1和Q2的關鍵中間體的製備步驟(i)通式P的關鍵中間體的製備在適當有機溶劑中，在存在或不存在採用例如氮的惰性氣氛下，在0℃到回流溫度範圍內，用0.5小時到3小時的時間(如Tetrahedron，41，3257，(1985)中報導)，採用適當的脫保護試劑處理方法1-步驟(i)中得到的通式C的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R7代表烷基羧酸酯；L代表叔丁基-二甲基甲矽烷氧基；並且X代表滷素，優選Br)，使該化合物進行甲矽烷基醚基團的脫保護，得到羥基中間體即通式P的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R7代表烷基羧酸酯；並且X代表滷素，優選Br)。
上述步驟中使用的脫保護試劑可選自化學選擇性試劑(例如四烷基滷化鋁，優選四丁基氟化鋁)和任何其它適當的脫保護試劑例如氟化氫(HF)、HF-吡啶、乙酸、三氟乙酸(TFA)或鹽酸。
在可選自以下的有機溶劑中進行脫保護(去甲矽烷基化)反應四氫呋喃(THF)、甲醇、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯和任何其它公知的適當有機溶劑。
步驟(ii)式P的化合物轉化成式Q的化合物在鹼例如碳酸鉀的存在下，上述步驟(i)中得到的通式P的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R7代表烷基羧酸酯；並且X代表滷素，優選Br)可以進行環化反應。所述環化反應可在質子溶劑例如DMF中，在存在或不存在惰性氣氛下，在0℃到100℃的溫度範圍內，用2小時到24小時的時間進行，以得到環狀中間體即通式Q的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R7代表烷基羧酸酯)。
步驟(iii)式Q的化合物轉化成式Q1的化合物採用硝酸-硫酸根據本領域公知的每個任何標準硝化步驟，可以使上述步驟(ii)中得到的通式P的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R7代表烷基羧酸酯)進行硝化反應。例如所述硝化反應可在0℃到40℃的溫度範圍內，用1小時到20小時的時間進行以得到相應的硝基衍生物即通式Q1的化合物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R2代表NO2；並且R7代表烷基羧酸酯)。該反應還可引起環硫原子部分氧化成其亞碸。
步驟(iv)式Q1的化合物轉化成式Q2的化合物可以採用適當的還原劑在有機溶劑中，在室溫下，並且以本領域技術人員公知的方法進行，將上述步驟(iii)中得到的式Q1的化合物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R2代表NO2；並且R7代表烷基羧酸酯)進行還原反應，以得到相應的氨基衍生物即通式Q2的化合物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R2代表NH2；並且R7代表烷基羧酸酯)。
可採用本領域技術人員公知的多種還原方法進行所述還原反應，例如，通過在催化劑例如阮內鎳、披鈀碳、披鉑碳、披銠碳等存在下進行催化加氫。其它的還原方法，例如包括使用硼氫化鈉、氰基硼氫鈉、錫-鹽酸(Sn-HCl)或鐵-鹽酸(Fe-HCl)的那些方法，也可用於進行所述還原反應。然而，涉及採用阮內鎳作為催化劑的催化加氫反應的還原方法是優選的方法。
用於進行所述還原反應的有機溶劑可選自二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、甲苯、苯、二乙醚和二_烷以及任何其它公知的適當有機溶劑；DMF是優選的溶劑。
方法3通式Y和Z的關鍵中間體的製備步驟(i)通式Y的化合物的製備在鹼的存在下，在0℃到80℃的溫度範圍內，用2小時到24小時的時間，採用有機溶劑，可將通式S的化合物(其中R5、R6、R7和R8如上定義；並且X代表滷素，優選Br)與鄰羥基苯胺衍生物即通式T的化合物(其中R1、R2、R3和R4如上定義)進行縮合以得到氨磺醯基衍生物即通式Y的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定義；X代表滷素，優選Br)。
步驟(ii)式Y的化合物轉化成式Z的化合物按照類似用於將通式D和P的化合物環化成各自環化的中間體即通式E的化合物(方法1-步驟(iii))和Q(方法2-步驟(ii))的步驟，可將上述步驟(i)中得到的通式Y的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定義；X代表滷素，優選Br)轉化成相應的環化中間體即通式Z的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定義)。
可根據下述方法4和5製備上述方法1-步驟(i)所用的通式A的硫醇化合物和通式B的化合物。
方法4通式A的硫醇化合物的製備步驟(i)通式A-i和A-ii的化合物的製備可按照標準步驟採用氯磺酸在40℃到140℃的溫度範圍內，用4小時到24小時的時間，處理通式A-i(其中R5、R6和R8如上定義；R7代表COOH；並且X代表滷素，優選Br)的適當取代的芳基滷，優選適當取代的4-滷-苯甲酸，以得到相應的氯磺醯基衍生物即通式A-ii的化合物(其中R5、R6和R8如上定義；R7代表COOH；並且X代表滷素，優選Br)。
式A-i的化合物可以是從市場上購買的或通過將適當取代的4-硝基-苯甲酸進行一系列反應即還原、重氮化和Sandmeyer反應得到。例如，採用甲酸銨在催化劑例如Pd、Pt、Pd-C或阮內鎳存在下，在有機溶劑例如乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、DMF或其混合物中，通過催化加氫或轉移加氫，可將4-硝基苯甲酸中的硝基還原成相應的胺。還可通過本領域公知的任何常規方法例如包括使用Zn和HCl或CoCl2(Ind.J.Chem.，33B，758，(1994))或NaBH4的那些方法進行該還原反應。然後可按照Sandmeyer反應將所得的氨基化合物進行重氮化，以得到通式A-i的所希望的化合物(其中R5、R6和R8如上定義；R7代表COOH；並且X代表滷素，優選Br)。
步驟(ii)式A-ii的化合物轉化成式A-iii的化合物在酸性條件下，可將上述步驟(i)中得到的通式A-ii的化合物(其中R5、R6和R8如上定義；R7代表COOH；並且X代表滷素，優選Br)進行還原反應，更具體而言可採用HCl-H2O中的冰醋酸-氯化亞錫(4∶1v/v)在攪拌下和80℃溫度下，用1小時的時間，進行所述還原反應以得到通式A-iii的硫醇化合物(其中R5、R6和R8如上定義；R7代表COOH；並且X代表滷素，優選Br)。在該反應過程中，還得到作為主要副產物的二硫化物，可如報導(Synthesis，59，(1974))或通過本領域技術人員公知的步驟採用甲醇水溶液中的三苯基膦將所述二硫化物進行還原裂解，而將其轉化成其通式A-iii的硫醇化合物。
步驟(iii)式A-iii的化合物(及其二硫化物)轉化成式A的化合物(以及式A-iv的化合物)通過採用適當的醇例如甲醇，在無機酸例如硫酸或鹽酸存在下回流，或通過本領域公知的任何其它標準方法，例如用亞硫醯氯和適當的醇例如甲醇處理式A-iii的化合物，可將上述步驟(ii)中得到的式A-iii的硫醇化合物(其中R5、R6和R8如上定義；R7代表COOH；並且X代表滷素，優選Br)及其二硫化物酯化，以得到通式A的相應酯(其中R5、R6和R8如上定義；R7代表烷基羧酸酯；並且X代表滷素，優選Br)以及通式A-iv的二聚物酯。最優選的方法可包括在例如甲醇的溶劑中，在6小時到24小時的回流和攪拌下，逐滴加入15％MeOH-濃H2SO4混合物處理通式A-iii化合物及其二聚物。
採用報導的步驟(Synthesis，59，(1974))可將通式A-iv的芳基二硫化物酯轉化成通式A的化合物。更具體而言，所述步驟包括在室溫下採用三苯基膦、硼氫化鈉、氰基硼氫鈉等，在質子溶劑混合物例如甲醇水(4∶1v/v)中攪拌15小時，來還原式A-iv的化合物，並且可以本領域技術人員公知的方法進一步處理所述化合物。
方法5-1通式B的化合物的製備步驟(i)式B-i的化合物的製備可採用本領域公知的任何標準步驟保護通式B-i(其中R1、R2、R3和R4如上定義)的適當取代的鄰甲酚中的羥基。因此，可採用適當的羥基保護試劑處理通式B-i的化合物，以得到相應的通式B-ii(其中R1、R2、R3和R4如上定義)羥基被保護的衍生物。
羥基保護試劑的適當實例是乙醯氯、乙酸酐、苯甲醯氯、苯甲酸酐、氯甲酸苄酯、六甲基二矽氮烷、三甲基氯甲矽烷(trimethyllsilylchloride)和叔丁基二甲基氯甲矽烷。
根據本發明，優選的保護基團是乙醯基或叔丁基二甲基甲矽烷基，更優選是叔丁基二甲基甲矽烷基。因此，根據本領域公知的方法，可用叔丁基二甲基氯甲矽烷處理式B-i的化合物，以得到通式B-ii(其中R1、R2、R3和R4如上定義)的叔丁基二甲基甲矽烷氧基衍生物。
步驟(ii)式B-ii的化合物轉化成式B的化合物可採用本領域公知的常規滷化試劑處理上述步驟(i)中得到的式B-ii的化合物(其中R1、R2、R3和R4如上定義)使得式B-ii化合物中的甲基轉化成滷代甲基。因此，根據本領域公知的方法將式B-ii的化合物進行滷化反應。一種這樣的方法包括採用適當的滷化試劑例如N-溴丁二醯亞胺(NBS)，在氧化劑例如過氧化苯甲醯或2，2』-偶氮二異丁腈(AIBN)的存在下，在溶劑例如CCl4中，用2小時到24小時，處理所述化合物，以得到通式B的化合物(其中R1、R2、R3和R4如上定義；X代表滷素，優選Br；並且L代表叔丁基-二甲基甲矽烷氧基)。方法5-2由式G-i的化合物製備式B的化合物還可根據類似於方法5-1-步驟(ii)中所描述的方法將通式G-i的適當取代的化合物(其中R1、R2、R3和R4如上定義)進行滷化反應來合成通式B的化合物(其中R1、R2、R3和R4如上定義；X代表滷素，優選Br；並且L代表NO2)。
方法6式E、E1、Q2和Z的關鍵中間體轉化成式1的三環醯胍化合物可以採用酸性或鹼性條件，更優選採用鹼例如氫氧化鈉在溶劑或溶劑混合物例如THF-水中，在0℃到60℃的溫度範圍內，用0.5小時到10小時的時間，並用本領域技術人員公知的方法操作，將根據上述方法得到的所述關鍵中間體即通式E、E1、Q2和Z的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、U、V和W如上定義；R7代表羧酸酯基團，例如烷基羧酸酯、環烷基羧酸酯或取代的環烷基羧酸酯基團，優選甲基羧酸酯基團)進行水解，以得到通式E、E1、Q2和Z代表的相應羧酸(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、U、V和W如上定義；R7代表-COOH)。然後可採用活化劑例如1，1-羰基二咪唑、亞硫醯氯、草醯氯、甲苯磺醯氯等，將羧酸轉化成活化的羧酸衍生物(-C(＝O)Y，其中Y是離去基團)，例如醯氯或活性酯，並且用胍處理。離去基團Y可以是咪唑基、滷化物、烷氧基或芳氧基。活化的羧酸衍生物與胍的反應可在惰性氣氛或其它氣氛中進行。可在有機溶劑例如甲醇、異丙醇、THF、DMF、二_烷、二甲氧基乙烷中，或水與例如NaOH的鹼的組合中，或其它溶劑中，在0℃到80℃的溫度範圍內，用2小時到18小時的時間，採用本領域技術人員公知的任何標準步驟進行所述反應，以得到式1的醯胍(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、U、V和W如上定義；R7代表-CON＝C(NH2)2)。
作為替代，可在存在或不存在惰性氣氛例如氮的情況下，在室溫下採用本領域技術人員公知的標準步驟用胍處理羧酸甲酯基團，以得到醯基胍即式1的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、U、V和W如上定義；R7代表-CON＝C(NH2)2)。
隨後可將這些醯胍基衍生物轉化成它們的有機或無機鹽。例如可在無水溶劑例如乙酸乙酯、二_烷、二乙醚、甲醇、乙醇等中並以本領域技術人員公知的方法用甲磺酸鹽處理醯胍基衍生物來製備甲磺酸鹽。
方案II方案II進一步舉例說明式1的三環化合物(包括式1a、1b和1c的化合物)的官能化，並且方法步驟如下所述。
可採用本領域中公知的任何標準步驟例如上述方法2-步驟(iii)描述的步驟將方案II中式I代表的化合物(對應於包括式1a、1b和1c的式1的化合物；其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R7代表羧酸或烷基羧酸酯；R2代表氫)進行硝化以得到通式II的硝基衍生物(對應於本發明式1的化合物；其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R2代表NO2；並且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。
可採用本領域技術人員公知的任何常規還原方法例如方法2-步驟(iv)中描述的方法還原所得的通式II的硝基衍生物，以得到通式III的氨基衍生物(對應於本發明式1的化合物；其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R2代表NH2；並且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。
通過將其進行一系列反應，可將通式III的氨基衍生物的伯胺基團(R2)，和/或位於化合物任何其它位置的氨基進一步官能化/衍生，以得到多種衍生物，其也包含在式1中。
例如在2-氯吡啶鹽酸鹽或4-氯吡啶鹽酸鹽存在下，在有機溶劑例如二_烷中，在文獻(J.Med.Chem，2017，(1997))中報導的回流溫度下，可將通式III的化合物中的伯胺基(對應於本發明式1的化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R2代表NH2；並且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)與2，5-二甲氧基四氫呋喃反應，以得到方案II中舉例說明的吡咯1-基衍生物即通式XIX代表的化合物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R2代表吡咯-1-基；並且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。
在回流溫度下採用烴溶劑例如甲苯，用6小時的時間，按照類似於文獻(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，800-801，(1982))中報導的步驟，用丙酮基丙酮/乙酸處理，通式III的化合物的伯胺基團(對應於本發明式1的化合物；其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R2代表NH2；並且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)還可被轉化成2，5-二甲基-吡咯-1-基衍生物即通式XVIII代表的化合物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R2代表2，5-二甲基-吡咯基；並且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。
如文獻(J.Med.Chem.44，2004-2014，(2001))中報導，通式III的化合物(對應於本發明式1的化合物；其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R2代表NH2；並且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)的伯胺基團還可在POCl3存在下和在溶劑例如乙腈中，在室溫下，用1小時的時間與非環狀或環狀羰基化合物例如N-甲基-吡咯烷酮反應。所得的化合物是1-甲基-吡咯烷-2-次基氨基衍生物即通式XXIX代表的脒(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R2代表1-甲基-吡咯烷-2-次基氨基；並且R7代表羧酸或烷基羧酸酯基團)。
通式III的化合物(對應於本發明式1的化合物；其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R2代表NH2；並且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)的伯胺基團還可進行還原性單烷基化反應，例如在採用質子溶劑例如甲醇(原位形成)的強鹼例如甲醇鈉的存在下，採用低聚甲醛進行單甲基化反應。如此形成的中間體可反過來與本領域公知的還原劑例如硼氫化鈉進行原位還原以得到單甲基氨基衍生物即通式XVII代表的化合物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R2代表NHR」，其中R」是CH3；並且R7代表羧酸或烷基羧酸酯基團)。
通式III的化合物(對應於本發明式1的化合物；其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R2代表NH2；並且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)的伯胺基團還可在溶劑例如甲醇中，在TFA存在下，與醛例如甲醛、乙醛、異丙醛、丁醛或異丁醛，更具體而言是異丁醛反應，並隨後按照類似於文獻(Tet.Letters，38，5831，(1997))中報導的步驟，採用氰基硼氫鈉進行還原。所得的化合物是烷氨基衍生物，更具體而言是通式XVII代表的異丁氨基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R2代表NHR」，其中R」是CH2CH(CH3)2；並且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。
