1,3‑苯並二氧雜環戊烯雜環化合物的製備方法與流程

2023-12-03 02:07:46 2

本發明涉及用於製備1,3-苯並二氧雜環戊烯雜環化合物的新方法和用於該方法的中間體。該化合物可用作PDE4抑制劑。

發明背景

WO 2011/160632公開了可用作PDE4抑制劑的苯並二氧雜環戊烯和苯並二氧雜環庚烯雜環化合物以及製備其的適宜方法。

WO 2008/104175公開了可用作PDE4抑制劑的苯並二氧雜環戊烯和苯並二氧雜環庚烯雜環化合物以及製備其的適宜方法。

WO 2008/077404公開了可用作PDE4抑制劑的取代的苯乙酮以及製備其的適宜方法。

在新的藥物候選物的開發中，高度期望獲得用於製備藥物候選物的替代方法，因為一些有效的小規模合成可能被證明難以擴大規模至生產規模量。而且，小規模合成可能涉及在生產規模水平不適用的試劑和溶劑。

因此，本發明的目的是提供用於製備WO 2011/160632中所公開類型的1,3-苯並二氧雜環戊烯雜環化合物的替代方法，所述替代方法能夠提供關於一個或多個特徵的優點，如反應步驟的數目、純度、產率、易於純化、方法經濟性、起始材料和試劑的可獲得性、安全性、可預測性等。

發明概述

本發明人發現，本文公開的替代方法通過減少反應步驟數(從先前的10個步驟減少至現在的4個步驟)、減少與物質合成有關的工作負荷、改善總體化學和體積產率以及簡化生產方法(一些中間體不進行分離)，提供了優於已知方法的優點。

因此，本發明提供了用於製備1,3-苯並二氧雜環戊烯化合物、例如式(I)化合物的方法。

上述用於製備式(I)化合物的方法中所用的中間體和包括一個或多個上述步驟的製備所述中間體的方法也在本發明的範圍內。

發明詳述

第一方面，本發明涉及用於製備式(I)化合物的方法

其中R1選自CHF2和CF3，且Q選自氯、溴和氟。

在式(I)化合物中，R1通常是CHF2。Q通常選自氯、溴和氟，優選氯，其中Q優選是相同的。在一個實施方案中，兩個Q均是氯。

定義

術語「C1-6-烷基」意指具有1至6個碳原子的飽和的直鏈或支鏈烴鏈，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基和異己基。在一些實施方案中，「C1-6-烷基」是C1-4-烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。相應地，「C1-3-烷基」包括甲基、乙基、丙基和異丙基。

術語「滷素」意指氟、氯、溴和碘之一。在一個實施方案中，術語「滷素」指氟或氯。在另一個實施方案中，術語「滷素」指氯。

術語「芳基」意指通過去除一個氫原子從芳香烴衍生的碳環芳香族環系。此外，芳基包括二、三和多環系統。優選的芳基部分的實施例包括苯基、萘基、茚基、二氫茚基、芴基和聯苯基。除非另作說明，否則優選的「芳基」是苯基、萘基或二氫茚基，特別是苯基。

術語「芳基烷基」意指與烷基共價連接的如上文所定義的芳基基團，例如苄基。

製備方法

該方法通過依賴於廉價的起始材料、簡化生產方法(由於一些中間體不進行分離)和減少的反應步驟數提供了優於已知方法的優點。而且，總產率改良2.5倍。

步驟(1)

用於製備式(I)化合物的方法包括式(IV)化合物的形成，其藉由以下獲得：

使式(II)化合物

其中R2選自氫、C1-6-烷基和芳基烷基，R21選自氫、C(O)R22和C(O)OR22，且R22選自氫和C1-6-烷基；

與式(III)化合物

其中代表單鍵、雙鍵或兩個單鍵，且當代表雙鍵或兩個單鍵時，「＝＝」是單鍵；且當代表單鍵時，「＝＝」是雙鍵；當代表雙鍵時，R3代表氧且當代表單鍵或兩個單鍵時，R3代表O-C1-6-烷基；

在酸催化劑的存在下反應以形成式(IV)化合物，

其中R2和R21如上文所定義。

酸催化劑通常呈矽酸鹽礦物的形式。矽酸鹽礦物通常選自蒙脫石K10、蒙脫石K30、蒙脫石KSF、沸石HSZ-341NHA、沸石HSZ-331NHA、沸石HSZ-350HUA和沸石HSZ-360HUA。在一個實施方案中，矽酸鹽礦物選自蒙脫石K10和沸石HSZ-360HUA。在另一個實施方案中，矽酸鹽礦物是蒙脫石K10。

