吲哚嗪sPLA的製作方法

2023-11-01 18:58:07

專利名稱：吲哚嗪sPLA的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於抑制sPLA2介導的脂肪酸的釋放的疾病如膿毒性休克的新吲哚嗪化合物。
背景技術：
人非胰腺分泌磷酯酶A2(下文稱為「sPLA2」)的結構和物理性質已經全部描述在兩篇論文中，即「存在於類風溼關節炎滑液中的磷酯酶A2的克隆和重組」Seilhamer，Jeffrey J.；Pruzanski，Waldemar；Vadas Peter；Plant，Shelley；Miller，Juay A；Kloss，Jean； Johnson，Lorin K.；TheJournal of Biological Chemistry，Vol.264，No.10，4月5日出版，pp.5335-5338，1989；和「人非胰腺分泌磷酯酶A2的結構和性質」Kramer，RuthM.；Hession，Catherine；Johansen，Berit；Hayes，Gretchen；McGray，Paula；Chow，E.Pingchang；Tizard，Richard；Pepinsky，R.Blake；The Journal of BiologicalChemistry，Vol.264，No.10，4月5日出版，pp.5768-5775，1989。上述論文的內容在此引入作為參考。
據信sPLA2是一種在花生四烯酸級聯中的速度限制酶，它水解膜磷脂。因此，開發出能抑制sPLA2介導的脂肪酸(例如花生四烯酸)釋放的化合物，這些化合物可用於一般治療sPLA2過量產生誘導和/或維持的疾病如膿毒性休克、成人呼吸窘迫徵、胰腺炎、創傷、支氣管哮喘、變應性鼻炎、類風溼關節炎、痛風、腎小球性腎炎等。
美國專利2,825,734描述了用3-吲哚乙醛醯胺中間體如1-苯乙基-2-乙基-6-羧基-N-丙基-3-吲哚乙醛醯胺(參見實施例30)製備3-(2-氨基-1-羥基乙基)吲哚類化合物。
美國專利2,890,233描述了幾種3-吲哚乙酸的醯胺衍生物。
美國專利3,196,162；3,242,162；3,242,163和3,242,193(參見第3欄，第55-60行)描述了吲哚基脂肪酸以及它們的有關的酯和醯胺。
美國專利3,271,416描述了用作防曬劑和中間體的吲哚基脂肪酸。這些酸可以是-NH2取代的。
美國專利3,351,630描述了α-取代的3-吲哚基乙酸化合物及其製備方法，包括乙醛醯胺中間體在內。
美國專利3,449,363描述了在吲哚環的3位上具有乙醛醯胺基的三氟甲基吲哚。這些化合物據稱為止痛劑。
美國專利5,132,319描述了一些1-(羥基氨基烷基)吲哚衍生物，它們作為白細胞三烯生物合成抑制劑。
論文「產生WAY-121,520即一種三芳基型消炎痛基磷酯酶A2(PLA2)白細胞三烯生物合成抑制劑的結構-活性關係」，A Kreft等人，藥劑和作用，特別會議會議論文集，第39卷(1993)，pp.C33-C35，ISSN 0065-4299，Birkhauser Verlag出版，Basel Switzerland；(第6屆炎症研究協會國際會議，1992年9月20-24日，White Haven，PA/USA，Guest Editors，D.W.MorganA.K.Welton)描述了通過消炎痛類似物抑制磷酯酶A2，並且描述了具有苄基和酸性的取代基的吲哚化合物。
題為「具有生物活性VI的吲哚嗪衍生物，1-(2-氨基乙基)-3-苄基-7-甲氧基-2-甲基吲哚嗪，鹽酸苄甲甲氧色胺結構類似物」GM Cingolani，F.Claudi，M.MassiF.Venturi，Eur.J.Med.Chem.(1990)25，PP.709-712，Elsevier，Paris出版的論文(短通訊)描述了所選擇的吲哚嗪以及它們的平滑肌的活性。
論文「消炎痛的吲哚嗪類似物」C.Casagrande，A.Invernizzi，R.Ferrini，G.Miragoli，Il Farmaco-Ed.Sc.-Vol.26-fasc.12.pp.1059-1073，描述對所選擇的消炎痛類似物的藥物試驗。
歐洲專利申請0519353(申請號92109968.5)描述具有藥理活性如對睪酮還原酶的抑制活性的吲哚嗪衍生物。
歐洲專利申請0620214(申請號94302646.8)描述具有sPLA2抑制活性的吲哚的醯肼衍生物。
人們希望開發出用於sPLA2誘導的疾病的新化合物和治療方法。
發明概述本發明為具有下式所示的環和取代數目位置的吲哚嗪化合物的新用途
另外，本發明為具有在下列結構式「A」和「B」所示的兩個一般構型的一類新的吲哚嗪化合物
在構型「A」中乙醯胺、乙醯肼或乙醛醯胺部分存在於1位，較大(C7-C30)有機的(例如碳環)基團存在於3位，酸性基團存在於7或8位。
在構型「B」中乙醯胺、乙醯肼或乙醛醯胺部分存在於3位，較大(C7-C30)有機(例如碳環)基團存在於1位，酸性基團存在於5或6位。
這些吲哚嗪-1-官能團和吲哚嗪-3-官能團的本發明化合物能有效地抑制人的sPLA2介導的脂肪酸的釋放。
本發明還涉及藥物組合物，它含有選自通式「A」和「B」表示的新吲哚嗪化合物的吲哚嗪-1-官能團或吲哚嗪-3-官能團的化合物及其混合物。
本發明還涉及預防和治療膿毒性休克、成人呼吸窘迫徵、胰腺炎、創傷、支氣管哮喘、變應性鼻炎、類風溼關節炎、痛風、腎小球性腎炎和有關疾病，該方法包括與治療有效量的選自通式「A」和「B」表示的新吲哚嗪化合物的吲哚嗪-1-官能團或吲哚嗪-3-官能團的化合物及其混合物接觸。
本發明的詳細描述定義本發明的吲哚嗪乙醯胺、乙醯肼(下文稱為「肼」)和乙醛醯胺使用一些定義術語如下除非另有說明，術語「烷基」本身或作為其他取代基的一部分是指直鏈或支鏈一價烴基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、正戊基和正己基。
單獨或與其他術語結合使用的術語「鏈烯基」是指具有指定碳原子數目範圍的直鏈或支鏈一價烴基，典型的基團為乙烯基、丙烯基、丁烯基、異戊烯基和各種丁烯基異構形式。
術語「烴基」是指僅含有碳和氫的有機基團。
術語「碳環基」是指由飽和或不飽和的取代或不取代的5-14元有機環衍生的基團，形成環的原子(除了氫以外)僅為碳原子。
術語「滷代」是指氟、氯、溴或碘。
術語「雜環基」是指由具有5-14個環原子並且含有1-3個選自氮、氧或硫的雜原子的單環或多環的飽和或不飽和的取代或不取代的雜環衍生的基團，典型的雜環基團為吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、苯基咪唑基、三唑基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吲哚基、咔唑基、降哈爾滿基、氮雜吲哚基、苯並呋喃基、二苯並呋喃基、硫茚基、二苯並噻吩基、吲唑基、咪唑並(1.2-A)吡啶基、苯並三唑基、苯鄰甲內醯胺基、1，2-苯並異噁唑基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、嘌呤基、吡啶基、聯吡啶基、苯基吡啶基、苄基吡啶基、嘧啶基、苯基嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基和喹喔啉基。
典型的碳環基為環烷基、環烯基、苯基、萘基、降冰片基、二環庚二烯基、甲苯基、二甲苯基、茚基、均二苯乙烯基、三聯苯基、二苯基乙烯基、苯基環己烯基、苊基、蒽基、聯苯基、聯苄基和由式(bb)表示的有關的聯苄基同系基團，
其中n為1-8。
術語「不幹擾的取代基」是指不阻礙或顯著降低對sPLA2介導的脂肪酸的釋放的抑制。不幹擾的取代基適合於在吲哚嗪環(如下文式IA所示)的5，6，7和/或8位上取代，適合於在雜環基團和碳環基團上的取代基的基團定義如上。不幹擾基團的實例為C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基、C7-C12芳烷基、C7-C12烷芳基、C3-C8環烷基、C3-C8環烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、聯苯基、C1-C6烷氧基、C1-C6鏈烯氧基、C1-C6炔氧基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C12烷氧基烷氧基、C2-C12烷基羰基、C2-C12烷基羰基氨基、C2-C12烷氧基氨基、C2-C12烷氧基氨基羰基、C1-C12烷基氨基、C1-C6烷硫基、C2-C12烷硫基羰基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6滷代烷氧基、C1-C6滷代烷 基磺醯基、C1-C6滷代烷基、C1-C6羥基烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-(CH2)n-O-(C1-C6烷基)、苄氧基、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO2R)、-CHO、氨基、脒基、溴代、氨基甲醯基、羧基、烷氧羰基、-(CH2)n-CO2H，氯代、氰基、氰基胍基、氟代、胍基、醯肼、肼基、醯肼基、羥基、羥基氨基、碘代、硝基、膦醯基、-SO3H、硫縮醛、硫代羰基和C1-C6羰基；其中n為1-8。
術語「酸性基團」是指通過合適的連接原子(下文稱為「酸鍵體」)與吲哚嗪環連接的有機基團，它作為能夠與氫鍵合的質子給予體。酸性基團的實例如下-5-四唑基，
其中n為1-8，R89為金屬或C1-C10烷基，以及R99為氫或C1-C10烷基。
詞「酸鍵體」是指兩價鍵基團，它用符號-(La)-表示，該基團的作用是按下列一般關係使吲哚嗪環與酸性基團連接
詞「酸鍵體長度」是指使吲哚嗪環與酸性基團連接的鍵基團-(La)-的最短鏈中的原子(除氫之外)的數目。在-(La)-中存在碳環時按近似等於碳環的計算直徑計算原子數目。因此，在酸鍵體中的苯或環己烷環在計算-(La)-的長度時按2個原子計算。典型的酸鍵體基團為；
其中，基團(a)、(b)和(c)的酸鍵體長度分別為5，7和2。
術語「胺」包括伯、仲和叔胺。本發明的「A」型構型的吲哚嗪化合物有三類「A」型構型的本發明的吲哚嗪化合物，它們用如下的結構式(IA)、(IIA)和(IIIA)表示用下式(IA)表示的吲哚嗪-1-乙醯胺
其中X為氧或硫，R11各自獨立地為氫、C1-C3烷基或滷代，所有其他的基團如下所定義。
用下式(IIA)表示的吲哚嗪-1-醯肼
其中X為氧或硫，R11各自獨立地為氫、C1-C3烷基或滷代，所有其他的基團如下所定義。
用下式(IIIA)表示的吲哚嗪-1-乙醛醯胺
其中X獨立地為氧或硫，所有其他的基團如下所定義。
對於上述的式(IA)、(IIA)和(IIIA)，剩餘的基團定義如下R13選自基團(a)、(b)和(c)，這裡(a)為C7-C20烷基，C7-C20鏈烯基、C7-C20炔基、碳環基或雜環基，或(b)為用一個或多個獨立地選自不幹擾的取代基所取代的(a)基團之一；或(c)為基團-(L)-R80；其中，-(L)-為1-12個原子的二價鍵基團，R80選自(a)或(b)；R12為氫、滷代、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、C3-C4環烯基、-O-(C1-C2烷基)、-S-(C1-C2烷基)、或具有總計1-3個除氫之外的原子的不幹擾取代基；(也就是說，R12基團可含有氫原子，但剩餘的原子包括總計1-3個非氫原子)；R17和R18獨立地選自氫、不幹擾取代基或基團-(La)-(酸性基團)；其中-(La)-為具有1-10個酸鍵體長度的酸鍵體；其條件是至少R17和R18之一必需是被結合的基團-(La)-(酸性基團)；以及R15和R16各自獨立地選自氫、不幹擾取代基、碳環基、被不幹擾的取代基取代的碳環基、雜環基、以及被不幹擾的取代基取代的雜環基。優選的一小類本發明的「A」型吲哚嗪化合物優選的一小類式(IA)、(IIA)和(IIIA)化合物為其中所有的X為氧的化合物。
另一優選的一小類式(IA)、(IIA)和(IIIA)化合物為其中R12選自滷代、環丙基、甲基、乙基、丙基、-O-甲基和-S-甲基的化合物。
另一優選的一小類式(IA)、(IIA)和(IIIA)化合物為如下定義的化合物，其中對於R13來說，-(L)-選自——C≡C——，——CH＝CH——，——CH2——，——(CH2)2——，——(CH2)s——S——，——(CH2)s——O——，
和其中s為0或1。另一優選的一小類式(IA)、(IIA)和(IIIA)化合物為如下定義的化合物，其中對於R13來說，基團R80為碳環基並且選自環烷基、環烯基、苯基、萘基、降冰片基、二環庚二烯基、甲苯基、二甲苯基、茚基、均二苯乙烯基、三聯苯基、二苯基乙烯基、苯基環己烯基、苊基、蒽基、聯苯基、聯苄基和由式(bb)表示的有關的聯苄基同系基團，
其中n為1-8。特別優選的是R13選自如下基團的化合物
和
其中R10為獨立地選自滷代、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-S-(C1-C10烷基)和C1-C10滷代烷基、q為0-4，t為0-5。
另一優選的一小類式(IA)、(IIA)和(IIIA)化合物為如下定義的化合物，其中R18為具有酸鍵體長度為2或3的酸鍵體的取代基。
另一優選的一小類式(IA)、(IIA)和(IIIA)化合物為如下定義的化合物，其中R18包括酸性基團，酸性基團的酸鍵體具有的酸健體長度為2或3，R18的酸鍵體基團-(La)-選自下列通式表示的基團；
其中Q選自基團-(CH2)-、-O-、-NH-和-S-，以及R84和R85各自獨立地選自氫、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷基芳基、C1-C10芳基烷基、羧基、烷氧羰基和滷代。最優選的是如下定義的化合物，其中R18的酸鍵體基團-(La)-選自下列具體的基團；
其中R為H或C1-C4烷基。
另一優選的一小類式(IA)、(IIA)和(IIIA)化合物為如下定義的化合物，其中R17包括酸性基團，R17的酸性基團的酸鍵體具有的酸健體長度為3-10原子，R18的酸鍵體基團-(La)-選自；
其中r為1-7，s為0或1，Q選自基團-(CH2)-、-O-、-NH-和-S-，以及R84和R85各自獨立地選自氫、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷基芳基、C1-C10芳基烷基、羧基、烷氧羰基和滷代。最優選的是如下定義的化合物，其中R17的酸鍵體基團-(La)-選自下列具體的基團；
其中R為氫或C1-C4烷基，R84和R85各自獨立地選自氫、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷基芳基、C1-C10芳基烷基、羧基、烷氧羰基和滷代。
另一優選的一小類式(IA)、(IIA)和(IIIA)化合物為如下定義的化合物(或其鹽和前藥衍生物)，其中R17和/或R18上的酸性基團選自-5-四唑基，-SO3H，
其中n為1-8，R89為金屬或C1-C10烷基，R99為氫或C1-C10烷基。特別優選的化合物為其中R17和/或R18的酸性基團選自；——CO2H——SO3H——P(O)(OH)2，的化合物或其鹽和前藥(例如酯)衍生物。羧基為最優選的酸性基團，最優選的是R17或R18僅有一個含有酸性基團。
另一優選的一小類式(IA)、(IIA)和(IIIA)化合物為如下定義的化合物，其中R15和R16各自獨立地選自氫和不幹擾取代基，不幹擾取代基選自C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基、C7-C12芳烷基、C7-C12烷芳基、C3-C8環烷基、C3-C8環烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、聯苯基、C1-C6烷氧基、C1-C6鏈烯氧基、C1-C6炔氧基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C12烷氧基烷氧基、C2-C12烷基羰基、C2-C12烷基羰基氨基、C2-C12烷氧基氨基、C2-C12烷氧基氨基羰基、C1-C12烷基氨基、C1-C6烷硫基、C2-C12烷硫基羰基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6滷代烷氧基、C1-C6滷代烷 基磺醯基、C1-C6滷代烷基、C1-C6羥基烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-(CH2)n-O-(C1-C6烷基)、苄氧基、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO2R)、-CHO、氨基、脒基、溴代、氨基甲醯基、羧基、烷氧羰基、-(CH2)n-CO2H，氯代、氰基、氰基胍基、氟代、胍基、醯肼、肼基、醯肼基、羥基、羥基氨基、碘代、硝基、膦醯基、-SO3H、硫縮醛、硫代羰基和C1-C6羰基；其中n為1-8。B)具有通式(IB)的本發明的「B」型吲哚嗪-3-乙醯胺化合物A)用下式(IB)表示的吲哚嗪-1-乙醯胺
其中R3各自獨立地為氫、C1-C3烷基或滷代；X選自氧或硫，所有其他的基團如下所定義。B)用下式(IIB)表示的吲哚嗪-1-醯肼
其中R3各自獨立地為氫、C1-C3烷基或滷代；X選自氧或硫，所有其他的基團如下所定義。C)用下式(IIIB)表示的吲哚嗪-1-乙醛醯胺
其中X獨立地為氧或硫，所有其他的基團如下所定義。
對於上述的式(IB)、(IIB)和(IIIB)，剩餘的基團定義如下R1選自基團(a)、(b)和(c)，這裡(a)為C7-C20烷基，C7-C20鏈烯基、C7-C20炔基、碳環基或雜環基，或(b)為用一個或多個獨立地選自不幹擾的取代基所取代的(a)基團之一；或(c)為基團-(L)-R80；其中，-(L)-為1-12個原子的二價鍵基團，R80選自(a)或(b)；R2為氫、滷代、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、C3-C4環烯基、-O-(C1-C2烷基)、-S-(C1-C2烷基)、或具有總計1-3個除氫之外的原子的不幹擾取代基；(也就是說，R2基團可含有氫原子，但剩餘的原子包括總計1-3個非氫原子)；R5和R6獨立地選自氫、不幹擾取代基或基團-(La)-(酸性基團)；其中-(La)-為具有1-10個酸鍵體長度的酸鍵體；其條件是至少R5和R6之一必需是基團-(La)-(酸性基團)；R7和R8各自獨立地選自氫、不幹擾取代基、碳環基、被不幹擾的取代基取代的碳環基、雜環基、以及被不幹擾的取代基取代的雜環基。優選的一小類本發明的「B」型吲哚嗪化合物優選的一小類式(IB)、(IIB)和(IIIB)化合物為其中所有的X為氧的化合物。
另一優選的一小類式(IB)、(IIB)和(IIIB)化合物為其中R2選自滷代、環丙基、甲基、乙基、丙基、-O-甲基和-S-甲基的化合物。
另一優選的一小類式(IB)、(IIB)和(IIIB)化合物為如下定義的化合物，其中對於R1來說，-(L)-選自——C≡C——，——CH＝CH——，——CH2——，——(CH2)s——，——(CH2)s——S——，——(CH2)s——O——，
其中s為0或1。另一優選的一小類式(IB)、(IIB)和(IIIB)化合物為如下定義的化合物，其中對於R1來說，基團R80為碳環基並且選自環烷基、環烯基、苯基、萘基、降冰片基、二環庚二烯基、甲苯基、二甲苯基、茚基、均二苯乙烯基、三聯苯基、二苯基乙烯基、苯基環己烯基、苊基、蒽基、聯苯基、聯苄基和由式(bb)表示的有關的聯苄基同系基團，
其中n為1-8。特別優選的是R1選自如下基團的化合物
和
其中R10為獨立地選自滷代、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-S-(C1-C10烷基)和C1-C10滷代烷基、q為0-4，t為0-5。
另一優選的一小類式(IB)、(IIB)和(IIIB)化合物為如下定義的化合物，其中R5為具有酸鍵體長度為2或3的酸鍵體的取代基。
另一優選的一小類式(IB)、(IIB)和(IIIB)化合物為如下定義的化合物，其中R5包括酸性基團，酸性基團的酸鍵體具有的酸健體長度為2或3，R5的酸鍵體基團-(La)-選自下列通式表示的基團；
其中Q選自基團-(CH2)-、-O-、-NH-和-S-，以及R84和R85各自獨立地選自氫、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷基芳基、C1-C10芳基烷基、羧基、烷氧羰基和滷代。最優選的是如下定義的化合物，其中R5的酸鍵體基團-(La)-選自下列具體的基團；
其中R為H或C1-C4烷基。另一優選的一小類式(IB)、(IIB)和(IIIB)化合物為如下定義的化合物，其中R6包括酸性基團，R6的酸性基團的酸鍵體具有的酸健體長度為3-10原子，R6的酸鍵體基團-(La)-選自；
其中r為1-7，s為0或1，Q選自基團-(CH2)-、-O-、-NH-和-S-，以及R84和R85各自獨立地選自氫、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷基芳基、C1-C10芳基烷基、羧基、烷氧羰基和滷代。最優選的是如下定義的化合物，其中R6的酸鍵體基團-(La)-選自下列具體的基團；
其中R為氫或C1-C4烷基，R84和R85各自獨立地選自氫、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷基芳基、C1-C10芳基烷基、羧基、烷氧羰基和滷代。
另一優選的一小類式(IB)、(IIB)和(IIIB)化合物為如下定義的化合物(或其鹽和前藥衍生物)，其中R5和/或R6上的酸性基團選自-5-四唑基，-SO3H，
其中n為1-8，R89為金屬或C1-C10烷基，R99為氫或C1-C10烷基。特別優選的化合物為其中R5和/或R6的酸性基團選自；——CO2H——SO3H——P(O)(OH)2，的化合物或其鹽和前藥(例如酯)衍生物。羧基為最優選的酸性基團，最優選的是R5或R6僅有一個含有酸性基團。
另一優選的一小類式(IB)、(IIB)和(IIIB)化合物為如下定義的化合物，其中R7和R8各自獨立地選自氫和不幹擾取代基，不幹擾取代基選自C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基、C7-C12芳烷基、C7-C12烷芳基、C3-C8環烷基、C3-C8環烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、聯苯基、C1-C6烷氧基、C1-C6鏈烯氧基、C1-C6炔氧基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C12烷氧基烷氧基、C2-C12烷基羰基、C2-C12烷基羰基氨基、C2-C12烷氧基氨基、C2-C12烷氧基氨基羰基、C1-C12烷基氨基、C1-C6烷硫基、C2-C12烷硫基羰基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6滷代烷氧基、C1-C6滷代烷基磺醯基、C1-C6滷代烷基、C1-C6羥基烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-(CH2)n-O-(C1-C6烷基)、苄氧基、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO2R)、-CHO、氨基、脒基、溴代、氨基甲醯基、羧基、烷氧羰基、-(CH2)n-CO2H，氯代、氰基、氰基胍基、氟代、胍基、醯肼、肼基、醯肼基、羥基、羥基氨基、碘代、硝基、膦醯基、-SO3H、硫縮醛、硫代羰基和C1-C6羰基；其中n為1-8。
本發明的具體的優選化合物(包括其所有的可藥用鹽、溶劑化物和前藥衍生物)由下面的(AA)、(AB)和(AC)部分中所示的通式表示。(AA)具有乙醯胺官能團的「A」型的吲哚嗪化合物
以及上述化合物的混合物。(AB)具有乙醛醯胺官能團的「A」型的吲哚嗪化合物
以及上述化合物的混合物。(AC)具有乙醛醯胺官能團的「B」型的吲哚嗪化合物吲哚嗪-3-乙醯胺官能團化合物及其可藥用鹽、溶劑化物或前藥衍生物；其中所述化合物選自如下通式所表示的化合物
以及上述化合物的混合物。
上述(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IB)、(IIB)、(IIIB)以及(AA)、(AB)和(AC)部分的具體通式所表示的吲哚嗪-1-官能團和吲哚嗪-3-官能團化合物的鹽為本發明的又一方面。在這種情況下，當本發明的化合物具有酸性或鹼性官能團時，它們可以形成各種鹽，其水溶性和生理適應性優於母體化合物。代表性的可藥用鹽包括但不局限於鹼金屬和鹼土金屬如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、鋁等。由游離酸通過用鹼處理酸溶液或將酸置於離子交換樹脂中可方便地製得鹽。
包括在可藥用鹽的定義之內的還有本發明的相對無毒的無機和有機鹼加成鹽，例如銨、季銨和能與本發明的化合物形成鹽的足夠鹼性的含氮鹼衍生的胺陽離子(參見例如S.M.Berge，等人「Pharmaceutical Salts，」J.Phar.Sci.，66pp.1-19(1977))。另外，本發明化合物的鹼性基團可以與合適的有機或無機酸反應生成鹽如乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、氫溴酸鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氫氯酸鹽、棒酸鹽、檸檬酸鹽、氫氯酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、氫氟酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、穀氨酸鹽、乙醇醯基阿散酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、羥基萘甲酸鹽、氫碘酸鹽、異硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、malseate、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基氫溴酸鹽、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、多聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、三氟甲基磺酸鹽和戊酸鹽。
本發明的一些化合物具有一個或多個手性中心，因此存在旋光形式。同樣，當化合物含有鏈烯基或亞鏈烯基時，有存在化合物的順式和反式異構體的可能性。R-和S-異構體及其混合物包括外消旋混合物以及順式和反式異構體的混合物在本發明的預期範圍內。其他的不對稱碳原子也可存在於取代基如烷基中，所有這些異構體及其混合物包括在本發明的範圍之中。如果需要具體立體異構體，可用本領域公知的方法使用與含有不對稱中心並且容易拆分的起始原料的立體有擇反應或另外用產生立體異構體的混合物的方法接著用公知的方法拆分來製備。