可採用其中使用含水的HCHO-HCOOH的Eschweiler-Clarke方法實現通式III的化合物(對應於本發明式1的化合物；其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R2代表NH2；並且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)的氨基的二烷基化反應，以得到N，N-二甲氨基衍生物即通式XVI代表的化合物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R2代表N(CH3)2；並且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。所述反應可在室溫到110℃溫度範圍內，用3小時到20小時的時間，以及用本領域技術人員公知的方式進行。
同樣，還可採用滷代羰基化合物例如氯乙酸或氯丙酸和還原劑例如硼氫化鈉或氰基硼氫鈉，在例如THF/苯的溶劑混合物中或任何等量溶劑混合物或選自烴(例如苯、甲苯)、醚(例如THF、二乙醚)和質子溶劑(例如甲醇)的溶劑中，在0℃到回流溫度範圍內，用0.5小時到18小時的時間，將通式III的化合物(對應於本發明式1的化合物；其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R2代表NH2；並且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)的伯胺基團進行本領域熟知的還原性N-烷基化。所得的化合物是單-氯烷氨基衍生物，更具體而言是通式IV代表的氯乙氨基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R2代表NH(CH2CH2Cl))或通式IV』代表的氯丙氨基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R2代表NH(CH2CH2CH2Cl))。然而，如果滷代羰基化合物的比例提高，可得到雙-氯烷氨基衍生物，更具體而言是通式V代表的叔雙-氯烷氨基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R2代表N(CH2CH2Cl)2；並且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。
同樣，還可採用雜環基羰基化合物和本文描述的任何常規還原性N-烷基化條件，將通式III的化合物(對應於式1的化合物；其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R2代表NH2；並且R7代表羧酸或烷基羧酸酯基團)的伯胺基團進行還原性N-烷基化，以得到相應的N-烷基雜環基氨基衍生物即通式XV代表的化合物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R2代表NHCH2-雜環基；並且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。
上述反應中使用的雜環基羰基化合物的適當實例包括2-咪唑醛、5-甲基-2-噻吩醛、吡啶-3-醛、四氫糠醛、取代的糠醛、嘧啶醛、取代的吡嗪醛和取代的吡咯-3-醛。
可採用不同的胺，使用或不使用相轉移催化劑例如四烷基滷化銨，更具體而言是四正丁基碘化銨，在選自甲醇和DMF的溶劑存在下，在50℃到110℃溫度範圍內，用1小時到7小時的時間，使用或不使用壓力反應容器以及在存在或不存在惰性氣氛(可採用例如N2、Ar和He的氣體維持)下，將仲滷烷氨基衍生物，更具體而言是通式IV的氯乙氨基衍生物進行親核取代反應。所得的化合物是仲胺衍生物，其可以是通式VI(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R7代表羧酸或烷基羧酸酯；並且R2代表NHCH2CH2R』，其中R』代表胺)代表的氨基烷氨基、雜環基烷基氨基烷氨基、環烷基氨基烷氨基、芳烷基氨基烷基-氨基等衍生物。本文所用的胺(R』)的適當實例包括1-甲基哌嗪、咪唑、2-甲氨基-N-甲基咪唑、三氟甲基苄胺、氨水、嗎啉、2-哌嗪-1-基-乙醇、甲胺、吡咯烷、2-嗎啉-4-基-乙胺、嗎啉-4-基胺、環丙胺、2-(2-氨乙基)吡啶、糠胺、2-氨甲基噻吩、苄胺、鄰甲氧基苄胺、哌啶和二甲胺。
相似地，可採用嗎啉將通式IV』的氯丙氨基衍生物進行親核取代反應以得到通式VI代表的嗎啉乙氨基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R2代表NHCH2CH2-R』，其中R』代表嗎啉基；並且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。
通式VI的這些仲氨基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R7代表羧酸或烷基羧酸酯；並且R2代表NHCH2CH2R』，其中R』代表胺，優選嗎啉-乙氨基、吡咯烷-1-基乙氨基或哌啶-1-基乙氨基)中的一些可進一步與適當的醯氯進行N-醯化反應，即在存在或不存在有機鹼或無機鹼例如三乙胺或吡啶的情況下，在55℃到80℃的溫度範圍內，用0.5小時到48小時的時間，在存在或不存在溶劑例如CH2Cl2的情況下，並且以本領域技術人員公知的方式處理，以得到叔醯氨基衍生物，即通式IX代表的N-滷代醯基N-雜環基烷氨基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R7代表羧酸或烷基羧酸酯；並且R2代表N(COR」)CH2CH2-雜環基，其中R」代表滷烷基，優選氯甲基)。
醯氯的適當實例是乙醯氯、甲氧基醯氯、氯乙醯氯、環丙烷羰基氯、新戊醯氯(pivolyl chloride)和氯甲酸異丁酯。
由氯乙醯氯得到的通式IX的N-氯醯基N-雜環基烷氨基衍生物可進行原位水解以得到通式IX的N-羥基-醯基、N-雜環基烷氨基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R2代表N(COR」)CH2CH2-雜環基，其中R」代表羥烷基，優選羥甲基；並且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。
由氯乙醯氯得到的通式IX的N-氯醯基N-雜環基烷氨基衍生物，更具體而言是N-氯乙醯基、N-吡咯烷-1-基-乙氨基衍生物(其中R」代表氯甲基並且雜環基代表吡咯烷基)還可與胺例如環丙胺進行親核取代反應，並且用本領域公知的方法處理以得到通式X代表的N-環丙基氨基乙醯基、N-吡咯烷-1-基-乙氨基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R2代表N(COR」)CH2CH2-雜環基，其中R」代表環丙基氨甲基；並且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。
上述的這些仲氨基衍生物中的一些，例如通式VI的2-(2-嗎啉-4-基-乙氨基衍生物可與醛例如乙醛進行還原性烷基化反應，即在TFA存在下，在溶劑例如THF、甲醇或乙醇中，在0℃到回流溫度範圍內，用2小時到24小時的時間，在還原劑例如NaBH3CN存在下，按照類似於文獻(Tet.Letters，38，5831，(1997))中報導的方法，得到通式VII的2-[N-乙基-(2-嗎啉-4-基-]乙氨基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R2代表-N(CH2CH3)CH2CH2-雜環基，其中所述雜環基是嗎啉；並且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。
相似地，通過通式VI的二還原烷基化得到通式VIII的化合物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R2代表-N(CH2CH3)CH2CH2N(CH2CH3)CH2-雜環基；並且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。
仲單滷代烷氨基衍生物，更具體而言是通式IV的氯乙氨基衍生物可與適當的醯氯例如氯乙醯氯進行N-醯化反應，即在存在或不存在惰性氣氛下，在0℃到100℃的溫度範圍內，用1小時到7小時的時間，並且以本領域公知的方式處理，以得到N-氯乙醯基衍生物，更具體而言是通式XI的N-氯乙醯基、N-氯乙氨基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R2代表-N(COCH2Cl)CH2CH2Cl；並且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。該衍生物可與不同的胺例如環丙胺、環戊胺、異丙胺、苄胺和取代的苄胺進行環化反應，即在有機溶劑例如DMF、CH2Cl2、THF和任何其它適當的公知溶劑中，在50℃到80℃的溫度範圍內，用1.5小時到6小時的時間，並且以本領域公知的方式處理，以得到通式XXIII代表的2-氧代-雜環基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R2代表N-取代的2-氧代-雜環基，優選N-取代的2-氧代-哌嗪基；並且R7代表羧酸或烷基羧酸酯基團)。
在存在或不存在惰性氣體氣氛例如N2、Ar或He下，在60℃到80℃的溫度範圍內，用1.5小時到8小時的時間，採用或不採用相轉移催化劑例如四烷基滷化銨、硫酸銨或KI，優選四丁基碘化銨，還可將通式V的叔雙-(氯乙基)氨基衍生物與胺進行環化反應。可任選地在壓力反應容器中進行該反應，以得到通式XII代表的取代或未取代的雜環基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R2代表取代或未取代的雜環基，優選取代或未取代的哌嗪基；並且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。
上述反應中使用的胺的適當實例是氨水、乙胺、苄胺、N，N-二甲氨基乙醇、異丙胺、1-(2-氨乙基)-嗎啉、1-(2-氨乙基)吡咯烷、環丙基甲胺、N-氨乙基-哌嗪、環丙胺、3-氨甲基-吡啶、環丁胺、環己胺、噻吩甲胺、2-甲氧基苄胺、四氫糠胺和乙醇胺。
此外，採用不同的醯氯，例如環丙基羰基氯和吡咯-2-羰基氯，在鹼例如吡啶、TEA、二甲基吡啶和二異丙胺，優選吡啶的存在下，在10℃到25℃的溫度範圍內持續0.5小時到48小時，在有機溶劑例如二氯甲烷、N，N-二甲基甲醯胺或四氫呋喃中，將未取代的雜環基衍生物例如通式XII的哌嗪衍生物進行N-醯化反應。用通式XIII代表所得的哌嗪羰基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R2代表取代的雜環基，優選4-COR」』-哌嗪-1-基，其中R」』代表烷基、環烷基、芳基或雜芳基；並且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。
在適度有效的Lewis酸催化劑例如四異丙氧基鈦存在下，採用醛或酮和還原劑例如氰基硼氫鈉(如J.Org.Chem.，55，2552-2554，(1990))中報導，在有機溶劑例如甲醇中，在10℃到25℃的溫度下(添加氰基硼氫鈉之前)然後升到室溫到回流溫度範圍內，可將未取代的雜環基衍生物例如通式XII的哌嗪衍生物進行還原性N-烷基化反應。用通式XIV代表所得的N-烷基哌嗪基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R2代表取代的雜環基，優選4-CH2R」』-哌嗪-1-基，其中R」』代表烷基、芳基或雜芳基；並且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。
上述反應中所用的醛的實例包括癸醛、戊醛、二甲氨基苯甲醛、2，4-二氯苯甲醛、糠醛、甲苯甲醛、5-甲基-噻吩-2-醛、藜蘆醛、對-(三氟甲基)苯甲醛和間-硝基苯甲醛。
此外，未取代的雜環基衍生物例如通式XII代表的哌嗪衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R2代表未取代的雜環基，優選未取代的哌嗪基；並且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)可與BF3-THF複合物以報導的方式(Tetrahedron，Vol.47，3089-3094，(1991))進行反應，由此R7上的羧酸基轉化成相應的羥基官能團。採用二甲基亞碸(DMSO)和草醯氯按照本領域公知的方法，還可進一步將得到的羥基化合物氧化成羰基，更具體而言是醛基，以得到通式XXII代表的醛衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R8如上定義；R2代表未取代的雜環基，優選未取代的哌嗪基；並且R7代表CHO)。
可將通式III的化合物(對應於式1的化合物；其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定義；R2代表NH2)中的伯氨基進行重氮化反應、隨後採用滷化鉀按照本領域公知的方法進行Sandmeyer反應，以得到通式XX代表的環上滷代衍生物，更具體而言是碘代衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定義；R2代表滷素，優選I)。
在溶劑例如DMF中，在室溫到120℃的溫度範圍內，用2小時到24小時的時間，以報導中的方法(J.Org.Chem.，62，1540-1542，(1997))，採用雙保護的S-甲基異硫脲處理通式III的化合物(對應於式1的化合物；其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定義；R2代表NH2)中的伯氨基，以得到通式XXI代表的N-苯甲醯基-胍基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定義；R2代表NHC(＝NH)NHCO2CH2Ph)。
在稀醋酸中，在0℃到5℃的溫度範圍內，用12小時到18小時的時間，採用報導中的步驟(Tetrahedron，55，3265-3276，(1999))，通式III的化合物(對應於式1的化合物；其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定義；R2代表NH2)中的伯氨基可與環氧乙烷反應，以得到通式XXVII代表的雙-(2-羥乙基)氨基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定義；R2代表N(CH2CH2OH)2)。在催化劑例如對甲苯磺酸(PTSA)存在下，在有機溶劑例如甲苯中，用6小時到18小時的時間，在回流溫度下，並以本領域技術人員公知的方法處理，可將該衍生物進行環化反應，以得到通式XXVIII代表的嗎啉基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定義；R2代表嗎啉基)。還可採用脫水劑例如PPA、P2O5或H2SO4實現式XXVII的化合物的環化。
在有機鹼例如吡啶存在下，採用滷化溶劑例如二氯甲烷，在0℃到80℃的溫度範圍內，用1小時到10小時的時間，可將通式III的化合物(對應於式1的化合物；其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定義；R2代表NH2)中的伯氨基與氯乙醯氯進行醯化即Schotten-Baumann型反應，以得到通式XXX代表的2-氯-乙醯氨基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定義；R2代表NHCOCH2Cl)。在有機溶劑例如DMF中和無機鹼例如碳酸鉀存在下(如果使用胺鹽酸鹽)，在50℃到120℃的溫度範圍內，用1小時到24小時的時間，可將該衍生物和胺或胺鹽酸鹽進行親核取代反應，以得到通式XXXI代表的相應取代或未取代的氨基-乙醯氨基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定義；R2代表NHCOCH2NR」』，其中R」』代表烷基、環烷基、芳基或雜芳基)。
上述親核取代反應中所用的胺的實例包括哌啶、2，2，2-三氟乙胺鹽酸鹽、咪唑、環丙胺、環己胺、環戊胺、異丙胺、二甲胺鹽酸鹽、環丁胺、嗎啉、1-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪、甲胺鹽酸鹽、吡咯烷和N-甲基哌嗪。
當2，2，2-三氟乙胺鹽酸鹽用於上述親核取代反應時，還可一起得到副產物即2-羥基-乙醯氨基衍生物和相應的通式XXXI的(2，2，2-三氟乙氨基)-乙醯氨基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定義；R2代表NHCOCH2NR」』，其中R」』代表2，2，2-三氟乙基)。
可將通式III的化合物(對應於式1的化合物；其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定義；R2代表NH2)中的伯氨基進行重氮化反應，隨後採用氰化鉀和氰化亞銅在本領域公知的標準反應條件下進行Sandmeyer反應，以得到通式XXXII代表的環上氰基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定義；R2代表CN)。還可根據方法4-步驟(i)中所述或採用氧化鉑在有機溶劑例如冰醋酸、DMF、或乙醇中將該衍生物進行還原反應，以得到通式XXXIII代表的氨甲基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定義；R2代表-CH2NH2)。
採用芳醛例如苯甲醛，在鹽例如NaOAc存在下，以及採用還原劑例如硼氫化鈉，可將通式XXXIII代表的氨甲基衍生物進行還原性烷基化反應，以得到通式XXXIV代表的芳烷基氨烷基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定義；R2代表-CH2NHCH2苯基)。