式(III)化合物通常選自

其中R31代表C1-6-烷基。在一個實施方案中，式(III)化合物選自式(IIIa)和式(IIIb)的化合物，其中R31代表甲基。

矽酸鹽礦物與式(II)化合物之間的比率可能對過濾時間有影響。因此，通常優選相對於式(II)化合物具有25％-w/w至500％-w/w的礦物的量。具體地講，礦物的量應為至少50％-w/w至200％-w/w。

反應通常在甲苯、苯、2-甲基-THF(2-甲基-四氫呋喃)、EtOAc(乙酸乙酯)、二甲苯、庚烷、辛烷、氯苯和二氯苯中進行。在一個實施方案中，溶劑是甲苯。

反應通常在高於80℃的溫度下進行以促進反應。因此，溫度通常優選在80℃至200℃的範圍內，例如在100℃至160℃的範圍內，尤其是110℃。通常使反應進行4小時至96小時，例如24小時至72小時。

可通過本領域技術人員已知的方法(例如通過過濾)回收所得式(IV)化合物。

在本發明的一個實施方案中，式(II)化合物是其中R2選自氫或甲基且R21選自氫、COCH3或COOH的化合物。在另一個實施方案中，式(II)化合物是2,3-二羥基-4-甲氧基苯乙酮。

在本發明的一個實施方案中，式(III)化合物是四氫-4H-噻喃-4-酮。

在本發明的一個實施方案中，式(IV)化合物是其中R2是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基或苄基且R21選自氫、COCH3或COOH的化合物。在另一個實施方案中，式(IV)化合物是其中R2是甲基且R21是COCH3的化合物。

步驟(2a)和(2b)

反應步驟(2a)和(2b)以一鍋式反應的方式實施，表明不分離中間體化合物(VI)。

在步驟(2a)中，將式(IV)的烯醇鹽化合物與式(V)的吡啶化合物反應

其中Q如上文所定義且QX選自氯、溴、氟和碘，以形成式(VI)的中間體化合物

其中R2和Q如上文所定義；隨後在步驟(2b)中去保護，其中使式(VI)的中間體化合物與式(VII)的化合物反應

其中R4和R5獨立地代表C1-6-烷基，以形成式(VIII)化合物

其中Q如上文所定義。

吡啶偶聯(即，步驟(2a))通常是在例如選自NMP(N-甲基吡咯烷酮)、DMF(N,N-二甲基甲醯胺)、DMI(1,3-二甲基-2-咪唑烷酮)、DMSO(二甲基亞碸)、EtOAc(乙酸乙酯)、MeCN(乙腈)和THF(四氫呋喃)和其混合物的非質子極性溶劑中、在例如選自tert-BuONa(叔丁醇鈉)、tert-BuOK(叔丁醇鉀)、tert-BuOLi(叔丁醇鋰)、K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、Et3N(三乙胺)和DIPEA(N,N-二異丙基乙胺)的鹼的存在下進行。在一個實施方案中，非質子溶劑選自DMF和NMP，反應在作為鹼的tert-BuONa的存在下進行。在一個具體實施方案中，非質子溶劑是NMP且鹼是tert-BuONa。

通常以相對於式(V)化合物的近似化學計量量使用鹼，例如其中當量比率(鹼)/(式V)為1:1至3:1，例如1.5:1至2:1，特別是1.7:1至1.9:1。

反應(2a)通常在高於0℃且低於15℃至20℃的溫度下、例如在5℃至10℃的範圍內進行。

在本發明的一個實施方案中，式(V)化合物是3,4,5-三氯吡啶。

步驟(2b)中的烷基去保護可使用例如選自NMP(N-甲基吡咯烷酮)、DMSO(二甲基亞碸)、DMF(N,N-二甲基甲醯胺)和其混合物的各種溶劑在例如選自K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、CsCO3、TEA(三乙醇胺)、tert-BuOLi(叔丁醇鋰)和DIPEA(N,N-二異丙基乙胺)的鹼的存在下進行。在一個實施方案中，溶劑選自NMP、DMSO和DMF，反應在作為鹼的K2CO3的存在下進行。在另一個實施方案中，溶劑是NMP且鹼是K2CO3。