前藥為本發明化合物的衍生物，它具有化學或代謝裂解基團並且通過溶劑分解或在生理條件下成為在體內具有藥物活性的本發明化合物。前藥衍生物形式常常能提供優越的溶解性、組織相容性或延期在哺乳動物生物體中的釋放(參見Bundgard，H，Design of Prodrugs，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985)。前藥包括本領域專業人員公知的酸衍生物，例如，通過使母體酸性化合物與合適的醇反應製備酯，或通過使母體酸性化合物與合適的胺反應製備醯胺。懸掛在本發明的化合物上的酸性基團衍生的簡單的脂肪或芳香的酯為優選的前藥，在某些情況下，希望製備雙酯型前藥如(醯氧基)烷基酯或((烷氧羰基)氧基)烷基酯。
合成方法下列縮寫用於整個合成路線和實施例中Bn 苄基THF四氫呋喃LAH氫化鋁鋰LDA二異丙基氨基鋰DBU1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一烯路線1-第一部分
使用二異丙基氨基鋰在THF中生成2-甲基-5-甲氧基吡啶的陰離子並且與苄腈反應製得2。通過1-溴-2-丁酮烷基化2的氮，接著鹼催化環化生成3，通過LAH還原為4。接著用草醯氯和氨處理得到8。另一方法，用乙基草醯氯醯化4得到5，接著用氫氧化鋰轉化為6，接著用氯甲酸乙酯和氫氧化銨處理得到8，用BBr3使8脫甲基化得到9，用鹼和4-溴丁酸乙酯進行O-烷基化生成10，通過含水鹼水解10得到11。
路線2-第一部分
17 R1R2R318 R1R2R3R4aOEt Et Bn aOEtEt Bn o-Ph-PhbNH2Et Bn bNH2Et Bn o-Ph-PhcNH2Et CH2COEt cNH2Et Bn m-Cl-PhdNH2cyclo-Pr Bn dNH2Et CH2COEt m-Cl-PheNH2cyclo-Pr Bn o-Ph-PhfNH2Et Bn PhgNH2Et Bn 1-Naphthyl在Pd/C存在下用氫氣還原化合物12(N.Desidiri，A.Galli，I.Sestili，和M.L.Stein，Arch.Pharm.(Weinheim)325，29，(1992))得到14，然後使用氫氧化銨進行氨解得到15。使用苄基氯和鹼使15進行O-烷基化得到16，使用1-溴-2-酮使13或16的氮原子進行烷基化，接著進行鹼催化環化得到吲哚嗪17，通過芳醯基滷進行醯基化生成18。
路線2-第二部分
19 R1R2R3R4aCH2OH Et Bno-Ph-PhbCONH2Et Bno-Ph-PhcCONH2Et CH2CH(OH)Et m-Cl-PhdCONH2Et Bnm-Cl-PheCONH2cyclo-Pr Bno-Ph-PhfCONH2Et BnPhgCONH2Et Bn1-Naphthyl20-22R2R3R4v Et EtPhw Et Me1-Naphthylx Et Bno-Ph-Phy Et Bnm-Cl-Phz cyclo-Pr Meo-Ph-Ph用叔丁基胺-氫硼化物和氯化鋁還原18得到19，然後在Pd/C存在下通過氫氣還原得到20。通過溴乙酸苄基酯和鹼使20進行O-烷基化生成21，在Pd/C存在下使用氫氣進行脫苄基化將21轉化為酸22。
路線3-第一部分
26-28 R1R2aEtPhbEto-Ph-PhcEtm-Cl-PhdEtm-CF3-PheEt1-Naphthylfcyclo-Pr o-Ph-Ph
使用氫化鈉和苄基氯使化合物23(N.Desideri F.Manna，M.L.Stein，G.Bile，W.Filippeelli，和E.Marmo，Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.18，295，(1983))進行O-烷基化得到24，用1-溴-2-丁酮或氯甲基環丙基酮使24進行N-烷基化，接著進行鹼催化環化得到25，通過芳醯基滷進行醯基化生成26。水解26的酯官能團，接著酸解生成酸，然後熱脫羧基化得到27，用LAH還原27的酮官能團得到吲哚嗪28。
路線3-第二部分
在鹼存在下，加熱3-溴-4-苯基丁-2-酮或3-溴-4-環己基丁-2-酮和吡啶-2-乙酸乙酯或取代的衍生物的混合物得到吲哚嗪31。在高溫下用鹼的DMSO水溶液處理，接著酸化得到32，然後熱脫羧基化得到33。
路線4-第一部分
35-40 R1R2R3R4aH HEt PhbH Me Et PhcMe Me Et PhdH HEt o-Ph-PheH Me Et o-Ph-PhtMe Me Et o-Ph-PhgH HMe PhhH HEt m-Cl-PhiH HEt m-CF3-PhjH HEt 1-NaphthylkH Hcyclo-Pr o-Ph-PhlH HMe cyclo-Hex用草醯氯和氫氧化銨依次處理28或33生成35，在Pd/C存在下使用氫氣進行脫苄基化得到36，使用氫化鈉和溴乙酸酯使吲哚嗪36進行O-烷基化生成37，38或39，通過用鹼水溶液水解接著進行酸化將它們轉化為吲哚嗪40。
路線4-第二部分
36h的O-烷基化製得腈41，通過與三烷基疊氮化錫反應轉化為42。
路線5
47-52 R3＝
將羥基吡啶進行O-烷基化得到44，與2-滷代酮加熱得到45，用鹼處理45進行環化得到46，與醯氯加熱得到醯基吲哚嗪47，用氫化鋁還原得到相應的烷基吲哚嗪48，用草醯氯和氨依次處理得到49，裂解49的醚官能團得到50，通過O-烷基化50生成氧乙酸酯衍生物51，然後水解得到氧乙酸52。
路線6-第一部分
54，55 R1R2a Meo-biphenylb Eto-biphenylc iPro o-biphenyld cyclo-Pro cyclohexyle tBu o-biphenylfcyclopenty o-biphenyll
56-58 R1R2R1R2aMe o-biphenylfcyciopentyl o-biphenylbEt o-biphenylgEt m-biphenylciPr o-biphenylhEt cinnamyldcycloPro o-biphenyliEt phenethyletBu o-biphenylicyclopropyl 1-naphthylkcyclopropyl cyclohexyl
59a-k R＝a-ONa b-OCH(Me)OCOOMec-OCH(Me)OCOOiPr d-OCH2OCOtBu
將吡啶43進行O-烷基化製得53，然後將53與2-滷代酮一起加熱得到中間體N-烷基化吡啶鎓化合物，用鹼處理環化得到54，將54與醯氯一起加熱得到醯基吲哚嗪55，通過硼氫化鈉-氯化鋁還原得到烷基吲哚嗪56。另一方法，使用烷基滷進行54的C-烷基化製得56，用草醯氯然後用氨依次處理得到56得到57，然後水解得到氧乙酸58。將化合物58b轉化為其鈉鹽59a，再通過與合適的烷基滷反應，從而得到59b-k。
路線6-第二部分
59l-p R＝
將化合物36b進行O-烷基化得到591-p。
路線7
62-67 R1R2aEtPhbcyclo Pro o-Ph-PhcEto-Ph-PhdEtcyclonexyl
用2-滷酮將吡啶60進行N-烷基化製得中間體吡啶化合物，用鹼環化得到61，將61與醯基氯反應製得62，然後用叔丁基胺-甲硼烷和氯化鋁還原得到63，用草醯氯然後用氨依次處理得到63得到64，然後用BBr3進行O-脫甲基化得到65，將65的鈉鹽與4-溴丁酸酯反應得到66，然後水解得到酸67。
路線8
用γ-溴羧酸酯將化合物36d和65c進行O-烷基化得到68，將其水解得到酸69，化合物36d和65c用丙醇酸內酯和鹼處理製得70。
路線9
用叔丁基胺-甲硼烷和氯化鋁還原化合物66得到71。
路線10
吡啶44b與溴乙酸乙酯反應得到72，然後用CS2和鹼處理，然後用丙烯酸乙酯處理生成73，73與鹼和溴乙酸乙酯反應得到區域異構體74a+b，6-和8-苄氧基的混合物。鹼處理74a+b消除丙烯酸乙酯生成75，將其從6-苄氧基衍生物分離出來並且鹼性S-烷基化得到76，水解76生成77，進行熱脫羧基化得到78，將化合物78進行C-烷基化生成79，用草醯氯然後用氨依次處理生成80，醚裂解80得到81，用溴乙酸甲酯烷基化其鈉鹽生成82，然後水解得到酸83。
路線11-第一部分
將氨基甲基吡啶84轉化為其N-CBZ衍生物85，用溴乙酸甲酯烷基化其陰離子製得86，在鹼存在下使86與甲基α-溴烷基酮反應得到87，用草醯氯然後用氨依次處理生成87得到88，通過氫解N-CBZ官能團將其轉化為89，水解89得到酸90。
路線11-第二部分
用叔丁基胺-甲硼烷和氯化鋁還原化合物88得到91，然後水解得到酸92。
路線12
用溴乙酸甲酯將吡啶24進行N-烷基化，用鹼環化，用硫酸二甲酯進行o-甲基化得到94，水解94的酯官能團，接著進行熱脫羧基化得到2-甲氧基-8-苄氧基吲哚嗪，在3位上進行C-烷基化，然後依次與草醯氯和氨反應製得95，氫解8-苄氧基接著O-烷基化得到96，然後水解得到97。
實施例在下列實施例中的有關數字是指在上面的路線中所示的化合物。
實施例1步驟A5-甲氧基-2-苯甲醯甲基吡啶2的製備在-60--70℃氮氣氛下將正丁基鋰的己烷溶液(1.6M，11.4ml，18.2mmol)滴加入二異丙胺(1.81g，17.9mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液中，將混合物攪拌10分鐘，滴加入5-甲氧基-2-甲基吡啶(1，L.Marion和W.F.Cockburn，J.Am.Chem.Soc.，71，3402(1949))(2.20g，17.9mmol)的四氫呋喃(4ml)溶液。將混合物攪拌10分鐘，在-70℃下滴加入苄腈(1.84g，17.9mmol)的四氫呋喃(8ml)溶液，混合物在-78℃下攪拌1小時，在室溫下攪拌2小時，並且倒入冰冷卻的氯化銨水溶液中，分離出有機相，用乙醚萃取水相，合併的有機相用稀鹽酸萃取，萃取液用乙醚洗滌，用10％氫氧化鈉水溶液鹼化，用乙醚萃取，萃取液用水洗滌，用Na2SO4乾燥。在減壓下除去溶劑，殘餘物用矽膠色譜純化，用己烷∶AcOEt(3∶2)洗脫，用苯∶己烷結晶得到2.32g(57.0％產率)標題化合物。
NMR表明為酮和烯醇互變異構體的混合物。
IRνmax(液體石蠟)1685，1630cm-1。1H NMR(CDCl3)δ3.84-3.88(3H，m)，4.45(2H，m)，7.0-7.3(3H，m)，7.82(1H，m)，8.07(2H，m)，8.27(1H，m).分析C14H13NO2計算值C，73.99；H，5.77；N，6.16實測值C，74.08；H，5.85；N，6.20。步驟B1-苯甲醯基-2-乙基-6-甲氧基吲哚嗪3的製備將吡啶衍生物(2，2.146g，9.44mmol)1-溴-2-丁酮(2.14g，14.2mmol)和碳酸氫鈉(1.60g，19mmol)在丙酮(50ml)中的混合物加熱回流20小時，過濾除去不溶物質，在減壓下濃縮濾液，殘餘物用苯己烷重結晶得到2.39g(90.7％產率)標題化合物，mp，138-139℃。IRνmax(液體石蠟)1600，1592，1505cm-1。1H NMR(CDCl3)δ1.19(3H，t，J＝7.5Hz)，2.72(2H，q，J＝7.4Hz)，3.80(3H，s)，6.69(1H，dd，J＝2.0，9.8Hz)，7.10(1H，s)，7.26(1H，d，J＝9.6Hz)，7.35-7.55(4H，m)，7.67(2H，m).分析C14H14NO2計算值C，77.40；H，6.13；N，5.01.
實測值C，77.53；H，6.27；N，5.06.步驟C1-苄基-2-乙基-6-甲氧基吲哚嗪4的製備在冰冷卻氮氣氛下將苯甲醯基衍生物(3，1.37g，4.90mmol)少批量地加入到氫化鋁鋰(1.03g，27.1mmol)在乙醚(100ml)中的漿狀液中，然後將混合物加熱回流4.5小時，冷卻後，將混合物倒入冰冷卻的5％氫氧化鈉水溶液中，用乙醚萃取，萃取液用水洗滌，用Na2SO4乾燥。減壓下除去溶劑得到1.23g(94.5％產率)。由於不穩定，油狀殘餘物無需進一步純化則可用於下一步製備。IRνmax(薄膜)1642，1550，1218cm-1。1H NMR(CDCl3)δ1.18(3H，t，J＝7.6Hz)，2.57(2H，q，J＝7.5Hz)，3.75(3H，s)，4.06(2H，s)，6.38(1H，dd，J＝9.6，2.2Hz)，7.0-7.3(7H，m)，7.39(1H，d，J＝2.2Hz).步驟D(1-苄基-2-乙基-6-甲氧基吲哚嗪-3-基)乙醛酸乙酯5的製備在冰冷卻氮氣氛下將乙基草醯基氯(0.67g，4.91mmol)的苯(10ml)溶液滴加入吲哚嗪化合物(4，1.23g，4.64mmol)的苯(20ml)溶液，將溶液在室溫下攪拌2小時，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，然後用水洗滌，用Na2SO4乾燥。在減壓下除去溶劑，殘餘物用氧化鋁(II級)色譜純化，用己烷∶AcOEt(10∶1)洗脫，得到1.66g(98.5％產率)標題化合物。IRνmax(薄膜)1732，1582，1530，1224cm-1。1H NMR(CDCl3)δ1.12(3H，t，J＝7.6Hz)，1.42(3H，t，J＝7.3Hz)，2.71(2H，q，J＝7.5Hz)，3.87(3H，s)，4.07(2H，s)，4.42(2H，q，J＝7.1Hz)，7.00(1H，dd，J＝1.8，9.4Hz)，7.05-7.3(6H，m)，9.77(1H，d，J＝1.8Hz).步驟E(1-苄基-2-乙基-6-甲氧基吲哚嗪-3-基)乙醛酸鋰6和羧酸7的製備將LiOH1H2O(1.0g)的水(10ml)溶液加入到酯(1.46g)的甲醇(10ml)溶液中，混合物在室溫下攪拌4小時，過濾收集固體，用少量水和乙醚洗滌，乾燥得到鹽(670mg)，mp＞300℃。IRνmax(液體石蠟)1608，1579，1530，1372cm-1。用稀鹽酸將濾液酸化至pH4，用乙醚乾燥，萃取液用水洗滌，用Na2SO4乾燥，減壓下除去溶劑，得到標題的羧酸，在室溫下放置不穩定。
1H NMR(CDCl3)δ1.16(3H，t，J＝7.5Hz)，2.89(2H，q，J＝7.4Hz)，3.86(3H，s)，4.07(2H，s)，7.0-7.3(7H，m)，9.72(1H，d，J＝1.6Hz).步驟F(1-苄基-2-乙基-6-甲氧基吲哚嗪-3-基)乙醛醯胺8的製備1)在冰冷卻下將氯碳酸乙酯(220mg，2.03mmol)的丙酮(3ml)溶液滴加到上述鹽(7，569mg，1.66mmol)水(2ml)和丙酮(5ml)的混合物中，混合物在0℃下攪拌30分鐘，並且倒入28％氫氧化銨中，混合物在室溫下攪拌2小時，用二氯甲烷萃取，萃取液用水洗滌，用Na2SO4乾燥。在減壓下除去溶劑後，殘餘物用矽膠色譜純化，用己烷∶AcOEt(1∶1)洗脫，得到標題化合物，mp159-160℃。
IRνmax(液體石蠟)3342，3166，1664，1571cm-1。
2)在冰冷卻下將吲哚嗪化合物(4，1.288g，4.85mmol)的四氫呋喃(25ml)溶液滴加到草醯氯(3.18g，25mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液中，混合物在0℃下攪拌1小時，在冰冷卻下滴加到28％氫氧化銨(50ml)中，混合物在室溫下攪拌1小時，加入水，混合物用二氯甲烷萃取，萃取液用水洗滌，用Na2SO4乾燥。在減壓下除去溶劑後，殘餘物用乙酸乙酯∶苯結晶得到1.27g(73.6％產率)標題化合物。步驟G(1-苄基-2-乙基-6-羥基吲哚嗪-3-基)乙醛醯胺9的製備在-20℃下將三溴化硼(976mg，3.89mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液加入到甲氧基化合物(8，437mg，1.30mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中，混合物在室溫下攪拌24小時，然後倒入冰水中，加入少量甲醇，分離有機相，並且用水洗滌，在減壓下除去溶劑後，殘餘物用二氯甲烷結晶，mp，219-220℃(分解)。
IRνmax(液體石蠟)3388，3261，3193，1530cm-1。步驟H(1-苄基-6-(3-乙酯基丙氧基)-3-乙基吲哚嗪-3-基)乙醛醯胺10的製備在冰冷卻氮氣氛下將60％氫化鈉(52mg，1.32mmol)加入到醇(9，213mg，0.661mmol)和4-溴-2-丁酸乙酯(283mg，1.45mmol)的二甲基甲醯胺(5ml)溶液中，混合物在室溫下攪拌8.5小時，然後倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，用Na2SO4乾燥。在減壓下除去溶劑後，殘餘物用矽膠色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶2)洗脫，用苯重結晶得到162mg(56.2％產率)的標題化合物，mp143-144℃。步驟I(1-苄基-6-(3-羧基丙氧基)-2-乙基吲哚嗪-3-基)乙醛醯胺11的製備將上述酯(10，125mg，0.286mmol)的甲醇(1.2ml)和10％氫氧化鋰(1.2ml)的混合物在室溫下攪拌3小時，用稀鹽酸酸化，用二氯甲烷萃取，萃取液用水洗滌，用Na2SO4乾燥。在減壓下除去溶劑後，殘餘物用矽膠色譜純化，用氯仿∶甲醇(10∶1)洗脫，用乙酸乙酯重結晶得到58.4mg(49.9％產率)的標題化合物，mp176-178℃。
實施例2步驟A3-(3-苄氧基-2-吡啶基)丙酸乙酯13的製備將(E)-3-(3-苄氧基-2-吡啶基)丙酸乙酯(12，N.Desideri，A.Galli，I.Sestili，和M.L.Stein，Arch.Pharm.(Weinheim)325，29(1992))(12.2g，43.0mmol)和10％鈀-炭(0.5g)的乙酸乙酯(250ml)混合物在氫氣氛下攪拌直至沒有剩下多餘的起始原料，過濾催化劑，在減壓下濃縮濾液，殘餘物用矽膠色譜純化，用己烷∶AcOEt(2∶1)和(1∶2)洗脫，較大的Rf值的組分(6.0g(48.8％產率))為標題化合物。步驟B3-(3-羥基-2-吡啶基)丙醯胺15的製備將上述酯(14，7.47g)的28％氫氧化銨(50ml)溶液在室溫下放置過夜，在減壓下蒸餾除去揮發物，殘餘物用乙酸乙酯結晶得到6.49g(94.7％產率)的標題化合物，mp130-134℃。步驟C3-(3-苄氧基-2-吡啶基)丙醯胺16的製備將羥基化合物(15，4.85g，29.2mmol)，苄基氯(4.06g，32.1mmol)和碳酸鉀(8.07g，58.4mmol)在甲基乙基酮(100ml)中的混合物加熱回流9小時，過濾除去不溶物，在減壓下濃縮濾液，將殘餘物溶於二氯甲烷，溶液用水洗滌，用Na2SO4乾燥。除去溶劑後，殘餘物用苯結晶得到5.10g(68.2％產率)的標題化合物，mp126-127℃。步驟D-12-(8-苄氧基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙酸乙酯17a的製備將上述酯(13，1.0g，3.51mmol)、1-溴-2-丁酮(0.79g，5.23mmol)和碳酸氫鈉(0.70g，8.23mmol)在甲基乙基酮(10ml)中的混合物加熱回流20小時，濾出固體，在減壓下除去濾液的溶劑後，殘餘物用矽膠色譜純化，用己烷∶AcOEt(5∶1)洗脫，得到283mg(23.9％產率)油狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.15(3H，t，J＝7.2Hz)，1.25(3H，t，J＝7.5Hz)，2.61(2H，q，J＝7.6Hz)，3.97(2H，s)，4.04(2H，q，J＝7.2Hz)，5.11(2H，s)，5.93(1H，d，J＝7.4Hz)，6.23(1h，t，J＝7.0Hz)，7.08(1H，s)，7.3-7.5(6H，m)。步驟D-22-(8-苄氧基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醯胺17b和2-(2-乙基-8-(2-氧代丁氧基)吲哚嗪-1-基)乙醯胺17c的製備將吡啶衍生物(16，4.00g，15.6mmol)、1-溴-2-丁酮(3.53g，23.4mmol)和碳酸氫鈉(6.55g，78mmol)在甲基乙基酮(30ml)中的混合物加熱回流60小時，濾出固體，在減壓下蒸餾除去揮發物，殘餘物用矽膠色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶2)洗脫，然後用乙酸乙酯洗脫，得到2.32g(48.2％產率)標題化合物17b，mp117-119℃。
用AcOEt∶己烷結晶第二組份得到0.208g(4.6％產率)標題化合物17c，mp156-157℃。步驟D-32-(8-苄氧基-2-環丙基吲哚嗪-1-基)乙醯胺17d的製備按上述方法處理氯乙醯基環丙烷並且用苯∶己烷結晶(30.8％產率)，mp，128-131℃。步驟E製備3-(取代的苯甲醯基)吲哚嗪18的一般方法將吲哚嗪衍生物(17，1eq)和取代的苯甲醯氯(1.5eq)的苯溶液加熱回流4小時，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，並且用Na2SO4乾燥。在減壓下除去溶劑後，殘餘物通過重結晶或柱色譜純化。其他製備2-(8-苄氧基-2-乙基-3-(鄰苯基苯甲醯基)吲哚嗪-1-基)乙酸乙酯18a通過矽膠柱色譜純化，用己烷∶AcOEt(5∶1)洗脫，得到上述化合物73.2％產率，非晶狀固體。2-(8-苄氧基-2-乙基-3-(鄰苯基苯甲醯基)吲哚嗪-1-基)乙醯胺18b通過矽膠柱色譜純化，用己烷∶AcOEt(1∶2)洗脫，得到上述化合物71.3％產率，非晶狀固體。2-(8-苄氧基-3-(間氯苯甲醯基)-2-乙基-吲哚嗪-1-基)乙醯胺18c Mp，239-240℃(分解)(苯)，96.2％產率。2-(3-(間氯苯甲醯基)-2-乙基-8-(2-氧代丁氧基)-吲哚嗪-1-基)乙醯胺18d Mp，191-192℃(乙酸乙酯-苯)，68.4％產率。2-(8-苄氧基-2-環丙基-3-(鄰苯基苯甲醯基)-吲哚嗪-1-基)乙醯胺18e通過矽膠柱色譜純化，用己烷∶AcOEt(1∶2)洗脫，得到上述化合物56.6％產率，非晶狀固體。步驟F製備3-(取代的苄基)吲哚嗪19的一般方法在冰冷卻下，將叔丁基胺-氫硼化物(6eq)分少批量加入到粉末狀三氯化鋁(3eq)與二氯甲烷的化合物中，攪拌10分鐘，混合物變為澄清，酮(18，1eq)的二氯甲烷溶液逐滴加入該溶液。這種紅橙色溶液攪拌5小時，逐滴加入稀鹽酸。分離有機相，依次用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，以Na2SO4乾燥，在減壓下蒸餾除去溶劑，殘餘物用色譜或重結晶純化。其他製備2-(8-苄氧基-2-乙基-3-(鄰苯基苯甲醯基)吲哚嗪-3-基)乙醇19a通過矽膠柱色譜純化，用己烷∶AcOEt(1∶1)洗脫，得到上述化合物，粘性油，產率45.1％1H NMR(CDCl3)δ1.09(3H，t，J＝7.6Hz)，2.61(2H，q，J＝7.5Hz)，3.16(2H，t，J＝6.9Hz)，3.73(2H，q，J＝6.3Hz)，4.10(2H，s)，5.11(2H，s)，5.94(1H，d，J＝7.5Hz)，6.16(1H，t，J＝7.2Hz)，6.66(1H，d，J＝7.8Hz)，6.91(1H，d，J＝7.2Hz)，7.1-7.6(13H，m).2-(8-苄氧基-2-乙基-3-(鄰苯基苄基)-吲哚嗪-1-基)乙醯胺19bMp，134-136℃(苯-己烷)，產率59.7％。2-(3-(間氯苄基)-2-乙基-8-(2-羥基丁氧基)-吲哚嗪-1-基)乙醯胺19cMp，131℃(苯-己烷)，73.0％產率。2-(8-苄氧基-3-(間氯苄基)-2-乙基-吲哚嗪-1-基)乙醯胺19dMp，167-168℃(苯-己烷)，69.7％產率。2-(8-苄氧基-2-環丙基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醯胺19eMp，208-210℃(苯)，37.9％產率。2-(3-苄基-8-苄氧基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醯胺19fMp，174-176℃(醚-己烷)，77.3％產率。2-(3-萘基-8-苄氧基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醯胺19gMp，166-169℃(分解)(醚-己烷)，43.5％產率。步驟G製備8-羥基吲哚嗪化合物20的一般方法在氫氣氣氛中將8-苄氧基吲哚嗪的衍生物(19)和10％鈀-炭在乙酸乙酯中的混和物攪拌9小時至3天。其他製備2-(3-苄基-8-羥基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醯胺20vMp，138-141℃(醚-己烷)，45％產率。2-(3-萘基-8-羥基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醯胺20wMp，138-142℃(醚-己烷-乙酸乙酯)，32％產率。2-(2-乙基-8-羥基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醯胺20x59.6％產率。2-(3-(間氯苄基)-2-乙基-8-羥基吲哚嗪-1-基)乙醯胺20y58.3％產率。2-(2-環丙基-8-羥基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醯胺20z55.8％產率。步驟H製備吲哚嗪-8-氧基乙酸酯化合物21的一般方法將60％氫化鈉(1.5eq)分少批量加入到8-羥基吲哚嗪化合物(20，1.0eq)和溴乙酸苄基、乙基或甲基酯(3.0eq)在二甲基甲醯胺中的混合物，混合物在室溫下攪拌4-10小時，加入稀鹽酸，混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，用Na2SO4乾燥。在減壓下除去溶劑後，殘餘物通過色譜法純化。其他製備(3-苄基-1-氨基甲醯基甲基-2-乙基吲哚嗪-8-基氧基)乙酸甲酯21vMp，159-163℃(乙醚-己烷)，42.2％產率。IRνmax(液體石蠟)3402，3166，1731，1678，1649cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.17(3H，t，J＝7.6Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，3.83(3H，s)，3.99(2H，s)，4.23(2H，s)，4.72(2H，s)，5.35(1H，br.s)，5.82(1H，d，J＝7.0Hz)，6.20(1H，t，J＝7.0Hz)，6.44(1H，br.s)，7.00-7.29(6H，m).分析C22H24N2O40.2H2O計算值C，68.80；H，6.40；N，7.29.