還可根據上述的採用2，5-二甲氧基四氫呋喃的步驟將通式XXXIII代表的氨甲基衍生物轉化成通式XXXV代表的2-吡咯-1基甲基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定義；R2代表-CH2吡咯基)。
採用醛例如乙醛在上述還原性烷基化過程中，在有機溶劑例如甲醇中，在TFA和還原劑例如氰基硼氫鈉存在下，根據本領域公知的步驟，將通式XXXIII代表的氨甲基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定義；R2代表-CH2NH2)進行雙烷基化，以得到通式XXXVI代表的二乙氨基甲基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定義；R2代表-CH2N(CH2CH3)2)。
根據本領域公知的步驟採用冷凝氯磺酸在0℃下將通式I的化合物(對應於式1的化合物；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8中的至少一個代表氫，優選R2代表氫；並且剩餘的取代基如上定義)進行氯磺化反應。之後可將反應溫度提高到室溫並經歷12小時。可以用本領域技術人員公知的方法處理所述反應混合物，以得到通式XXIV代表的磺醯氯(氯磺醯基)衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定義；並且R2代表SO2Cl)。
上述得到的通式XXIV代表的氯磺醯基衍生物可與水合肼反應並用本領域技術人員公知的方法處理，以得到磺醯肼衍生物。如報導(J.Med.Chemistry，42，1982-1990，(1999))中所述，所述磺醯肼衍生物反過來可在無水條件下採用有機溶劑例如無水乙醇，在醋酸鈉存在下，在回流條件下，與甲基碘反應以得到通式XXV代表的甲磺醯基衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定義；並且R2代表SO2CH3)。
可在存在或不存在鹼的情況下，更具體而言採用有機鹼例如吡啶，在有機溶劑例如乙酸乙酯中，在室溫下，用1小時到15小時的時間，用本領域技術人員公知的方法，用胺處理上述得到的通式XXIV代表的氯磺醯基衍生物，以得到通式XXVI代表的磺醯胺衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上定義；並且R2代表-SO2R』其中R』代表氨基部分)。
上述反應中使用的胺的實例包括氨水、2-氨基-5-環丙基-1，3，4-噻二唑、3-(氨甲基)吡啶、N-甲基-哌嗪和嗎啉。
按照類似於方法2-步驟(iv)中使用的步驟或通過本領域公知的任何其它常規還原方法，可還原式I的化合物(對應於式1的化合物；其中R1、R2、R3、R5、R6和R8如上定義；R4代表NO2；並且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)得到其相應的通式III』的氨基衍生物(其中R1、R2、R3、R5、R6和R8如上定義；R4代表NH2；並且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。如上所述，採用滷羰基化合物例如氯-乙酸和還原劑例如硼氫化鈉，在適當的有機溶劑或溶劑混合物例如THF-苯中，可進一步將所得的通式III』的氨基衍生物進行還原性N-烷基化，以得到通式XXXVII的氯乙氨基衍生物(其中R1、R2、R3、R5、R6和R8如上定義；R4代表NHCH2CH2Cl；並且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。採用仲胺例如嗎啉，並用本領域公知的方法，可將該衍生物進行親核取代反應，以得到通式XXXVIII的嗎啉-1-基乙氨基衍生物(其中R1、R2、R3、R5、R6和R8如上定義；R4代表NHCH2CH2-嗎啉-1-基；並且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。
採用芳烷基胺例如苄基胺或雜環基胺例如哌啶或吡咯烷而不使用溶劑，將式1的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5和R8如上定義；R6代表滷素，優選是Cl；並且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)進行簡單的氯基親核置換，以得到相應的通式XXXIX代表的胺衍生物(其中R1、R2、R3、R4、R5和R8如上定義；R6代表NHCH2苯基；並且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)或通式XXXX代表的雜環基胺衍生物(其中R1、R2、R3、R4、R5和R8如上定義；R6代表NH-雜環基，其中所述雜環基可以是吡咯烷基或哌啶基；並且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)。
採用10％Pd/C和質子溶劑例如甲醇，並且通過本領域公知的方法，可將上述得到的通式XXXIX的苄氨基衍生物(其中R1、R2、R3、R4、R5和R8如上定義；R6代表NHCH2苯基；並且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)進行氫解反應，以得到通式XXXXI代表的伯氨基衍生物(其中R1、R2、R3、R4、R5和R8如上定義；R6代表NH2；並且R7代表羧酸或烷基羧酸酯)本領域技術人員還應當理解本發明的化合物還可以其藥物上可接受的鹽或其溶劑化物形式使用。本發明化合物的藥物上可接受的鹽尤其是無毒的鹽或生理上可使用的鹽。
因此，當式1，更具體而言是式1a、1b和1c代表的本發明的化合物含有一個或多個鹼基團即可被質子化的基團時，它們可與無毒的無機或有機酸形成加成鹽。適當的無機酸實例包括硼酸、高氯酸、鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸和本領域技術人員公知的其它有機酸。適當的有機酸實例包括乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、pamoic acid、馬來酸、羥基馬來酸、富馬酸、苯乙酸、穀氨酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙磺酸、酮戊二酸、甘油磷酸、天冬氨酸、苦味酸、月桂酸、棕櫚酸、膽酸、泛酸、藻酸、萘甲酸、苦杏仁酸、鞣酸、樟腦酸和本領域技術人員公知的其它有機酸。式1化合物的優選鹽包括甲磺酸鹽、鹽酸和對甲苯磺酸鹽。
因此，當式1，更具體而言是式1a、1b和1c代表的本發明的化合物含有酸基團時，它們可與適當的鹼形成加成鹽。例如，本發明化合物的這些鹽可包括其鹼金屬鹽，例如Li鹽、Na鹽和K鹽、或鹼土金屬鹽，比如Ca和Mg鹽，或鋁鹽、或氨鹽或有機鹼的鹽，例如賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽鹼和氨基丁三醇。
可通過常規化學方法由含有鹼或酸部分的主題化合物合成本發明的藥物上可接受的鹽。通常，通過在適當溶劑或分散劑中將游離鹼或酸與化學計量量的或過量的所希望的鹽形成無機或有機酸或鹼相接觸來製備所述鹽，或通過陽離子或陰離子交換由另外一種鹽製備所述鹽。適當的溶劑是，例如，乙酸乙酯、醚、醇、丙酮、THF、二_烷或這些溶劑的混合物。
而且本發明還包括式1，更具體而言是式1a、1b和1c的化合物的所有溶劑化物，例如水合物和通過與其它結晶溶劑形成的溶劑化物，所述結晶溶劑例如醇、醚、乙酸乙酯、二_烷、DMF或低級烷基酮例如丙酮，或其混合物。
本發明還包括式1，更具體而言是式1a、1b和1c的化合物的前藥形式，例如酸的烷基酯或本領域技術人員公知的胍的任何前藥。因此，本發明包括施用不同化合物(或化合物前藥)後體內產生的那些化合物。本文描述的化合物的體內作用可以不由那些化合物本身產生，而是由一種或多種降解產物產生。
可在不同條件下通過式1，更具體而言是式1a、1b和1c的化合物的結晶來製備構成本發明一部分的化合物的多種多晶型物。不同條件的實例是採用不同的常規使用的溶劑或其混合物進行結晶；在不同溫度下結晶；以及結晶期間冷卻從非常快到非常慢的多種冷卻方式。還可通過加熱或熔化化合物隨後通過逐步或快速冷卻得到多晶型物。可通過IR光譜、固體探針NMR譜、差示掃描量熱法、X射線粉末衍射等技術測定多晶型物的存在。
本發明的化合物可在任何碳原子包括任何一個R取代基上具有不對稱中心。因此，式1，更具體而言是式1a、1b和1c的化合物可以以純的或基本上純的或以其所有比例混合物的對映體或非對映體形式存在。當製備非對映體或對映體產物時，可通過常規的方法例如色譜法或分步結晶法分離它們。如果存在流動氫原子，本發明還包含通式1，更具體而言是通式1a、1b和1c的化合物的所有互變異構形式。
本發明的化合物是鈉質子交換機制，更具體而言是NHE-1的抑制劑，並且發現用於預防性/保護性/減輕性治療特徵在於組織缺血或/和再灌注的疾病(例如心臟和腦梗塞)、細胞過度生長例如癌症，肥大，增殖性病症、心血管失常、肺和腎內科病症、纖維化疾病、免疫病症和再狹窄。
術語「減輕」，除了基本上全部阻止外，還包括部分阻止或小於100％但是大於不服用化合物或服用安慰劑引起的那些的阻止。
本文所用的術語「缺血」指直接與例如由於向主題組織供血的血管阻塞引起組織血流降低並且本質上降低向這種組織運輸氧、引起組織功能損害、組織功能障礙和/或壞死相關的狀態。作為替代，在器官灌注的量足夠的地方，可降低灌注介質或血液攜帶氧的能力，例如在缺氧環境中，使得向組織供應的氧減少，並且發生組織功能削弱、組織功能障礙和/或組織壞死。
術語「再灌注」指缺血狀態消除後重新向各組織流動/供應血液。
本文所用的術語「治療」包括阻止(例如預防性的)和減輕的治療。
「藥物上可接受的」指必須與製劑中其它成分相兼容的載體、稀釋劑、賦形劑和/或鹽，並且對其受體無毒。
表述「前藥」指施用後，通過化學或生理過程在體內釋放藥物的藥物前體化合物，例如，將產生生理pH或通過酶作用的前藥轉變成所希望的藥物形式。
本發明的化合物可用於抑制鈉質子交換機制(優選NHE-1)活性並且是有助於治療由過度或不正常的NHE活化引起的多種疾病的藥物化合物。本發明的上下文中，治療包括各疾病的療法以及預防。
本發明的化合物可對較多種過度或不正常NHE活化的病理狀態提供治療益處。這些病理狀態的實例包括a.如下發生(但不限於以下)的缺血和/或再灌注引起的組織損傷i.心血管疾病，例如心絞痛、急性冠脈症候群、心肌梗塞、心肌頓停、心律失常、心臟功能障礙、梗塞後再造、高血壓、休克、動脈硬化、血管再狹窄；ii.心血管手術步驟，例如冠狀動脈旁路移植術(CABG)、經皮冠狀動脈腔內成形術(PTCA)或任何經皮冠狀動脈腔內介入術(PTCI)、器官移植或其它非心臟/血管手術；iii.腦血管病症，例如腦缺血性中風和水腫；腦血管手術；b.肺病症，例如肺纖維化；c.腎病症，例如腎小球硬化；d.代謝病症，例如糖尿病及其併發症；e.纖維化疾病；f.組織/器官肥大和增生；g.細胞增殖性疾病，例如癌症；和
h.血栓症。
除了上述病症外，本發明的化合物可用於治療涉及細胞內pH、細胞形態、細胞體積、細胞粘附和遷移變化的生理功能障礙(例如涉及細胞增殖的病症、血栓症和免疫反應)。
除了上述治療應用(例如人用和獸用)外，本發明的化合物可用作組織保存介質的添加劑，所述組織保存介質例如心臟停搏溶液(Circulation 102[suppl III]III-319-325，(2000))和用於移植前保存器官的溶液(Transplant proc.33841-842，(2001))。這些化合物還用於保護同種異體心臟移植物免於缺血/再灌注損傷並且延長其存活。
本領域公知的示差篩選分析可用於選擇本發明那些對非人NHE抑制具有特異性的化合物。因此，可從式1的主題化合物中挑選特異性作用於真核病原體的化合物(例如抗寄生蟲劑)。
當用於除了人之外的生物體時，抑制劑的配方可提供抑制非人病原體NHE的IC50至少小於抑制人NHE IC50的數量級的那些抑制劑，可是更優選至少小兩個或三個數量級。
以相似的方法，可根據昆蟲或植物NHE相對於哺乳動物交換機制在示差篩選中的抑制特異性選擇本發明的化合物。發現本發明的這些昆蟲或植物NHE抑制劑可分別用在殺蟲劑和農業應用中。
本發明的主要方面是通過向哺乳動物施用治療有效量的式1、1a、1b或1c的化合物、或其前藥、或所述化合物或前藥的藥物上可接受的鹽來治療患有潛在NHE-1問題疾病或病症的哺乳動物(例如人)的方法。
因此，本發明涉及式1、1a、1b或1c的化合物、或其前藥、或所述化合物或前藥的藥物上可接受的鹽用於生產來治療患有潛在NHE-1問題疾病或病症的哺乳動物(例如人)的藥物。
本發明的另一個方面涉及通過向感染的哺乳動物(例如女人或男人)施用治療有效量的式1、1a、1b或1c的化合物、或其前藥、或其藥物上可接受的鹽來預防和/或最小化缺血引起的組織損傷。
優選的缺血組織被單獨考慮或作為一類並且包括例如心臟、腦、肝、腎、肺、胃腸、骨骼肌、脾、胰腺、神經、脊髓、視網膜、脈管或腸組織的組織來考慮。優選的缺血組織是心臟組織，尤其是在預防性地施用化合物來預防手術期前後心肌缺血損傷時。在器官移植或所捐助器官的保存過程中會發生缺血損傷。優選地，在心臟手術或非心臟手術之前、期間或之後立即施用本發明的化合物。
本發明的另一個方面涉及手術期間降低心肌組織損傷和/或保護心臟組織免於損傷的治療方法(例如，冠狀動脈旁路移植術(CABG)、血管手術、經皮冠狀動脈腔內成形術(PTCA)或經皮冠狀動脈腔內介入術(PTCI)或其它非心臟手術)，其包括向哺乳動物(例如女人或男人)施用治療有效量的本發明的化合物、其前藥，或所述化合物或前藥的藥物上可接受的鹽。
本發明的另一個方面涉及通過降低/預防患有進行性心臟缺血事件(急性冠脈症候群例如心肌梗塞或不穩定性心絞痛)或腦缺血事件(例如中風)的患者中的心肌組織損傷來提供保護的治療方法，其包括向哺乳動物(例如女人或男人)施用治療有效量的式1、1a、1b或1c的化合物、其前藥，或所述化合物或前藥的藥物上可接受的鹽。
本發明的另一個方面涉及通過防止或保護被診斷患有冠心病的患者(例如先天性心肌梗塞或不穩定性心絞痛)或易於心肌梗塞的高風險患者(65歲以上並且具有兩種或多種冠心病風險因子)的組織免於損傷來最小化或延遲心臟損傷的長期方法，其包括向哺乳動物(例如女人或男人)施用治療有效量的式1、1a、1b或1c的化合物、其前藥，或所述化合物或前藥的藥物上可接受的鹽。
本發明的另一個方面涉及向需要這種治療的哺乳動物預防性長期口服施用治療有效量的式1、1a、1b或1c的化合物、所述化合物的前藥，或所述化合物或前藥的藥物上可接受的鹽來預防或降低缺血損傷的方法。
本發明的另一個方面涉及治療下列疾病中的任何一種或組合的方法心血管疾病、動脈硬化症、高血壓、心律失常、心絞痛、心臟肥大、腎病、糖尿病併發症、血管再狹窄、細胞增殖病、癌症、纖維化疾病、腎小球硬化、器官肥大或增生、肺纖維化、腦缺血病症、心肌頓抑、心肌功能障礙和腦血管病，其包括向哺乳動物(例如女人或男人)施用治療有效量的式1、1a、1b或1c的化合物、其前藥，或所述化合物或前藥的藥物上可接受鹽。
本發明還涉及式1、1a、1b或1c的化合物、和/或它們的藥物上可接受鹽和/或它們的前藥在製備藥物(或藥劑)用於預防或治療上述或下述提及的疾病中的用途。
本發明的化合物和藥物可用於抑制細胞增殖，例如治療和預防癌症、預防和治療炎症和關節炎、銀屑病、骨病、真菌或病毒感染、心血管病症和阿爾茨海默病。
本發明還設想式1、1a、1b或1c的化合物、其前藥，或所述化合物或前藥的藥物上可接受鹽與一種或多種其它藥學活性化合物相組合使用。例如，包含式1、1a、1b或1c的化合物、或其藥物上可接受的鹽或前藥和心血管劑的藥物組合物可用於降低哺乳動物(例如男人或女人)中組織缺血引起的組織損傷。
描述的組合產品是本發明的化合物，或其前藥，或所述化合物或前藥的藥物上可接受鹽，和至少一種其它藥學活性化合物，順序施用或同時施用。
因此，本發明的另一個方面是減少可由缺血引起的組織損傷(例如基本上預防組織損傷，包括組織保護)的方法，其包括向哺乳動物(例如男人或女人)施用以下藥物a.第一化合物，所述的第一化合物是式1、1a、1b或1c的化合物、其前藥，或所述化合物或前藥的藥物上可接受鹽；和b.第二化合物，所述的第二化合物是心血管劑，其中所述第一和第二化合物的量產生治療作用。
上述組合產品和組合方法中，優選的心血管劑是，例如，β-阻滯劑(例如，醋丁洛爾、阿替洛爾、波吲洛爾、拉貝洛爾、甲吲洛爾、納多洛爾、氧烯洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、索他洛爾)、鈣通道阻滯劑(例如氨氯地平、硝苯地平、尼索地平、尼群地平、維拉帕米)、鉀通道開放劑、腺苷激動劑、ACE抑制劑(例如卡託普利、依那普利)、硝酸鹽(例如硝酸異山梨酯、5-單硝酸異山梨酯、三硝酸甘油酯)、利尿劑(例如氫氯噻嗪、吲達帕胺、吡咯他尼、希帕胺)、糖苷(例如地高辛、甲基地高辛)、溶栓劑(例如tPA)、血小板抑制劑(例如Reopro_)、阿司匹林、雙嘧達莫、氯化鉀、氯壓定、哌唑嗪或腺苷A3受體激動劑、醛糖還原酶抑制劑(例如唑泊司他)和糖原磷酸化酶抑制劑。
本發明的化合物還可與抗癌劑、利尿劑、抗糖尿病劑或抗高脂血劑聯合使用。
在上述組合產品和組合方法中，優選的式1、1a、1b或1c化合物包括本發明優選實施方案中描述的優選的化合物基團。
一般而言，如果以固定劑量配製，本發明的組合產品採用在下述劑量範圍內的本發明化合物和在其被認可的劑量範圍內的其它藥學活性劑。
在施用本發明的化合物、組合物和組合的治療方法中，下述方面是優選的-缺血組織，單獨或作為一類，是心臟、腦、肝、腎、肺、胃腸、骨骼肌、脾、胰腺、神經、脊髓、視網膜、脈管系統或腸。特別優選的缺血組織是心臟組織；-施用化合物、組合物和組合(a)預防手術期前後心肌缺血損傷，(b)器官移植期間預防缺血損傷的發生，(c)心臟手術或非心臟手術之前、期間、或之後立即，(d)局部，(e)手術期間降低心肌組織損傷，和(f)減少表現出正在發生心臟或腦缺血事件的患者中心肌組織損傷。
而且本發明涉及藥物組合物，其除了常規的藥物上可接受的載體外，還包含治療有效量的至少一種式1、1a、1b或1c的化合物、和/或其生理上可耐受的鹽和/或前藥，並且涉及生產藥物的方法，其包括採用藥學適當和生理可耐受的賦形劑以及如果適當的話採用一種或多種其它適當的活性化合物、添加劑或輔劑將式1、1a、1b或1c的至少一種化合物引入到適當的施用形式中。