反應通常在50℃至120℃範圍內的溫度下(例如在70℃至100℃的範圍內)進行。通常使反應進行2小時至36小時，例如5小時至24小時。

可使用式(VII)的各種試劑。在本發明的一個實施方案中，式(VII)化合物是其中R4和R5獨立地選自甲基、叔丁基的化合物。在另一個實施方案中，式(VII)化合物是5-叔丁基-2-甲基苯硫酚。

可通過本領域技術人員已知的常規方法(例如通過水溶液後處理然後萃取、最後沉澱並過濾)回收所得式(VIII)化合物。

在本發明的一個實施方案中，式(VIII)化合物是其中Q選自氯、溴和氟的化合物。在另一個實施方案中，式(VIII)化合物是其中Q是氯的化合物。步驟(2c)

在步驟(2c)中，將式(VIII)化合物與N(Bu4)+OH-水溶液反應以形成式(IX)化合物

其中Q如上文所定義。

在添加N(Bu4)+OH-水溶液之前，可將粗品式(VIII)化合物溶解於例如THF、甲苯或EtOAc中。在本發明的一個實施方案中，將粗品式(VIII)化合物溶解於THF中。

通常將所得混合物加熱至20℃至60℃的溫度範圍內(例如45℃)，且通常使反應進行0.5小時至5小時(例如1小時至2小時)，以確保鹽形成。

所得產物通常通過以下方式進行沉澱來獲得：首先將式(IX)的粗產物懸浮於MTBE(甲基-叔丁基醚)或庚烷、水和鹽(NaCl)中，持續1小時至2小時；隨後將混合物經1小時至24小時(例如1小時至4小時)的時間冷卻至0℃至20℃(例如5℃)，以使TBA(四丁基銨)鹽沉澱。

步驟(3)

式(XI)化合物可通過使所得式(IX)化合物與氫氯氟碳化物試劑R1-Cl(其中R1如上文所定義)反應進行烷基化而獲得

其中R1和Q如上文所定義。

烷基化可使用各種可能的試劑之一來進行，例如在壓力下的各種氫氯氟碳化物氣體。在一個實施方案中，烷基化反應使用氯二氟甲烷在例如選自DMF(N,N-二甲基甲醯胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、DMI(1,3-二甲基-2-咪唑烷酮)、DMSO(二甲基亞碸)、EtOAc(乙酸乙酯)、MeCN(乙腈)和THF(四氫呋喃)和其混合物的非質子極性溶劑中進行。在一個優選實施方案中，非質子溶劑選自DMF和NMP。在一個具體實施方案中，使用氯二氟甲烷在DMF中進行反應。

反應通常在40℃至120℃的溫度範圍內(例如在50℃至70℃的範圍內)進行。通常使反應進行直至完成。

所得式(XI)化合物可通過本領域技術人員已知的常規方法回收，例如通過水溶液後處理、隨後沉澱並過濾。

步驟(4)

所得式(XI)化合物的氧化通過使所述式(XI)化合物與氧化試劑反應來進行，以形成式(I)化合物

其中R1和Q如上文所定義。

氧化試劑通常選自存在於AcOH(乙酸)中的PAA(過乙酸)和存在於甲酸或乙酸中的H2O2(aq)。在一個優選實施方案中，氧化試劑是存在於AcOH中的PAA。在一個實施方案中，所用PAA相對於(I)的量通常是3當量至6當量，尤其是4當量。氧化試劑通常經1小時至8小時的時間、例如3小時至5小時緩慢添加，同時保持溫度在20℃至100℃的範圍內，例如在25℃至50℃的範圍內，尤其是在25℃至40℃的範圍內。

反應通常在30℃至70℃範圍內的溫度下(例如35℃至45℃)進行，並攪拌3小時至24小時，例如14小時至18小時。

式(I)化合物的純化

所得式(I)的粗產物可有利地通過結晶、沉澱、色譜等進行純化。

在一個實施方案中，將所得式(I)的粗產物在水和EtOH(乙醇)的混合物中結晶，並通過過濾分離並乾燥。

中間體

在另一方面，本發明涉及可用於製備式(I)化合物的中間體，其中R1選自CHF2和CF3，且Q選自氯、溴和氟。

在一個實施方案中，本發明涉及式(IV)的中間體化合物

其中R2選自氫、C1-6-烷基和芳基烷基，R21選自氫、C(O)R22和C(O)OR22，且R22選自氫和C1-6-烷基。在另一個實施方案中，R2代表氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基或苄基，且R21選自氫、COCH3或COOH。在另一個實施方案中，式(IV)的中間體化合物是1-(7-甲氧基螺[1,3-苯並二氧雜環戊烯-2,4』-四氫噻喃]-4-基)乙酮。