實測值C，68.67；H，6.40；N，7.18.(3-萘基-1-氨基甲醯基甲基-2-乙基吲哚嗪-8-基氧基)乙酸甲酯21w泡沫狀物38％產率。IRνmax(CHCl3)3498，3384，1754，1671，1596cm-1。2-(8-(苄氧羰基甲氧基)-2-乙基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醯胺21x，45.4％產率。2-(8-(苄氧羰基甲氧基)-3-(間氯苄基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醯胺21y，Mp，157-158℃(苯)，38.8％產率。2-(8-(甲酯基甲氧基)-2-環丙基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醯胺21z，43.8％產率。步驟I吲哚嗪-8-氧基乙酸化合物22的製備將苄基酯(21)和10％鈀-炭在乙酸乙酯中的混合物在氫氣氛下攪拌3小時，過濾出催化劑，用乙酸乙酯充分洗滌，在減壓下除去濾液的溶劑，殘餘物用乙酸乙酯結晶。其他製備2-(3-苄基-8-(羧基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醯胺22vMp，213-218℃(分解)(乙醚-己烷)，79％產率。
IRνmax(液體石蠟)3418，1735，1718，1638，1618cm-1。1HNMR(CDCl3+CD3OD＝7∶1)δ1.16(3H，t，J＝7.7Hz)，2.77(2H，q，J＝7.7Hz)，3.99(2H，s)，4.24(2H，s)，4.69(2H，s)，5.89(1H，d，J＝7.0Hz)，6.23(1H，t，J＝7.0Hz)，7.01-7.25(6H，m).分析C21H22N2O40.2H2O計算值C，68.17；H，6.10；N，7.57.
實測值C，67.99；H，6.07；N，7.65.2-(8-(羧基甲氧基)-2-乙基-3-(1-萘基)吲哚嗪-1-基)乙醯胺22wMp，129-133℃(己烷-AcOEt)，65％產率。製備2-(8-(羧基甲氧基)-2-乙基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醯胺22x Mp，164-165℃(AcOEt)，61.1％產率。2-(8-(羧基甲氧基)-(間氯苄基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醯胺22y Mp，216-219℃(分解)(AcOEt)，57.5％產率。2-(8-(羧基甲氧基)-2-環丙基-3-(間苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醯胺22z 65.5％產率。1H NMR(CDCl3)δ0.51(2H，m)，0.89(2H，m)，1.76(1H，m)，4.06(2H，s)，4.22(2H，s)，4.63(2H，s)，5.82(1H，d，J＝7.5Hz)，6.16(1H，t，J＝7.2Hz)，6.56(1H，d，J＝7.5Hz)，6.88(1H，d，J＝7.2Hz)，7.11(1H，dt，J＝7.5，1.5Hz)，7.26(2H，m)，7.3-7.5(5H，m).
實施例3步驟A3-羥基-2-吡啶乙酸乙酯24的製備在0℃下將60％氫化鈉(2.69g，66.2mmol)分少批量加入到3-羥基-2-吡啶乙酸乙酯(23，12.0g，66.2mmol)(N.Desideri，F.Manna，M.L.Stein，G.Bile，W.Filippeelli，和E.Marmo.Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.，18，295(1983))的二甲基甲醯胺(220ml)溶液中。混合物在0℃下攪拌50分鐘，向混合物中滴加入苄基氯(8.4ml，72.8mmol)，然後攪拌過夜，加入乙酸乙酯，混合物用5％碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，用Na2SO4乾燥，在減壓下除去溶劑後，殘餘物用矽膠色譜純化，用AcOEt∶甲苯(1∶19至1∶1)洗脫，得到16.17g(90.0％產率)油狀標題化合物。
IRνmax(薄膜)1736，1446，1728cm-1。1H NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，3.93(2H，s)，4.14(2H，q，J＝7.2Hz)，5.10(2H，s)，7.13-7.22(2H，m)，7.32-7.43(5H，m)，8.16(1H，dd，J＝4.0，3.0Hz).分析C16H17NO3計算值C，70.83；H，6.32；N，5.16.
實測值C，70.65；H，6.37；N，5.20.步驟B(8-苄氧基-2-乙基吲哚嗪-1-基)羧酸乙酯25a的製備將吡啶衍生物(24，15.15g，55.8mmol)、碳酸氫鈉(23.45g，279mmol)和1-溴-2-丁酮(11.4ml，113mmol)在甲基乙基酮(250ml)中的混合物加熱回流24小時，用水洗滌，用Na2SO4乾燥。在減壓下除去溶劑後，殘餘物用矽膠色譜純化，用AcOEt∶己烷(1∶19至1∶9)洗脫，得到16.66g(92.0％產率)油狀標題化合物。
IRνmax(薄膜)1690，1227，1092cm-1。1H NMR(CDCl3)δ1.15(3H，t，J＝7.2Hz)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz)，2.82(2H，q，J＝7.5Hz)，4.11(2H，q，J＝7.2Hz)，5.16(2H，s)，6.22(1H，d，J＝7.6Hz)，6.44(1H，t，J＝7.1Hz)，7.07(1H，s)，7.27-7.57(6H，m).分析C20H21NO30.1H2O計算值C，73.87；H，6.57；N，4.31.
實測值C，73.75；H，6.66；N，4.30.製備(8-苄氧基-2-環丙基吲哚嗪-1-基)羧酸乙酯25b，78％產率。步驟C製備(8-苄氧基-2-乙基-3-(取代的苯甲醯基)吲哚嗪-1-基)羧酸乙酯26的一般方法將吲哚嗪(25，1eq)、取代的苯甲醯氯(2.0eq)和三乙胺(5.0eq)的混合物在90℃(浴溫)下加熱2-8小時，加入乙酸乙酯，混合物用稀鹽酸和水洗滌，用Na2SO4乾燥。在減壓下除去溶劑後，殘餘物用矽膠色譜純化，用AcOEt∶己烷(1∶2)洗脫並且重結晶。其他製備(3-苯甲醯基-8-苄氧基-2-乙基吲哚嗪-1-基)羧酸乙酯26aMp，124-125℃(AcOEt-己烷)，79％產率。(8-苄氧基-2-乙基-3-(鄰苯基苯甲醯基)吲哚嗪-1-基)羧酸乙酯26bMp，110-112℃(乙醚-己烷)，46.0％產率。(8-苄氧基-3-(間氯苯甲醯基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)羧酸乙酯26cMp，115.0-116.5℃(乙醚-己烷)，92％產率。(8-苄氧基-2-乙基-3-(間三氟甲基苯甲醯基)吲哚嗪-1-基)羧酸乙酯26dMp，129.0-129.5℃(乙醚-己烷)，82％產率。(8-苄氧基-2-乙基-3-(1-萘甲醯基)吲哚嗪-1-基)羧酸乙酯26eMp，169-170℃(苯-己烷)，59.3％產率。(8-苄氧基-2-環丙基-3-(鄰苯基苯甲醯基)吲哚嗪-1-基)羧酸乙酯26fMp，143-145℃(AcOEt-己烷)，52％產率。步驟D製備(8-苄氧基-2-乙基-3-(取代的苯甲醯基)吲哚嗪-1-基)羧酸和8-苄氧基-2-乙基-3-(取代的苯甲醯基)吲哚嗪27的一般方法向上述酯(26，1.0mmol)的二甲亞碸(10ml)溶液中加入50％氫氧化鉀水溶液(3ml)，混合物在140℃下加熱2-24小時，冷卻後，混合物用稀鹽酸酸化，並且用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，用Na2SO4乾燥。在減壓下除去溶劑後，殘餘物通過重結晶純化，得到羧酸，將該酸的甲苯溶液加熱回流1小時，在減壓下蒸餾除去溶劑，殘餘物通過重結晶純化得到27。其他製備3-苯甲醯基-8-苄氧基-2-乙基吲哚嗪27aMp，92-93℃(乙酸乙酯-己烷)。IRνmax(Kbr)2965，1593，1571，1552，1326，1275，1045cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.05(3H，t，J＝7.4Hz)，2.42(2H，q，J＝7.4Hz)，5.21(2H，s)，6.47(1H，d，J＝7.4Hz)，6.62-6.71(2H，m)，7.25-7.52(8H，m)，7.61-7.65(2H，m)，9.23(1H，d，J＝7.2Hz).[EIMS]m/z 355[M+].分析C24H21NO20.1H2O計算值C，80.69；H，5.98；N，3.92.
實測值C，80.67；H，5.98；N，3.92.8-苄氧基-2-乙基-3-(鄰苯基苯甲醯基)吲哚嗪27b定量產率。IRνmax(液體石蠟)1735，1597，742cm-1。8-苄氧基-3-(間氯苯甲醯基)-2-乙基吲哚嗪27cMp，95.5-96.5℃(乙醚-己烷)，87％產率。8-苄氧基-2-乙基-3-(間三氟甲基苯甲醯基)吲哚嗪27dMp，97-98℃(乙醚-己烷)，84％產率。8-苄氧基-2-乙基-3-(1-萘甲醯基)吲哚嗪27e66.1％產率。8-苄氧基-2-環丙基-3-(鄰苯基苯甲醯基)吲哚嗪27f82％產率。步驟E製備8-苄氧基-2-乙基-3-(取代的苄基)吲哚嗪28的一般方法按製備4所述方法處理化合物27。其他製備3-苄基-8-苄氧基-2-乙基吲哚嗪28a。1H NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7.4Hz)，2.71(2H，q，J＝7.4Hz)，4.22(2H，s)，5.16(2H，s)，5.99(1H，d，J＝7.4Hz)，6.24(1H，dd，J＝7.4，7.4Hz)，6.61(1H，s)，7.02-7.51(11H，m).8-苄氧基-2-乙基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪28b定量產率。IRνmax(CHCl3)1525，1259cm-1。8-苄氧基-3-(間氯苄基)-2-乙基吲哚嗪28c定量產率。IRνmax(CHCl3)1551，1258cm-1。8-苄氧基-2-乙基-3-(間三氟甲基苄基)吲哚嗪28dMp，73-75℃(己烷)，定量產率，IRνmax(液體石蠟)1332，1163，1114cm-1。(8-苄氧基-2-乙基-3-(1-萘甲基)吲哚嗪-1-基)羧酸酯28eMp，119-120℃(己烷)，89.0％產率。8-苄氧基-2-環丙基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪28f91％產率，IRνmax(CHCl3)1527，1448，1259cm-1。步驟F製備(3-苄基-2-甲基吲哚嗪-1-基)羧酸乙酯31a、(3-苄基-8-苄氧基-2-甲基吲哚嗪-1-基)羧酸乙酯31b和(3-苄基-8-甲氧基-2-甲基吲哚嗪-1-基)羧酸乙酯31c的一般方法將3-溴-4-苯基丁-2-酮(29，F.Bellesia，F.Ghelfi，K.Grandi和M.Ugo，J.Chem.Res.(S)，S 428(1986))(1.3eq)和吡啶-2-乙酸乙酯或其3-取代的化合物(1.0eq)以及碳酸氫鈉(10eq)的混合物在165℃下加熱1-4小時，用矽膠色譜純化，用己烷∶AcOEt(5-2∶1)洗脫。其他製備(3-苄基-2-甲基吲哚嗪-1-基)羧酸乙酯31aMp，75℃(己烷)，37.1％產率。(3-苄基-8-苄氧基-2-甲基吲哚嗪-1-基)羧酸乙酯31bMp，117-118℃(己烷)，47.4％產率。(3-苄基-8-甲氧基-2-甲基吲哚嗪-1-基)羧酸乙酯31cMp，105℃(己烷)，23.4％產率。步驟G製備(3-苄基-2-甲基吲哚嗪-1-基)羧酸32a和(3-苄基-8-苄氧基-2-甲基吲哚嗪-1-基)羧酸32b的一般方法將上述酯31(2mmol)溶於KOH(0.5g)的水(5ml)和二甲亞碸(5ml)溶液中，溶液在140℃(浴溫)下加熱5小時，加入冰水，混合物用乙醚洗滌，用稀鹽酸酸化，並且用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗再用Na2SO4乾燥。在減壓下除去溶劑後，殘餘物用AcOEt結晶。其他製備(3-苄基-2-甲基吲哚嗪-1-基)羧酸32aMp，182-183℃(分解)，60.3％產率。(3-苄基-8-苄氧基-2-甲基吲哚嗪-1-基)羧酸32bMp，132℃(分解)，68.4％產率。步驟H製備3-苄基-2-甲基吲哚嗪33a和3-苄基-8-苄氧基-2-甲基吲哚嗪羧酸33b的一般方法將羧酸在二甲苯中的混合物加熱回流2小時，在減壓下除去溶劑後，將殘餘物結晶，或用於下一步製備。3-苄基-2-甲基吲哚嗪33a的製備Mp，96-97℃，定量產率。3-苄基-8-苄氧基-2-甲基吲哚嗪33b的製備定量產率。1H NMR(CDCl3)δ2.34(3H，s)，4.22(2H，s)，5.17(2H，s)6.00(1H，d，J＝7.6Hz)，6.25(1H，t，J＝7.1Hz)，6.56(1H，s)，7.0-7.5(11H，m).步驟J製備(吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺34和35a-k的一般方法按照從化合物4合成化合物8所述的方法，製備這些化合物。(3-苄基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺34的製備Mp，198-199℃(苯)，49.3％產率。(3-苄基-8-苄氧基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺35aMp，188-189℃，63％產率。其他製備(3-苄基-8-苄氧基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛基-N-甲基醯胺35b，Mp，190-191℃，80％產率。(3-苄基-8-苄氧基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛基-N，N-二甲基醯胺35cMp，199-200℃(AcOEt)，43％產率。(8-苄氧基-2-乙基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛基醯胺35dMp，183-185℃(乙醚-己烷)，79.0％產率。(8-苄氧基-2-乙基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛基-N-甲基醯胺35eMp，200-201℃(乙醚-己烷)，71％產率。(8-苄氧基-2-乙基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛基-N，N-二甲基醯胺35fMp，201-202℃(乙醚-己烷)，88％產率。(3-苄基-8-苄氧基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺35gMp，212-214℃，96.2％產率，IRνmax(液體石蠟)3472，3197，1678，1627cm-1.1H NMR(CDCl3)δ2.44(3H，s)，4.21(2H，s)，4.75(1H，br.s)，5.13(2H，s)，6.14(1H，br.s)6.39(1H，d，J＝7.4Hz)，6.51(1H，t，J＝7.3Hz)，7.05-7.15(2H，m)，7.20-7.5(9H，m).分析C25H22N2O3計算值C，75.36；H，5.57；N，7.03.
實測值C，75.12；H，5.66；N，7.06.(8-苄氧基-3-(間氯苄基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺35hMp，145-148℃(乙醚-己烷)，80％產率。(8-苄氧基-2-乙基-3-(間三氟甲基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺35iMp，182-185℃(二氯甲烷-己烷)，76％產率。(8-苄氧基-2-乙基-3-(間三氟甲基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺35jMp，189-190℃(苯)，76.0％產率。(8-苄氧基-2-環丙基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺35kMp，185-186℃(CH2Cl2-己烷)，定量產率。步驟K製備(8-羥基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺36a，d-k的一般方法按照從化合物19合成化合物20所述的方法，製備這些化合物。其他製備(3-苄基-2-乙基-8-羥基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺36aMp，194-195℃(AcOEt)。其他製備(2-乙基-8-羥基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺36dMp，195-196℃(分解)(乙醚-己烷)，95.0％產率。(2-乙基-8-羥基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺36eMp，186-189℃(乙醚-己烷)，89％產率。(2-乙基-8-羥基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛基-N，N-二甲基醯胺36fMp，177-180℃(乙醚-己烷)，95％產率。(3-苄基-8-羥基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛基醯胺36gMp，189-192℃，94.9％產率。(3-(間氯苄基)-2-乙基-8-羥基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺36hMp，144-146℃(AcOEt-己烷)，88％產率。(2-乙基-8-羥基-3-(間三氟甲基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺36iMp，142-146℃(AcOEt-己烷)，96％產率。(2-乙基-8-羥基-3-(1-萘基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺36jMp，176-178℃(苯)，84.5％產率。(2-環丙基-8-羥基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺36kMp，189-191℃(AcOEt-己烷)，95％產率。步驟L製備(8-(烷氧羰基甲氧基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺37a-d，f，g-j，38a和39d、i、k的一般方法按照從化合物20合成化合物21所述的方法，製備這些化合物。其他製備(3-苄基-8-(乙酯基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺37aMp，191-192℃(AcOEt-己烷)，23％產率。(3-苄基-8-(乙酯基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛基-N-甲基醯胺37bMp，197-198℃(AcOEt-己烷)，72％產率。(3-苄基-8-(乙酯基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛基-N，N-二甲基醯胺37cMp，140-141℃(AcOEt-己烷)，39％產率。(8-(乙酯基甲氧基)-2-乙基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛基醯胺37dMp，127-129℃(乙醚-己烷)，86.0％產率。(8-(乙酯基甲氧基)-2-乙基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛基-N，N-二甲基醯胺37fMp，109.5-110.0℃(乙醚-己烷)，79％產率。(3-苄基-8-(乙酯基甲氧基)-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺37gMp，193-195℃，41.4％產率。(8-(乙酯基甲氧基)-3-(間氯苄基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺37hMp，172-175℃(AcOEt-己烷)，73％產率。(8-(乙酯基甲氧基)-2-乙基-3-(1-萘基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺37j37.8％產率，IRνmax(CHCl3)3513，3400，1761，1698，1638，1497cm-1。(3-苄基-8-(叔丁氧羰基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺38aMp，161-162℃。(8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺39dMp，73-75℃(分解)(乙醚-己烷)，84％產率。(8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基-3-(間三氟甲基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺39iMp，136-137℃(AcOEt-己烷)，59％產率。(8-(甲酯基甲氧基)-2-環丙基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺39kMp，178-139℃(AcOEt-己烷)，69％產率。步驟M製備(8-(羧基甲氧基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺40a-d，f，g-k的一般方法將1N氫氧化鉀水溶液(4ml)加入到上述酯(37-39，2mmol)的甲醇(21ml)溶液中，溶液在室溫下攪拌40分鐘，用乙醚洗滌，用2N-HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，用Na2SO4乾燥，在減壓下除去溶劑後，將殘餘物結晶。其他製備(3-苄基-8-(羧基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺40aMp，244-245℃(AcOEt-乙醚)，42％產率。IRνmax(KBr)3855，2974，2931，1703，1660，1625，1312，1092cm-1.1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.22(3H，t，J＝7.4Hz)，2.90(2H，q，J＝7.4Hz)，4.27(2H，s)，4.73(2H，s)，6.37(1H，d，J＝7.8Hz)，6.73(1H，dd，J＝6.6，7.8Hz)，7.06-7.43(6H，m).[EIMS]m/z 380[M+].分析C21H20N2O50.7H2O計算值C，64.18；H，5.49；N，7.13.
實測值C，64.26；H，5.27；N，7.05.(3-苄基-8-(羧基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯基-N-甲基醯胺40bMp，212-213℃(AcOEt)，47％產率。(3-苄基-8-(羧基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯基-N，N-二甲基醯胺40cMp，166-167℃(AcOEt)，49％產率。(8-(羧基甲氧基)-2-乙基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺40dMp，209-212℃(分解)(乙醚-己烷)，93％產率。
IRνmax(液體石蠟)3316，1704，1601，1493cm-1，1HNMR(d6-DMSO)δ1.01(3H，t，J＝7.5Hz)，2.67(2H，q，J＝7.5Hz)，4.18(2H，s)，4.71(2H，s)，6.41(1H，d，J＝7.3Hz)，6.57-6.59(2H，m)，7.14-7.57(10H，m)，7.34(1H，s)，13.09(1H，br.s).分析C27H24N2O50.3H2O計算值C，70.21；H，5.37；N，6.06.
實測值 C，70.17；H，5.35；N，5.98.(8-(羧基甲氧基)-2-乙基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯基-N，N-二甲基醯胺40fMp，208-209℃(乙醚-己烷)，93％產率(3-苄基-8-(羧基甲氧基)-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺40gMp，245-246℃(分解)，86.7％產率。
IRνmax(液體石蠟)3417，1736，1650，1629，1495cm-1，1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ2.47(3H，s)，4.24(2H，s)，4.73(2H，s)，6.38(1H，d，J＝7.5Hz)，6.59(1H，t，J＝7.2Hz)，7.10(2H，m)，7.2-7.3(3H，m)，7.44(1H，d，J＝6.9Hz).分析C20H18N2O50.2H2O計算值C，64.93；H，5.01；N，7.57.
實測值 C，64.87；H，5.02；N，7.56.(8-(羧基甲氧基)-3-(間氯苄基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺40hMp，230-233℃(分解)(乙醚-己烷)，79％產率。(8-(羧基甲氧基)-2-乙基-3-(間三氟甲基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺40iMp，235-237℃(分解)(CH2Cl2-己烷)，97％產率。(8-(羧基甲氧基)-2-乙基-3-(1-萘基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺40j68.4％產率，IRνmax(液體石蠟)3429，3338，1730，1649，1612，1588，1493cm-1。(8-(羧基甲氧基)-2-環丙基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺40kMp，205-207℃(分解)(AcOEt-己烷)，93％產率。
實施例4步驟A(8-(氰基甲氧基)-2-乙基-3-(1-萘基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺41用上述從化合物36合成37的方法，用溴乙腈處理羥基化合物(36h)，Mp，212-215℃(乙醚)，45％產率，IRνmax(液體石蠟)3484，3226，1659，1629，1497，1305，755cm-1。1H NMR(d6-DMSO)δ1.08(3H，t，J＝7.1Hz)，2.80(2H，q，J＝7.2Hz)，4.36(2H，s)，5.18(2H，s)，6.74-6.85(2H，m)，7.01(1H，d，J＝6.9 Hz)，7.21(1H，s)，7.23-7.39(3H，m)，7.78(1H，s)，7.83(1H，d，J＝6.3Hz).分析C21H18N3O3Cl計算值C，63.72；H，4.58；N，10.62；Cl，8.96.
實測值 C，63.54；H，4.69；N，10.79；Cl，8.69.步驟B(8-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-乙基-3-(1-萘基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺42的製備將腈衍生物(41，100mg，0.253mmol)和三甲基疊氮化錫(68mg，0.329mmol)在甲苯(2.5ml)中的混合物加熱回流23小時，過濾收集沉澱，並且懸浮於甲苯(2ml)中，通入氯化氫氣體，混合物在室溫下攪拌20分鐘，然後在減壓下濃縮，加入乙酸乙酯，混合物用1N氫氧化鉀萃取，水相用二氯甲烷洗滌，用稀鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，用Na2SO4乾燥，在減壓下除去溶劑後，將殘餘物溶於乙醚中，過濾除去不溶物，將己烷加入到濾液中，得到25mg(23％產率)標題化合物，mp，140-143℃(分解)(乙醚-己烷)。IRνmax(液體石蠟)3468，3222，3153，1718，1651，1612，1594，1489cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.5Hz)，2.88(2H，q，J＝7.5Hz)，4.22(2H，s)，5.65(2H，s)，6.04(1H，s)，6.29(1H，d，J＝7.8Hz)，6.50(1H，t，J＝7.2Hz)，6.92(1H，br.s)，7.06-7.37(5H，m).
實施例5步驟A3-苄氧基-2-甲基吡啶44a的製備將2-甲基-3-吡啶醇(43，16.4g，0.15mol)，粉狀氫氧化鉀(12.72g，0.195mol)，四丁基溴化銨(2.42g，7.5mmol)和苄基溴(18.7ml，0.158mol)在四氫呋喃(380ml)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時，加入水(38ml)，混合物在減壓下濃縮，然後用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌並且乾燥(Na2SO4)，在減壓下除去溶劑後，得到28.3g(90％產率)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.56(3H，s)，5.11(2H，s)，7.04-7.16(2H，m)，7.35-7.45(5H，m)，8.08(1H，dd，J＝4.5，1.5Hz).步驟B3-甲氧基-2-甲基-1-(2-氧代丁基)溴化吡啶45b的製備將3-甲氧基甲基吡啶(J.Yorgensen，H.C.Nielsen，N.Malhotra和J.Becher，J.Heterocyclic Chem.，29，1841(1992)(343mg，2.78mmol)和1-溴-2-丁酮(504mg，3.34mmol)的混合物在70℃下加熱10分鐘，用乙酸乙酯洗滌固體，得到收溼的固體711mg(93.8％)，Mp，157-158℃。步驟C-18-苄氧基-2-乙基吲哚嗪46a的製備3-苄氧基-2-甲基吡啶(44a，29.7g，0.149mol)乙酸乙酯(17ml)溶液與1-溴-2-丁酮(22.5g，0.149mol)的混合物在70℃下攪拌半小時，將乙酸乙酯(23ml)加入反應混合物，該固體從乙酸乙酯中重結晶，得到47.04g(90.1％)的45a。季鹽45a(47.04g，0.134mol)的苯(150ml)溶液和DBU(44.2ml，0.295mol)回流0.75小時，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗，再乾燥(Na2SO4)。在減壓下蒸餾除去溶劑，得到標題化合物46a，26.62g(79％產率)。1H NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7.6Hz)，2.70(2H，q，J＝7.6Hz)，5.16(2H，s)，5.99(1H，d，J＝7.5Hz)，6.29(1H，t，J＝7.1Hz)，6.48(1H，s)，7.10-7.52(7H，m).