藥物製劑包含以足夠抑制真核細胞增殖的量存在的式1、1a、1b或1c的化合物，其中所述真核細胞可以是哺乳動物細胞、人病原體、非人病原體、昆蟲細胞或植物細胞。
本發明還涉及治療或預防細胞過度增殖相關病症之藥物的製備方法，其特徵在於式1、1a、1b或1c的至少一種化合物用作藥物活性物質。
可以例如以丸劑、片劑、包衣劑、膠囊、顆粒或酏劑形式口服施用藥物。而且，還可例如以栓劑形式進行直腸施用，或以注射用無菌溶液或懸液形式胃腸外(parentally)例如靜脈內、肌肉內或皮下施用，或例如以溶液或透皮貼劑形式局部施用，或例如以氣霧劑或鼻噴霧劑形式進行其它方式施用。
以本身公知的和本領域技術人員熟悉的方法製備本發明的藥物製劑。除了式1、1a、1b或1c的化合物和/或其生理學可耐受的鹽和/或前藥外，還可使用藥物上可接受的惰性無機和/或有機載體和/或添加劑。對於丸劑、片劑、包衣片和硬膠囊的生產，可使用例如乳糖、玉米澱粉或其衍生物、阿拉伯膠、氧化鎂或葡萄糖等。軟膠囊和栓劑的載體是例如脂肪、蠟、天然或硬化油等。生產溶液劑例如注射劑或乳劑或糖漿劑的適當載體是例如水、生理氯化鈉溶液或醇例如乙醇，丙醇或甘油、糖溶液例如葡萄糖溶液或甘露醇溶液或所提及的多種溶劑的混合物。
藥物製劑通常含有式1、1a、1b或1c的化合物和/或其生理學可耐受的鹽和/或其前藥重量的約1～99％，優選約5～70％，最優選約10～約30％。藥物製劑中活性成分式1、1a、1b或1c的化合物和/或其生理學可耐受的鹽和/或其前藥的量通常約5～500mg。待施用的本發明化合物的劑量可覆蓋寬的範圍。根據適合所需作用來選擇每日待施用的劑量。每名患者每日優選施用約20～1000mg。如果需要，還可施用更高或更低的日劑量。優選的劑量是約0.001～100mg/kg/天的通式1、1a、1b或1c的化合物或其前藥。特別優選的劑量是約0.01～50mg/kg/天的通式1、1a、1b或1c的化合物、其前藥、或化合物或前藥的藥物上可接受的鹽。還可改變本發明藥物組合物中活性成分的確切劑量水平，使得得到有效實現特定患者的所希望的治療反應的活性成分量、組合物和施用方式，而對患者無毒。
所選的劑量水平將取決於多種因素，包括本發明施用的特定化合物或其酯、鹽或醯胺的活性，施用途徑、施用時間、正在施用的特定化合物的排洩速率、治療持續時間、與施用的特定化合物聯合使用的其它藥物、化合物和/或物質、正在治療的患者的年齡、性別、體重、狀況、一般健康和之前的治療歷史，以及醫學領域中熟知的類似因素。
除了式1、1a、1b或1c的活性成分和/或其生理學可耐受的鹽和/或前藥以及載體物質外，所述藥物製劑可包含添加劑例如填充劑、抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、調味劑、防腐劑、穩定劑或著色劑。其還可包含兩種或多種式1、1a、1b或1c的化合物和/或其生理學可耐受的鹽和/或其前藥。而且，除了至少一種式1、1a、1b或1c的化合物和/或其生理學可耐受的鹽和/或前藥外，所述藥物製劑還可包含一種或多種其它治療或預防活性成分。
應當理解基本上不影響本發明多種實施方案的活性的改變也包括在本文公開的發明範圍內。因此，下面的實施例用於舉例說明但不是限制本發明。
下面的實施例詳細解釋了本發明並且不應理解為限制本發明的範圍本文使用下述縮寫RT室溫AcOH乙酸Ac2O乙酸酐AIBN2，2』-偶氮二-(2-甲基丙腈)/2，2』-偶氮二異丁腈DMFN，N-二甲基甲醯胺DMSO二甲基亞碸EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇m-CPBA間氯過苯甲酸MeOH甲醇NBSN-溴代琥珀醯亞胺NMPN-甲基吡咯烷PPh3三苯基膦PTSA4-甲苯磺酸TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氫呋喃Z苄氧羰基NaBH4硼氫化鈉NaBH3CN氰基硼氫鈉POCl3氯氧化磷
NaH氫化鈉HOBT1-羥基苯並三唑DCC1，3-二環己基碳二醯亞胺HMPA六甲基磷醯胺PE石油醚實施例1N-(10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a.d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽將1，1-羰基二咪唑(0.2g，1.2mmol)在N2氣氛中加入到實施例1i(0.25g，0.86mmol)的乾燥DMF(5mL)溶液中。反應混合物攪拌1h，然後在攪拌下滴加到胍(按如下方法從其鹽酸鹽產生)的甲醇(10mL)溶液中。反應混合物攪拌反應1h，濃縮，用水處理，乙酸乙酯萃取，鹽水衝洗，乾燥，並用快速層析法進行純化(矽膠，CHCl3/MeOH)，獲得醯基胍(0.28g，98％)。將其在乾燥的乙酸乙酯中用甲磺酸(1.1當量)處理獲得標題化合物。產率0.150g，(58％)；mp202-203℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3HCH3SO3H)，5.30(s，2H，CH2)，7.35-7.50(m，3H，Ar-H)，7.65(d，1H，Ar-H)，7.80(d，1H，Ar-H)，8.20(d，1H，Ar-H)，8.40(s，1H，Ar-H)8.30-8.50(與D2O可交換的NH)；MSm/e(EI+)331(M+1，游離鹼)；IR cm-13400-3200，1725，1610，1395，1150，1050，750。
胍(游離鹼)的製備將鹽酸胍(0.411g，4.3mmol)用鈉(0.094g，4.3mmol)的乾燥甲醇(10mL)溶液進行處理。在N2氣氛中將所獲得的胍過濾去除NaCl，並濃縮如上述方法使用。
實施例1a4-溴-3-氯磺醯基-苯甲酸將冷卻至0℃的氯磺酸(70mL，1.05mol)在攪拌下滴加到4-溴-苯甲酸(50g，0.29mol)中。將反應混合物在110℃加熱10h，然後冷卻至室溫，並在攪拌下緩慢傾入碎冰中。將所獲得的標題化合物過濾，用水洗並乾燥。產率51g，(84％)；mp198-199℃；MSm/e(EI+)299(M+)。
實施例1b
4-溴-3-巰基-苯甲酸將氯化亞錫二水合物(21g，93.1mmol)的鹽酸和水(25mL，4∶1，v/v)懸浮液在80℃攪拌下滴加到實施例1a(5.0g，16.7mmol)的冰乙酸(57mL)溶液中。將反應混合物在80℃加熱1h，然後用冰水處理獲得白色固體形式的標題化合物及其二聚體的混合物，將其用水洗並乾燥。產率3.2g，(82％)；mp315-317℃；MSm/e(EI+)233(M+)。
實施例1c4-溴-3-巰基-苯甲酸甲酯將濃硫酸(6.25mL)滴加到實施例1b及其二聚體(3g)的乾燥甲醇(60mL)回流溶液中。將該反應混合物回流15h，濃縮，用冰處理，獲得期望的酯及其二聚體酯的混合物，將其過濾、水洗並乾燥。用快速層析法(矽膠，EtOAc/PE60-80℃)進行純化，獲得標題化合物及其二聚體酯(2.8g)，並以如下方法將其二聚體酯轉化為標題化合物將三苯基膦(1.5g，5.71mmol)加到二聚體酯的MeOH/H2O(15mL 4∶1，v/v)溶液中，室溫下攪拌過夜。將反應混合物濃縮，用水處理，用乙酸乙酯萃取。濃縮乙酸乙酯層，所獲得的粗品以如上的快速層析法進行純化獲得更多的標題化合物。產率2.0g，(72％)；mp81℃；1H NMR(CDCl3)δ3.90(s，3H，OCH3)，4.0(s，1H，SH)，7.05-7.25(m，3H，Ar)；MSm/e(EI+)247(M+)。
實施例1d叔丁基-二甲基-鄰甲苯氧基-矽烷將叔丁基二甲基甲矽烷基氯(83.6g，0.55mol)和咪唑(78.69g，1.15mol)加到鄰甲酚(50g，0.46mol)的乾燥DMF(200mL)溶液中。將反應混合物攪拌3h，用5％NaHCO3水溶液處理，用石油醚萃取，濃縮獲得油狀的標題化合物。產率102g，(100％)；1H NMR(CDCl3)δ0.20(s，6H，2CH3)，1.0(s，9H，3CH3)，2.2(s，3H，CH3)，6.75(d，1H，Ar)，6.85(q，1H，Ar)，7.18(q，1H，Ar)，7.25(d，1H，Ar)。
實施例1e(2-溴甲基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-矽烷將催化量的過氧化苯甲醯(0.5g)加到實施例1d(30g，0.134mol)和N-溴代丁二醯胺(24g，0.134mol)等摩爾混合物在乾燥CCl4(175mL)中回流1.5h後的溶液中。將反應混合物過濾，濃縮，並用快速層析法(矽膠，PE60-80℃)進行純化，獲得油狀標題化合物。產率36g，(90％)；1H NMR(CDCl3)δ0.30(s，6H，2CH3)，1.10(s，9H，3CH3)，4.5(s，2H，CH2)，6.8-7.5(m，4H，Ar)。
實施例1f4-溴-3-[2-(叔丁基-二甲基-甲矽烷氧基)-苄基硫烷基]-苯甲酸甲酯將三乙胺(0.727mL，7.2mmol)在0℃攪拌下滴加到實施例1c(1g，4.04mmol)和實施例1e(1.46g，4.8mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。將該反應混合物在0℃下攪拌1h，用水處理，以二氯甲烷萃取。有機層用水洗，乾燥，並用快速層析法(矽膠，EtOAc/PE60-80℃)進行純化，獲得標題化合物。產率1.2g，(66％)；1H NMR(CDCl3)δ0.30(s，6H，2CH3)，1.05(s，9H，3CH3)，3.90(s，3H，OCH3)，4.20(s，2H，CH2)，6.80(m，2H，Ar)，7.20(t，1H，Ar)，730(d，1H，Ar)，7.60(m，2H，Ar)，7.90(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)411(M-叔丁基)。
實施例1g4-溴-3-[2-(叔丁基-二甲基-甲矽烷氧基)-苯基甲磺醯基]-苯甲酸甲酯將間氯過苯甲酸(0.7g，4.05mmol)以多個小部分加入實施例1f(0.5g，1.07mmol)的二氯甲烷(35mL)溶液中。將反應混合物攪拌2h，濃縮，用5％NaHCO3溶液處理，攪拌20min，並用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗，乾燥，濃縮，獲得標題化合物。產率0.55g，(95％)；1H NMR(CDCl3)δ0.25(s，6H，2CH3)，1.0(s，9H，3CH3)，3.90(s，3H，OCH3)，4.70(s，2H，CH2)，6.80(t，2H，Ar)，7.10(d，1H，Ar)，7.15(t，1H，Ar)，7.90(d，1H，Ar)，8.10(d，1H，Ar)，8.50(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)443(M-叔丁基)。
實施例1h10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯將四正丁基氟化銨(0.693g，2.2mol)的THF(15mL)溶液在0℃滴加到實施例1g(0.55g，1.1mmol)的乾燥THF(5mL)溶液中。將反應混合物攪拌1h，並用碎冰處理獲得固體標題化合物。將其過濾，用水洗，並乾燥。產率0.25g，(75％)；1H NMR(CDCl3)δ3.90(s，3H，OCH3)，4.60(s，2H，CH2)，7.30-7.40(m，5H，Ar)，8.20(d，1H，Ar)，8.60(d，1H，Ar)；MSm/e(EI+)304(M+)。
實施例1i10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸將實施例1h(0.450g，1.48mmol)的甲醇(10mL)溶液用NaOH(0.118g，2.95mmol，5mL)水溶液進行處理，在45℃攪拌2h。濃縮反應混合物，並用10％HCl進行酸化，獲得固體標題化合物。將其過濾，用水洗並乾燥。產率0.28g，(65％)；1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ4.70(s，2H，CH2)，7.10-7.30(m，5H，Ar)，8.00(dd，1H，Ar)，8.45(d，1H，Ar)。
實施例2N-(2，4-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例2i合成標題化合物。產率58％；mp270-271℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，5.40(s，2H，CH2)，7.80(s，1H，Ar)，7.85-9.0(m，1H，Ar)，8.20-8.30(m，2H，Ar)，8.40(s，1H，Ar)，8.45-8.55(與D2O可交換的NH)；IR cm-13350，3100，1700，1600，1450，1300，1250，1175，1050；分析C16H15Cl2N3O3S2計算值C，38.06；H，3.03；N，7.76；Cl，14.15；S，12.14；測定值C，38.72；H，3.05；N，8.47Cl，14.29；S，12.92％。
實施例2i2，4-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸按照實施例1f-1i的合成中描述的方法從甲基4-溴-3-巰基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-4，6-二氯-苯氧基)-叔丁基-二甲基-矽烷合成標題化合物。產率5％；1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ4.50(s，2H，CH2)，6.90-7.20(m，3H，Ar)，7.30(d，1H，Ar)，8(d，1H，Ar)；MSm/e(EI+)359(M+)。
按照實施例1e的合成中描述的方法從2，4-二氯-6-甲基苯酚合成(2-溴甲基-4，6-二氯-苯氧基)-叔丁基-二甲基-矽烷)。
實施例3N-(2-氯-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例3i合成標題化合物。產率31％；mp280-282℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，CH3SO3H)，5.35(s，2H，CH2)，7.50(s，2H，Ar)，7.65(s，1H，Ar)，7.70(d，1H，Ar)，8.20(d，1H，Ar)，8.40(s，1H，Ar)，8.30-8.50(與D2O可交換的NH)；MSm/e(ES+)366(M+1，游離鹼)；IR cm-13400-3300，1700，1600，1470，1300，1260-1220，1150，1050，790。
實施例3i2-氯-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸按照實施例1f-1i的合成中描述的方法從4-溴-3-巰基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-4-氯-苯氧基)-叔丁基-二甲基-矽烷合成標題化合物。產率31％；mp280-282℃；1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ5.40(s，2H，CH2)，6.90-7.20(m，2H Ar)，7.50(d，1H，Ar)，7.60(s，1H，Ar)，7.80(d，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)324(M+，游離鹼)。
按照實施例1e的合成中描述的方法從4-氯-2-甲基-苯酚合成(2-溴甲基-4-氯-苯氧基)-叔丁基-二甲基-矽烷。
實施例4N-(4-氯-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例4i合成標題化合物。產率31％；mp233-235℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，CH3SO3H)，5.40(s，2H，CH2)，7.45(t，1H，Ar)，7.75(t，2H，Ar)，7.90(d，1H，Ar)，8.30(d，1H，Ar)，8.40(s，1H，Ar)，8.45-8.50(與D2O可交換的NH)；MSm/e(ES+)365(M+，游離鹼)；IR cm-13500-3300，1710，1600，1450，1310，1250，1190，1050，930，860，790。
實施例4i4-氯-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸按照實施例1f-1i的合成中描述的方法從4-溴-3-巰基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-6-氯-苯氧基)-叔丁基-二甲基-矽烷合成標題化合物。產率8.7％；1H NMR(DMSO-d6)δ5.40(s，2H，CH2)，7.40(t，1H，Ar)，7.60(m，2H，Ar)，7.70(d，1H，Ar)，8.20(d，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)324(M+)。
按照實施例1e的合成中描述的方法從2-氯-6-甲基-苯酚合成(2-溴甲基-6-氯-苯氧基)-叔丁基-二甲基-矽烷。
實施例5N-(3-氟-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例5i合成標題化合物。產率34.64％；mp214-215℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，CH3SO3H)，5.25(s，2H，CH2)，7.20-7.50，(m，3H，Ar)，7.80(d，1H，Ar)，8.20(d，1H，Ar)，8.40(s，1H，Ar)，8.40-8.50(與D2O可交換的NH2)；MSm/e(ES+)349(M+，游離鹼)；IR cm-13400，3150，1725，1610，1500，1250-1150，1050，800。
