1，5-苯並硫雜吖庚酮衍生物的製備和用途的製作方法

2023-11-09 03:22:32 3

專利名稱：1，5-苯並硫雜吖庚酮衍生物的製備和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及diltiazem同類物和其製備方法以及其藥物組合物。
Diltiazem於U.S.3562257中公開，為1，5-苯並硫雜吖庚酮(1，5-benzothiazepinone)衍生物，由於它有鈣-拮抗性質，可在心血管病理學中使用。然而，diltiazem在人體內的藥物動力學特徵在於其半衰期較短，因此必須每4-6小時給藥一次，還應考慮病人的順應性和極易變的血漿濃度。
現已驚人地發現，通式Ⅰ的1，5-苯並硫雜吖庚酮衍生物與diltiazem相比，作用時間較長，同時具有類似或較高的鈣-拮抗性質。
本發明的化合物具有下述的化學式
式中的R為氫或R5CO基(R5為C1-C4直鏈或支鏈烷基，或為一苯基，可被滷原子、甲氧基或硝基取代);R1和R2(相同或不相同)為C1-C4直鏈或支鏈烷基或C3-C7環烷基;R3為C1-C4直鏈或支鏈烷基;R4為氫、氯、甲氧基;n為1或2;m為0或1，條件是當m為0時，R1和R2至少有一個是支鏈烷基或環烷基。
本發明也涉及式Ⅰ化合物的非對映異構體、對映異構體或者它們的混合物。
2位和3位上的基團是順式，其構型是2S，3S。
US3562257公開的式Ⅰ化合物，其中的m為0，R1和R2相同並代表低級烷基;所有的實施例均涉及R1和R2為甲基的化合物。
其他diltiazem類似物公開於GB2143532、EP256888或WO8912633。
本發明也涉及式Ⅰ化合物與藥物上可接受的無機酸(如氫氯酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、硫酸等)生成的鹽和與藥物上可接受的有機酸(如乙酸、丙酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、草酸、酒石酸、甲磺酸等)生成的鹽。
特別優先選擇的式Ⅰ化合物是下面的化合物-式中m為0，n為1，R1和R2之一為異丙基、叔丁基、環丙基、環己基，另一為甲基或異丙基;
-式中m為1，n為1，R3為甲基，R1和R2如上所限定;
-式中m為1，n為1，R3為氫，R1和R3如上所限定;
特別優先選擇的化合物是R4為氫並且R為乙醯基的化合物。
C3-C7環烷基之例有環丙基、環戊基、環己基。
R為氫或R5CO(R5定義如上)基的本發明的化合物的製備是用式Ⅱ
的苯並硫雜吖庚酮衍生物與式Ⅲ化合物
(式中m，n，R1，R2，R3，R4定義如上，X為滷素)進行反應。
如此製得的R為H的式Ⅰ化合物可以轉變成R為R5CO的式Ⅰ化合物，其方法是與式Ⅳ化合物或其反應性衍生物
(式中R5的定義如上)進行反應。
另外，R為R5CO(R5定義如上)基的化合物還可以用式Ⅴ化合物
與式Ⅵ的胺
(式中m，n，R1，R2，R3，R4定義如上，Z為氯、溴或甲苯磺醯氧基)進行反應來製取。
式Ⅴ的中間體可由式Ⅱ的相應化合物與式Ⅶ化合物
(式中X為氯、溴，m、n、z和R3定義如上)進行反應而製取。
式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物(可以成鹽)的縮合反應通常是在溶劑中在一鹼性試劑(如KOH、NaOH、K2CO3、NaH)存在下進行的。
式Ⅲ的鹽有氫氯酸鹽、氫溴酸鹽等。
溶劑可在脂肪酮(丙酮、甲乙酮等)、乙醋乙酯、二甲亞碸、二甲基甲醯胺，乙腈、四氫呋喃和二噁烷中選擇。
進行反應的溫度為0至100℃，特別是20至70℃，R為氫的式Ⅰ化合物與式Ⅳ化合物或其活性衍生物的縮合反應可在溶劑中於有或無酸接受劑存在下進行。式Ⅳ化合物的活性衍生物可以是一酸酐(例如乙酸酐或丙酸酐)或一氯化物(乙醯氯、丙醯氯等)。吡啶、三乙胺、N-甲基嗎啉等可用作酸接受劑。適合的溶劑是乙酸、氯仿、二氯甲烷、二甲基甲醯胺、四氫呋喃。反應溫度範圍為20至140℃。