化合物46b-e用上述步驟製備。
步驟C-22-乙基-8-甲氧基吲哚嗪46b的製備將1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)(341mg，2.24mmol)的苯(1ml)溶液加入到上述鹽(45b，277mg，1.02mmol)在苯(4ml)中的混合物中，將混合物在氮氣氛下加熱回流3小時，冷卻後，過濾混合物，用苯洗滌，在減壓下濃縮濾液，得到178mg(定量產率)油狀物。1HNMR(CDCl3)d 1.28(3H，t，J＝7.5Hz)，2.70(2H，q，J＝7.5Hz)，3.91(3H，s)，5.93(1H，d，J＝7.2Hz)，6.32(1H，t，J＝7.0Hz)，6.40(1H，s)，7.10(1H，s)，7.50(1H，d，J＝6.8Hz).
其他製備8-苄氧基-2-甲基吲哚嗪46c92％產率Oil.1H NMR(CDCl3)δ2.31(3H，s)，5.16(2H，s)，5.98(1H，d，J＝7.6Hz)，6.28(1H，t，J＝7.0Hz)，6.44(1H，s)，7.08(1H，s)，7.34-7.55(6H，m).2-環丙基-8-甲氧基吲哚嗪46d72％產率。1H NMR(CDCl3)δ0.60-0.68(2H，m)，0.86-0.96(2H，m)，1.83-1.97(1H，m)，3.89(3H，s)，5.92(1H，d，J＝7.4Hz)，6.25-6.34(1H+1H，m)，7.11(1H，d，J＝1.6Hz)，7.47(1H，d，J＝7.0Hz).8-苄氧基-2-環丙基吲哚嗪46e69％產率。1H NMR(CDCl3)δ0.61-0.69(2H，m)，0.86-0.96(2H，m)，1.84-1.97(1H，m)，5.15(2H，s)，5.98(1H，d，J＝7.6Hz)，6.25-6.32(1H+1H，m)，7.12(1H，d，J＝2.0Hz)，7.35-7.49(6H，m).步驟D製備8-苄氧基-2-乙基-3-(取代的羰基)吲哚嗪47的一般方法按照從化合物17製備18所述的方法，由46製備這些化合物。其他製備8-苄氧基-2-乙基-3-(對苯基苯甲醯基)吲哚嗪47aMp，114-115℃，80％產率。8-苄氧基-3-環己基羰基-2-乙基吲哚嗪47bMp，88-89℃，(己烷-EtOAc)，77％產率。8-苄氧基-3-環戊基羰基-2-乙基吲哚嗪47cMp，63-64℃，(己烷)，68％產率。8-苄氧基-3-環庚基羰基-2-乙基吲哚嗪47dMp，85-86℃，(己烷)，74％產率。8-苄氧基-2-乙基-3-(2-氧代戊基)吲哚嗪47eMp，84℃，(己烷-EtOAc)，89％產率。8-苄氧基-2-乙基-3-(1-氧代-2-丙基戊基)吲哚嗪47fMp，137-138℃，(己烷-EtOAc)，25％產率。8-苄氧基-2-乙基-3-(萘-2-基羰基)吲哚嗪47g70％產率。8-苄氧基-3-(3，5-二叔丁基)苯甲醯基-2-乙基吲哚嗪47hMp，131℃，(己烷∶EtOAc) 82％產率。8-苄氧基-2-乙基-3-(1-氧代-2-苯基乙基)吲哚嗪47iMp，139-140℃，(己烷∶EtOAc)，58％產率。3-(鄰苄基苯甲醯基)-8-苄氧基-2-乙基吲哚嗪47j黃色油狀物，58％產率。IRνmax(純樣)2964，1590，1548，1438，1302cm-1。8-苄氧基-2-乙基-3-(噻吩基-2-基)吲哚嗪47kMp，141-142℃，(己烷/EtOAc)，82％產率。其他製備8-苄氧基-2-乙基-3-(3-(噻吩-2-基)噻吩-2-基)吲哚嗪471通過水解甲基酯(Y.Hamanaka，S，Fukushima和T.Hiyama，Heterocycles，30，303(1990))製備3-(噻吩-2-基)噻吩-2-羧酸，Mp，137-138℃(己烷∶EtOAc)。1H NMR(CDCl3)δ7.10(1H，dd，J＝3.6，5.0Hz)，7.26(1H，d，J＝5.0Hz)，7.39(1H，dd，J＝1.0，5.0 Hz)，7.55-7.60(2H，m).IRνmax(KBr)2845，2606，1671，1273，1245cm-1分析C9H6O2S的計算值C，51.41；H，2.88；N，30.50。
實測值C，51.39；H，3.06；N，30.24。
按上述方法處理醯氯，但產物不必純化，並且不必進一步純化則可用於下一步製備。8-苄氧基-2-乙基-3-(間甲氧基苯甲醯基)吲哚嗪47mMp，64-67℃，77％產率。8-苄氧基-2-乙基-3-(1-氧代-2-(4-正戊基環己基)乙基)吲哚嗪47oMp，64-65℃(己烷)，41％產率。8-苄氧基-2-甲基-3-(鄰苯基苯甲醯基)吲哚嗪47qMp，114-116℃，66.9％產率。8-苄氧基-3-苯甲醯基-2-環丙基吲哚嗪47rMp，144-146℃，81.4％產率。3-(對正丁基苯甲醯基)-2-乙基-8-甲氧基吲哚嗪47sMp，90-91℃，(己烷)，72.8％產率。8-苄氧基-2-甲基-3-(1-氧代-2-環己基乙基)吲哚嗪47tMp，105-106℃，(己烷∶EtOAc)，61％產率。3-環己基羰基-2-環丙基-8-甲氧基吲哚嗪47u
Mp，122-123℃，38.9％產率。8-苄氧基-3-環戊基羰基-2-甲基吲哚嗪47wMp，93.5-94.5℃，24％產率。步驟E8-苄氧基-3-(取代的甲基)-2-乙基吲哚嗪48的製備一般方法1)按照從化合物27製備28所述的方法，由47製備這些化合物。一般方法2)將47、硼氫化鈉(5eq.mol)、粉狀三氯化鋁(3eq.mol)在四氫呋喃中的混合物加熱回流45分鐘，加入冰水，混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌並且乾燥(Na2SO4)，在減壓下除去溶劑後，殘餘物通過重結晶或柱色譜純化。其他製備8-苄氧基-2-乙基-3-(對苯基苄基)吲哚嗪48a定量產率。1H NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，2.74(2H，q，J＝7.8Hz)，4.28(2H，s)，5.18(2H，s)，6.02(1H，d，J＝7.2Hz)，6.28(1H，t，J＝7.2Hz)，7.11(1H，d，J＝8.4Hz)，7.23-7.71(14H，m).8-苄氧基-3-環戊基甲基-2-乙基吲哚嗪48c1H NMR(CDCl3)δ1.15-1.34(5H，m)，1.41-1.74(6H，m)，2.18(1H，quint，J＝7.8Hz)，2.65(2H，q，J＝7.4Hz)，2.82(2H，d，J＝7.2Hz)，5.17(2H，s)，5.98(1H，d，J＝7.0Hz)，6.34(1H，dd，J＝7.0，7.4Hz)，6.53(1H，s)，7.3-7.5(6H，m).8-苄氧基-2-乙基-3-戊基吲哚嗪48eIRνmax(KBr)2950，2920，1550，1520，1365，1250cm-1。8-苄氧基-2-乙基-3-(2-丙基戊基)吲哚嗪48f25％產率。8-苄氧基-2-乙基-3-(萘基-2-甲基)吲哚嗪48g8-苄氧基-3-(鄰苄基苄基)-2-乙基吲哚嗪48j91％產率，IRνmax(純樣)2922，1523，1371，1312cm-1。8-苄氧基-2-乙基-3-((3-噻吩-2-基)噻吩-2-基甲基)吲哚嗪4811H NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t，J＝7.4Hz)，2.63(2H，q，J＝7.4Hz)，4.41(2H，s)，5.06(2H，s)，5.92(1H，d，J＝7.0Hz)，6.17(1H，dd，J＝7.0，7.2Hz)，6.51(1H，s)，6.91-7.42(11H，m).8-苄氧基-2-乙基-3-(間甲氧基苄基)吲哚嗪48m定量產率。1H NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.5Hz)，2.72(2H，q，J＝7.5Hz)，3.72(3H，s)，4.21(2H，s)，5.17(2H，s)，6.01(1H，d，J＝7.2Hz)，6.26(1H，t，J＝7.2Hz)，6.58-6.75(4H，m)，7.11-7.44(5H，m)，7.46-7.63(2H，m).8-苄氧基-2-乙基-3-(4-正戊基環己基)甲基吲哚嗪48o1H NMR(CDCl3)δ0.70-1.80(24H，m)，2.57-2.71(4H，m)，5.17(2H，s)，5.98(1H，d，J＝7.4Hz)，6.34(1H，dd，J＝7.0，7.4Hz)，6.53(1H，s)，7.26-7.51(6H，m).8-苄氧基-3-(聯苯基-2-基甲基)-2-甲基吲哚嗪48qMp，98-99℃，定量產率。3-苄基-8-苄氧基-2-環丙基吲哚嗪48r94％產率。3-(對正丁基苄基)-2-乙基-8-甲氧基吲哚嗪48s方法2)，油狀物，67.9％產率。8-苄氧基-2-乙基-3-環己基甲基吲哚嗪48t1H NMR(CDCl3)δ1.00-1.26(5H，m)，1.55-2.25(6H，m)，2.25(3H，s)，2.68(2H，d，J＝6.9Hz)，5.16(2H，s)，5.98(1H，d，J＝7.2Hz)，6.34(1H，dd，J＝6.9，7.2Hz)，6.47(1H，s)，7.30-7.49(6H，m).步驟F2-(8-苄氧基-2-乙基-3-(取代的甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺49的製備按照從34合成35所述的方法，由48製備這些化合物。其他製備2-(8-苄氧基-2-乙基-3-(對苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺49aMp，196-199℃，61％產率。2-(8-苄氧基-3-環己基甲基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺49b
Mp，176，(己烷-EtOAc)，85％產率。2-(8-苄氧基-3-環戊基甲基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺49cMp，161-162℃，(己烷-AcOEt)，77％產率。2-(8-苄氧基-3-環庚基甲基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺49dMp，144-145℃，(己烷)，76％產率。2-(8-苄氧基-2-乙基-3-氧代戊基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺49eMp，141-142℃，(己烷-EtOAc)，77％產率。2-(8-苄氧基-2-乙基-3-(2-丙基戊基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺49fMp，159-160℃，(己烷-EtOAc)，82％產率。2-(8-苄氧基-2-乙基-3-(萘基-2-基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺49gMp，209-210℃，(EtOAc)，77％產率。2-(8-苄氧基-3-(3，5-二叔丁基苄基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺49hMp，230-231℃，(EtOAc)，59％產率。2-(8-苄氧基-2-乙基-3-(2-苯基乙基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺49iMp，188-189℃，(EtOAc)，79％產率。2-(8-苄氧基-3-(鄰苄基苄基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺49jMp，178-179℃，(己烷-EtOAc)，93％產率。2-(8-苄氧基-2-乙基-3-(噻吩-2-基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺49kMp，191-192℃，(EtOAc)，73％產率。2-(8-苄氧基-2-乙基-3-((3-噻吩-2-基)噻吩-2-基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺491Mp，208-209℃，(EtOAc)，10％產率(兩步)。2-(8-苄氧基-2-乙基-3-(間甲氧基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺49m
Mp，180-182℃，61％產率。2-(8-苄氧基-2-乙基-3-(鄰硝基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺49nMp，205-208℃，8％產率。2-(8-苄氧基-2-乙基-3-((4-正戊基環己基)甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺49oMp，169-170℃(EtOAc)，80％產率。2-(3-(金剛烷-1-基甲基)-8-苄氧基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺49pMp，225-226℃(EtOAc)，21％產率(3步)。2-(8-苄氧基-3-(聯苯基-2-基甲基)-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺49qMp，198-200℃，82.7％產率。2-(3-苄基-8-苄氧基-2-環丙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺49rMp，206-207℃，30％產率。2-(3-(對正丁基苄基)-2-乙基-8-甲氧基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺49sMp，195-196℃，(苯)，96.8％產率。2-(8-苄氧基-3-環己基甲基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺49tMp，222-223℃，(EtOAc)，88％產率。2-(8-苄氧基-3-環戊基甲基-2-環丙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺49v8-苄氧基-3-環戊基羰基-2-環丙基吲哚嗪47v8-苄氧基-3-環戊基甲基-2-環丙基吲哚嗪48v這些化合物可按上述方法製備，無需進一步純化則可用於下一步製備，Mp，186-187℃，28％產率。2-(8-苄氧基-3-環戊基甲基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺49w化合物48w可按上述一般方法2)製備，無需進一步純化則可用於下一步製備，Mp，174-175℃，66％產率。步驟G製備2-(3-(取代的甲基)-8-羥基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺50的一般方法一般方法1)按照從35合成36所述的方法，由49製備這些化合物。一般方法2)將1M三溴化硼的二氯甲烷(3.3eq，mol)溶液加入到49的二氯甲烷溶液，混合物攪拌3小時-1天，加入冰水，用水洗滌有機相併且乾燥(Na2SO4)，在減壓下除去溶劑後，殘餘物通過重結晶或柱色譜純化。2-(2-乙基-8-羥基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺50a的製備定量產率。1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.5Hz)，2.93(2H，q，J＝7.5 Hz)，4.25(2H，s)，5.76(1H，br.s)，6.39(1H，br.s)，6.70(1H，d，J＝7.2 Hz)，6.79(1H，t，J＝7.1Hz)，7.08-7.78(10H，m)，12.90(1H，s).其他製備2-(3-環戊基甲基-2-乙基-8-羥基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺50c。2-(3-環庚基甲基-2-乙基-8-羥基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺50d。2-(2-乙基-8-羥基-3-氧代戊基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺50e。2-(2，5-二叔丁基苄基)-8-羥基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺50h。2-(2-乙基-8-羥基-3-(噻吩-2-基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺50k，Mp，163-164℃(己烷∶EtOAc)，40％產率。2-(2-乙基-8-羥基-3-((3-噻吩-2-基)噻吩-2-基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺501。2-(2-乙基-8-羥基-3-(間甲氧基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺50m，Mp，140-143℃，86％產率。2-(2-乙基-8-羥基-3-(鄰硝基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺50n，Mp，174-178℃(分解)，85％產率。8-羥基-2-乙基-3-(4-正戊基環己基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺50o，Mp，99-100℃(己烷∶EtOAc)。2-(3-(聯苯基-2-基甲基)-8-羥基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺50q，Mp，129-130℃，77.6％產率。2-(3-苄基-2-環丙基-8-羥基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺50r，Mp，188-190℃，96.7％產率。2-(3-(對正丁基苄基)-2-乙基-8-羥基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺50s，Mp，145-148℃，(苯)59.3％產率。2-(3-環己基甲基-8-羥基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺50t。步驟H製備2-(8-甲酯基甲氧基-2-乙基-3-(取代的甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺5 1的一般方法將化合物50(1mmol)、溴乙酸甲酯(1.1mmol)、K2CO3(3mmol)、KI(0.2mmol)、DMF(3ml)攪拌5小時，混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌並且乾燥(Na2SO4)，在減壓下除去溶劑後，殘餘物通過重結晶或柱色譜純化。其他製備2-(2-乙基-8-(甲酯基甲氧基)-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺51aMp，221-222℃，54％產率。2-(8-(甲酯基甲氧基)-3-環己基甲基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺51bMp，149-150℃，(己烷-EtOAc)，19％產率(從49b計算)。2-(8-(甲酯基甲氧基)-3-環戊基甲基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺51cMp，158-159℃，(AcOEt)，定量產率。2-(8-(甲酯基甲氧基)-3-環庚基甲基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺51dMp，147-148℃，(AcOEt)，79％產率。2-(8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基-3-氧代戊基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺51eMp，140-141℃，(己烷-EtOAc)，36％產率。2-(8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基-3-(2-丙基戊基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺51fMp，114-115℃，(己烷-EtOAc)，84％產率。2-(8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基-3-(萘-2-基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺51gMp，195-196℃，(EtOAc)，定量產率。2-(8-(甲酯基甲氧基)-3-(3，5-二叔丁基)苄基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺51hMp，186-187℃，(EtOAc)，83％產率(2步)。2-(8-(甲酯基甲氧基-2-乙基-3-(2-苯基乙基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺51iMp，175-176℃，(EtOAc)，47％產率(2步)。2-(3-鄰苄基苄基)-8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺51jMp，190-191℃，(EtOAc)，65％產率(2步)。2-(8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基-3-(噻吩-2-基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺51kMp，182℃，(己烷∶EtOAc)，75％產率。2-(8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基-3-((3-噻吩-2-基)噻吩-2-基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺51lMp，176-177℃。2-(2-乙基-8-(甲酯基甲氧基)-3-(間甲氧基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺51mMp，155-157℃，85％產率。2-(2-乙基-8-(甲酯基甲氧基)-3-(間硝基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺51nMp，156-157℃，96％產率。2-(8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基-3-((4-正戊基環己基)甲基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺51oMp，175-176℃，(己烷∶EtOAc)，92％產率(2步)。2-(3-(金剛烷-1-基甲基)-8-(甲酯基甲氧基)-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺51pMp，191-192℃，(EtOAc)，38％產率(2步)。2-(3-苄基-8-甲酯基甲氧基-2-環丙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺51rMp，186-188℃，74.5％產率。2-(3-(對正丁基)-8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺51sMp，174-176℃，(EtOAc∶苯)，70.9％產率。2-(8-(甲酯基甲氧基-3-環己基甲基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺51tMp，177-178℃，(己烷∶EtOAc)，68％產率(2步)。2-(8-(甲酯基甲氧基)-3-環戊基甲基-2-環丙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺51v2-(3-環戊基甲基-2-環丙基-8-羥基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺50v(它是用上述一般方法2)製備的，並且無需進一步純化則可用於下一步製備)Mp，175-176℃，70.4％產率。2-(8-(甲酯基甲氧基)-3-環己基甲基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺51w其他製備化合物50w是用上述一般方法2)製備的，並且無需進一步純化則可用於下一步製備。Mp，149-150℃，63％產率。步驟I製備2-(8-羧基甲氧基-2-乙基-3-(取代的甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺52的一般方法用製備22所述的方法，用氫氧化鋰水解51。其他製備2-(2-乙基-8-(羧基甲氧基)-3-(對苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺52aMp.229-234℃(分解)。84％產率。IRνmax(液體石蠟)3417，1734，1653，1629，1496，1237cm-1.1H NMR(d6-DMSO)δ1.14(3H，t，J＝7.5Hz)，2.83(2H，q，J＝7.5Hz)，4.36(2H，s)，4.72(2H，s)，6.44(1H，d，J＝7.5 Hz)，6.70(1H，t，J＝7.2Hz)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.36(2H，m)，7.43(2H，t，J＝7.5Hz)，7.55-7.64(4H，m)，7.67(1H，br.s)，7.73(1H，d，J＝6.6Hz)，12.80-13.60(1H，br.).分析C27H24N2O5·0.1H2O的計算值C，70.76；H，5.32；N，6.11。
實測值C，70.53；H，5.40，N，6.19。2-(8-羧基甲氧基-3-環己基甲基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺52bMp，224-225℃(AcOEt).
Na 鹽1H NMR(d6-DMSO)1.0-1.15(8H，m)，1.5-1.66(6H，m)，2.6-2.7(4H，m)，4.1(2H，s)，6.46(1H，d，J＝7.5Hz)，6.76(1H，dd，J＝6.6，7.5Hz)，7.8(1H，d，J＝6.6Hz).2-(8-羧基甲氧基-3-環戊基甲基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺52c43％產率IRνmax(KBr)3461，2952，1703，1636，1583，1536，1306 1262cm-1.分析C20H24N2O5·0.4H2O的計算值C，63.28；H，6.58；N，7.38。
實測值C，63.25；H，6.40，N，7.28。
Na鹽IRνmax(KBr)3450，1664，1618，1489cm-1。2-(8-羧基甲氧基-3-環庚基甲基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺52d76％產率IRνmax(KBr)3474，2924，1724，1623cm-1。
Na鹽IRνmax(KBr)3474，2924，1675，1618，1493cm-1。分析C22H27N2NaO5·1.5H2O的計算值C，58.79；H，6.73；N，6.23，Na，5.11。實測值C，58.86；H，6.70，N，6.34，Na，5.13。2-(8-羧基甲氧基-2-乙基-3-戊基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺52eMp，232-233℃(acetoneAcOEt).37％產率IRνmax(KBr)3476，2931，1709，1638，1613cm-1.1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ0.87-0.95(3H，m)，1.19(3H，t，J＝7.6Hz)，1.32-1.62(6H，m)，2.7 3-2.86(4H，m)，4.74(2H，s)，6.36(1H，d，J＝7.6Hz)，6.70(1H，dd，J＝6.6，7.6Hz)，7.61(1H，d，J＝6.6Hz).[MS] m/z 360[M]+.2-(8-羧基甲氧基-2-乙基-3-(2-丙基戊基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺52fMp176-177℃(己烷∶乙酸乙酯)。81％產率。IRνmax(KBr)3388，2931，2871，1736，1644，1619，1237cm-1.1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ0.85-0.90(6H，m)，1.15-1.5(11H，m)，1.70(1H，m)，2.72-2.83(4H，m)，4.72(2H，s)，6.36(1H，d，J＝7.8Hz)，6.68(1H，dd，J＝6.9，7.8Hz)，7.58(1H，d，J＝6.9Hz).[MS]m/z 402[M]+.C22H30N2O5.1.1H2O的計算值C，62.57；H，7.69；N，6.63。
實測值C，62.57；H，7.28，N，6.59。2-(8-羧基甲氧基-2-乙基-3-(萘-2-基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺52gMp236-237℃(乙酸乙酯)。33％產率。IRνmax(KBr)3441，1730，1643，1619，1500，1243cm-1.1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.25(3H，t，J＝7.4Hz)，2.94(2H，q，J＝7.4Hz)，3.80(3H，s)，4.42(2H，s)，4.73(2H，s)，6.35(1H，d，J＝7.4Hz)，6.52(1H，dd，J＝7.0，7.4Hz)，7.25-7.82(13H，m).[MS]m/z 430[M]+.C25H22N2O5·0.6H2O的計算值C，68.05；H，5.30；N，6.35。
實測值C，67.94；H，5.18，N，6.33。2-(8-(羧基甲氧基)-3-(3，5-二叔丁基苄基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺52hMp，144-145℃，(己烷∶EtOAc)，43％產率。2-(8-(羧基甲氧基)-2-乙基-3-(2-苯基乙基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺52iMp233-234℃(乙酸乙酯)。48％產率。IRνmax(KBr)3477，1707，1637，1491cm-1.1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.13(3H，t，J＝7.4Hz)，2.71(2H，q，J＝7.4Hz)，2.84-2.92(2H，m)，3.10-3.18(2H，m)，4.73(2H，s)，6.38(1H，d，J＝7.4Hz)，6.69(1H，dd，J＝6.8，7.4Hz)，7.15-7.33(5H，m)，7.60(1H，d，J＝6.8Hz).[MS]m/z 394[M]+.分析C22H22N2O5的計算值C，66.99；H，5.62；N，7.1。
實測值C，66.85；H，5.73，N，7.01。2-(8-(羧基甲氧基)-3-鄰苄基苄基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺52jMp220-221℃(乙酸乙酯)。42％產率。IRνmax(KBr)3438，1731，1620，1494，1217cm-1.1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.11(3H，t，J＝7.4Hz)，2.72(2H，q，J＝7.4Hz)，4.07(2H，s)，4.19(2H，s)，4.69(2H，s)，6.30(1H，d，J＝6.8Hz)，6.38(1H，dd，J＝6.8，7.8Hz)，6.54(1H，d，J＝7.4Hz)，6.71(1H，d，J＝5.8Hz)，7.00-7.36(8H，m).[MS]m/z 470[M]+.分析C28H26N2O5的計算值C，71.48；H，5.57；N，5.95。
實測值C，71.27；H，5.64，N，5.92。2-(8-(羧基甲氧基)-2-乙基-3-(噻吩-2-基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺52kMp251-252℃(EtOAc)。32％產率。IRνmax(KBr)3422，1702，1659，1625，1535，1494cm-1.1H NMR(d6-DMSO)δ1.14(3H，t，J＝6.8Hz)，2.80(2H，q，J＝6.8Hz)，4.50(2H，s)，4.71(2H，s)，6.45(1H，d，J＝8.0Hz)，6.72(1H，dd，J＝6.8，8.0Hz)，6.90-6.94(2H，m)，7.29-7.32(2H，m)，7.67(1H，br.s)，7.82(1H，d，J＝6.8Hz).[MS]m/z 386[M]+.分析C19H18N2O5S·0.6H2O的計算值C，57.45；H，4.87；N，7.05，S，8.07.