實施例5i3-氟-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸按照實施例1f-1i的合成中描述的方法從4-溴-3-巰基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-5-氟-苯氧基)-叔丁基-二甲基-矽烷來合成標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ5.30(s，2H，CH2)，7.30(t，1H，Ar)，7.50-7.60(m，4H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)。
按照實施例1e的合成中描述的方法從5-氟-2-甲基硫代苯酚合成(2-溴甲基-5-氟-苯氧基)-叔丁基-二甲基-矽烷。
實施例6N-(1-氟-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例6i合成標題化合物。產率69.44％；mp231-232℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，CH3SO3H)，5.30(s，2H，CH2)，7.35-7.60(m，3H，Ar)，7.80(d，1H，Ar)，8.25(d，1H，Ar)，8.40(s，1H，Ar)8.50-8.60(與D2O可交換的NH2)；MSm/e(ES+)349(M+，游離鹼)；IR cm-13200，2950，2360，1525，1390，1050，905，858。
實施例6i1-氟-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸按照實施例1f-1i的合成中描述的方法從4-溴-3-巰基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-3-氟-苯氧基)-叔丁基-二甲基-矽烷來合成標題化合物。產率40.93％；1H NMR(DMSO-d6)δ5.20(s，2H，CH2)，7.30-7.60(m，3H，Ar)，7.80(d，1H，Ar)，8.25(t，1H，Ar)8.30(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)308(M+)。
按照實施例1e的合成中描述的方法從3-氟-2-甲基-苯酚合成(2-溴甲基-3-氟-苯氧基)-叔丁基-二甲基-矽烷。
實施例7N-(2-氟-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例7i合成標題化合物。產率56.55％；mp264-266℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，CH3SO3H)，5.30(s，2H，CH2)，7.30(t，1H，Ar)，7.50-7.60(m，2H，Ar)，7.80(d，1H，Ar)，8.20(d，1H，Ar)，8.4(s，1H，Ar)，8.45-8.55(與D2O可交換的NH2)；MSm/e(ES+)349(M+，游離鹼)；IR cm-13300，3100，1705，1600，1500，1480，1300，1050。
實施例7i2-氟-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸按照實施例1f-1i的合成中描述的方法從4-溴-3-巰基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-4-氟-苯氧基)-叔丁基-二甲基-矽烷合成標題化合物。產率59.27％；1H NMR(DMSO-d6)δ5.30(s，2H，CH2)，7.30(t，1H，Ar)，7.55(m，2H，Ar)，7.70(d，1H，Ar-H)，8.20(d，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)308(M+)。
按照實施例1e的合成中描述的方法從4-氟-2-甲基-苯酚合成(2-溴甲基-4-氟-苯氧基)-叔丁基-二甲基-矽烷。
實施例8N-(4-異丙基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例8i合成標題化合物。產率52.13％；mp220-222℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.2(d，6H，2CH3)，2.35(s，3H，CH3SO3H)，3.55(m，1H，CH)，5.30(s，2H，CH2)，7.40(t，1H，Ar)，7.45-7.50(m，2H，Ar)，7.90(d，1H，Ar)，8.20(d，1H，Ar)，8.30(與D2O可交換的NH2)，8.45(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)374(M+1，游離鹼)；IR cm-13400，3150，1750，1600，1450，1350，1250，1150，1050，700。
實施例8i4-異丙基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸按照實施例1f-1i的合成中描述的方法從4-溴-3-巰基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-6-異丙基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-矽烷合成標題化合物，產率21.64％；1H NMR(DMSO-d6)δ1.20(d，6H，2CH3)，3.60(m，1H，CH)，5.20(s，2H，CH2)，7.30-7.50(m，3H，Ar)，7.70(d，1H，Ar)，8.20(d，1H，Ar)，8.30(s ，1H，Ar)；MSm/e(ES+)333(M+1)。
按照實施例1e的合成中描述的方法從2-異丙基-6-甲基-苯酚合成(2-溴甲基-6-異丙基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-矽烷。
實施例9N-(4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例9i合成標題化合物。產率70％；mp260-262℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，2.40(s，3H，CH3)，5.20(s，2H，CH2)，7.30(m，2H，Ar)，7.50(d，1H，Ar)，7.90(d，1H，Ar)，8.20(d，1H，Ar)，8.40(s，1H，Ar)，8.30-8.50(與D2O可交換的NH)；MSm/e(ES+)345(M+，游離鹼)；IR cm-13380，3300-3200，1700，1600，1580，1460，1320，1230-1180，1050，920，790。
實施例9i4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸按照實施例1f-1i的合成中描述的方法從4-溴-3-巰基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-6-甲基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-矽烷合成標題化合物。產率42％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，CH3)5.70(s，2H，CH2)，7.40(m，2H，Ar)，7.45(d，1H，Ar)，7.80(d，1H，Ar)，8.20(d，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)。
按照實施例1e的合成中描述的方法從2，6-二甲基-苯酚合成(2-溴甲基-6-甲基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-矽烷。
實施例10N-(4-氨基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例10k合成標題化合物。產率27.64％；mp290-292℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，CH3SO3H)，5.00(s，2H，CH2)，6.70(d，1H，Ar)，6.80(d，1H，Ar)，7.00(t，1H，Ar)，8.05(d，1H，Ar)，8.15(d，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.50(與D2O可交換的NH2)；MSm/e(ES+)346(M+，游離鹼)；IR cm-13450-3400，1700，1600，1500，1300，1280，1250-1200，1050，920，780。
實施例10k4-氨基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸按照實施例1i的合成中描述的方法，通過實施例10j(0.99g，2.57mmol)的催化氫化(阮內鎳，20-30磅/平方英寸，2h)以及隨後所獲產物的水解合成標題化合物。產率0.7g，(85％)。
實施例10j4-硝基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯按照實施例1f-1h的合成中描述的方法從4-溴-3-巰基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-6-硝基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-矽烷合成標題化合物。產率23.89％；1H NMR(CDCl3)δ3.90(s，3H，OCH3)，4.80(s，2H，CH2)，7.50(t，1H，Ar)，7.60(d，1H，Ar)，7.75(d，1H，Ar)，7.95(d，1H，Ar)，8.30(d，1H，Ar)，8.60(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)349(M+，游離鹼)。
按照實施例1e的合成中描述的方法從2-甲基-6-硝基-苯酚合成(2-溴甲基-6-硝基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-矽烷。
實施例11N-(10，10-二氧代-4-吡咯-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例11j製備標題化合物。產率72.20％；mp282-284℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，CH3SO3H)，5.40(s，2H，CH2)，6.40(s，2H，吡咯基)，6.90(d，1H，Ar)，7.10(s，2H，吡咯基)，7.50(m，2H，Ar)，7.65(d，1H，Ar)，8.10(d，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.30-8.50(與D2O可交換的NH)；MSm/e(EI+)396(M+，游離鹼)；IRcm-1400-3370，3100，1700，1600，1500，1300，1280，1200-1150，1040，730。
實施例11j10，10-二氧代-4-吡咯-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸將2，5-二甲氧基四氫呋喃(0.053g，0.40mmol)和鹽酸4-氯吡啶(0.0047g，0.03mmol)加入實施例10k(0.1g，0.31mmol)的甲酯的乾燥二惡烷(15mL)溶液中。將反應混合物攪拌回流1h，濃縮，並用乙酸乙酯萃取。有機層用水、鹽水洗，乾燥並濃縮，隨後按照實施例1i的合成中描述的方法對獲得的產品進行水解，獲得標題化合物。產率73.7％；1H NMR(DMSO-d6)δ5.40(s，2H，CH2)，6.40(s，2H，吡咯基)，6.80(d，1H，Ar)，7.10(s，2H，吡咯基)7.50-7.70(m，3H，Ar)，8.05(d，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)355(M+)。
實施例12N-(2-甲磺醯基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例12j合成標題化合物。產率43％；mp248-250℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，3.30(s，3H，SO2CH3)，5.50(s，2H，CH2)，7.80(d，1H，Ar)，7.90(d，1H，Ar)，8.00(dd，1H，Ar)，8.25(d，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.45(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)410(M+1，游離鹼)；IR cm-13500-3300，1690，1610，1490，1300，1250，1200，1130，1050，930，780。
實施例12j2-甲磺醯基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸將冷的氯磺酸(0.39mL，0.59mmol)在0℃攪拌下加入到實施例1i(0.430g，1.48mmol)中。將該反應混合物室溫下攪拌過夜，然後用碎冰處理，獲得固體狀的2-氯磺醯基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸甲酯，將其過濾，用水洗並乾燥。將水合肼(0.112mL，0.231mmol)在0℃下加到該固體的THF(5mL)溶液中，攪拌0.5h，獲得磺醯基肼衍生物。隨後用無水NaOAC(0.410g，0.5mmol)和甲基碘(0.260mL，0.41mmol)的純乙醇(5mL)溶液在回流條件下對其進行處理(J.Med.Chem.，42，1982-1990，(1999))，獲得固體2-甲磺醯基酯衍生物，將其過濾並乾燥。按照實施例1i的合成中描述的方法對其進行水解，獲得標題化合物。產率21.7％；1H NMR(DMSO-d6)δ3.30(s，3H，SO2CH3)，5.50(s，2H，CH2)，7.25(m，2H，Ar)，8.10(d，1H，Ar)，8.20(d，2H，Ar)，8.35(d，1H，Ar)。
實施例13N-(7-氯-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例13i合成標題化合物。產率83％；mp268-269℃；1H NMR(DMSO-d6) 2.35(s，3H，CH3SO3H)，5.30(s，2H，CH2)，7.40(t，1H，Ar)，7.45-7.55(m，2H，Ar)，7.65(d，1H，Ar)，8.00(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.40-8.50(與D2O可交換的NH2)；MSm/e(ES+)366(M+，游離鹼)；IR cm-13400，3150，1750，1650，1510，1350，1300，1250-1200，1050，800。
實施例13i7-氯-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸按照實施例1f-1i的合成中描述的方法從2，4-二氯-5-巰基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-矽烷合成標題化合物。產率27.77％；1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ4.65(s，1H，CH2)，7.25-7.35(m，5H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)。
按照實施例1a-1c的合成中描述的方法從2-4-二氯-苯甲酸合成2，4-二氯-5-巰基-苯甲酸甲酯。
實施例14N-(10，10-二氧代-7-哌啶-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例14j合成標題化合物。產率27.10％；mp224-225℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.65(s，6H，哌啶基)，2.35(s，3H，CH3SO3H)，3.10(s，4H，哌啶基)，5.15(s，2H，CH2)，7.20(s，1H，Ar)，7.25-7.60(m，4H，Ar)，7.90(s，1H，Ar)，8.40-8.30(與D2O可交換的NH2)；MSm/e(ES+)415(M+，游離鹼)；IR cm-13350，3300，1700，1590，1300，1200，1050。
實施例14j10，10-二氧代-7-哌啶-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸將實施例13i(0.250g，0.77mmol)用哌啶(10mL，100mmol)處理，在80℃加熱2h，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗並乾燥，獲得標題化合物。產率69.68％；1H NMR(DMSO-d6)δ1.60(s，6H，哌啶基)，3.20(s，4H，哌啶基)，5.15(s，2H，CH2)，7.25(m，5H，Ar)，8(s，1H，Ar)。