在另一個實施方案中，本發明涉及式(IX)化合物，

其中Q選自氯、溴和氟、優選氯，其中Q優選相同。在一個實施方案中，兩個Q均是氯。在另一個實施方案中，式(IX)的中間體化合物是2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-四丁基銨氧離子基-2』,3』,5』,6』-四氫-螺[1,3-苯並二氧雜環戊烯-2,4』-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮。

實驗

方法和試劑

所有使用的化學品和試劑可從Sigma Aldrich Chemicals獲得。

HPLC：

實施例1

步驟(1)：1-(7-甲氧基螺[1,3-苯並二氧雜環戊烯-2,4』-四氫噻喃]-4-基)乙酮的製備

向反應器中加入2,3-二羥基-4-甲氧基苯乙酮(1.0kg，5.49mol)、四氫-4H-噻喃-4-酮(0.62kg，5.34mol)和蒙脫石K10(0.5kg)，隨後添加甲苯(12L)。通過將反應器套加熱至150℃將懸浮液加熱至回流，同時在冷凝器上裝備Dean-Stark型設備以去除反應所形成的水。將回流再維持24小時至72小時或直至進程監控顯示>25％轉化率(基於2,3-二羥基-4-甲氧基苯乙酮與標題化合物在HPLC上％面積的比率)。通過熱過濾(去除K10)反應混合物回收未反應的2,3-二羥基-4-甲氧基苯乙酮，濾餅用熱甲苯洗滌三次(每次2L)並用熱EtOAc(1L)洗滌一次。將合併的溫熱濾液在2小時至3小時期間內冷卻至5℃以使未反應的2,3-二羥基-4-甲氧基苯乙酮沉澱並通過過濾收集。

將母液與水(2.67L)和27.7％-w/w NaOH(0.44kg)一起攪拌30分鐘，使其分離30分鐘。去除水相併將有機相與新鮮的水(2.67L)和27.7％-w/w NaOH(0.44kg)再次攪拌30分鐘，使其分離30分鐘，然後去除水相。將反應器套加熱至65℃至75℃，在真空下儘可能地濃縮有機相。當蒸餾減緩時，添加EtOH(1.5L)且再次通過將反應器套加熱至65℃至75℃在真空下儘可能地濃縮混合物。當蒸餾減緩時，將EtOH(2L)添加至所得濃漿中並加熱至回流，形成澄清溶液。以能夠維持回流的速度緩慢添加水(1.5L)，隨後在10小時內緩慢冷卻至5℃，產生標題化合物的懸浮液。通過過濾將產物分離並用水(0.38L)和EtOH(0.5L)的混合物洗滌，然後在真空中在40℃下乾燥黃色固體狀的標題化合物。以28％的產率得到標題化合物(0.44kg，1.57mol)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.30(d，J＝9.0Hz，1H)，6.75(d，J＝9.0Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.90–2.78(m，4H)，2.49(s，3H)，2.30–2.22(m，2H)，2.21–2.14(m，2H)。

步驟(2a)和(2b)：2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-羥基-2』,3』,5』,6』-四氫-螺[1,3-苯並二氧雜環戊烯-2,4-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮的製備

在適宜的反應器中放置1-(7-甲氧基螺[1,3-苯並二氧雜環戊烯-2,4』-四氫噻喃]-4-基)乙酮(1.00kg，3.57mol)和3,4,5-三氯吡啶(1.04kg，5.70mol)，隨後添加NMP(2.5kg)。將溶液攪拌並冷卻至-5℃。在單獨容器中製備tert-BuONa(1.03kg，10.7mol)在NMP(2.5kg)中的溶液，將其緩慢抽吸至反應器中，同時在添加期間保持溫度低於15℃。

完成添加後，將反應溫度保持在15℃並使用HPLC通過進程監控監測進展。基於1-(7-甲氧基螺[1,3-苯並二氧雜環戊烯-2,4』-四氫噻喃]-4-基)乙酮與2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-甲氧基-2』,3』,5』,6』-四氫-螺[1,3-苯並二氧雜環戊烯-2,4』-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮的HPLC％-面積的比率，當>98％的1-(7-甲氧基螺[1,3-苯並二氧雜環戊烯-2,4'-四氫噻喃]-4-基)乙酮轉化為2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-甲氧基-2』,3』,5』,6』-四氫-螺[1,3-苯並二氧雜環戊烯-2,4』-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮(未分離中間體)時，反應視為完成。若需要，此時可將反應混合物在5℃下保持長達2天。