實測值C，57.50；H，4.71；N，6.89；S，8.11.2-(8-(羧基甲氧基)-2-乙基-3-((3-噻吩-2-基)噻吩-2-基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺52lMp209-210℃。54.5％產率。1H NMR(d6-DMSO)δ1.11(3H，t，J＝7.4Hz)，2.75(2H，q，J＝7.4Hz)，4.60(2H，s)，4.71(2H，s)，6.45(1H，d，J＝7.4Hz)，6.69(1H，dd，J＝7.0，7.4Hz)，7.20-7.34(4H，m)，7.46-7.65(4H，m).IRνmax(KBr)3400，1645，1591cm-1.分析C23H20N2O5S2的計算值C，58.96；H，4.30；N，5.98；S，13.69。
實測值C，58.59；H，4.31，N，5.92；S，1345。2-(2-乙基-8-(羧基甲氧基)-3-(間甲氧基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺52mMp219-221℃(分解)。80％產率。IRνmax(液體石蠟)3310，3 173，1703，1596，1492cm-1.1H NMR(d6-DMSO)δ1.11(3H，t，J＝7.5Hz)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，3.70(3H，s)，4.28(2H，s)，4.71(2H，s)，6.43(1H，d，J＝7.5Hz)，6.60-6.81(4H，m)，7.18(1H，t，J＝7.8Hz)，7.32(1H，br.s)，7.63-7.72(2H，m)，12.70-13.30(1H.br.).分析C22H22N2O6·0.8H2O的計算值C，62.20；H，5.60；N，6.59。
實測值C，62.00；H，5.37，N，6.54。2-(2-乙基-8-(羧基甲氧基)-3-(鄰硝基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺52nMp208-210℃(分解)。69％產率。IRνmax(液體石蠟)3350，1750，1600，1493，1344，1308，1235cm-1.1H NMR(d6-DMSO)δ1.04(3H，t，J＝7.5Hz)，2.72(2H，q，J＝7.5Hz)，4.64(2H，s)，4.73(2H，s)，6.46(1H，d，J＝7.5 Hz)，6.56-6.61(1H，m)，6.68(1H，t，J＝7.5 Hz)，7.36(1H，br.s)，7.45-7.59(2H，m)，7.64-7.75(2H，m)，8.10-8.16(1H，m)，12.80-13.40(1H，br.).分析C21H19N3O7·0.3H2O的計算值C，58.55；H，4.59；N，9.75。
實測值C，58.57；H，4.77，N，9.47。2-(8-(羧基甲氧基)-2-乙基-3-(4-正戊基環己基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺52oMp224-225℃(EtOAc)。59％產率。(from Na鹽)。IRνmax(KBr)3472，2922，1706，1636，1489cm-1.1H NMR(d6-DMSO)δ0.70-1.80(24H，m)，2.60-2.80(4H，m)，4.70(2H，s)，6.41(1H，d，J＝7.8 Hz)，6.74(1H，dd，J＝6.6，7.8 Hz)，7.29(1H，br.s)，7.62(1H，br.s)，7.89(1H，d ，J＝6.6 Hz).[MS]m/z479[M+H]+，501[M+Na]+.分析C26H36N2O5·0.7H2O的計算值C，66.56；H，8.03；N，5.97。
實測值C，66.42；H，7.65，N，5.93。
Na鹽89％產率。IRνmax(KBr)3469，2921，1619，1490，cm-1.1H NMR(d6-DMSO)δ0.80-1.80(24H，m)，2.60-2.80(4H，m)，4.14(2H，s)，6.21(1H，d，J＝7.8Hz)，6.67(1H，dd，J＝6.6，7.8Hz)，7.16(1H，br.s)，7.75(1H，d，J＝6.6Hz)，7.90(1H，br.s).2-(3-(金剛烷-1-基甲基)-8-(羧基甲氧基)-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺52pMp，237-238℃，(EtOAc)，60％產率。2-(3-苄基-8-羧基甲氧基-2-環丙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺52rMp，235-237℃，74.6％產率。IRνmax(液體石蠟)3414，3304，2722，2600，2530，1727，1647(sh)，1623，1605(sh)cm-1.1H NMR(CDCl3)δ0.47-0.55(2H，m)，0.90-1.00(2H，m)，2.05-2.18(1H，m)，4.43(2H，s)，4.75(2H，s)，6.27(1H，br.s)，6.41(1H，d，J＝7.6Hz)，6.59(1H，t，J＝7.1Hz)，7.02-7.06(2H+1H，m+br.s)，7.25-7.36(4H，m).分析C22H20N2O5·0.2H2O的計算值C，66.73；H，5.19；N，7.07。
實測值C，66.77；H，5.20，N，7.13。2-(3-(對正丁基苄基)-8-(羧基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺52sMp，217-220℃，(EtOAc)，92.4％產率。IRνmax(液體石蠟)3422，1735，1653，1630，1497cm-1.1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ0.91(3H，t，J＝7.4Hz)，1.22(3H，t，J＝7.5Hz)，1.44(2H，m)，1.56(2H，m)，2.56(2H，t，J＝7.8Hz)，2.88(2H，q，J＝7.5Hz)，4.21(2H，s)，4.72(2H，s)，6.35(1H，d，J＝7.8Hz)，6.56(1H，t，J＝6.9Hz)，6.99(1H，d，J＝7.8Hz)，7.08(1H，d，J＝8.1Hz)，7.40(1H，d，J＝6.9Hz).分析C23H26N2O3·0.1H2O的計算值C，72.65；H，6.94；N，7.37。
實測值C，72.57；H，6.93，N，7.39。2-(8-(羧基甲氧基)-3-環己基甲基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺52tMp235-236℃(己烷∶乙酸乙酯)。IRνmax(KBr)3475，2924，1703，1637，1602，1488，1301cm-1.1H NMR(d6-DMSO)δ1.00-1.80(11H，m).2.25(3H，s)，2.75(2H，d，J＝6.2 Hz)，4.7(2H，s)，6.42(1H，d，J＝7.4Hz)，6.75(1H，dd，J＝7.0，7.4Hz)，7.29(1H，br.s)，7.60(1H，br.s)，7.90(1H，d，J＝7.0Hz).[MS]m/z 372[M]+.分析C20H24N2O5·0.8H2O的計算值C，62.10；H，6.67；N，7.24。
實測值C，62.02；H，6.40，N，6.98。
Na鹽76％產率。IRνmax(KBr)3447，2923，1665，1619，1489，1409cm-1.1H NMR(d6-DMSO)δ0.95-1.75(11H，m)，2.22(3H，s)，2.72(2H，d，J＝6.3Hz)，4.15(2H，s)，6.22(1H，d，J＝7.5Hz)，6.68(1H，dd，J＝6.9，7.5Hz)，7.77(1H，d，J＝6.9Hz).[MS]m/z 395[M+H]+，417[M+Na]+.2-(8-(羧基甲氧基)-3-環戊基甲基-2-環丙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺52v Mp237-238℃。20％產率。IRνmaxmax(KBr)3430，2951，1730，1647，1623，1499，1240cm-1.1H NMR(CDCl3)d 0.38-0.44(2H，m)，0.78-0.90(2H，m)，1.16-1.90(9H，m)，2.16(1H，m)，2.96(2H，d，J＝7.4Hz)，4.69(2H，s)，6.33(1H，d，J＝7.8Hz)，6.69(1H，dd，J＝6.6，7.8Hz)，7.33(1H，br.s)，7.67(1H，br.s)，7.88(1H，d，J＝6.6Hz).分析C21H24N2O5的計算值C，65.61；H，6.29；N，7.29。
實測值C，65.33；H，6.20，N，7.28。2-(8-(羧基甲氧基)-3-環戊基甲基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺52w Mp249-251℃。(分解)。85％產率。IRνmax(液體石蠟)3470，3254，1704，1636，1598，1537，1488，1302cm-1.1H NMR(CDCl3)d 1.16-1.31(2H，m)，1.42-1.73(6H，m)，2.03-2.20(1H，m)，2.28(3H，s)，2.87(2H，d，J＝7.5Hz)，4.71(2H，s)，6.43(1H，d，J＝7.2Hz)，6.75(1H，t，J＝7.2Hz)，7.29(1H，br.s)，7.61(1H，br.s)，7.95(1H，d，J＝6.9Hz，)，12.70-13.38(1H，br.s).分析C19H22N2O5的計算值C，63.68；H，6.19；N，7.82。
實測值C，63.42；H，6.18，N，7.69。
Na鹽Mp.＞250℃。IRνmax(液體石蠟)3221，1677，1653，1499，1415cm-1。分析C19H21N2O5Na的計算值C，60.00；H，5.57；N，7.36；Na，6.04。
實測值C，60.28；H，5.70，N，7.30；Na，6.06。
實施例6步驟A3-(甲酯基甲氧基)-2-甲基吡啶53的製備在冰冷卻下將溴乙酸甲酯(1.31g，8.56mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液滴加到3-羥基-2-甲基吡啶(0.793g，7.27mol)，粉狀氫氧化鉀(0.768g，11.8mol)，四丁基溴化銨(30mg，0.09mmol)在四氫呋喃(10ml)中的混合物中，混合物在室溫下攪拌1小時，加入冰水，混合物用二氯甲烷萃取，萃取液用水洗滌並且乾燥(Na2SO4)，在減壓下濃縮，殘餘物通過矽膠(25g)色譜純化，用乙酸乙酯∶己烷(2∶1)洗脫得到油狀物，791mg(60.1％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.55(3H，s)，3.81(3H，s)，4.67(2H，s)，6.97(1H，dd，J＝8.2Hz)，7.09(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，8.14(1H，dd，J＝1.4，4.6Hz).(8-甲酯基甲氧基)-2-吲哚嗪54a的製備將(2-甲基吡啶-3-基氧基)乙酸甲酯(53，1.75g，9.66mmol)和氯丙酮(0.77ml，9.66mmol)在氮氣氛95℃下加熱2小時，然後將DBU(3.2ml，21.3mmol)的苯(11ml)溶液加入到鹽中，接著將混合物在氮氣氛下回流1小時，倒入冰水中，然後用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌並且乾燥(Na2SO4)，在減壓下除去溶劑後，殘餘物用乙醚-己烷重結晶得到804mg(40％產率)標題化合物。
Mp，59-62℃.1H NMR(CDCl3)δ2.30(3H，s)，3.80(3H，s)，4.72(2H，s)，5.82(1H，d，J＝7.5Hz)，6.26(1H，t，J＝6.9Hz)，6.46(1H，s)，7.08(1H，s)，7.51(1H，d，J＝6.6Hz).步驟B8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪54b的製備將1-溴-2-丁酮(470mg，3.12mmol)的乙酸乙酯(3ml)溶液加入到53)565mg，3.12mmol)的乙酸乙酯(5ml)溶液中，溶液加熱回流1小時，在減壓下蒸餾除去揮發性物質得到油狀物。
1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.17(3H，t，J＝7.2Hz)，2.63(3H，s)，2.87(2H，q，J＝7.2 Hz)，3.84(3H，s)，5.01(2H，s)，6.16(2H，s)，7.84(1H，dd，J＝8.6，6.0Hz)，8.02(1H，dd，J＝8.8，1.0Hz)，8.78(1H，dd，J＝6.4，1.0Hz).
將鹽和DBU(1.20g)在苯(5ml)中的混合物加熱回流1小時，用水洗滌，乾燥(Na2SO4)，在減壓下濃縮，殘餘物通過矽膠(40g)色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(3∶2)洗脫得到油狀物，601mg(82.6％由53計算)。1H NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.5Hz)，2.70(2H，q，J＝7.8Hz)，3.81(3H，s)，4.74(2H，s)，5.86(1H，d，J＝6.9Hz)，6.30(1H，t，J＝7.1Hz)，6.51(1H，s)，7.11(1H，s)，7.56(1H，d，J＝4.2Hz).其他製備(2-異丙基吲哚嗪-8-基氧基)乙酸甲酯54c
用上述方法製備該化合物，59％產率，油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ1.30(6H，d，J＝6.6Hz)，3.02(1H，sept，J＝6.6Hz)，3.81(3H，s)，4.73(2H，s)，5.82(1H，d，J＝7.4Hz)，6.27(1H，t，J＝7.0Hz)，6.53(1H，s)，7.12(1H，s)，7.53(1H，d，J＝7.0Hz).8-(甲酯基甲氧基)-2-環丙基吲哚嗪54d用上述方法製備該化合物，油狀物，76％產率。
1H NMR(CDCl3)δ0.65(2H，m)，0.92(2H，m)，1.90(1H，m)，3.81(3H，s)，4.71(2H，s)，5.82(1H，d，J＝7.4Hz)，6.28(1H，d，J＝7.4Hz)，6.28(1H，t，J＝7.2Hz)，6.34(1H，s)，7.13(1H，d，J＝1.4Hz)，7.50(1H，d，J＝6.8Hz).2-叔丁基-8-(甲酯基甲氧基)吲哚嗪54e用上述方法製備該化合物，油狀物，48.0％產率。8-(甲酯基甲氧基)-2-環戊基吲哚嗪54f用上述方法製備該化合物，油狀物，14.3％產率。
1H NMR(CDCl3)δ1.6-2.2(8H，m)，3.11(1H，m)，3.83(3H，s)，4.74(2H，s)，5.84(1H，d，J＝7.4Hz)，6.29(1H，t，J＝7.0Hz)，6.53(1H，s)，7.14(1H，s)，7.34(1H，d，J＝7.2 Hz).步驟C8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基-3-(鄰苯基苯甲醯基)吲哚嗪55b的製備按照由46製備47所述的方法，由54b製備該化合物，83％產率。1H NMR(CDCl3)δ1.05(3H，t，J＝7.5Hz)，2.07(2H，q，J＝7.5Hz)，3.82(3H，s)，4.74(2H，s)，6.31(1H，d，J＝7.4Hz)，6.49(1H，d，J＝0.6Hz)，6.65(1H，t，J＝7.4Hz)，7.10-7.25(3H，m)，7.30-7.40(2H，m)，7.42-7.58(5H，m)，9.40(1H，d，J＝7.4Hz).8-(甲酯基甲氧基)-3-環己基羰基-2-環丙基吲哚嗪55d的製備按照從46製備47所述的方法，由54d製備該化合物，Mp，110-111.5℃，74％產率。步驟D製備2-烷基-8-(甲酯基甲氧基)-3-(取代的甲基)吲哚嗪56的一般方法將54(1.30mmol)和烷基碘(1.56mmol)的苯(5ml)溶液在室溫下放置2天，加入乙酸乙酯，混合物用碳酸氫鈉洗滌，然後用水洗滌，乾燥(Na2SO4)，在減壓下濃縮，殘餘物通過矽膠色譜純化，用己烷∶苯(1∶2)洗脫。其他製備8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪56b56％產率，油狀物。1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.5Hz)，2.64(2H，q，J＝7.5Hz)，3.81(3H，s)，4.11(2H，s)，4.72(2H，s)，5.80(1H，d，J＝7.2Hz)，6.17(1H，t，J＝7.2 Hz)，6.59(1H，s)，6.68(1H，d，J＝7.8 Hz)，6.95(1H，d，J＝6.9 Hz)，7.1-7.55(7H，m).(3-(聯苯-2-基甲基)-8-(甲酯基甲氧基)-2-異丙基吲哚嗪56cMp，115-117℃，37％產率。8-(甲酯基甲氧基)-2-環丙基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪56dMp，130-131℃(己烷)，33％產率。2-叔丁基-8-(甲酯基甲氧基)-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪56eMp，155-157℃(己烷)，22.5％產率。8-(甲酯基甲氧基)-2-環戊基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪56fMp，145-148℃(己烷)，26.2％產率。8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基-3-(間苯基苄基)吲哚嗪56g產物不能與1，3-二取代的吲哚嗪分離，無需進一步純化則可用於下一步製備。8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基-3-(3-苯基-2-丙烯基)吲哚嗪56h產物不能與1，3-二取代的吲哚嗪分離，無需進一步純化則可用於下一步製備。8-(甲酯基甲氧基)-2-環丙基-3-(1-萘基甲基)吲哚嗪56j產物不能與1，3-二取代的吲哚嗪分離，無需進一步純化則可用於下一步製備。8-(甲酯基甲氧基)-2-環己基甲基-2-環丙基吲哚嗪56k42.8％產率。1H NMR(CDCl3)δ0.64-0.69(2H，m)，0.88-0.94(2H，m)，1.04-1.17(5H，m)，1.62-1.74(6H，m)，1.80-1.89(1H，m)，2.80(2H，d，J＝6.6Hz).3.81(3H，s)，4.72(2H，s)，5.81(1H，d，J＝6.9Hz)，6.22(1H，s).6.33(1H，t，J＝7.1Hz)，7.40(1H，d，J＝7.2Hz).步驟E製備2-(2-烷基-8-(甲酯基甲氧基)-3-(取代的甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺57的一般方法按照合成34所述的方法，由56製備這些化合物。2-(3-(聯苯-2-基甲基)-8-(甲酯基甲氧基)-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺57aMp，150-152℃。91％產率。IRνmax(CHCl3)3502，3390，1759，1695，1630cm-1.1H NMR(CDCl3)δ2.40(3H，s)，3.77(3H，s)，4.12(2H，s)，4.71(2H，s)，5.65(1H，br.s)，6.23(1H，d，J＝7.4Hz)，6.44(1H，d，J＝7.6Hz)，6.64(1H，br.s)，6.81(1H，d，J＝7.2Hz)，7.05(1H，d，J＝7.2Hz)，7.14-7.25(1H，m)，7.26-7.50(7H，m).分析C27H24N2O5·0.2H2O的計算值C，70.48；H，5.35；N，6.09。
實測值C，70.55；H，5.37，N，6.10。其他製備2-(3-(聯苯-2-基甲基)-8-(甲酯基甲氧基)-2-異丙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺57cMp，124-130℃，48.6％產率。2-(2-叔丁基-8-甲酯基甲氧基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺56eMp，206-207℃(EtOAc)，77.6％產率。2-(8-甲酯基甲氧基-2-環戊基-3-(間苯基苄基)吲哚嗪-1-基(乙醛醯胺57f。
Mp，119-121℃(苯)，77.6％產率。8-(甲酯基甲氧基-2-乙基-3-(間苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺57gMp，204-205℃(EtOAc)，11.5％產率。2-(8-甲酯基甲氧基-2-乙基-3-(3-苯基-2-丙烯基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺57hMp，260-262℃(EtOAc)，73.7％產率。2-(8-甲酯基甲氧基-2-乙基-3-(3-苯基-2-丙基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺57i將烯烴(180mg，0.428mmol)和10％鈀-炭(13mg)在乙酸乙酯(15ml)中的混合物在氫氣氛下攪拌4小時，過濾除去催化劑，用乙酸乙酯洗滌，在減壓下濃縮濾液，殘餘物用乙酸乙酯重結晶。Mp，167℃，103mg(56.9％)。2-(8-甲酯基甲氧基-2-環丙基-3-(1-萘基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺57j非晶體，44.3％產率。2-(8-甲酯基甲氧基-3-環己基甲基-2-環丙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺57kMp，153-157℃，53.7％產率。步驟F製備2-(2-烷基-8-(甲酯基甲氧基)-3-(取代的甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺58的一般方法按上述用氫氧化鋰水解57製備這些化合物。其他製備2-(3-(聯苯-2-基甲基)-8-甲酯基甲氧基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺58aMp，221-224℃。62.1％產率。IRνmax(液體石蠟)3448，3344，1735，1635(sh)，1615cm-1.1H NMR(CDCl3)δ2.40(3H，s)，4.14(2H，s)，4.74(2H，s)，6.38(1H，d，J＝8.1Hz)，6.54(1H，t，J＝6.9Hz)，6.81(1H，d，J＝7.5Hz)，7.05-7.53(8H，m)。分析C26H22N2O5·0.5H2O的計算值C，69.17；H，5.13；N，6.20。
實測值C，69.07；H，5.06，N，6.17。2-(3-(聯苯-2-基甲基)-8-甲酯基甲氧基-2-異丙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺58c。
Mp，139-141℃，59％產率，IRνmax(CHCl3)3462，3382，3292，1737，1686，1639cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.32(6H，d，J＝7.0 Hz)，3.42(1H，sept，J＝7.0Hz)，4.19(2H，s)，4.59(2H，s)，6.23(1H，d，J＝7.4Hz)，6.45(1H，t，J＝7.0Hz)，6.69(1H，d，J＝7.8Hz)，6.91(1H，br.s)，7.03-7.58(11H，m).分析C28H26N2O5·1.3H2O的計算值C，68.09；H，5.84；N，5.67。
實測值C，68.02；H，5.74，N，5.65。2-(2-叔丁基-8-羧基甲氧基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺58eMp，221-222℃(EtOAc)，定量產率，IRνmax(液體石蠟)3417，3378，1732，1679，1650，1542，1305，1238cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)，4.30(2H，s)，4.65(2H，s)，6.09(1H，d，J＝7.5Hz)，6.38(1H，t，J＝7.2Hz)，6.67(1H，d，J＝7.5 Hz)，7.08(1H，d，J＝6.9Hz)，7.17(2H，m)，7.2-7.3(2H，m)，7.35-7.5(4H，m).分析C29H28N2O5·0.6C6H6的計算值C，73.68；H，5.99；N，5.27。
實測值C，73.53；H，6.28，N，5.04。2-(8-羧基甲氧基-2-環戊基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺58fMp，147-148℃(EtOAc)，73.4％產率，IRνmax(液體石蠟)3428，1739，1655cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.65(2H，m)，1.79(4H，m)，1.97(2H，m)，3.42(1H，m)，4.16(2H，s)，4.69(2H，s)，6.29(1H，d，J＝7.5Hz)，6.48(1H，t，J＝6.6 Hz)，6.74(1H，d，J＝8.1Hz)，7.05(1H，br.s)，7.07(1H，d，J＝7.2Hz)，7.11(1H，dt，J＝7.5，1.8Hz)，7.18(1H，br.s)，7.29(2H，m)，7.4-7.55(5H，m)，2-(8-羧基甲氧基-2-乙基-3-(間苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺58gMp，24 1-244℃(EtOAc)，73.5％產率，IRνmax(液體石蠟)3314，3180，1702，1600，1492cm-1.1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，2.93(2H，q，J＝7.2Hz)，4.33(2H，s)，4.72(2H，s)，6.37(1H，d，J＝7.4Hz)，6.59(1H，t，J＝7.6Hz)，7.03(1H，d，J＝8.2Hz)，7.3-7.6(9H，m).2-(8-羧基甲氧基-2-乙基-3-(3-苯基-2-丙烯基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺58hMp，222-224℃(EtOAc)，71.3％產率，IRνmax(液體石蠟)3429，3334，1728，1644，1619，1501cm-1.1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，2.85(2H，q，J＝7.5Hz)，3.79(2H，d，J＝5.4Hz)，4.74(2H，s)，6.23(1H，dt，J＝15.9，5.4Hz)，6.30-6.42(2H，m)，6.67(1H，t，J＝7.5Hz)，7.2-7.35(5H，m)，7.65(1H，d，J＝7.2Hz).分析C23H22N2O5的計算值C，67.97；H，5.46；N，6.89。
實測值C，67.84；H，5.50，N，6.82。2-(8-羧基甲氧基-2-乙基-3-(3-苯基-2-丙基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺58iMp，215-217℃，93.1％產率，IRνmax(液體石蠟)34693252，1703，1637，1596，1535，1487cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.17(3H，t，J＝7.8Hz)，1.91(2H，m)，2.7-2.9(6H，m)，4.71(2H，s)，6.35(1H，d，J＝7.5Hz)，6.64(1H，t，J＝6.6Hz)，7.2-7.45(6H，m).分析C23H24N2O5·0.4H2O的計算值C，66.46；H，6.01；N，6.74。
實測值C，66.32；H，5.88，N，6.72。2-(8-羧基甲氧基-2-環丙基-3-(1-萘基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺58jMp，205-207℃(EtOAc)，70.7％產率，IRνmax(液體石蠟)3439，3341，1737，1648，1621，1597，1495cm-1.1H NMR(CDCl3)δ0.48(2H，m)，0.88(2H，m)，2.13(1H，m)，4.76(2H，s)，4.81(2H，s)，6.42(1H，d，J＝7.2Hz)，6.55(1H，t，J＝7.2Hz)，6.30(1H，br.s)，7.07(1H，br.s)，7.2-7.3(2H，m)，7.55-7.7(2H，m)，7.76(1H，d，J＝7.8Hz)，7.94(1H，d，J＝6.9Hz)，8.25(1H，d，J＝8.4Hz).分析C26H22N2O5·0.4H2O的計算值C，69.45；H，5.11；N，6.23。
實測值C，69.33；H，5.14，N，6.21。2-(8-羧基甲氧基-3-環己基甲基-2-環丙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺58kMp，229-234℃，79％產率，IRνmax(液體石蠟)3434，3334，1731，1650(sh)，1620，1593cm-1.1H NMR(CDCl3)δ0.41-0.46(2H，m)，0.91-1.01(2H，m)，1.08-1.79(11H，m)，1.89-2.05(1H，m)，2.85(2H，d，J＝6.6Hz)，4.73(2H，s)，6.38(1H，d，J＝7.4Hz)，6.59(1H，br.s)，6.71(1H，t，J＝7.2Hz)，7.00(1H，br.s)，7.59(1H，d，J＝7.0Hz).步驟G-12-(3-(聯苯-2-基-甲基-8-(羧基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺鈉鹽59aMp＞250℃，86％產率，IRνmax(液體石蠟)3240，1644，1496，1409，1277cm-1。其他製備2-(3-(聯苯-2-基甲基-8-(1-甲氧羰氧基乙酯基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺59b20％產率，IRνmax(CHCl3)3500，3390，1764，1731，1697，1630cm-1.2-(3-聯苯-2-基甲基-2-乙基-8-(1-異丙氧羰氧基乙酯基甲氧基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺59c44％產率，IRνmax(CHCl3)3674，3500，3390，1755，1693，1631cm-1.2-(3-(聯苯-2-基甲基-(叔丁氧羰基甲酯基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺59dMp，102-104℃。36％產率，IRνmax(液體石蠟)3408，3306，3169，1771，1692，1672，1630，1603cm-1。2-(3-聯苯-2-基甲基-8-(1-環己基氧羰基乙酯基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺59eMp，80-82℃(分解)。57％產率，IRνmax(液體石蠟)3471，3356，1753，1693，1630，1496，1261，1077cm-1。2-(3-聯苯-2-基甲基-8-(1-環戊基氧羰氧基甲氧基-carbamoane羰基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺59fMp，80-85℃。35％產率，IRνmax(CHCl3)3666，3498，3390，1754，1694，1629cm-1。2-(3-聯苯-2-基甲基-8-(1-環戊基氧羰氧基乙酯基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺59gMp，74-80℃。25％產率，IRνmax(CHCl3)3674，3500，3390，1760(sh)，1745，1695，1628cm-1。2-(3-聯苯-2-基甲基-2-乙基-8-(1-甲基環戊基氧羰基乙酯基甲氧基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺59h15.7％產率，IRνmax(CHCl3)3500，3390，1772，1737，1694，1631cm-1。2-(3-聯苯-2-基甲基)-2-乙基-8-(2-嗎啉代乙酯基甲氧基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺59iMp，113-120℃(分解)。75％產率，IRνmax(液體石蠟)，3367，1754，1679，1628，1535，1494，1309，1197cm-1。2-(3-(聯苯-2-基甲基)-8-(羧基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺二甘醇酸鹽59jMp，185-188℃。59％產率，IRνmax(液體石蠟)3441，3228，1762，1724，1685，1643，1501，1200cm-1。2-(3-(聯苯-2-基甲基)-2-乙基-8-(2-氧代丙氧羰基甲氧基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺59kMp，159-162℃。77％產率，IRνmax(液體石蠟)3417，3302，3169，1727，1691，1672，1630，1601，1306cm-1。步驟G-2製備2-(3-(聯苯-2-基甲基)-2-乙基-8-(取代的甲氧基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺59l-p的一般方法用從50製備51的同樣方法處理2-(3-(聯苯-2-基甲基)-2-乙基-8-(羥基甲氧基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺36d。其他製備2-(3-(聯苯-2-基甲基)-2-乙基-8-(1-三苯甲基四唑(-5-基)甲氧基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺59lMp，119-121℃，66％產率，IRνmax(液體石蠟)3439，3363，3166，1734，1685，1607，1495，1249cm-1。2-(3-(聯苯-2-基甲基)-2-乙基-8-(1H-tetracol-5-基甲氧基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺59mMp，206-209℃(分解)，60％產率，IRνmax(液體石蠟)3488，3437，3322，1681，1631，1530，1496，1309cm-1。2-(3-聯苯-2-基甲基-2-甲基-8-(吡啶-2-基甲氧基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺59nMp，196-197℃，(己烷-AcOEt)，4.2％產率。2-(3-聯苯-2-基甲基-2-甲基-8-(吡啶-4-基甲氧基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺59oMp，195-197℃，(己烷-AcOEt)，3.4％產率。2-(3-聯苯-2-基甲基-2-甲基-8-(喹啉-2-基甲氧基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺59pMp，165-167℃，(己烷-AcOEt)，3.4％產率。
實施例7步驟A2-乙基-7-甲氧基吲哚嗪61a和2-環丙基-7-甲氧基吲哚嗪61b的製備用從44製備45的同樣方法處理4-甲氧基甲基吡啶。
61a29.4％產率。IRνmax(KBr)2962，1648cm-1。1H NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，2.67(2H，q，J＝7.4Hz)，3.77(3H，s)，6.06(1H，s)，6.14(1H，dd，J＝7.6，2.6Hz)，6.52(1H，d，J＝2.4Hz)，6.94(1H，s)，7.66(1H，d，J＝7.6Hz).m/z 175.09 82[M]+.