實施例15N-(10，10-二氧代-7-吡咯烷-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例15i合成標題化合物。產率24.69％；mp255-257℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.90(s，4H，吡咯烷基)，2.35(s，3H，CH3SO3H)，3.30(s，4H，吡咯烷基)，5.10(s，2H，CH2)，6.90(s，1H，Ar)，7.35(t，1H，Ar)，7.40-7.50(m，2H，Ar)，7.60(d，1H，Ar)，7.90(s，1H，Ar)，8.20-8.30(與D2O可交換的NH2)；MSm/e(ES+)401(M+，游離鹼)；IR cm-13400，3350，1700，1600，1300，1210，1050。
實施例15i10，10-二氧代-7-吡咯烷-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸按照實施例14的合成中描述的方法將實施例13i用吡咯烷處理，獲得標題化合物。產率66.10％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，4H，吡咯烷基)，3.30(s，4H，吡咯烷基)，5.10(s，2H，CH2)，6.80(s，1H，Ar)，7.30-7.65(m，4H，Ar)，7.80(s，1H，Ar)。
實施例16N-(7-氯-1-氟-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例16i合成標題化合物。產率22％；mp240-241℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，5.20(s，2H，CH2)，7.30-7.60(m，3H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.35(s，1H，Ar)，8.50-8.60(與D2O可交換的NH2)；MSm/e(EI+)383(M+，游離鹼)；IR cm-13400，3150，1725，1625，1500，1200-1150，1050，825，750。
實施例16i7-氯-1-氟-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸按照實施例1f-1i的合成中描述的方法從2，4-二氯-5-巰基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-3-氟-苯氧基)-叔丁基-二甲基-矽烷合成標題化合物。產率36.5％；1H NMR(DMSO-d6)δ5.20(s，2H，CH2)，7.30(t，1H，Ar)，7.40(d，1H，Ar)，7.50(t，1H，Ar)，7.70(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)341(M+)。
實施例17N-(7-氯-2-氟-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例17i合成標題化合物。產率56.55％；mp278-279℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，5.25(s，2H，CH2)，7.30-7.60(m，3H，Ar)，7.95(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)，8.30-8.40(與D2O可交換的NH2)；MSm/e(EI+)383(M+，游離鹼)；IR cm-13350，3200，3150，1725，1625，1500，1200，1050，825，850。
實施例17i7-氯-2-氟-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸按照實施例1f-1i的合成中描述的方法從2，4-二氯-5-巰基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-4-氟-苯氧基)-叔丁基-二甲基-矽烷合成標題化合物。產率59.27％；1H NMR(DMSO-d6)δ5.30(s，2H，CH2)，7.40-7.50(m，3H，Ar)，7.90(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)341(M+)。
實施例18N-(10，10-二氧代-7-吡咯-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例18i合成標題化合物。產率54％；mp286-288℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，5.30(s，2H，CH2)，6.35(s，2H，吡咯基)，7.15(s，2H，吡咯基)，7.45-7.70(m，4H，Ar)，7.80(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)，8.40-8.50(與D2O可交換的NH2)；MSm/e(ES+)396(M+，游離鹼)；IR cm-13350，3100，1700，1600，1475，1300，1200-1150，1050，750。
實施例18i10，10-二氧代-7-吡咯-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸採用已知方法合成標題化合物(J.Med.Chem.，40，2017-2034，(1997))。
將實施例13i(0.887g，2.73mmol)與苄胺(3.21mL，30mmol)在110℃加熱5h，用冷水稀釋，用10％HCl水溶液調節pH至6，並用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗，乾燥並濃縮，獲得7-氨基苄基衍生物(實施例18x)，隨後將其溶解於MeOH，用10％Pd-C(5mg)和甲酸銨(0.279g，4.40mmol)處理，在70℃加熱5h。將催化劑過濾，並用甲醇洗。然後將濾液濃縮，並用快速層析法(矽膠，MeOH-CHCl3)進行純化，獲得7-氨基-10，10-二氧代-10，11-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸(實施例18y)。按照實施例1c的合成中描述的方法將該羧酸衍生物進行酯化，並以2，5-二甲氧基-四氫呋喃(0.084g，0.622mmol)、2-氯鹽酸吡啶(0.0074g，0.03mmol)和二_烷(12mL)進行處理，在110℃攪拌2h。濃縮反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用快速層析法(矽膠，乙酸乙酯/PE60-80℃)純化，並按照實施例1i中描述的方法進行鹼水解，獲得標題化合物。產率34.75％；1H NMR(DMSO-d6)δ5.30(s，2H，CH2)，6.30(s，2H，吡咯基)，7.10(s，2H，吡咯基)，7.30-7.55(m，4H，Ar)，7.30(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)354(M+)。
實施例19N-(7-氯-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例19i合成標題化合物。產率62％；mp260-262℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(s，3H，CH3SO3H)，2.40(s，3H，CH3)，5.30(s，2H，CH2)，7.3(m，2H，Ar)，7.45(d，1H，Ar)，8.05(s，1H，Ar)，8.3(s，1H，Ar)，8.25-8.5(與D2O可交換的NH)；MSm/e(ES+)380(M+，游離鹼)；IR cm-13300，3200-3100，2910，1720，1600，1470，1310，1280，1200-1140，1040，890，790。
實施例19i7-氯-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸按照實施例1f-1i的合成中描述的方法從2，4-二氯-5-巰基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-6-甲基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-矽烷合成標題化合物。產率29.72％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.50(s，3H，CH3)，5.20(s，2H，CH2)，7.30-7.45(s，3H，Ar)，7.30(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)。
實施例20N-(4-甲基-10，10-二氧代-7-吡咯-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例20i合成標題化合物。產率37％；mp210-212℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，2.45(s，3H，CH3)，5.52(s，2H，CH2)，6.30(s，2H，吡咯基)，7.10(s，2H，吡咯基)，7.30-7.50(m，3H，Ar)，7.70(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)，8.40-8.50(與D2O可交換的NH2)；MSm/e(ES+)411(M+1，游離鹼)；IR cm-13140，320，2362，1700，1605，1468，1058，988，840。
實施例20i4-甲基-10，10-二氧代-7-吡咯-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸按照實施例18i的合成中描述的方法從實施例19i合成標題化合物。產率78％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，CH3)，5.20(s，2H，CH2)，6.30(s，2H，吡咯基)；7.10(s，2H，吡咯基)，7.30-7.50(m，3H，Ar)，7.65(s，1H，Ar)；8.10(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)369(M+)。
實施例21N-(7-氯-2-甲磺醯基-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例21j合成標題化合物。產率68.62％；mp190-192℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(s，3H，CH3SO3H)，2.5(s，3H，CH3)，3.25(s，3H，SO2CH3)，5.50(s，2H，CH2)，8.00(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.40(s，1H，Ar)，8.40(s，1H，Ar)，8.45-8.50(與D2O可交換的NH2)；MSm/e(ES+)457(M+，游離鹼)；IR cm-13400，3150，1725，1610，1475，1250，1050，800。
實施例21j7-氯-2-甲磺醯基-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸按照實施例12j的合成中描述的方法從實施例19i合成標題化合物。產率24.43％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.45(s，3H，CH3)，3.25(s，3H，SO2CH3)，5.45(s，2H，CH2)，7.60-8.20(m，4H，Ar)；MSm/e(EI+)416(M+)。
實施例22N-(7-氯-4-異丙基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例22i合成標題化合物。產率72.81％；mp258-260℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.20(d，6H，2CH3)，2.30(s，3H，CH3SO3H)，3.60(m，1H，CH)，5.20(s，2H，CH2)，7.40(t，1H，Ar)，7.42-7.50(m，2H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.40-8.50(與D2O可交換的NH2)；MSm/e(ES-)408(M+1，游離鹼)；IR cm-13400，3350，3100，1750，1600，1450，1350，1150，1050，750。
實施例22i7-氯-4-異丙基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸按照實施例1f-1i的合成中描述的方法從2，4-二氯-5-巰基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-6-異丙基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-矽烷合成標題化合物。產率20.13％；1H NMR(DMSO-d6)δ1.15(s，6H，CH(CH3)2)，3.60(m，1H，CH)，5.25(s，2H，CH2)，7.30-7.45(m，3H，Ar)，7.90(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)366(M+)。
實施例23N-(2，7-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例23i合成標題化合物。產率19.32％；mp198-199℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.38(s，3H，CH3SO3H)，5.35(s，2H，CH2)，7.60(s，1H，Ar)，7.70(s，1H，Ar)，7.78(s，1H，Ar)，8(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.40-8.50(與D2O可交換的NH2)；MSm/e(ES+)401(M+1，游離鹼)；IR cm-1350-3400，1750，1625，1475，1350，1225，1050，800。
實施例23i2，7-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸按照實施例1f-1i的合成中描述的方法從2，4-二氯-5-巰基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-4-氯-苯氧基)-叔丁基-二甲基-矽烷合成標題化合物。產率57.14％；1H NMR(DMSO-d6)δ5.30(s，2H，CH2)，7.55(s，2H，Ar)，7.75(s，2H.Ar)，8.05(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)359(M+)。
實施例24N-(7-苄氨基-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例24j合成標題化合物。產率62％；mp220-221℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.00(s，3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3SO3H)，4.60(s，2H，CH2)，4.95(s，2H，CH2)，6.60(s，1H，Ar)，7.15-7.40(m，8H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.20-8.40(與D2O可交換的NH2).MSm/e(EI+)450(M+，游離鹼)；IR cm-13350，3308，2360，1575，1250-1150，1050，750。
實施例24j7-苄氨基-4-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸按照實施例18x的合成中描述的方法從實施例19i合成標題化合物。產率47％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.00(s，3H，CH3)，4.60(d，2H，CH2)，5.00(s，2H，CH2)，6.50(s，1H，Ar)，7.20-7.30(m，3H，Ar)，7.35(s，5H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)409(M+)。
實施例25N-(4-氯-7-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例25i合成標題化合物。產率46.42％；mp284-286℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，CH3SO3H)，2.50(s，3H，CH3)，5.25(s，2H，CH2)，7.40(t，1H，Ar)，7.60(t，2H，Ar)，7.65(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.30-8.50(與D2O可交換的NH)；MSm/e(EI+)380(M+，游離鹼)；IR cm-13380，3100，1710，1600，1450，1310，1210-1150，1050，790。