向反應混合物中添加5-叔丁基-2-甲基苯硫酚(1.03kg，5.70mol)和K2CO3(0.54kg，3.92mol)並將混合物加熱至80℃。基於2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-甲氧基-2』,3』,5』,6』-四氫-螺[1,3-苯並二氧雜環戊烯-2,4』-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮與標題化合物的HPLC％-面積的比率，當>85％的2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-甲氧基-2』,3』,5』,6』-四氫-螺[1,3-苯並二氧雜環戊烯-2,4』-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮轉化為標題化合物時，反應視為完成。

將反應混合物冷卻至20℃，添加己烷(5L)、27.7％-w/w NaOH(0.35L)和水(5L)，隨後快速攪拌15分鐘至30分鐘。在停止攪動且相已分離後，保留水相，同時丟棄有機相。向水相中添加甲苯(0.8L)和己烷(4.2L)，隨後快速攪拌15分鐘至30分鐘，之後停止攪動並使各相分離。保留水相併通過快速攪拌15分鐘至30分鐘再次用甲苯(2L)和己烷(3L)處理，隨後停止攪動並使各相分離。保留水相併通過快速攪拌15分鐘至30分鐘將其第三次用甲苯(2L)和己烷(3L)處理，隨後停止攪動並使各相分離。

將水相返回至反應器，添加EtOAc(6L)、水(2L)並緩慢添加AcOH(1.03kg)。AcOH添加完成之後，再繼續攪拌20分鐘至30分鐘，然後停止攪動並使各相分離。將有機相轉移至儲存槽並保留，同時將水相返回至反應器，添加EtOAc(6L)，加熱至40℃並攪拌20分鐘至30分鐘，然後停止攪動並再次使相分離。將水相移除並廢棄，將儲存槽上的有機相轉移至反應器並合併。

將水(4L)添加至合併的有機相中並在40℃下攪拌20分鐘至30分鐘，然後停止攪動並使各相分離。去除水相併再次將水(4L)和NaCl(飽和的)(4L)添加至有機相，隨後在40℃下攪拌20分鐘至30分鐘，然後停止攪動並使各相分離。去除水相，通過真空並在50℃至60℃下加熱儘可能地濃縮有機相。當蒸餾變緩慢時，添加EtOAc(2L)，隨後再次真空濃縮以去除仍存在的任何水。

向殘留物中添加丙酮(5.5L)並將混合物加熱至回流並確保其完全溶解。在溶液回流的同時，緩慢添加己烷(12.5L)，在整個添加過程中維持回流。添加完成之後，反應混合物經5小時至8小時的時間緩慢冷卻至室溫，然後再經5小時至8小時的時間進一步冷卻至0℃。

通過過濾分離粗產物，用丙酮(1L)和己烷(2L)的混合物洗滌，在真空中在40℃下乾燥。以56％的產率生成灰白色至淡黃色固體狀標題化合物(0.83kg，2.01mol)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，1H)，8.65(s，2H)，7.26(d，J＝9.0Hz，1H)，6.56(d，J＝9.0Hz，1H)，4.59(s，2H)，2.97–2.89(m，2H)，2.86–2.79(m，2H)，2.39–2.31(m，2H)，2.23–2.15(m，2H)。

步驟(2c)：2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-四丁基銨氧離子基-2』,3』,5』,6』-四氫-螺[1,3-苯並二氧雜環戊烯-2,4』-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮的製備