61bMp，101-102℃(己烷)。27.3％產率。IRνmax(KBr)3073，3059，2994，2963，2939，2829，1649cm-1.1H NMR(CDCl3)δ3.76(3H，s)，5.12(1H，s)，6.13(1H，dd，J＝2.7，7.2Hz)，6.49(1H，d，J＝2.7Hz)，6.95(1H，d，J＝1.2Hz)，7.64(1H，d，J＝7.2Hz).分析C12H13NO的計算值C，76.98；H，7.00；N，7.48。
實測值C，76.81；H，7.09，N，7.47。步驟B2-烷基-7-甲氧基-3-(取代的羰基)吲哚嗪62的製備用從17製備18所述的同樣方法，將吲哚嗪化合物61轉化為62。
3-苯甲醯基-2-乙基-7-甲氧基吲哚嗪62a，Mp，105-106℃(己烷)。70.5％產率。IRνmax(KBr)3057，2966，2926，2868，1645cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.02(3H，t，J＝7.5Hz)，2.17(2H，q，J＝7.5Hz)，3.88(3H，s)，6.23(1H，s)，6.54(1H，dd，J＝2.7，7.8Hz)，6.72(1H，d，J＝2.1Hz)，7.40-7.49.(3H，m)，7.56-7.60(2H，m)，9.67(1H，d，J＝7.5Hz).分析C18H17NO2·0.5H2O的計算值C，74.98；H，6.29；N，4.86。
實測值C，74.77；H，6.10，N，5.02。其他製備2-環丙基-7-甲氧基-3-(鄰苯基苯甲醯基)吲哚嗪62b黃色油狀物，定量產率。1H NMR(CDCl3)δ0.48-0.69(2H，m)，1.11(1H，m)，3.82(3H，s)，5.71(1H，s)，6.45(1H，dd，J＝2.8，7.6Hz)，6.57(1H，d，J＝2.6Hz)，7.15-7.54(9H，m)，9.76(1H，d，J＝7.6Hz).2-乙基-7-甲氧基-3-(鄰苯基苯甲醯基)吲哚嗪62cMp，140-141℃(乙醚)，90.2％產率。3-環己基羰基-2-乙基-7-甲氧基吲哚嗪62dMp，112-113℃(己烷)，41.1％產率。步驟C2-烷基-7-甲氧基-3-(取代的甲基)吲哚嗪63的製備用製備47-48所述的同樣方法，將吲哚嗪化合物62轉化為63。其他製備3-苄基-2-乙基-7-甲氧基吲哚嗪63a非晶狀的固體，22.0％產率，IRνmax(KBr)3002，2956，2926，1646cm-1。2-環丙基-7-甲氧基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪63bMp，109-110℃(己烷)，44.3％產率。2-乙基-7-甲氧基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪63cMp，100-101℃(己烷)，39.2％產率，IRνmax(KBr)2964，2927，1645cm-1。3-環己基甲基-2-乙基-7-甲氧基吲哚嗪63d非晶狀的黃色固體，48.2％產率，IRνmax(CHCl3)2988，2956，2920，2846，1645cm-1。步驟D(2-烷基-7-甲氧基-3-(取代的甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺64的製備用從48製備49所述的同樣方法，將吲哚嗪化合物63轉化為64。其他製備2-(3-苄基-2-乙基-7-甲氧基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺64a非晶狀的固體，78.9％產率，IRνmax(KBr)3500，3386，3004，2962，1689，1644，1601cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.23(3H，dt，J＝7.5，1.2Hz)，2.98(2H，q，J＝7.8Hz)，3.87(3H.s).4.21(2H，s)，5.57(1H，br.s)，6.42(1H，dd，J＝2.7，7.5Hz)，6.79(1H，br.s)，7.08(1H，d，J＝6.9Hz)，7.21(3H，m)，7.51(1H，d，J＝7.5Hz)，7.82(1H，d，J＝2.7Hz).2-(2-環丙基-7-甲氧基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺64bMp，194-195℃(苯-己烷)，50.1％產率。2-(2-乙基-7-甲氧基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺64cMp，101-106℃(苯-己烷)，75.9％產率。2-(3-環己基甲基-2-乙基-7-甲氧基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺64dMp，178-180℃(THF-己烷)，50.4％產率。步驟E(2-烷基-7-羥基-3-(取代的甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺65的製備用從49製備50所述的同樣方法，將吲哚嗪化合物64轉化為65。其他製備2-(3-苄基-2-乙基-7-羥基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺65aBBr3方法，非晶狀的固體，49％產率，1H NMR(CDCl3)δ1.11(3H，t，J＝7.2Hz)，2.86(2H，t，J＝7.2Hz)，4.24(2H，s)，6.52(1H，dd，J＝2.1，7.5Hz)，7.08-7.30(6H，m)，7.43(1H，d，J＝2.4Hz)，7.51(1H，s)，7.92(1H，d，J＝6.9Hz)，7.98(1H，s).2-(2-環丙基-7-羥基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺65b非晶狀的固體，12.6％產率，1H NMR(CDCl3)δ0.50-0.54(2H，m)，0.86-0.91(2H，m)，2.26(1H，m)4.21(2H，s)，6.40(1H，dd，J＝2.4，7.2Hz)，6.79(1H，d，J＝8.0Hz)，7.08-7.51(9H，m)，7.67(1H，d，J＝2.8Hz).2-(2-乙基-7-羥基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺65cMp，125-129℃(苯-己烷)，36.9％產率。2-(3-環己基甲基-2-乙基-7-羥基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺65d
非晶狀的固體，28.0％產率。1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.00-1.20(5H，m)，1.17(3H，t，J＝7.2Hz)，1.44-1.76(6H，m)，2.64(2H，d，J＝7.2Hz)，2.83(2H，m)，6.60(1H，dd，J＝2.1，6.9Hz)，7.49(1H，br.s)，7.77(1H，d，J＝7.2Hz).步驟F2-(2-烷基-7-(3-乙酯基丙氧基)-3-(取代的甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺66的製備用從50製備51所述的同樣方法，將吲哚嗪化合物65轉化為66。其他製備2-(3-苄基-7-(3-乙酯基丙氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺66aMp，146-149℃。54.％產率。IRνmax(KBr)3430，3170，2958，2928，1731，1674，1645cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t，J＝7.5Hz)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，2.13(2H，m)，2.49(2H，q，J＝7.2Hz)，2.97(2H，q，J＝7.5Hz)，4.08(2H，t，J＝6.3Hz)，4.14(2H，q，J＝7.2Hz)，4.21(2H，s)，5.56(1H，br.s)，6.40(1H，dd，J＝2.7，7.2Hz)，6.78(1H，br.s)，7.08(2H，d，J＝7.8Hz)，7.21-7.29(3H，m)，7.50(1H，d，J＝7.2Hz)，7.78(1H，d，J＝2.7Hz).分析C25H28N2O3·0.2H2O的計算值C，68.23；H，6.50；N，6.37.FoundC，68.30；H，6.52；N，6.52.分析C25H28N2O3·0.2H2O的計算值C，68.23；H，6.50；N，6.37。
實測值C，68.30；H，6.52，N，5.52。2-(7-(3-乙酯基丙氧基)-2-環丙基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺66b非晶狀的固體，84.2％產率，1H NMR(CDCl3)δ0.47-0.52(2H，m)，0.85-0.91(2H，m)，1.25(3H，t，J＝6.9Hz)，2.08-2.17(3H，m)，2.48(2H，td，J＝7.2Hz)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，4.14(2H，q，J＝6.9Hz)，4.23(2H，s)，5.52(1H，br.s)，6.35(1H，dd，J＝2.7，7.5Hz)，6.58(1H，br.s)，6.67(1H，d，J＝7.2Hz)，7.11-7.54(9H，m)，7.72(1H，d，J＝2.1Hz).2-(7-(3-乙酯基丙氧基)2-乙基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺66cMp，131-133℃(苯-己烷)，70.9％產率。2-(7-(3-乙酯基丙氧基)-3-環己基甲基-2-乙基羥基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺66dMp，150-151℃(THF-己烷)，87.0％產率。步驟G2-(2-烷基-7-(3-羧基丙氧基)-3-(取代的甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺67的製備用從51製備52所述的同樣方法，將吲哚嗪化合物66轉化為67。其他製備2-(3-苄基-7-(3-羧基丙氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺67aMp，178-183℃(分解)。77.0％產率。IRνmax(KBr)3700-2400，3085，2925，1710，1644 cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t，J＝7.5Hz)，2.14(2H，t，J＝6.9Hz)，2.97(2H，q，J＝7.5Hz)，4.11(2H，t，J＝6.3Hz)，4.20(2H，s)，6.38(1H，br.s)，6.41(1H，dd，J＝7.2，2.4Hz)，6.96(2H，br.s)，7.08(2H，d，J＝6.9Hz)，7.23-7.26(3H，m)，7.51(1H，d，J＝7.5Hz)，7.75(1H，d，J＝2.7Hz).分析C23H24N2O3·0.3H2O的計算值C，66.75；H，5.99；N，6.77。
實測值C，66.71；H，5.91，N，6.77。2-(7-(3-羧基丙氧基)-2-環丙基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺67bMp，112-121℃(分解)。69.6％產率。IRνmax(KBr)3700-2400，3081，3019，2927，1710，1644cm-1.1H NMR(CDCl3)δ0.50(2H，m)，0.88(2H，m)，2.49(2H，t，J＝6.3Hz)，4.10(2H，m)，4.23(2H，s)，6.37(1H，d，J＝6.9Hz)，6.67(1H，d，J＝7.5Hz)，7.11-7.54(9H，m)，7.74(1H，s).分析C30H28N2O5·1.2H2O的計算值C，69.54；H，5.91；N，5.41。
實測值C，69.43；H，5.93，N，5.35。2-(7-(3-羧基丙氧基)2-乙基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺67cMp，112-116℃(分解)。67.0％產率。IRνmax(KBr)3700-2400，2967，2931，1709，1644cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.19(3H，t，J＝7.5Hz)，2.17(2H，br.t)，2.53(2H，br.t)，2.92(2H，q，J＝7.2Hz)，4.07(2H，br.s)，6.35(1H，dd，J＝1.8，7.5Hz)，6.79(1H，d，J＝7.5Hz)，6.98(1H，br.s)，7.12-7.31(4H，m)，7.42-7.53(5H，m)，7.70(1H，br.s).分析C29H28N2O5·0.9H2O的計算值C，69.56；H，6.00；N，5.59。
實測值C，69.57；H，5.87，N，5.44。2-(7-(3-羧基丙氧基)-3-環己基甲基-2-乙基羥基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺67dMp，201-202.5℃。92.4％產率。IRνmax(KBr)3700-2400，2923，2849，1716，1646cm-1.1H NMR(CDCl3)δ0.95-1.19(5H，m)，1.17(3H，t，J＝7.2Hz)，1.43-1.75(6H，m)，2.14(2H，m)，2.53(2H，t，J＝7.2Hz)，2.65(2H，d，J＝6.9Hz)，2.86(2H，q，J＝7.5Hz)，4.12(2H，t，J＝6.3Hz)，6.57(2H，dd，J＝2.4，7.5Hz)，7.68(1H，d，J＝2.4Hz)，7.75(1H，d，J＝7.5Hz).分析C23H30N2O5·0.3H2O的計算值C，65.79；H，7.34；N，6.67。
實測值C，65.83；H，7.36，N，6.78。步驟H-12-(7-(羧基亞甲氧基)-2-乙基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺69，70，71的製備1)用從50製備51所述的同樣方法，將吲哚嗪化合物50a或65c轉化為68。其他製備2-(8-(3-甲酯基丙氧基)-2-乙基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺68aMp，126-127℃。42％產率。IRνmax(液體石蠟)3396，3221，1737，1725，1698，1639，1310，1188cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.13-1.34(6H，m)，2.17(2H，quint.，J＝6.9Hz)，2.54(2H，t，J＝7.4Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，4.03-4.20(6H，m)，5.66(1H，br.s)，6.31(1H，d，J＝7.4Hz)，6.46(1H，t，J＝7.2Hz)，6.70-6.84(2H，m)，7.02(1H，d，J＝6.4Hz)，7.08-7.20(1H，m)，7.21-7.35(2H，m)，7.37-7.58(5H，m).分析C31H32N2O5·0.5H2O的計算值C，71.38；H，6.38；N，5.37。
實測值C，71.12；H，6.57，N，5.00。2-(7-(乙酯基甲氧基)-2-乙基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺68bMp，119-121℃(THF-己烷)。86.6％產率。IRνmax(KBr)3434，3356，3180，3060，2969，2929，1765，1682，1643，1627cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，2.94(2H，q，J＝7.5Hz)，4.09(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz)，4.66(2H，s)，5.50(1H，br.s)，6.48(1H，dd，J＝2.4，7.5Hz)，6.77(1H，br.s)6.79(1H，d，J＝7.8Hz)，7.75(1H，d，J＝7.8Hz).分析C29H28N2O5·0.3H2O的計算值C，71.09；H，5.88；N，5.72。
實測值C，71.11；H，6.02，N，5.86。2-(7-(5-乙酯基戊氧基)-2-乙基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺68cMp，122-123℃(MeOH-Et2O-己烷)。81.0％產率，IRνmax(KBr)3406，3351，3207，2967，2931，2871，1724，1684，1645cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，1.77-1.85(4H，m)，2.37(2H，t，J＝6.9Hz)，2.93(2H，q，J＝7.5Hz)，4.03(2H，t，J＝5.8Hz)，4.08(2H，s)，4.12(2H，q，J＝7.5Hz)，5.57(1H，br.s)，6.35(1H，dd，J＝2.7，7.5Hz)，6.76(1H，br.s)，6.80(1H，d，J＝7.8Hz)，7.12-7.32(4H，m)，7.40-7.54(5H，m).分析C32H34N2O5·0.3H2O的計算值C，72.24；H，6.55；N，5.27。
實測值C，72.16；H，6.55，N，5.40。2-(3-(聯苯-2-基-甲基)-8-(羧基丙氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺69aMp，185-187℃，71％產率，IRνmax(液體石蠟)3475，17291666，1628，1497，1308cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.19(3H，t，J＝7.5Hz)，2.19(2H，quint.，J＝7.3Hz)，2.51(2H，t，J＝7.5Hz)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，4.04-4.16(4H，m)，6.34(1H，d，J＝7.5Hz)，6.48(1H，t，J＝7.2Hz)，6.79(1H，d，J＝7.8Hz)，6.94-7.06(2H，m)，7.10-7.19(1H，m)，7.22-7.34(2H，m)，7.38-7.55(6H，m).分析C29H28N2O5·0.3H2O的計算值C，71.09；H，5.88；N，5.72。
實測值C，70.87；H，5.83，N，5.75。2-(7-(羧基甲氧基)-2-乙基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺69bMp，226℃(分解)，81.0％產率，2-(7-(5-羧基戊氧基)-2-乙基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺69cMp，84-94℃(分解)，72.0％產率。2-(3-(聯苯-2-基-甲基)-8-(羧基乙氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺70a Mp，185-187℃，11％產率，IRνmax(液體石蠟)3388，3215，1730，1644，1600，1585，1498cm-1.1H NMR(d6-DMSO)δ0.99(3H，t，J＝7.5Hz)，2.63(2H，q，J＝7.2Hz)，2.81(2H，t，J＝6.9Hz)，4.16(2H，s)，4.23(2H，t，J＝6.9Hz)，6.56-6.63(2H，m)，6.67(1H，t，J＝7.2Hz)，7.13-7.22(1H，m)，7.2 4-7.34(3H，m)，7.35-7.49(2H，m)，7.50-7.59(4H，m)，7.63(1H，br.s).其他製備2-(7-(2-乙酯基乙氧基)-2-乙基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺70b在氮氣氛下將丙醇酸內酯(25mg，0.336mmol)滴加到65c(133.7mg，0.336mmol)和叔丁醇鉀(37.6mg，0.336mmol)的四氫呋喃(4ml)溶液中，將混合物攪拌21小時，加入水，混合物用乙酸乙酯洗滌，水相用鹽酸酸化，過濾收集沉澱，得到70b，96.2mg(60.9％)。
Mp，99-108℃(分解)。IR nmax(KBr)3700-2400，3182，2968，2931，1719，1677，1644cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.19(3H，t，J＝7.5Hz)，2.80(2H，t，J＝6.3Hz)，2.92(2H，q，J＝7.5Hz)，4.08(2H，s)，4.30(2H，t，J＝6.3Hz)，6.35(1H，dd，J＝2.7，7.8Hz)，6.84(1H，d J＝7.8Hz)，7.12-7.53(9H，m)，7.72(1H，d，J＝2.7Hz).分析C28H26N2O5·1.2H2O的計算值C，68.34；H，5.82；N，5.69。
實測值C，68.40；H，5.76，N，5.43。2-(3-(聯苯-2-基-甲基)-8-(2-甲酯基乙氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺70cMp，159-162℃。6％產率，IRνmax(液體石蠟)3434，33231739，1709，1621，1497cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.18(3H，t，J＝7.5Hz)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，2.89(2H，t，J＝6.3Hz)，3.73(3H，s)，4.11(2H，s)，4.36(2H，t，J＝6.3Hz)，5.45(1H，br.s)，6.36(1H，d，J＝7.8Hz)，6.48(1H，t，J＝7.2Hz)，6.70(1H，br.s)，6.78(1H，d，J＝7.5Hz)，7.03(1H，d，J＝6.9Hz)，7.11-7.19(1H，m)，7.22-7.33(2H，m)，7.39-7.55(5H，m).分析C29H28N2O5·0.3H2O的計算值C，71.09；H，5.88；N，5.72。
實測值C，70.93；H，6.05，N，5.50。步驟H-22-(7-(3-乙酯基丙氧基)-2-乙基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醯胺71a的製備在冰冷卻下，將甲硼烷-叔丁基胺配合物(125mg，1.44mmol)加入到三氯化鋁(13mg，0.097mmol)在甲苯(10ml)中的混合物中，混合物在0℃下攪拌10分鐘，向溶液中加入乙醛醯胺(66c，246mg，0.48mmol)的甲苯(5ml)溶液，溶液在60℃下加熱2小時，冷卻後，將溶液倒入冰冷卻的稀鹽酸中，混合物用二氯甲烷萃取，萃取液用水洗滌，乾燥(Na2SO4)，在減壓下濃縮，殘餘物通過矽膠色譜純化，用乙酸乙酯∶己烷(4∶1)洗脫，用己烷重結晶，190mg(79.4％)，Mp，128-130℃。
IRνmax(KBr)3458，3132，2964，2932，1730，1682，1648cm-1.1H NMR(CDCl3)δ 1.11(3H，t，J＝7.5Hz)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，2.10(2H，m)，2.48(2H，t，J＝7.2Hz)，2.59(2H，q，J＝7.5Hz)，3.64(2H，s)，3.94(2H，t，J＝6.3Hz)，4.10(2H，s)，4.14(1H，q，J＝7.2Hz)，5.42(1H，br.s)，5.63(1H，br.s)，6.06(1H，dd，J＝7.5，2.4Hz)，6.44(1H，d，J＝2.4Hz)，6.68(1H，d，J＝7.5Hz)，7.07-7.51(9H，m).分析C31H34N2O4·0.6H2O的計算值C，73.09；H，6.96；N，5.50。
實測值C，73.05；H，7.00，N，5.49。2-(7-(3-羧基丙氧基)-2-乙基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醯胺71b的製備Mp，105-120℃(分解)，62.0％產率。
實施例8步驟A2-(3-苄氧基吡啶鎓)-3-硫嗡庚-4-硫雜-2-烯酸二乙酯73的製備在65℃下將苄氧基吡啶(21.73g，0.1117mol)和溴乙酸乙酯(19.6g，0.117mol)的苯(85ml)溶液攪拌2小時，並且在減壓下濃縮，殘餘物用乙酸乙酯洗滌，向殘餘物、二硫化碳(10.8g，0.142mol)、水(24ml)和乙醇(120ml)的溶液中滴加入氫氧化鈉水溶液(11.80g，0.295mol)，混合物攪拌30分鐘後，滴加入丙烯酸乙酯(11.8g，0.118mol)，混合物攪拌1小時，加入冰水，過濾收集固體，用水洗滌，乾燥(10.9g，20.8％)，用氯仿-乙醚重結晶，Mp，162-164℃。
IRνmax(液體石蠟)1719，1644cm-1。1H NMR(CDCl3)δ1.16(3H，t，J＝6.9Hz)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，2.80(2H，t，J＝7.5Hz)，3.58(2H，t，J＝7.5Hz)，4.13(2H，q，J＝6.9Hz)，4.15(2H，q，J＝7.2Hz)，5.21(2H，s)，7.42(5H，s)，7.73(1H，dd，J＝9.0，6.0Hz)，7.87(1H，ddd，J＝8.7，2.4，1.2Hz)，812(1H，dt，J＝6.0，1.2Hz)，8.22(1H，dd，J＝2.1，0.9Hz).分析C22H25NO5S2·0.05CHCl3·0.3H2O的計算值C，57.51；H，5.63；N，3.05；S，13.97；Cl，1.16。實測值C，57.59；H，5.52，N，3.18；S，14.08；Cl，1.14。步驟B8-和6-苄氧基-1，3-二乙酯基-2-(2-乙酯基乙硫基)吲哚嗪74a+74b的製備將溴乙酸乙酯(2.70g，16.2mmol)和上述鹽(73，6.03g，13.5mmol)的氯仿(40ml)溶液放置3天，並且在冰中冷卻，加入DBU(2.47g，16.2mmol)和氯醌(3.32g，13.5mmol)，混合物在0℃下攪拌6小時，用處於氯仿中的矽膠(120g)色譜純化得到大約62a和62b的10∶1的混合物(6.0g，89.1％)，為油狀物。步驟C8-和6-苄氧基-1，3-二乙酯基-2-巰基吲哚嗪75a+75b的製備在冰冷卻下分少批量將叔丁醇鉀(2.73g，24.3mmol)加入到上述酯(74a+b，9.88g，19.8mmol)的DMF(25ml)溶液中，將混合物在50℃下攪拌5小時，加入冰水，然後加入稀鹽酸，混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，乾燥(Na2SO4)，在減壓下濃縮，殘餘物通過矽膠(200g)色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫，將較高的和較低的Rf值的餾份用苯-己烷結晶。75a的製備較高的Rf值的餾份Mp，125-127℃。1.12g(16.7％)。IRνmax(液體石蠟)1661，1508cm-1。1H NMR(CDCl3)δ1.46(3H，t，J＝6.9Hz)，1.48(3H，t，J＝7.5Hz)，4.42(2H，q，J＝6.9Hz)，4.46(2H，q，J＝7.2Hz)，5.09(2H，s)，7.04(1H，s)，7.15(1H，dd，J＝9.9，2.4Hz)，7.3-7.55(5H，m)，8.09(1H，dd，J＝9.6，0.6Hz)，9.41(1H，s).分析C21H21NO5S的計算值C，63.14；H，5.30；N，3.51；S，8.03。
實測值C，62.98；H，5.42，N，3.50；S，7.97。75b的製備較高的Rf值的餾份Mp，81-82℃。4.59g(58.1％)。IRνmax(液體石蠟)1686，1655，1543，1493cm-1。步驟D8-苄氧基-1，3-二乙酯基-2-甲硫基吲哚嗪76的製備76在冰冷卻氮氣氛下將60％氫化鈉(76mg)加入到硫醇(75a，690mg，1.73mmol)的DMF(4ml)溶液中，在冰冷卻下滴加入碘甲烷(295mg，2.08mmol)的DMF(1ml)溶液，混合物在室溫下攪拌2小時，然後用稀鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，乾燥(Na2SO4)，在減壓下濃縮，殘餘物通過矽膠色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1至3∶2)洗脫，得到油狀物732mg(定量產率)。
1H NMR(CDCl3)δ1.13(3H，t，J＝6.9Hz)，1.45(3H，t，J＝7.2Hz)，2.47(3H，s)，4.00(2H，q，J＝7.2Hz)，4.45(2H，q，J＝7.5Hz)，5.13(2H，s)，6.46(1H，d，J＝7.5Hz)，6.70(1H，tJ＝7.2Hz)，7.3-7.5(5H，m)，9.06(1H，dd，J＝6.9，0.6Hz).步驟E8-和6-苄氧基-2-甲硫基吲哚嗪78的製備將10％氫氧化鉀水溶液(5ml)加入到二酯(76，337mg，0.815mmol)的DMSO(5ml)溶液中，將混合物加熱回流8小時，冷卻後，在冰冷卻下，用稀鹽酸酸化混合物，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，乾燥(Na2SO4)，在減壓下濃縮，得到77和78的混合物。
將處於甲苯(5ml)中的固體加熱回流1小時，並且在減壓下濃縮，殘餘物通過矽膠(25g)色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脫，用己烷結晶，得到191mg(87.0％)，Mp，94℃。
IRνmax(液體石蠟)1541，750cm-1。1H NMR(CDCl3)δ2.47(3H，s)，5.17(3H，s)，6.03(1H，d，J＝7.4Hz)，6.34(1H，t，J＝7.2Hz)，6.61(1H，dd，J＝1.8，1.0Hz)，7.22(1H，d，J＝1.6Hz)，7.3-7.5(6H，m).分析C16H15NOS·0.05C6H6的計算值C，71.80；H，5.43；N，5.14；S，11.76。
實測值C，71.83；H，5.83，N，5.08；S，11.78。步驟F2-(8-和6-苄氧基-2-甲硫基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺80的製備80將2-碘甲基聯苯(197mg，0.676mmol)和吲哚嗪(78，191mg，0.644mmol)的苯(2ml)溶液在室溫下放置3天，加入碳酸氫鈉水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，乾燥(Na2SO4)，在減壓下濃縮，殘餘物通過矽膠(25g)色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到8-苄氧基-2-甲硫基-3-(鄰苯基苄氧基)吲哚嗪79和起始原料265mg。在冰冷卻下將殘餘物的四氫呋喃(3ml)溶液滴加入草醯氯(0.5ml)的四氫呋喃(1ml)溶液中，將混合物攪拌30分鐘，滴加入濃氫氧化銨(10ml)，混合物在室溫下攪拌1小時，加入乙酸乙酯，過濾除去不溶物，過濾分離有機相，用水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並且在減壓下濃縮，殘餘物通過矽膠(25g)色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，用苯∶己烷結晶，得到96mg(28.5％由78計算)，Mp，199-201℃。
IRνmax(液體石蠟)3419，3160，1703，1640，1489cm-1。1HNMR(CDCl3)δ2.42(3H，s)，4.40(2H，s)，4.77(1H，br.s)，5.10(2H，s)，6.28(1H，br.s)，6.33(1H，d，J＝7.8Hz)，6.44(1H，t，J＝6.6Hz)，6.79(1H，d，J＝7.8Hz)，6.96(1H，d，J＝6.0Hz)，7.15(1H，dt，J＝7.2，1.8Hz)，7.2-7.55(12H，m).分析C31H26N2O3S的計算值C，73.50；H，5.17；N，5.53；S，6.33。
實測值；C，73.65；H，5.21；N，5.45；S，6.18。步驟G2-(8-(甲酯基甲氧基)-2-甲硫基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺82的製備81在冰冷卻下將1N三溴化硼的二氯甲烷(0.7ml，0.7mmol)溶液加入到苄基酯(80，85mg，0.168mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中，混合物在0℃下攪拌1小時，加入水，混合物用二氯甲烷∶甲醇萃取，萃取液用水洗滌，乾燥(Na2SO4)，在減壓下濃縮，殘餘物用乙酸乙酯重結晶，mp，138-142℃。
1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ2.31(3H，s)，4.41(2H，s)，6.65-6.80(3H，m)，7.01(1H，dd，J＝6.2，1.2Hz)，7.17(1H，m)，7.3-7.6(7H，m).