實施例25i4-氯-7-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸按照實施例1f-li的合成中描述的方法從4-溴-5-巰基-2-甲基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-6-氯-苯氧基)-叔丁基-二甲基-矽烷合成標題化合物。產率45.51％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.60(s，3H，CH3)，5.30(s，2H，CH2)，7.40(t，1H，Ar)，7.50(s，1H，Ar)，7.60(s，2H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)338(M+)。
按照實施例1a-1c的合成中描述的方法從4-溴-2-甲基-苯甲酸合成4-溴-5-巰基-2-甲基苯甲酸甲酯。
實施例26N-(4，7-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例26i合成標題化合物。產率76.92％；mp292-294℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(s，3H，CH3)，2.35(s，3H，CH3SO3H)，2.50(s，3H，CH3)，5.20(s，2H，CH2)，7.30(m，2H，Ar)，7.45(d，1H，Ar)，7.70(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.20-8.50(與D2O可交換的NH2)；MSm/e(EI+)359(M+，游離鹼)；IR cm-13450，1720，1600，1510，1410，1350-1300，1250-1200，1160，1090，1010，830。
實施例26i4，7-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸按照實施例1f-1i的合成中描述的方法從4-溴-5-巰基-2-甲基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-6-甲基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-矽烷合成標題化合物。產率38.40％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，CH3)，2.60(s，3H，CH3)5.20(s，2H，CH2)，7.30(m，2H，Ar)，7.40(d，1H，Ar)，7.60(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)318(M+)。
實施例27N-(7-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例27i合成標題化合物。產率68.96％；mp272-274℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，CH3SO3H)，2.50(s，3H，CH3)，5.20(s，2H，CH2)，7.40(m，1H，Ar)，7.45(s，2H，Ar)，7.60(m，2H，Ar)，8.10(d，1H，Ar)，8.30-8.50(與D2O可交換的NH)；MSm/e(ES-)344(M-1，游離鹼)；IR cm-13350，3110-3080，1700，1600，1490，1310，1290，1200-1180，1120，1050，780。
實施例27i7-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸按照實施例1f-li的合成中描述的方法從4-溴-5-巰基-2-甲基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-矽烷合成標題化合物。產率65.37％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.60(s，3H，CH3)，5.20(s，2H，CH2)，7.40(m，3H，Ar)，7.50(s，1H，Ar)，7.65(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)304(M+)。
實施例28N-(4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例28i合成標題化合物。產率75％；mp280-282℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，CH3SO3H)，2.70(s，3H，CH3)，5.40(s，2H，CH2)，7.45(t，1H，Ar)，7.60(d，1H，Ar)，7.65(d，1H，Ar)，8.20(d，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.35-8.50(與D2O可交換的NH)；MSm/e(EI+)379(M+，游離鹼)；IR cm-13500，2970，1700，1600，1450，1430，1310，1210，1160，1050，930，790。
實施例28i4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸按照實施例1f-1i的合成中描述的方法從4-溴-3-巰基-5-甲基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-6-氯-苯氧基)-叔丁基-二甲基-矽烷合成標題化合物。產率24.62％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.70(s，3H，CH3)，5.35(s，2H，CH2)7.40(t，1H，Ar)，7.60(m，2H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.20(s，H，Ar)；MSm/e(EI+)338(M+)。
按照實施例1a-1c的合成中描述的方法從4-溴-3-甲基-苯甲酸合成4-溴-5-巰基-2-甲基苯甲酸甲酯。
實施例29N-(2-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例29i合成標題化合物。產率84％；mp260-262℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，2.60(s，3H，CH3)，5.30(s，2H，CH2)，7.60(m，2H，Ar)，7.80(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)，8.30-8.50(與D2O可交換的NH)；MSm/e(EI+)379(M+，游離鹼)；IR cm-13400-3300，3200-3100，1720，1610，1500，1470，1430，11330，1240，1210-1150，1050，900，750。
實施例29i2-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸按照實施例1f-1i的合成中描述的方法從4-溴-3-巰基-5-甲基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-4-氯-苯氧基)-叔丁基-二甲基-矽烷合成標題化合物。產率27.53％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.60(s，3H，CH3)，5.70(s，2H，CH2)7.60(s，2H，Ar)，7.70(s，1H，Ar)，8.20(d，2H，Ar)；MSm/e(EI+)338(M+)。
實施例30N-(4-氯-2-甲磺醯基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽從實施例1的合成中描述的方法從實施例30j合成標題化合物。產率61.32％；mp294-296℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，2.70(s，3H，CH3)，3.30(s，3H，SO2CH3)，5.60(s，2H，CH2)，8.20-8.40(m，4H，Ar)；MSm/e(ES+)458(M+1，游離鹼)；IR cm-13500-3300，1720，1610，1460，1320，1200，1150，1050，980，810。
實施例30j4-氯-2-甲磺醯基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸按照實施例12j的合成中描述的方法從實施例28i合成標題化合物。產率14.4％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.60(s，3H，CH3)，3.30(s，3H，SO2CH3)，5.40(s，2H，CH2)，8.10-8.20(m，4H，Ar)；MSm/e(EI+)416(M+)。
實施例31N-(4-異丙基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例31i合成標題化合物。產率81.0％；mp252-253℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.20(d，6H，2CH3)，2.35(s，3H，CH3SO3H)，2.6(s，3H，CH3)，3.50(q，1H，CH)，5.25(s，2H，CH2)，7.40(m，3H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.4(與D2O可交換的NH)；MSm/e(EI+)387(M+，游離鹼)；IR cm-13400，3300-3310，3000，1710，1630，1500-1430，13330，1240，1200-1150，1080，910，790。
實施例3li4-異丙基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸按照實施例1f-1i的合成中描述的方法從4-溴-3-巰基-5-甲基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-6-異丙基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-矽烷合成標題化合物。產率44.33％；1H NMR(DMSO-d6)δ1.20(d，6H，2CH3)，2.60(s，3H，CH3)，3.45(m，1H，CH)，5.20(s，2H，CH2)，7.40(m，3H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)346(M+)。
實施例32N-(4-氯-6-甲基-2-硝基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例32j合成標題化合物。產率94.11％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，2.40(s，3H，CH3)，4.95(s，2H，CH2)，7.05(與D2O可交換的NH2)，8.15(d，1H，Ar)，8.16(d，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)，8.70(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)425(M+1，游離鹼)。
實施例32j4-氯-6-甲基-2-硝基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸將冷的濃HNO3(2mL)加入到實施例28i的甲酯(0.250g，0.7mmol)中。在0℃將反應混合物攪拌0.5h。加入冷的濃H2SO4(0.4mL)，在0℃攪拌反應混合物3h。然後室溫下攪拌過夜，傾倒在碎冰上，獲得固體。將所述固體過濾，用水洗，乾燥，並用快速層析法(矽膠，乙酸乙酯-PE60-80℃)進行純化。按照實施例1i中描述的方法對獲得的產物進行水解，獲得標題化合物。產率73％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.80(s，3H，CH3)，4.80(s，2H，CH2)，8.10(s，1H，Ar)，8.20(d，1H，Ar)，8.30(d，1H，Ar)，8.40(s，1H，Ar)。
實施例33N-(4，6-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例33i合成標題化合物。產率92％；mp280-281℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(s，3H，CH3)，2.35(s，3H，CH3SO3H)，2.60(s，3H，CH3)，5.20(s，2H，CH2)，7.30(m，2H，Ar)，7.45(d，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.40(s，1H，Ar)，8.35-8.50(與D2O可交換的NH)；MSm/e(EI+)359(M+，游離鹼)；IR cm-13500-3300，3100，3000，1740，1630，1480，1440，1330-1300，1240，1180，1080，920，800。
實施例33i4，6-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸按照實施例1f-1i的合成中描述的方法從4-溴-3-巰基-5-甲基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-6-甲基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-矽烷合成標題化合物。產率48.34％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，CH3)，2.80(s，3H，CH3)5.10(s，2H，CH2)，7.30(t，2H，Ar)，7.40(d，1H，Ar)，8.10(d，1H，Ar)，8.17(d，1H，Ar)。
實施例34N-(4-異丙基-6-甲基-2-硝基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例34j合成標題化合物。產率81％；mp278-279℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.25(d，6H，CH(CH3)2)，2.35(s，3H，CH3SO3H)，2.60(s，3H，CH3)，3.50(m，1H，CH)，5.40(s，2H，CH2)，8.20(dd，2H，Ar)，8.35(d，1H，Ar)，8.50(s，1H，Ar)，8.30-8.40(與D2O可交換的NH；MSm/e(ES-)431(M-1，游離鹼)。
實施例34j4-異丙基-6-甲基-2-硝基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸按照實施例32的合成中描述的方法從實施例31i的甲酯合成標題化合物。產率44.33％；1H NMR(DMSO-d6)δ1.25(d，6H，2CH3)，2.60(s，3H，CH3)，3.50(m，1H，CH)，5.40(s，2H，CH2)，8.10-8.20( 3H，Ar)，8.50( 1H，Ar)；MSm/e(EI+)391(M+)。
實施例35N-(2-氨基-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例35j合成標題化合物。產率33.97％；mp190-192℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，2.70(s，3H，CH3)，5.20(s，2H，CH2)，6.70-6.75(m，2H，Ar)，8.10(d，1H，Ar)，8.25(d，1H，Ar)，8.30-8.60(與D2O可交換的NH2)；MSm/e(ES+)395(M+1，游離鹼)；IR cm-13400，1700，1600，1550-1400，1300，1200，1050，790。
實施例35j2-氨基-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸向實施例32j的甲酯(0.280g，0.7mmol)的DMF(10mL)溶液中加入活化的阮內鎳(100mg)，並在Parr氫化器(20磅/平方英寸，2h)中對反應混合物進行還原。反應混合物過濾(硅藻土床)，將濾液傾倒在碎冰上，獲得固體，並按照實施例1i的合成中描述的方法對所述固體進行水解，獲得標題化合物。產率76％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.60(s，3H，CH3)，5.10(s，2H，CH2)，5.40(s，2H，NH2)，6.80(d，2H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)354(M+1)。
實施例36N-(2-氨基-4，6-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例36j合成標題化合物。產率25％；mp218-219℃；1H NMR(DMSO-d6) 2.25(s，3H，CH3SO3H)，2.50(s，3H，CH3)，2.65(s，3H，CH3)，4.90(s，2H，CH2)，6.50(s，1H，Ar)，6.60(s，1H，Ar)，8.00(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)，8.40-8.60(與D2O可交換的NH2)；MSm/e(ES+)375(M+1，游離鹼)；IR cm-13450，3400，1700，1600，1300，1225，1175，1050。