將粗品2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-羥基-2』,3』,5』,6』-四氫-螺[1,3-苯並二氧雜環戊烯-2,4』-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮(0.83kg，2.01mol)轉移至反應器中，添加THF(1.11L)並攪拌直至溶解，然後添加N(Bu4)+OH-水溶液(1.83kg)。將反應混合物加熱至45℃並攪拌1小時至2小時，以確保完全形成鹽。在劇烈攪拌1小時至2小時的條件下將MTBE(4.15L)、水(4.15L)和NaCl(飽和的)(1.25L)添加至反應器中，隨後經1小時至4小時的時間將其緩慢冷卻至5℃，使2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-羥基-2』,3』,5』,6』-四氫-螺[1,3-苯並二氧雜環戊烯-2,4』-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮的TBA鹽沉澱。停止攪動並使各相分離(三相)，小心地將水相轉移廢棄，同時確保標題化合物的中間相保留在反應器中。分離完成後，添加水(2.08kg)，隨後加熱至35℃，同時劇烈攪拌1小時至2小時。將反應混合物經1小時至4小時的時間緩慢冷卻至5℃，使2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-羥基-2』,3』,5』,6』-四氫-螺[1,3-苯並二氧雜環戊烯-2,4』-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮的TBA鹽再次沉澱，停止攪動以使相分離。如之前所述小心地將水相轉移廢棄，將剩餘的含有產物的內容物過濾並用MTBE(4.15L)洗滌，然後在40℃下真空乾燥。以55％的總產率分離得到灰白色固體狀標題化合物(1.26kg，1.93mol)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.58(s，2H)，6.98(d，J＝9.2Hz，1H)，5.76(d，J＝9.2Hz，1H)，4.39(s，2H)，3.24–3.08(m，8H)，2.91–2.82(m，2H)，2.82–2.74(m，2H)，2.23–2.13(m，2H)，2.11–1.99(m，2H)，1.67–1.44(m，8H)，1.31(h，J＝7.4Hz，8H)，0.93(t，J＝7.4Hz，12H)。

步驟(3)：2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-二氟甲氧基-2』,3』,5』,6』-四氫-螺[1,3-苯並二氧雜環戊烯-2,4』-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮的製備

向與充滿DMF(約5L)的洗滌器連接的反應器中添加2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-四丁基銨氧離子基-2』,3』,5』,6』-四氫-螺[1,3-苯並二氧雜環戊烯-2,4』-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮(1.0kg，1.53mol)，隨後添加DMF(12L)並攪拌直至在室溫下完全溶解。封閉反應器並緩慢添加氯二氟甲烷(1.32kg，15.3mol)，使壓力從不增加超過0.05巴。添加完成後，將反應器重新打開以允許經由洗滌器通風，並使反應器內的溫度升高至65℃。

通過進程監控監測反應進展並每兩小時通過HPLC進行分析。基於2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-四丁基銨氧離子基-2』,3』,5』,6』-四氫-螺[1,3-苯並二氧雜環戊烯-2,4』-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮與標題化合物的HPLC％-面積的比率，當>93％的2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-四丁基銨氧離子基-2』,3』,5』,6』-四氫-螺[1,3-苯並二氧雜環戊烯-2,4』-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮轉化為標題化合物時，反應視為完成。

當反應完成時，依次加入水(1L)、27.7％-w/w NaOH(50mL)和MTBE(2L)並將混合物有效地攪拌30分鐘至45分鐘。此時添加EtOAc(5L)和更多的水(10L)並將混合物再攪拌30分鐘至45分鐘，然後停止攪動並使各相分離。將有機相保留在儲存槽中並將水相返回至反應器。向反應器中添加新的MTBE(2L)、EtOAc(5L)並將混合物有效地攪拌30分鐘至45分鐘，然後停止攪動並使各相分離。將有機相與儲存槽中的先前的有機相混合併將水相返回至反應器用於第三次萃取。向反應器中添加新的MTBE(2L)、EtOAc(5L)並將混合物有效地攪拌30分鐘至45分鐘，然後停止攪動並使各相分離。

將水相丟棄至廢棄物，同時將合併的有機相返回至反應器，添加水(5L)並有效地攪拌30分鐘至45分鐘，然後停止攪動並使各相分離。將水相丟棄至廢棄物，並添加新的水(5L)，隨後有效攪拌30分鐘至45分鐘，然後停止攪動並使各相分離。將水相丟棄至廢棄物並在真空下加熱至50℃至60℃儘可能地濃縮有機相。當蒸餾變緩慢時，添加2-PrOH(5L)並將混合物加熱至回流，同時攪拌以確保完全溶解，然後以確保溫度>75℃的速率緩慢添加水(1.7L)。在添加完成後，將混合物經5小時至12小時的時間緩慢冷卻至5℃，隨後在5℃下再攪拌3小時。通過過濾將沉澱的產物分離，用水(2L)和2-PrOH(2L)的混合物洗滌，隨後用水(4L)第二次洗滌。在45℃下真空乾燥後，以92％的產率分離得到灰白色固體狀標題化合物(0.65kg，1.40mol)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.67(s，2H)，7.40(d，J＝9.0Hz，1H)，7.39(t，J＝72.9Hz，1H)，6.93(d，J＝9.0Hz，1H)，4.68(s，2H)，2.98–2.89(m，2H)，2.88–2.80(m，2H)，2.43–2.36(m，2H)，2.30–2.18(m，2H)。