82將晶體81，溴乙酸甲酯(33mg，0.216mmol)，碳酸鉀(90mg，0.65mmol)和少量碘化鉀在DMF(1.2ml)中的混合物在室溫下攪拌18小時，加入水，混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並且在減壓下濃縮，殘餘物通過矽膠(10g)色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，用苯∶己烷結晶，得到35mg(41.3％)，Mp，88-91℃。
1H NMR(CDCl3)δ2.44(3H，s)，3.77(3H，s)，4.41(2H，s)，4.70(2H，s)，5.69(1H，br.s)，6.20(1H，d，J＝7.8Hz)，6.44(1H，t，J＝6.9Hz)，6.79(1H，br.s)，6.79(1H，d，J＝7.5Hz)，6.99(1H，d，J＝7.5Hz)，7.16(1H，dt，J＝7.5，1.8Hz)，7.1-7.55(7H，m).81b的製備Mp，271-273℃(分解)，86.5％產率。2-(8-(羧基甲氧基)-2-甲硫基-3-(鄰苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺83的製備83Mp，200-205℃。65.4％產率。IRνmax(液體石蠟)3392，3220，1745，1620，1305cm-1。3-(N-苄氧基羰基)-2-甲基吡啶85的製備將3-氨基甲基吡啶(84，0.60g，5.5mmol)，(N-苄氧基羰基)琥珀醯亞胺(2.1g，8.3mmol)和DMF(2ml)的混合物放置2天，將混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，乾燥(Na2SO4)，真空除去溶劑，殘餘物通過矽膠色譜純化，用乙酸乙酯-己烷洗脫，得到85(0.92g，68％)，Mp，76-78℃。IRνmax(液體石蠟)1725，1551，1227，1061cm-1。1H NMR(CDCl3)δ2.49(3H，s)，5.22(3H，s)，7.16(1H，m)，J＝8.7Hz)，7.36-7.45(5H，m)，8.15-8.27(2H，m).分析C14H14N2O2的計算值C，69.41；H，5.82；N，11.56。
實測值C，69.62；H，5.89，N，11.31。
實施例9步驟A3-(N-苄氧基羰基-N-甲氧羰基甲基)氨基-2-甲基吡啶86的製備在0℃氮氣氛攪拌下向氫化鈉(60％在油中的分散液，0.17g，4.2mmol)在DMF(3ml)中的懸浮液中加入85(0.92g，3.8mmol)的DMF(5ml)溶液，繼續攪拌1小時，同時加入溴乙酸甲酯(0.40ml，4.2mmol)，混合物在室溫下再攪拌2.5小時，將混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，乾燥(Na2SO4)，真空除去溶劑，產物通過矽膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫，得到86(1.07g，90％)，為黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ2.43(3/4H，s)，2.51(1/4H，m)，3.68(1/4H，m)，3.76(3/4H，s)，3.85(1H，d，J＝18Hz)，4.69(1H，d，J＝18Hz)，5.06-5.21(3/2H，m)，5.22(1/2H，s)，7.13-7.37(6H，m)，7.73(1H，m)，8.45(1H，m).步驟B3-苄基-8-(N-苄氧基羰基-N-甲氧羰基甲基)氨基-2-甲基吲哚嗪87a的製備用從24和29製備31所述的同樣方法，將化合物86轉化為87a。42％產率。1H NMR(CDCl3)δ2.34(3H，s)，3.67-3.77(3H，m)，4.21-4.46(4H，m)，5.15(2/3H，s)，5.25(1/3H，s)，6.2 8-6.37(2H，m)，6.77(1H，m)，7.04-7.50(11H，m).8-(N-苄氧基羰基-N-甲氧羰基甲基)氨基-2-環己基甲基-2-甲基吲哚嗪87b的製備31％產率。1H NMR(CDCl3)δ0.82-1.80(11H，m)，2.25(3H，s)，2.70(2H，d，J＝7Hz)，3.66(3/4H，s)，3.74(9/4H，s)，4.10-4.55(2H，m)，5.15(3/2H，s)，5.23(1/2H，s)，6.19(3/4H，s)，6.23(1/4H，s)，6.43(1H，m)，6.73(3/4H，d，J＝7Hz)，6.79(1/4H，d，J＝7Hz)，7.12-7.42(5H，m)，7.64(1H，d，J＝7Hz).步驟C2-(3-苄基-8-(N-苄氧羰基-N-甲氧羰基甲基)氨基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺88a的製備用製備28-34所述的同樣方法，將化合物87a轉化為88a，66％產率，1H NMR(CDCl3)δ2.44(1H，s)，2.45(2H，s)，3.67(1H，s)，3.73(2H，s)，3.80(1H，d，J＝18Hz)，4.24(2H，s)，4.71(1H，d，J＝18Hz)，5.00-5.31(2H，m)，6.64(1H，m)，7.04-7.42(11H，m)，7.62(1H，m).2-(8-(N-苄氧羰基-N-甲氧羰基甲基)氨基-3-環己基甲基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺88b的製備72％ 產率.1H NMR(CDCl3)δ1.00-1.26(4H，m)，1.50-1.78(7H，m)，2.32(1H，s)，2.33(2H，s)，2.70(2H，d，J＝7Hz)，3.67(1H，s)，3.73(2H，s)，3.78(2/3H，d，J＝18Hz)，3.79(1/3H，d，J＝18Hz)，4.60(1/3H，d，J＝18Hz)，4.69(2/3H，d，J＝18Hz)，5.03(2/3H，d，J＝13Hz)，5.19(1/3H，d，J＝13Hz)，5.23(2/3H，d，J＝13Hz)，5.25(1/3H，d，J＝13Hz)，6.73(2/3H，t，J＝7Hz)，6.79(1/3H，t，J＝7Hz)，7.14-7.43(6H，m)，7.79(1H，m).步驟D2-(3-苄基-8-甲氧羰基甲基氨基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺89a的製備將吲哚嗪(88a，88mg，0.17mmol)和10％鈀-炭(0.02g)在乙酸乙酯(5ml)中的混合物在氫氣氛下攪拌3小時，過濾除去催化劑，在減壓下濃縮濾液，殘餘物用四氫呋喃結晶得到89a(51mg，78％)，Mp 186-188℃，IRνmax(液體石蠟)3410，3149，1750，1689，1566，1221cm-1。2-(8-甲氧羰基甲基氨基-2-環己基甲基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺89b的製備Mp，173-177℃，(甲醇∶乙醚∶己烷)，90％產率。步驟E2-(3-苄基-8-羧基甲基氨基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺90a的製備用從51製備52所述的同樣方法，將化合物89a轉化為90a，Mp，293℃，(分解)(甲醇∶乙醚)，61％產率。
IRνmax(液體石蠟)1722，1670，1621，1535，1219cm-1。1HNMR(d6-DMSO)δ2.56(3H，s)，4.43(2H，s)，4.87(2H，s)，7.10-7.36(7H，m)，8.23(1H，d，J＝7Hz).2-(8-羧基甲基氨基-2-環己基甲基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺90b的製備Mp，＞300℃，(甲醇∶乙醚)，47％產率，IRνmax(液體石蠟)3450，1656，1623，1604，1524cm-1.1H NMR(d6-DMSO)δ0.95-1.35(5H，m)，1.51-1.80(6H，m)，2.43(3H，s)，2.85(2H，d，J＝7Hz)，4.42(2H，s)，7.00(1H，d，J＝7Hz)，7.12(1H，t，J＝7Hz)，8.32(1H，d，J＝7Hz).IRνmax(KBr)1722，1670，1621，1535，1219cm-1.步驟F2-(3-苄基-8-甲氧基羰基甲基氨基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺91的製備用從66c製備71a所述的同樣方法，將化合物88a轉化為91，Mp，147-150℃(分解)(甲醇∶乙醚∶己烷)，55％產率。IRνmax(液體石蠟)3450，3151，1747，1691，1221cm-1。步驟G2-(3-苄基-8-羧基甲基氨基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺92的製備用從51製備52所述的同樣方法，將化合物91轉化為92，60％產率。IRνmax(液體石蠟)3431，3303，1714，1670，1545，1141cm-1。
1H NMR(d6-DMSO)δ2.31(3H，s)，3.79-3.90(2H，m)，4.19(2H，s)，5.36(1H，s)，5.49(1H，d，J＝7Hz)，6.29(1H，t，J＝7Hz)，7.00-7.27(7H，m)步驟H8-苄氧基-1-乙酯基-2-甲氧基吲哚嗪94的製備在氮氣氛50℃下將(1)(1g，3.69mmol)和溴乙酸甲酯(10ml)的混合物攪拌18小時，向反應混合物中加入乙醚，用乙醚洗滌不溶物，並且在減壓下乾燥，在室溫下將吡啶 鹽和碳酸鉀(4.2g，36.85mmol)在2-丁酮(17ml)中的混合物攪拌4小時，加入硫酸二甲酯(2.5ml，26.38mmol)的2-丁酮(3ml)溶液，然後將混合物加熱至60℃，加入水，混合物用乙酸乙酯萃取，將萃取液乾燥(Na2SO4)，在減壓下除去溶劑，殘餘物通過矽膠色譜純化，用己烷/乙酸乙酯＝5/1洗脫，得到382(32％產率)標題化合物。IRνmax(純試樣)2970，1693，15551527，1452，1370，1304cm-1.1H NMR(CDCl3)d1.11(3H，t，J＝7.0Hz)，3.86(3H，s)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，5.15(2H，s)，6.30(1H，d，J＝7.8Hz)，6.46(1H，dd，J＝6.6，J＝7.8Hz)，7.26-7.54(5H，m).步驟I2-(8-苄氧基-3-(聯苯-2-基)-2-甲氧基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺95的製備將94(915mg，2.81mmol)和50％氫氧化鈉(5ml)在二甲亞碸(40ml)中的混合物在140℃下加熱4小時，在0℃下冷卻後，混合物小心用1N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取，將萃取液乾燥(Na2SO4)，在減壓下除去溶劑後，得到羧酸，將羧酸在甲苯(3ml)中的混合物在80℃下攪拌2.5小時，冷卻後，在室溫氮氣氛下加入鄰碘甲基聯苯(909mg，3.09mmol)的甲苯(4ml)溶液，並且將混合物攪拌4天，加入水，混合物用乙酸乙酯萃取，將萃取液乾燥(Na2SO4)，在減壓下除去溶劑，殘餘物通過矽膠色譜純化，用己烷/乙酸乙酯＝20/1洗脫。
在0℃氮氣氛下將純化的油狀物的四氫呋喃(4ml)溶液滴加入草醯氯(3ml)的四氫呋喃(6ml)溶液，然後加熱至室溫，並且攪拌2小時，在0℃下將反應混合物加入到28％氫氧化銨水溶液(40ml)中，用水稀釋後，混合物用乙酸乙酯萃取，將萃取液乾燥(Na2SO4)，在減壓下除去溶劑，殘餘物通過矽膠色譜純化，用甲苯/乙酸乙酯洗脫，得到316mg(23％產率，5步)標題化合物，Mp，183-184℃(己烷/乙酸乙酯)。
IR nmax(KBr)3395，1692，1605，1535，1494，1304，1017cm-1.1H NMR(CDCl3)d3.89(3H，s)，4.14(2H，s)，5.10(3H，m)，6.23(1H，brs)，6.35-6.48(2H，m)，6.91-6.98(2H，m)，7.12-7.52(13H，m).分析C31H26N2O4·0.2H2O的計算值C，75.35；H，5.38；N，5.67。
實測值C，75.31；H，5.48，N，5.82。步驟J2-(3-(聯苯-2-基)-8-(甲酯基甲氧基)-2-甲氧基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺96的製備將95(290mg，0.59mmol)和10％鈀-炭(210mg)在甲醇(10ml)和四氫呋喃(10ml)的混合物在氫氣氛下攪拌10小時，過濾出催化劑，用甲醇洗滌，在減壓下濃縮濾液，將化合物、溴乙酸甲酯(0.28ml，2.96mmol)、碳酸鉀(247mg，1.77mmol)和碘化鉀(110.8mg，0.66mmol)在DMF(4ml)中的混合物在室溫下攪拌16小時，在0℃下用1N鹽酸驟冷反應混合物，混合物用乙酸乙酯萃取，將萃取液乾燥(Na2SO4)，在減壓下除去溶劑後，殘餘物通過矽膠色譜純化，用甲苯/乙酸乙酯＝1∶1洗脫，得到156mg(56％產率，2步)標題化合物，Mp，188-189℃(己烷/乙酸乙酯)。
IR nmax(KBr)3395，3175，1761，1685，1589，1490，1310，1208cm-1.1H NMR(CDCl3)d 3.78(3H，s)，3.93 3H，s)，4.15(2H，s)，4.70(2H，s)，5.56(1H，br s)，6.27(1H，d，J＝7.8Hz)，6.47(1H，dd，J＝6.6Hz，7.8Hz)，6.63(1H，brs)，6.97(2H，d，J＝6.6Hz)，7.14-7.49(8H，m).分析C27H24N2O6·0.2H2O的計算值C，68.12；H，5.17；N，5.88。
實測值C，68.23；H，5.26，N，5.97。步驟K2-(3-(聯苯-2-基)-8-(羧基甲氧基)-2-甲氧基吲哚嗪-1-基)乙醛醯胺97的製備將96(86.6mg，0.183mmol)和30％氫氧化鈉(2ml)的甲醇(40ml)和四氫呋喃(10ml)的混合物在室溫下攪拌17小時，用1N鹽酸驟冷反應混合物，混合物用乙酸乙酯萃取，將萃取液乾燥(Na2SO4)，在減壓下除去溶劑後，殘餘物用乙酸乙酯重結晶，得到26.5mg(32％產率)標題化合物，Mp，197-198℃(乙酸乙酯)。
IR nmax(KBr)3461，3351，1731，1639，1618，1496，1238cm-1。1HNMR(DMSO)d 3.74(3H，s)，4.15(2H，s)，4.71(2H，s)，6.49(1H，d，J＝7.6Hz)，6.67-6.77(2H，m)，7.23-7.72(11H，m).分析C26H22N2O6的計算值C，68.12；H，4.84；N，6.11。
實測值C，67.89；H，4.96，N，6.12。吲哚嗪化合物的治療用途本發明的吲哚嗪-1-官能團的和吲哚嗪-3-官能團的化合物據信能夠達到有利的治療作用，它是通過直接抑制人sPLA2，而不是通過作為花生四烯酸的拮抗劑，也不是作為降低花生四烯酸級聯如5-脂肪氧合酶、環氧合酶等的其他活性劑。
本發明的抑制sPLA2介導的脂肪酸釋放的方法，包括使患有或對sPLA2介導的脂肪酸釋放敏感的疾病的哺乳動物包括人施用治療有效量的對應於式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IB)、(IIB)或(IIIB)的化合物或其鹽或前藥衍生物。
本發明的化合物用於治療哺乳動物(例如人)減輕膿毒性休克、成人呼吸窘迫徵、胰腺炎、創傷、支氣管哮喘、變應性鼻炎、類風溼關節炎的病理作用的方法，其中該方法包括給哺乳動物施用治療有效量的至少一種式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IB)、(IIB)或(IIIB)表示的化合物或其任意組合。治療有效量是指能足夠抑制sPLA2介導的脂肪酸釋放並且能夠抑制或防止花生四烯酸級聯及其有害的產物的量，抑制sPLA2需要的本發明化合物的治療量可容易通過採取體液試樣並且用常規方法分析其sPLA2的含量來測定。
本發明的藥物製劑如上所述，本發明的化合物可用於sPLA2介導的脂肪酸如花生四烯酸的釋放。術語「抑制」是指本發明的化合物預防或治療地顯著減少sPLA2介導的脂肪酸的釋放。「可藥用」是指載體、稀釋劑或賦形劑必須與製劑的其他成分相容並且對受體無害。
當然為了得到治療或預防效果而施用的化合物的具體劑量可根據所處的具體情況決定，包括所施用的化合物，給藥途徑和治療的病況。典型的日劑量含有無毒的劑量為大約0.01mg/kg-大約50mg/kg(本發明的活性化合物/體重)。
藥物製劑優選為單位劑型，單位製劑本身為膠囊或片劑或者合適數量的膠囊或片劑。在單位劑量的組合物中的活性成分的量根據具體治療而變化或在大約0.1至大約1000毫克或更大量之間調節。當然根據患者的年齡和狀況，必須對劑量做出常規變化。劑量還取決於給藥途徑。
本發明的化合物通過各種途徑包括口服、氣霧劑、直腸、經皮、皮下、靜脈內、肌肉內和鼻內給藥。
本發明的藥物製劑可通過將治療有效量的吲哚嗪-1-官能團的和吲哚嗪-3-官能團的本發明的化合物(用式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IB)、(IIB)或(IIIB)表示)與可藥用載體或稀釋劑結合(例如混合)，用公知的和容易得到的成分按公知的方法製備本發明的藥物製劑。
在製備本發明的組合物中，通常將活性成分與載體混合或通過載體稀釋或包裹在載體中，它們可採用膠囊、sachet、紙或其他容器。當載體作為稀釋劑時，它可以是固體，半固體或液體，它作為載體或採用片劑、丸劑、粉劑、錠劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液、糖漿劑(作為固體或液體介質)或軟膏，並且含有例如至多10％重量的活性化合物。
本發明化合物優選地在給藥之前配製。
對於藥物製劑，可使用本領域公知的任何合適的載體，在這些製劑中，載體可以是固體、液體、或固體和液體的混合物。固體製劑包括粉劑、片劑和膠囊劑，固體載體可以是一種或多種物質，它們也可以作為調味劑、潤滑劑、加溶劑、懸浮劑、粘合劑、片劑崩解劑和膠囊化物質。
口服給藥的片劑可含有合適的賦形劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣，以及崩解劑如玉米、澱粉或藻酸和/或粘合劑如明膠或阿拉伯膠，和潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。
在粉劑中載體為細粉的固體，它可與細粉的活性成分混合。在片劑中，活性成分與具有必需的粘合性質的載體以合適的比例混合併且壓製成所需的形狀和大小。粉劑或片劑優選地含有大約1-大約99％重量的活性成分(本發明的新化合物)。合適的固體載體為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點的石蠟和可可脂。
無菌的液體製劑包括懸浮劑、乳劑、糖漿劑和酏劑。
可將活性成分溶於或懸浮於可藥用載體如無菌水、無菌有機溶劑或兩者的混合物中，活性成分也常常溶於合適的有機溶劑如丙二醇水溶液中，其他的組合物通過將細粉的活性成分分散在澱粉或羧甲基纖維素鈉水溶液或在合適的油中來製備。
下列藥物製劑1-8僅用於說明但不是對本發明範圍的任何限制，「活性成分」是指式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IB)、(IIB)或(IIIB)化合物或可藥用鹽、溶劑化物或其前藥。
製劑1用下列成分製備硬明膠膠囊劑重量(mg/膠囊劑)活性成分 250乾燥的澱粉200硬脂酸鎂 10總計 460mg製劑2用下列成分製備片劑重量(mg/片劑)活性成分 250微晶纖維素 200煙燻的二氧化矽 10硬脂酸 5總計 665mg
將各成分混合併且壓制形成片劑，各片重為665mg。
製劑3用下列成分製備氣霧劑溶液。
重量活性成分 0.25乙醇 25.75推進劑22(氯二氟甲烷) 74.00總計100.00將活性化合物與乙醇混合，然後將混合物加入到一部分推進劑22中，冷卻至-30℃，並且轉移到裝填裝置中，然後將所需的量裝入到不鏽鋼容器中，用剩餘的推進劑稀釋，然後將閥裝置安裝在容器上。
製劑4用下列成分製備片劑，各片劑含有60mg活性成分活性成分 60mg澱粉 45mg微晶纖維素 35mg聚乙烯吡咯烷酮(10％的水溶液)4mg羧甲基澱粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石1mg總計 150mg將活性成分、澱粉和纖維素通過45目美國篩，並且充分混合。將含有聚乙烯吡咯烷酮的水溶液與所得到的粉狀物混合，然後將混合物通過14目美國篩，將製得的顆粒狀物在50℃下乾燥，並且通過18目美國篩，將預先通過60目美國篩的羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂和滑石加入到顆粒狀物中，混合後，在成片機上壓製得到片劑，各片劑重為150mg。
製劑5用下列成分製備膠囊劑，各膠囊劑含有80mg活性成分活性成分 80mg澱粉 59mg硬脂酸鎂2mg總計 200mg
將活性成分、纖維素、澱粉和硬脂酸鎂混合，通過45目美國篩，然後裝入硬明膠膠囊中，重量200mg。
製劑6用下列成分製備栓劑，各栓劑含有225mg活性成分活性成分 225mg飽和的脂肪酸甘油酯 2,000mg總計 2,225mg將活性成分通過60目美國篩，然後將其懸浮於預先用最低的必需的熱量熔化的飽和脂肪酸甘油酯中，然後將混合物倒入標定為2g容積的栓劑模中，然後冷卻。
製劑7用下列成分製備懸浮劑，每5ml劑量含有50mg活性成分活性成分 50mg羧基甲基纖維素鈉 50mg糖漿 1.25ml苯甲酸溶液 0.10ml調味劑 q.v.
著色劑 q.v.