製備式Ⅴ化合物的反應可在極性或非極性溶劑中進行，如甲醇、乙醇、二噁烷、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、二甲基亞碸。
反應溫度範圍為0至150℃，視溶劑的沸點而定。
為中和反應所放出的有機或無機酸HX，可以使用過量的鹼Ⅵ或如碳酸鉀或碳酸鈉之類的無機鹼。
當上述反應產生非對映異構體時，可用一般方法進行分離(分步結晶法，色譜法)。
式Ⅰ化合物和其藥物上可接受的鹽具有好的鈣-拮抗性質。
這些性質是將3H-diltiazenn從其在心臟組織的結合點上移置出來(按H.Glossmam等方法，FEBS 160，226(1983))或用在家兔分離心房中誘導的強直收縮的抑制(按M.Spedding方法，Arch、Pharmacol.318，234(1982))在體外進行研究的。
本發明的一些化合物的PIC50和PA2值高於7。式Ⅰ化合物的體內試驗證明它有明顯的和長時持久的抗心絞痛的性質，如加壓素誘導的大鼠心絞痛所示(按M.Leitold，H.Laufen的方法，Arzneim.Forsch.33，1117(1983))。一些化合物的DE50與diltiazem的相比擬，但持續時間較長。對清醒性無套管大鼠進行的藥物動力學研究，一些化合物口服給藥後的半衰期高於diltiazem的半衰期。式Ⅰ化合物的自發性高血壓大鼠(SHR)試驗也顯示較好的和持續時間長的抗高血壓活性。
現將順(+)-3-乙醯氧基-2，3-二氫-3-〔2-(N-異丙基-N-甲基氨基乙基〕-2-(4-甲氧苯基)-1，5-苯並硫雜吖庚酮-4(5H)-酮)(化合物A)(實例1)和順-(+)-3-乙醯氧基-2，3-二氫-5-(2-甲基-3-二甲基氨基丙基)-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯並硫雜吖庚-4(5H)-酮(化合物B)(非對映異構體B，實例3)的生物性質與diltiazem進行比較如下
式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的鹽可用藥物組合物的形式，適於口服或非胃腸道給藥。
可以使用常用的賦形劑，如澱粉、乳糖、葡糖、阿拉伯膠、硬脂酸等。藥物組合物可以用片、丸、膠囊或栓劑等固體形式或如溶液、懸浮液或乳液等的液體形式。
另外，如以非胃腸道給藥則可用消毒溶液的形式。
對於心血管病理學如心律不齊、高血壓、心臟缺血的患者，式Ⅰ化合物的常用給藥單位劑量為1至100mg。
下面的實例將對本發明進一步說明。
化合物的熔點不正確，化合物的鑑定和純度測定是用元素分析(C，H，N)和IR，UV，NMR和MS法進行的。
實例1順(+)-3-乙醯氧基-2，3-二氫-5-(2-N-異丙基-N-甲基氨基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯並硫雜吖庚-4(5H)-酮，氫溴酸鹽(a)將順(+)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯並磺雜吖庚-4(5H)-酮(3.3g)、N-異丙基-N-甲基氨基乙基氯化物。氫氯酸鹽(1.5g)和K2CO3(1.5g)懸浮於30ml甲乙酮中，回流12小時。用乙醚處理殘渣然後以鹽酸(1∶1)稀釋。分離有機相。酸性水相用10% NaOH鹼化，用乙醚提取數次。合併有機相，蒸發至幹。得油狀殘渣(3.1g)直接用於下步反應。
(b)將(a)所得產物溶於31ml乙酸酐，放置12小時。真空蒸去乙酸酐。殘渣溶於32ml乙醚，用6N之HBr於異丙醇中的溶液處理至呈酸性。過濾出沉澱，在丙酮-乙醚中結晶。得到2.4g白色固體m.p.137-140℃。