步驟(4)：2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-4-基)-1-(7-二氟甲氧基-2』,3』,5』,6』-四氫-螺[1,3-苯並二氧雜環戊烯-2,4』-(4H)-噻喃-1』,1』-二氧]-4-基)乙酮的製備

向反應器中加入乙酸(3.8kg)、2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-二氟甲氧基-2』,3』,5』,6』-四氫-螺[1,3-苯並二氧雜環戊烯-2,4』-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮(1kg，2.2mol)並短時間攪拌以確保形成均勻的懸浮液。歷經數小時的時間(3小時至5小時)緩慢添加過乙酸(40％的乙酸溶液，1.65kg；8.67mol；4eq.)，保持溫度介於25℃至40℃之間以控制溫度升高。在添加期間懸浮液變為均相。

將混合物加熱至50℃並攪拌14小時至18小時。對反應混合物進行取樣(IPC，轉化率：>99％＝完成)。將反應混合物冷卻至25℃，緩慢添加Na2S2O5(0.42kg，2.21mol)的水(2.7kg)溶液，同時保持溫度低於35℃。添加完成後，將所得混合物再攪拌10分鐘至20分鐘，然後經測試殘留過氧化物為陰性。添加IPA(5.0L)並加熱至60℃形成均勻的混合物，將其進行空過濾(blank-filtered)。以維持溫度介於55℃至60℃間的速率向經過濾溶液中添加水(15kg)。將反應混合物在60℃下再攪拌30分鐘至60分鐘，然後以5℃/小時的冷卻速度冷卻至5℃。將懸浮液在5℃下再攪拌2小時，然後將產物過濾。

過濾晶體並用水(1.7kg)洗滌。將溼濾餅返回至反應器，並在加熱回流下完全溶於EtOH(20.4kg)中。將澄清溶液冷卻至70℃，加晶種(來自先前批次的10克標題化合物)然後以5℃/小時的冷卻速度冷卻至5℃。將懸浮液在5℃下攪拌不少於2小時。

通過過濾分離產物，用EtOH/水(2.0kg EtOH和0.25kg水)洗滌，並在真空(45℃，p<10毫巴)下乾燥。標題化合物的產量為0.8kg(75％)，其純度為98.5％-HPLC的上面積。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.24(s，2H)，7.52(d，J＝9.0Hz，1H)，6.89(d，J＝9.0Hz，1H)，6.70(t，J＝72.3Hz，1H)，4.49(s，2H)，3.47–3.39(m，2H)，3.32–3.24(m，2H)，2.83–2.76(m，2H)，2.75–2.68(m，2H)。

款項

鑑於說明書，本發明人已特別提供：

款項1.一種用於製備式(I)化合物的方法

其中R1選自CHF2和CF3，Q選自氯、溴和氟，

其包括下列步驟中的一個或多個步驟：

(1)使式(II)化合物

其中R2選自氫、C1-6-烷基和芳基烷基，R21選自氫、C(O)R22和C(O)OR22，且R22選自氫和C1-6-烷基；

與式(III)化合物

其中代表單鍵、雙鍵或兩個單鍵，且當代表雙鍵或兩個單鍵時，「＝＝」是單鍵；且當代表單鍵時，「＝＝」是雙鍵；當代表雙鍵時，R3代表氧且當代表單鍵或兩個單鍵時，R3代表O-C1-6-烷基，