實施例36j2-氨基-4，6-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸按照實施例32j的合成中描述的方法將實施例33i的甲酯進行硝化。按照實施例35j中描述的方法對硝基化合物進行還原，然後按照實施例1i的合成中描述的方法進行水解，獲得標題化合物。產率88.35％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3)，2.60(s，3H，CH3)，4.90(s，2H，CH2)，6.40(s，1H，Ar)，6.50(s，1H，Ar)，8.05(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)333(M+)。
實施例37N-(4-氯-2-碘-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例37j合成標題化合物。產率64％；mp229-232℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.37(s，3H，CH3)，2.70(s，3H，CH3)，5.34(s，2H，CH2)，8.00(s，1H，Ar)，8.07(s，1H，Ar)，8.13(s，1H，Ar)，8.23(s，1H，Ar)，8.20-8.50(m，4H，胍基)；MSm/e(EI+)505(M+，游離鹼)。
實施例37j4-氯-2-碘-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸將實施例35j的甲酯(0.5g，1.36mmol)進行重氮化反應，然後採用KI(0.246g，1.49mmol)進行Sandmeyer反應(Organic Syntheses，vol.5，1120)，隨後按照實施例1i的合成中描述的方法進行水解，獲得標題化合物。產率19.03％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.65(s，3H，CH3)，5.30(s，2H，CH2)，8.10(s，1H，Ar)，8.05(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)464(M+)。
實施例38N-(4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-吡咯-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例38j合成標題化合物。產率66.67％；mp204-206℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，2.80(s，3H，CH3)，5.35(s，2H，CH2)，6.50(t，2H，吡咯基)，7.15(s，2H，吡咯基)，7.50(t，2H，Ar)，7.90(d，1H，Ar)，8.00(d，1H，Ar)，8.20(d，1H，Ar)，8.30(d，1H，Ar)，8.40(與D2O可交換的NH2)；MSm/e(ES+)445(M+，游離鹼)；IR cm-13500-3300，1700，1600，1500，1300，1180，1050，730。
實施例38j4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-吡咯-1-基-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸按照實施例11j的合成中描述的方法從實施例35j合成標題化合物。產率88.23％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.70(s，3H，CH3)，5.30(s，2H，CH2)，6.35(s，2H，吡咯基)，7.45(s，2H，吡咯基)，7.80(s，1H，Ar)，8.00(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)403(M+)。
實施例39N-[2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-4，6-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例39j合成標題化合物。產率78.7％；mp265-266℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.0(s，6H，2CH3)，2.40(s，3H，CH3SO3H)，2.50(s，3H，CH3)，2.70(s，3H，CH3)，5.30(s，2H，CH2)，5.80(s，2H，吡咯基)，7.35(s，1H，Ar)，7.40(d，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)，8.40(s，1H，Ar)，8.40(與D2O可交換的NH2)；MSm/e(ES+)452(M+，游離鹼)。
實施例39j2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-4，6-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸將丙酮基丙酮(0.040g，0.35mmol))和乙酸(0.1mL，1.7mmol)加入實施例36j甲酯的甲苯(10mL)溶液中。反應混合物回流6h，濃縮，並用PE60-80℃磨碎。將有機萃取物濃縮，採用快速層析法(矽膠，EtOAc/PE60-80℃)對獲得粗品進行純化。然後按照實施例1i中描述的方法進行水解，獲得標題化合物(J.Chem.Soc.，Chem.commun.，800-801，(1982))。產率51％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.0(s，6H，2CH3)，2.40(s，3H，CH3)，2.65(s，3H，CH3)，5.20(s，2H，CH2)，5.70(s，2H，吡咯基)，7.30(s，1H，Ar)，7.35(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)，8.35(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)411(M+)。
實施例40N-(2-二甲基氨基-4，6-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例40j合成標題化合物。產率67.70％；mp245-247℃.1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，2.40(s，3H，CH3)，2.70(s，3H，CH3)，2.90(s，6H，N(CH3)2)，5.10(s，2H，CH2)，7.70(s，1H，Ar)，7.80(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.40(與D2O可交換的NH2)；MSm/e(ES+)402(M+，游離鹼)；IR cm-13400-3350，2600，1700，1600，1550，1310，1200，1050，750。
實施例40j2-二甲基氨基-4，6-二甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸將37％的甲醛水溶液(1.5mL，20.43mmol)在0℃滴加到實施例36j的甲酯(0.250g，0.68mmol)的過量無水甲酸(4mL)溶液中。將反應混合物在70℃加熱10分鐘，然後回流4h，用水稀釋，用濃HCl(0.4mL)和粉末狀KOH(600mg)處理使pH為10。所獲得的固體過濾，乾燥，並用快速層析法(矽膠，EtOAc/PE60-80℃)進行純化。然後按照實施例li中描述的方法對其進行水解，獲得標題化合物。產率16.20％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(s，3H，CH3)，2.60(s，3H，CH3)，2.90(s，6H，N(CH3)2)5.10(s，2H，CH2)，6.60( 1H，Ar)，6.75(d，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)和8.20(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)361(M+)。
實施例41N-(4-氯-2-二甲基氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例41j合成標題化合物。產率5952％；mp196-198℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，2.70(s，3H，CH3)，3.00(s，6H，2CH3)，5.20(s，2H，CH2)，6.80(d，1H，Ar)，6.90(d，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)，8.30-8.50(與D2O可交換的NH2)；MSm/e(ES+)423(M+1，游離鹼)；IR cm-13320，1700，1600，1500，1300，1150，1050，910，780。
實施例41j4-氯-2-二甲基氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸按照實施例40的合成中描述的方法從實施例35j合成標題化合物。產率32.50％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.60(s，3H，CH3)，2.95(s，6H，N(CH3)2)，5.19(s，2H，CH2)，6.75(d，1H，Ar)，6.95(d，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)；MSm/e(ES+)381(M+)。
實施例42N-(4-氯-6-甲基-2-甲基氨基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例42j合成標題化合物。產率49.66％；mp174-175℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，CH3SO3H)，2.70(s，6H，2CH3)，5.20(s，2H，CH2)，6.65(s，1H，Ar)，6.70(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)8.40-8.50(與D2O可交換的NH2)；MSm/e(ES+)408(M+，游離鹼)。
實施例42j4-氯-6-甲基-2-甲基氨基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸將實施例35j的甲酯(0.5g，1.36mmol)加到甲醇鈉[Na(0.156g，6.78mmol)在甲醇(6mL)中]溶液中，再將其加入到多聚甲醛(0.057g，1.90mmol)的MeOH(5mL)溶液中。室溫下將反應混合物攪拌5h，用硼氫化鈉(0.051g，1.36mmol)處理，回流1h，冷卻，再用1M KOH(1.5mL)水溶液處理，攪拌15分鐘。用乙酸乙酯萃取，水相部分用10％HCl水溶液中和至pH為5，獲得標題化合物(J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1334，(1984))。產率38.46％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.60(s，3H，N-CH3)，2.70(s，3H，CH3)，5.10(s，2H，CH2)，6.30(d，1H，NH)，6.65(d，1H，Ar)，7.50(d，1H，Ar)，8.08(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)；MSm/e(EI+)367(M+)。
實施例43N-(2-[N-苄氧羰基-胍基]-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例43j合成標題化合物。產率68％；mp236-238℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，CH3SO3H)，2.75(s，3H，CH3)，5.20(s，2H，CH2)，5.40(s，2H，CH2)，7.30-7.80(m，7H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.40-8.50(與D2O可交換的NH2)；MSm/e(ES-)569(M-1)；IR cm-13350，3150，1700，1600，1550，1475，1300，1225，1050，925。
實施例43j2-(N-苄氧羰基-胍基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸將Z2-S-甲基異硫脲(0.097g，0.27mmol)加入到實施例35j的甲酯(0.1g，0.27mmol)的乾燥DMF(8mL)溶液中，在110℃將反應混合物加熱2h。用水處理，用乙酸乙酯萃取。濃縮乙酸乙酯層，所獲得的固體用快速層析法(矽膠，EtOAc/PE60-80℃)進行純化。按照實施例1i中描述的方法對所獲得的產物進行水解，獲得標題化合物。產率26.22％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.60(s，3H，CH3)，5.20(s，2H，CH2)，5.30(s，2H，SO2-CH2)，7.35(m，5H，Ar)，7.70(s，2H，Ar)，8.10(d，2H，Ar)；MSm/e(EI+)529(M+)。
實施例44N-(4-氯-2-異丁基氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例44j合成標題化合物。產率48.12％；mp255-256℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.95(s，6H，2CH3)，1.90(m，1H，CH)2.40(s，3H，CH3SO3H)，2.80(s，3H，CH3)，2.90(d，2H，CH2)，5.20(s，2H，CH2)，6.70(s，1H，Ar)，6.75(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)，8.40-8.50(與D2O可交換的NH2)；MSm/e(ES+)451(M+)；IR cm-13400，3250，2950，1700，1600，1450，1350，1050，925，750。
實施例44j4-氯-2-異丁基氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸在0-5℃下，向實施例35j的甲酯(0.1g，0.27mmol)、異丁醛(0.098g，1.35mmol)、三氟乙酸(0.27mmol)和氰基硼氫鈉(0.67mmol)的混合物中加入MeOH(15mL)。室溫下將反應混合物攪拌過夜，加冷水處理，用10％NaHCO3水溶液中和，用EtOAc萃取，濃縮，並按照實施例1i中描述的方法進行水解，獲得標題化合物(Tet.Lett.38，5831-5834，(1997))。產率64.74％；1H NMR(DMSO-d6)δ0.90(d，6H，2CH3)，1.80(m，1H，CH)，2.60(s，3H，CH3)，2.90(d，2H，N-CH2)，5.10(s，2H，CH2)，6.70(s，2H，Ar)，8.10(d，2H，Ar)；MSm/e(EI+)409(M+)。
實施例454，6-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例45i合成標題化合物。產率62.29％；mp270-271℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(s，3H，CH3SO3H)，5.50(s，2H，CH2)，7.50(t，1H，Ar)，7.70(dd，2H，Ar)，8.3(d，2H，Ar)，8.35-8.50(與D2O可交換的NH)；MSm/e(ES+)402(M+)；IR cm-13500-3300，1710，1630，1470，1330，1270，1250-1150，1080，900，800。
實施例45i4，6-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸按照實施例1f-li的合成中描述的方法從3，4-二氯-5-巰基-苯甲酸甲酯和(2-溴甲基-6-氯-苯氧基)-叔丁基-二甲基-矽烷合成標題化合物。產率33.14％；1H NMR(DMSO-d6)δ5.50(s，2H，CH2)，7.45(t，1H，Ar)，7.70(m，2H，Ar)，8.30(d，2H，Ar)；MSm/e(EI+)359(M+)。
按照實施例1a-1c的合成中描述的方法從3，4-二氯-苯甲酸合成3，4-二氯-5-巰基-苯甲酸甲酯。
實施例46N-(2-氨基-4，6-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羰基)-胍，甲磺酸鹽按照實施例1的合成中描述的方法從實施例46j合成標題化合物。產率80％；mp210-212℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3SO3H)，5.30(s，2H，CH2)，6.70(d，2H，Ar)，8.30(s，2H，Ar)，8.35-8.50(與D2O可交換的NH)；MSm/e(ES+)416(M+)；IR cm-13550-3400，1740，1500，1470，1350，1230，1190，1080，800，770。
實施例46j2-氨基-4，6-二氯-10，10-二氧代-10，11-二氫-5-氧雜-10λ*6*-硫雜-二苯並[a，d]環庚烯-8-羧酸按照實施例36的合成中描述的方法從實施例45i合成標題化合