純水至總計 5ml將活性成分通過45目美國篩，然後與羧基甲基纖維素鈉和糖漿混合形成均勻的糊狀物，在攪拌下用一部分水稀釋苯甲酸溶液、調味劑和著色劑並且加入水，然後將足夠的水加入到產品中至所需的體積。
製劑8用下列成分製備靜脈內給藥製劑活性成分100mg等滲的鹽水 1,000ml通常將上述成分的溶液以1ml/分鐘的速度靜脈內給藥於受體。
試驗實驗試驗1使用下列色原試驗方法確定和評估重組的人分泌的磷酯酶A2的抑制劑。本文所述的試驗方法使用96並微型滴定板進行高量篩選，這種試驗方法的一般描述參見於論文「對短鏈磷脂醯膽鹼-混合的膠粒的人滑液磷酯酶A2的分析適合於微型滴定板讀數器的分光光度試驗法的進展」，Laure J.Reynolds，Lori L.Hughes，和Edward A Dennis，AnalyticalBiochemistry，204，pp.190-197，1992(該論文的內容在此引入作為參考)試劑反應緩衝劑-CaCl2·2H2O (1.47g/L)KCl(7.455g/L)牛血清白蛋白(無脂肪酸) (1g/L)(Sigma A-7030，Sigma Chemical Co.的產品，St.LouisMO，USA)TRIS Hcl (3.94g/L)pH 7.5(用NaOH調節)酶緩衝劑-0.05 NaOAc·3H2O，pH 4.50.2 NaCl用乙酸調節pH為4.5DTNB-5，5-二硫基雙-2-硝基苯甲酸外消旋的二庚醯基硫基-PC外消旋的1，2-雙(庚醯硫基)-1，2-二脫氧-sn-甘油-3-磷醯膽鹼TRITON X-100TM以6.249mg/ml在反應緩衝液中配製得到10uM。
反應混合物-將以濃度100mg/ml載於氯仿中的經計量的外消旋的二庚醯基硫基-PC進行乾燥，並且再溶於10毫升TRITON X-100TM非離子去汙的水溶液中，向溶液中加入反應緩衝劑，然後加入DTNB得到反應混合物。
所得到反應混合物含有1mM二庚醯基硫基-PC底物，0.29mmTRITON X-100TM去汙劑，和0.12mmDTMB的緩衝水溶液，pH7.5。試驗方法1.將0.2ml反應混合物加入到所有的井中；2.將10μl試驗化合物(或空白溶劑)加入到合適的井中，混合20秒；
3.將50毫微克sPLA2(10微升)加入到合適的井；4.在40℃下培養30分鐘；5.用自動板讀數器在405毫微米下對各井的吸收進行讀數。
將所有的化合物以一式三份進行試驗，一般地，化合物試驗的最終濃度為5ug/ml。當在405毫微米下測定時，如果與無抑制的對照的反應比較化合物表現出40％或更高的抑制率，那麼該化合物被認為具有活性。在405毫微米下無顏色發展則證明具有抑制，將開始發現具有活性的化合物再試驗證明其活性，如果具有足夠的活性，則測定IC50值，一般地，IC50值(參見下表I)是通過無菌地將試驗化合物稀釋至兩倍，在反應中的最終濃度範圍為45ug/mL至0.35ug/ml，更有效的抑制劑需要更大的稀釋。在所有的情況下，測定在405毫微米下相對於無抑制對照反應的含抑制劑的酶反應產生的％抑制。各試樣以一式三份進行滴定，為了做曲線和計算IC50值將所得的值進行平均，通過將對數濃度對抑制值(範圍為10-90％抑制)做曲線，確定IC50值。
人分泌的磷酯酶A2抑制試驗的結果列於下表中
表sPLA2顯色試驗數據化合物 IC50(μM) 化合物 IC50(μM) 化合物 IC50(μM)11 1.151t 0.13 58k0.04320x0.84 52a 0.018 59a0.00721x0.14 52b 0.021 59b0.01121y0.35 52c 0.019 59c0.04622x0.014 52d 0.023 59c0.08322y0.015 52e 0.062 59e0.05534 0.89 52f 0.017 59f0.0735a0.452g 0.017 59g0.03935g0.047 52i 0.051 59h0.06137a0.044 52j 0.006 59i0.02237d0.013 52k 0.011 59j0.05337g0.023 52l 0.010 59k0.11338a0.052 52m 0.021 59l0.1139d0.017 52n 0.036 59m0.00740a0.008 52o 0.025 59n0.640b ＞50*52r 0.046 59o0.4940c ＞50*52s 0.011 59p0.240d0.006 52t 0.01 67a0.240f ＞50*52v 0.029 67c0.1440g0.008 52w 0.014 69a0.0849k0.79 57a 0.033 70a0.04449s0.36 57g 0.08 70b0.2451a0.81 57j 0.79 70c0.1351b0.31 58a 0.008 71a0.651c0.43 58c 0.035 82 0.1251d0.55 58e 0.1 83 0.01651f0.59 58f 0.28 97 0.01551g0.17 58g 0.00951j0.02 58h 0.03851k0.22 58i 0.05151l0.096 58j 0.02351m0.3151s0.15*＝比較樣品試驗2吲哚嗪類化合物對PLA2誘導的鼠的胰腺炎的作用試驗原始記錄將重220-270g的雄性Wistar鼠禁食過夜，在戊巴比妥麻醉(40mg/kg腹膜內給藥)下，行施剖腹術，通過將豬胰腺PLA2(300U/鼠)和牛磺膽酸鈉(10mg/鼠)逆行灌注到膽總管中，體積為0.2ml，在誘導胰腺炎後12小時，檢查存活率。
將化合物39d懸浮於0.6％作為載體的阿拉伯膠溶液中，在各試驗組中使用11至12隻動物。結果化合物39d(1，3，10mg/kg)明顯改善了動物12小時的存活率，對於(載體)、(1)、(3)和(10)mg/kg的化合物39d來說，鼠存活率分別為33.3，81.8*，91.7**和91.7**(*P＜0.05，**P＜0.01，Chi-square試驗)。
儘管用一些具體的實施方案說明了本發明，但這些具體實施例並不對在所附的權利要求中描述的本發明的範圍產生限制。
權利要求
1.吲哚嗪-1-乙醯胺化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥衍生物；其中所述化合物用式(IA)表示
其中X為氧或硫；R11各自獨立地為氫、C1-C3烷基或滷代，R13選自基團(a)、(b)和(c)，這裡(a)為C7-C20烷基，C7-C20鏈烯基、C7-C20炔基、碳環基或雜環基，或(b)為用一個或多個獨立地選自不幹擾的取代基所取代的(a)基團之一；或(c)為基團-(L)-R80；其中，-(L)-為1-12個原子的二價鍵基團，R80選自(a)或(b)；R12為氫、滷代、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、C3-C4環烯基、-O-(C1-C2烷基)、-S-(C1-C2烷基)、或具有總計1-3個除氫之外的原子的不幹擾取代基；R17和R18獨立地選自氫、不幹擾取代基或基團-(La)-(酸性基團)；其中-(La)-為具有1-10個酸鍵體長度的酸鍵體；其條件是至少R17和R18之一必須是被結合的基團-(La)-(酸性基團)；以及R15和R16各自獨立地選自氫、不幹擾取代基、碳環基、被不幹擾的取代基取代的碳環基、雜環基、以及被不幹擾的取代基取代的雜環基。
2.權利要求1的化合物，其中(1)兩個X都為氧；(2)R12選自滷代、環丙基、甲基、乙基和丙基，(3)R13含有作為鍵基團-L-的含1或2個碳原子的亞烷基，R80選自環烷基、環烯基、苯基、萘基、降冰片基、二環庚二烯基、甲苯基、二甲苯基、茚基、均二苯乙烯基、三聯苯基、二苯基乙烯基、苯基環己烯基、苊基、蒽基、聯苯基、聯苄基和由式(bb)表示的有關的聯苄基同系基團，
其中n為1-8；(iv)R17或R18在基團-(La)-(酸性基團)上具有選自如下基團的酸性基團-5-四唑基，
其中n為1-8，R89為金屬或C1-C10烷基，且R99為氫或C1-C10烷基；且(v)R15和R16各自獨立地選自氫和不幹擾取代基，不幹擾取代基選自C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、C1-C6炔基、C7-C12芳烷基、C7-C12烷芳基、C3-C8環烷基、C3-C8環烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、聯苯基、C1-C6烷氧基、C1-C6鏈烯氧基、C1-C6炔氧、C2-C12烷氧基烷基、C2-C12烷氧基烷氧基、C2-C12烷基羰基、C2-C12烷基羰基氨基、C2-C12烷氧基氨基、C2-C12烷氧基氨基羰基、C1-C12烷基氨基、C1-C6烷硫基、C2-C12烷硫基羰基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6滷代烷氧基、C1-C6滷代烷基磺醯基、C1-C6滷代烷基、C1-C6羥基烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-(CH2)n-O-(C1-C6烷基)、苄氧基、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO2R)、-CHO、氨基、脒基、溴代、氨基甲醯基、羧基、烷氧羰基、-(CH2)n-CO2H，氯代、氰基、氰基胍基、氟代、胍基、醯肼、肼基、醯肼基、羥基、羥基氨基、碘代、硝基、膦醯基、-SO3H、硫縮醛、硫代羰基和C1-C6羰基；其中n為1-8。
3.權利要求2的化合物，其中(A)對於(iii)來說，基團R13選自
和
這裡R10為獨立地選自滷代，C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-S-(C1-C10烷基)和C1-C10滷代烷基，q為0-4，t為0-5；且(B)對於(iii)來說，R13的鍵基團-(L)-選自——C≡C————CH＝CH——，——CH2————(CH2)2——，——(CH2)s——S——，——(CH2)s——O——，
其中S＝0或1；(c)對於(iv)來說，R17和R18的酸性基團選自——CO2H，——SO3H，——P(O)(OH)2.
4.吲哚嗪-1-乙醯肼化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥衍生物；其中所述化合物用式(IIA)表示
其中X為氧或硫；R11各自獨立地為氫、C1-C3烷基或滷代，R13選自基團(a)、(b)和(c)，這裡(a)為C7-C20烷基、C7-C20鏈烯基、C7-C20炔基、碳環基或雜環基，或(b)為用一個或多個獨立地選自不幹擾的取代基所取代的(a)基團之一；或(c)為基團-(L)-R80；其中，-(L)-為1-12個原子的二價鍵基團，R80選自(a)或(b)；R12為氫、滷代、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、C3-C4環烯基、-O-(C1-C2烷基)、-S-(C1-C2烷基)、或具有總計1-3個除氫之外的原子的不幹擾取代基；R17和R18獨立地選自氫、不幹擾取代基或基團-(La)-(酸性基團)；其中-(La)-為具有1-10個酸鍵體長度的酸鍵體；其條件是至少R17和R18之一必須是基團-(La)-(酸性基團)；以及R15和R16各自獨立地選自氫、不幹擾取代基、碳環基、被不幹擾的取代基取代的碳環基、雜環基、以及被不幹擾的取代基取代的雜環基。
5.吲哚嗪-1-乙醛醯胺化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥衍生物；其中所述化合物用式(IIIA)表示
其中X為氧或硫；R13選自基團(a)、(b)和(c)，這裡(a)為C7-C20烷基、C7-C20鏈烯基、C7-C20炔基、碳環基或雜環基，或(b)為用一個或多個獨立地選自不幹擾的取代基所取代的(a)基團之一；或(c)為基團-(L)-R80；其中，-(L)-為1-12個原子的二價鍵基團，R80選自(a)或(b)；R12為氫、滷代、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、C3-C4環烯基、-O-(C1-C2烷基)、-S-(C1-C2烷基)，或具有總計1-3個除氫之外的原子的不幹擾取代基；R17和R18獨立地選自氫、不幹擾取代基或基團-(La)-(酸性基團)；其中-(La)-為具有1-10個酸鍵體長度的酸鍵體；其條件是至少R17和R18之一必須是基團-(La)-(酸性基團)；以及R15和R16各自獨立地選自氫、不幹擾取代基、碳環基、被不幹擾的取代基取代的碳環基、雜環基、以及被不幹擾的取代基取代的雜環基。
6.權利要求5的化合物，其中(i)X為氧；(ii)R12選自滷代、環丙基、甲基、乙基和丙基，(iii)R13含有作為鍵基團-L-的含1或2個碳原子的亞烷基，R80選自環烷基、環烯基、苯基、萘基、降冰片基、二環庚二烯基、甲苯基、二甲苯基、茚基、均二苯乙烯基、三聯苯基、二苯基乙烯基、苯基環己烯基、苊基、蒽基、聯苯基、聯苄基和由式(bb)表示的有關的聯苄基同系基團，
其中n為1-8；(iv)R17或R18在基團-(La)-(酸性基團)上含有選自如下的酸性基團-5-四唑基，-SO3H
其中n為1-8，R89為金屬或C1-C10烷基，R99為氫或C1-C10烷基；且(v)R15和R16各自獨立地選自氫和不幹擾取代基，不幹擾取代基選自C1-C6烷基，C1-C6鏈烯基，C1-C6炔基、C7-C12芳烷基、C7-C12烷芳基、C3-C8環烷基、C3-C8環烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、聯苯基、C1-C6烷氧基、C1-C6鏈烯氧基、C1-C6炔氧基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C12烷氧基烷氧基、C2-C12烷基羰基、C2-C12烷基羰基氨基、C2-C12烷氧基氨基、C2-C12烷氧基氨基羰基、C1-C12烷基氨基、C1-C6烷硫基、C2-C12烷硫基羰基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6滷代烷氧基、C1-C6滷代烷基磺醯基、C1-C6滷代烷基、C1-C6羥基烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-(CH2)n-O-(C1-C6烷基)、苄氧基、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO2R)、-CHO、氨基、脒基、溴代、氨基甲醯基、羧基、烷氧羰基、-(CH2)n-CO2H，氯代、氰基、氰基胍基、氟代、胍基、醯肼、肼基、醯肼基、羥基、羥基氨基、碘代、硝基、膦醯基、-SO3H、硫縮醛、硫代羰基和C1-C6羰基；其中n為1-8。
7.權利要求6的化合物，其中(A)對於(iii)來說，基團R13選自
這裡R10為獨立地選自滷代、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-S-(C1-C10烷基)和C1-C10滷代烷基，q為0-4，t為0-5；且(B)對於(iii)來說，R13的鍵基團-(L)-選自——C≡C——.——CH＝CH——，——CH2——，——(CH2)——，——(CH2)s——S—.——(CH2)s——O——，
其中s＝0或1；(c)對於(iv)來說，R17和R18的酸性基團選自——CO2H，——SO3H，——P(O)(OH)2.
8.權利要求5的化合物，其中R18包括酸性基團並且具有酸鍵體長度為2或3的酸鍵體，R18的酸鍵體基團-(La)-由如下通式代表
其中Q選自基團-(CH2)-、-O-、-NH-和-S-，以及R84和R85各自獨立地選自氫、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷基芳基、C1-C10芳基烷基、羧基、烷氧羰基和滷代。
9.權利要求8的化合物，其中的R18包括酸性基團和酸鍵體基團，對於R18來說-(La)-選自下列基團；
其中R為H或C1-C4烷基。
10.權利要求5的化合物，其中R17包括酸性基團，具有酸健體長度為3-10原子的酸鍵體，對於R17來說，酸鍵體基團-(La)-選自下列通式表示的基團
這裡r為1-7的整數，s為0或1，Q選自基團-(CH2)-、-O-、-NH-和-S-，以及R84和R85各自獨立地選自氫、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷基芳基、C1-C10芳基烷基、羧基、烷氧羰基和滷代。
11.權利要求10的化合物，其中對於R17來說，酸鍵體-(La)-選自；
其中R為氫或C1-C4烷基，R84和R85各自獨立地選自氫、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷基芳基、C1-C10芳基烷基、羧基、烷氧羰基和滷代。
12.吲哚嗪-3-乙醯胺化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥衍生物；其中所述化合物用式(IB)表示
其中X選自氧或硫；R3各自獨立地為氫、C1-C3烷基或滷代，R1選自基團(a)、(b)和(c)，這裡(a)為C7-C20烷基，C7-C20鏈烯基、C7-C20炔基、碳環基或雜環基，或(b)為用一個或多個獨立地選自不幹擾的取代基所取代的(a)基團之一；或(c)為基團-(L)-R80；其中，-(L)-為1-12個原子的二價鍵基團，R80選自(a)或(b)；R2為氫、滷代、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、C3-C4環烯基、-O-(C1-C2烷基)、-S-(C1-C2烷基)、或具有總計1-3個除氫之外的原子的不幹擾取代基；R5和R6獨立地選自氫、不幹擾取代基或基團-(La)-(酸性基團)；其中-(La)-為具有1-10個酸鍵體長度的酸鍵體；其條件是至少R5和R6之一必須是基團-(La)-(酸性基團)；以及R7和R8各自獨立地選自氫、不幹擾取代基、碳環基、被不幹擾的取代基取代的碳環基、雜環基、以及被不幹擾的取代基取代的雜環基。
13.吲哚嗪-3-醯肼化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥衍生物；其中所述化合物用式(IIB)表示
其中X選自氧或硫；R3各自獨立地為氫、C1-C3烷基或滷代，R1選自基團(a)、(b)和(c)，這裡(a)為C7-C20烷基，C7-C20鏈烯基、C7-C20炔基、碳環基或雜環基，或(b)為用一個或多個獨立地選自不幹擾的取代基所取代的(a)基團之一；或(c)為基團-(L)-R80；其中，-(L)-為1-12個原子的二價鍵基團，R80選自(a)或(b)；R2為氫、滷代、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、C3-C4環烯基、-O-(C1-C2烷基)、-S-(C1-C2烷基)、或具有總計1-3個除氫之外的原子的不幹擾取代基；R5和R6獨立地選自氫、不幹擾取代基或基團-(La)-(酸性基團)；其中-(La)-為具有1-10個酸鍵體長度的酸鍵體；其條件是至少R5和R6之一必須是基團-(La)-(酸性基團)；以及R7和R8各自獨立地選自氫、不幹擾取代基、碳環基、被不幹擾的取代基取代的碳環基、雜環基、以及被不幹擾的取代基取代的雜環基。
14.吲哚嗪-3-乙醛醯胺化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥衍生物；其中所述化合物用式(IIIB)表示
其中X各自獨立選自氧或硫；R3各自獨立地為氫、C1-C3烷基或滷代，R1選自基團(a)、(b)和(c)，這裡(a)為C7-C20烷基，C7-C20鏈烯基、C7-C20炔基、碳環基或雜環基，或(b)為用一個或多個獨立地選自不幹擾的取代基所取代的(a)基團之一；或(c)為基團-(L)-R80；其中，-(L)-為1-12個原子的二價鍵基團，R80選自(a)或(b)；R2為氫、滷代、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、C3-C4環烯基、-O-(C1-C2烷基)、-S-(C1-C2烷基)、或具有總計1-3個除氫之外的原子的不幹擾取代基；R5和R6獨立地選自氫、不幹擾取代基或基團-(La)-(酸性基團)；其中-(La)-為具有1-10個酸鍵體長度的酸鍵體；其條件是至少R5和R6之一必須是基團-(La)-(酸性基團)；以及R7和R8各自獨立地選自氫、不幹擾取代基、碳環基、被不幹擾的取代基取代的碳環基、雜環基、以及被不幹擾的取代基取代的雜環基。
15.權利要求14的化合物，其中(i)X為氧；(ii)R2選自滷代、環丙基、甲基、乙基和丙基，(iii)R1含有作為鍵基團-(L)-的含1或2個碳原子的亞烷基，R80選自環烷基、環烯基、苯基、萘基、降冰片基、二環庚二烯基、甲苯基、二甲苯基、茚基、均二苯乙烯基、三聯苯基、二苯基乙烯基、苯基環己烯基、苊基、蒽基、聯苯基、聯苄基和由式(bb)表示的有關的聯苄基同系基團，
其中n為1-8；(iv)R5或R6在基團-(La)-(酸性基團)上含有選自如下的酸性基團-5-四唑基，-SO3H，
其中n為1-8，R89為金屬或C1-C10烷基，R99為氫或C1-C10烷基；且(v)R7和R8各自獨立地選自氫和不幹擾取代基，不幹擾取代基選自C1-C6烷基，C1-C6鏈烯基，C1-C6炔基、C7-C12芳烷基、C7-C12烷芳基、C3-C8環烷基、C3-C8環烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、聯苯基、C1-C6烷氧基、C1-C6鏈烯氧基、C1-C6炔氧基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C12烷氧基烷氧基、C2-C12烷基羰基、C2-C12烷基羰基氨基、C2-C12烷氧基氨基、C2-C12烷氧基氨基羰基、C1-C12烷基氨基、C1-C6烷硫基、C2-C12烷硫基羰基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6滷代烷氧基、C1-C6滷代烷基磺醯基、C1-C6滷代烷基、C1-C6羥基烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-(CH2)n-O-(C1-C6烷基)、苄氧基、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO2R)、-CHO、氨基、脒基、溴代、氨基甲醯基、羧基、烷氧羰基、-(CH2)n-CO2H，氯代、氰基、氰基胍基、氟代、胍基、醯肼、肼基、醯肼基、羥基、羥基氨基、碘代、硝基、膦醯基、-SO3H、硫縮醛、硫代羰基和C1-C6羰基；其中n為1-8。
16.權利要求15的化合物，其中(A)對於(iii)來說，基團R1選自
和
這裡R10為獨立地選自滷代、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-S-(C1-C10烷基)和C1-C10滷代烷基、q為0-4，t為0-5；這裡R10為獨立地選自滷代、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-S-(C1-C10烷基)和C1-C10滷代烷基，t為0-5，且(B)對於(iii)來說，R1的鍵基團-(L)-選自——C≡C——，——CH＝CH——，——CH2——，——(CH2)s——，——(CH2)s—S——，——(CH2)s——O——，
其中s＝0或1；(c)對於(iv)來說，R5和R6的酸性基團選自——CO2H，——SO3H，——P(O)(OH)2，
17.權利要求14的化合物，其中R5包括酸性基團並且具有酸鍵體長度為2或3的酸鍵體，R5的酸鍵體基團-(La)-選自下列通式表示的基團
其中Q選自基團-(CH2)-、-O-、-NH-和-S-，以及R84和R85各自獨立地選自氫、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷基芳基、C1-C10芳基烷基、羧基、烷氧羰基和滷代。
18.權利要求17的化合物，其中R5的包括酸性基團和酸鍵體基團，對於R5來說-(La)-選自下列具體的基團；
其中R為H或C1-C4烷基。
19.權利要求14的化合物，其中R6包括酸性基團，具有酸健體長度為3-10原子的酸鍵體，對於R6來說，酸鍵體基團-(La)-選自下列通式表示的基團；
這裡r為1-7的數，s為0或1，Q選自基團-(CH2)-、-O-、-NH-和-S-，以及R84和R85各自獨立地選自氫、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷基芳基、C1-C10芳基烷基、羧基、烷氧羰基和滷代。
20.權利要求19的化合物，其中對於R6來說，酸鍵體-(La)-選自
其中R為氫或C1-C4烷基，R84和R85各自獨立地選自氫、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷基芳基、C1-C10芳基烷基、羧基、烷氧羰基和滷代。
21.吲哚嗪-1-乙醯胺官能團的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥衍生物；其中所述化合物選自用下列通式表示的化合物
以及上述化合物的混合物。
22.吲哚嗪-1-乙醛醯胺官能團的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥衍生物；其中所述化合物選自用下列通式表示的化合物
以及上述化合物的混合物。
23.吲哚嗪-3-乙醯胺官能團的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥衍生物；其中所述化合物選自用下列通式表示的化合物
24.一種藥物組合物，包括權利要求1的吲哚嗪-1-乙醯胺與可藥用載體或稀釋劑。
25.一種藥物組合物，包括權利要求4的吲哚嗪-1-醯肼與可藥用載體或稀釋劑。
26.一種藥物組合物，包括權利要求5的吲哚嗪-1-乙醛醯胺與可藥用載體或稀釋劑。
27.治療哺乳動物減輕膿毒性休克、成人呼吸窘迫徵、胰腺炎、創傷、支氣管哮喘、變應性鼻炎、類風溼關節炎的病理作用的方法，其中該方法包括給哺乳動物施用至少一種權利要求1的吲哚嗪-1-乙醯胺，其用量應足夠抑制sPLA2介導的脂肪酸釋放從而能夠抑制或防止花生四烯酸級聯及其有害的產物。
28.治療哺乳動物減輕膿毒性休克、成人呼吸窘迫徵、胰腺炎、創傷、支氣管哮喘、變應性鼻炎、類風溼關節炎的病理作用的方法，其中該方法包括給哺乳動物施用至少一種權利要求4的吲哚嗪-1-乙醯胺，其用量應足夠抑制sPLA2介導的脂肪酸釋放從而能夠抑制或防止花生四烯酸級聯及其有害的產物。
29.治療哺乳動物減輕膿毒性休克、成人呼吸窘迫徵、胰腺炎、創傷、支氣管哮喘、變應性鼻炎、類風溼關節炎的病理作用的方法，其中該方法包括給哺乳動物施用至少一種權利要求5的吲哚嗪-1-乙醯胺，其用量應足夠抑制sPLA2介導的脂肪酸釋放從而能夠抑制或防止花生四烯酸級聯及其有害的產物。
30.治療患有或對sPLA2介導的脂肪酸釋放敏感的疾病的哺乳動物包括人的方法，包括施用治療有效量的權利要求1的化合物。
31.治療患有或對sPLA2介導的脂肪酸釋放敏感的疾病的哺乳動物包括人的方法，包括施用治療有效量的權利要求4的化合物。
32.治療患有或對sPLA2介導的脂肪酸釋放敏感的疾病的哺乳動物包括人的方法，包括施用治療有效量的權利要求5的化合物。
全文摘要
本發明公開了一類新型的吲哚嗪-1-官能團的化合物和吲哚嗪-3-官能團的化合物以及這些吲哚嗪化合物用於抑制sPLA
文檔編號A61K31/435GK1158121SQ95195129
公開日1997年8月27日 申請日期1995年7月20日 優先權日1994年7月21日
發明者R·D·迪拉德, 萩下三次, 大谷光明 申請人:伊萊利利公司, 鹽野義製藥株式會社