在酸催化劑的存在下反應以形成式(IV)化合物

其中R2和R21如上文所定義；

(2a)使所得式(IV)化合物與式(V)的吡啶化合物反應

其中Q如上文所定義且QX選自氯、溴、氟和碘，以形成式(VI)的中間體化合物

其中R2和Q如上文所定義；

(2b)使式(VI)化合物與式(VII)化合物反應

其中R4和R5代表C1-6-烷基，以形成式(VIII)化合物

其中Q如上文所定義；

(2c)使式(VIII)化合物與N(Bu4)+OH-水溶液反應以形成式(IX)化合物

其中Q如上文所定義；隨後

(3)將所得式(IX)化合物通過與氫氯氟碳化合物R1-Cl(其中R1如上文所定義)反應加以烷基化，以形成式(XI)化合物

其中R1和Q如上文所定義；和

(4)將所得式(XI)化合物氧化以製備式(I)化合物，其中R1和Q如上文所定義。

款項2.如款項1所述的方法，其中在步驟(1)中，酸催化劑呈選自蒙脫石K10、蒙脫石K30、沸石HSZ-350HUA和沸石HSZ-360HUA的矽酸鹽礦物的形式。

款項3.如款項2所述的方法，其中的矽酸鹽礦物是蒙脫石K10。

款項4.如前述款項中任一項所述的方法，其中步驟(1)是在選自甲苯、苯、2-甲基-THF、EtOAc、庚烷或二氯苯的溶劑中進行的。

款項5.如款項4所述的方法，其中的溶劑是甲苯。

款項6.如前述款項中任一項所述的方法，其中在步驟(2a)中，偶聯是在例如選自NMP、DMF、DMI、DMSO、EtOAc、MeCN和THF和其混合物的非質子極性溶劑中，於例如選自tert-BuONa、tert-BuOK、K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、Et3N和DIPEA的鹼的存在下進行的。

款項7.如款項6所述的方法，其中的非質子極性溶劑是NMP，並且鹼是tert-BuONa。

款項8.如前述款項中任一項所述的方法，其中步驟(2b)中的去保護是在例如選自NMP、DMSO、DMF和其混合物的溶劑中，於例如選自K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、CsCO3、TEA和DIPEA的鹼的存在下進行的。

款項9.如款項8所述的方法，其中的溶劑是NMP並且鹼是K2CO3。

款項10.如前述款項中任一項所述的方法，其中步驟(2c)是在THF、甲苯或EtOAc的存在下進行的。

款項11.如款項10所述的方法，其中的溶劑是THF。

款項12.如前述款項中任一項所述的方法，其中步驟(3)中的反應使用氫氯氟碳化合物R1-Cl於例如選自DMF、NMP、DMI、DMSO、EtOAc和THF的非質子極性溶劑的存在下進行的。

款項13.如款項12所述的方法，其中該反應是用氯二氟甲烷在DMF中進行的。

款項14.如前述款項中任一項所述的方法，其中步驟(4)中的反應是在存在於乙酸中的過乙酸或存在於甲酸或乙酸中的H2O2(aq)的存在下進行。

款項15.如款項14所述的方法，其中該反應使用過乙酸在乙酸中進行。

款項16.如前述款項中任一項所述的方法，其中R1是CHF2。

款項17.如前述款項中任一項所述的方法，其中所有的Q和Qx均是氯。

款項18.一種式(IV)的中間體化合物

其中R2選自氫、C1-6-烷基和芳基烷基，R21選自氫、C(O)R22和C(O)OR22，且R22選自氫和C1-6-烷基。

款項19.如款項18所述的中間體化合物，其是1-(7-甲氧基螺[1,3-苯並二氧雜環戊烯-2,4』-四氫噻喃]-4-基)乙酮。

款項20.一種式(IX)的中間體化合物

其中Q選自氯、溴和氟。

款項21.如款項20所述的中間體化合物，其是2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-四丁基銨氧離子基-2』,3』,5』,6』-四氫-螺[1,3-苯並二氧雜環戊烯-2,4』-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮。

款項22.一種用於製備式(IV)化合物的方法，

其中R2選自氫、C1-6-烷基和芳基烷基，R21選自氫、C(O)R22和C(O)OR22，且R22選自氫和C1-6-烷基；其包括如款項1中所定義的步驟(1)。

款項23.一種用於製備式(IX)化合物的方法

其中Q選自氯、溴和氟，其包括如款項1中所定義的步驟(2a)、(2b)和(2c)。

款項24.一種用於製備式(IX)化合物的方法，

其中Q選自氯、溴和氟，其包括如款項1中所定義的步驟(1)、(2a)、(2b)和(2c)。

款項25.一種用於製備式(I)化合物的方法，

其中R1選自CHF2和CF3，且Q選自氯、溴和氟，其包括如款項1中所定義的步驟(1)、(2a)、(2b)和(2c)中的每一步，隨後使所得化合物烷基化並隨後氧化。

款項26.一種用於製備式(I)化合物的方法，

其中R1選自CHF2和CF3且Q選自氯、溴和氟，其包括如款項1中所定義的步驟(1)、(2a)、(2b)和(2c)、(3)和(4)中的每一步。

款項27.一種式(I)化合物，

其中R1選自CHF2和CF3且Q選自氯、溴和氟，該式(I)化合物是藉由如款項1的方法獲得。

款項28.一種式(I)化合物，

其中R1選自CHF2和CF3且Q選自氯、溴和氟，該化合物是通過如款項1中所定義的步驟(1)、(2a)、(2b)和(2c)，隨後使所得化合物烷基化並隨後氧化而製得的。