按上述步驟製得了下述的化合物-順(+)-3-乙醯氧基-5-(2-N-乙基-N-甲基氨基乙基)-2，3-二氫-2-(4-甲氧苯基)-1，5-苯並硫雜吖庚-4(5H)-酮·草酸鹽-水合物m.p.105-108℃(乙酸乙酯)-順(+)-3-乙醯氧基-5-(2-N-叔丁基-N-甲基氨乙基-2，3-二氫-2(4-甲氧苯基)-1，5-苯並硫雜吖庚-4(5H)-酮·草酸鹽;m.p.86-89℃(異丙醇-乙醚)-順(+)-3-乙醯氧基-5-(2-N-環丙基-N-甲基氨基乙基)-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯並硫雜吖庚-4(5H)-酮;
-順(+)-3-乙醯氧基-5-(2-N-環己基-N-甲基氨基乙基)-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯並硫雜吖庚-4(5H)-酮;
-順(+)-3-乙醯氧基-5-(2-N-二異丙基-N-甲基氨基乙基)2，3-二氫-2(4-甲氧基苯基)-1，5-苯並硫雜吖庚-4(5H)-酮·草酸鹽;m.p.86-89℃(異丙醇-乙醚)實例2順(+)-3-乙醯氧基-2，3-二氫-5-(2-甲基-3-二甲基氨基丙基)-2-(4-甲氧苯基)-1，5-苯並硫雜吖庚-4(5H)-酮·草酸鹽(非對映異構體A)(a)順(+)-3-乙醯氧基-5-(3-氯-2-甲丙基)-2，3-二氫-2-(4-甲氧苯基)-1，5-苯並硫雜吖庚-4(5H)-酮。
將順(+)-3-乙醯氧基-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯並硫雜吖庚-4(5H)-酮(5g)溶於30ml二甲基甲醯胺中，在-7℃下冷卻，緩慢加入1.4g 88%KOH，10分鐘後，再緩慢加入3.8g 1-溴-3-氯-2-甲基丙烷。反應溫度升至0℃，將此混合物攪拌4小時。然後將反應混合物傾入250ml 0.6N NH4Cl溶液中，用CH2Cl2提取。合併有機相，用水洗滌，以Na2SO4乾燥，減壓蒸餾，得到6g濃厚橙色油狀物，溶於熱異丙醇，冷卻時析出結晶，m.p.100-103℃。
按照上述方法製得了下列的化合物-順(+)-3-乙醯氧基-5-(3-氯-2-乙丙基)-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯並硫雜吖庚-4(5H)-酮;
-順(+)-3-乙醯氧基-5-(3-氯-2-異丙基)-2，3-二氫-2-(4-甲氧苯基)-1，5-苯並硫雜吖庚-4(5H)-酮;
(b)由(a)所得的5g氯代衍生物溶於30ml二甲基甲醯胺，向溶液中加入10g二甲胺和0.05g KI，將此溶液加熱至80℃4小時。反應混合物傾入300ml H2O，將分離的固體用乙醚提取。有機相蒸發至幹，殘渣在室溫下與35ml乙酸酐反應。48小時後，除去過量的乙酸酐，殘渣用乙醚處理。分離出白色固體並在異丙醇中用草酸成鹽。經用異丙醇結晶純化後，得到3.5g產物，m.p.177-179℃。〔α〕20D＝148(H2O)按照上述步驟製得了下列化合物-順(+)-3-乙醯氧基-2，3-二氫-5-〔2-甲基-3-(N-環丙基-N-甲基氨基)丙基〕2-(4-甲氧苯基)1，5-苯並硫雜吖庚-4(5H)-酮;
-順(+)-3-乙醯氧基-2，3-二氫-5-〔2-甲基-3-(N-環己基-N-甲基氨基)丙基〕-2(4-甲氧基苯基)-1，5-苯並硫雜吖庚-4(5H)-酮;
-順(+)-3-乙醯氧基-2，3-二氫-5-〔2-甲基-3-(N-二甲基氨基)丙基〕-2-〔4-甲氧苯基)-1，5-苯並硫雜吖庚-4(5H)-酮。
實例3順(+)-3-乙醯氧基-2，3-二氫-5-(2-甲基-3-二甲基氨基丙基)-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯並硫雜吖庚-4(5H)-酮·草酸鹽(非對映異構體B)將5g 順(+)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧苯基-1，5-苯並硫雜吖庚-4(5H)-酮、2.9g 2-甲基-3-二甲基氨基丙基氯化物、氫氯酸鹽、5.7g K2CO3、1.4ml水在75ml丙酮中按實例1的步驟進行反應，再與70ml乙酸酐反應(見實例1(b))。粗產物用乙醚處理，濾出所得到的固體，蒸乾溶液，重複此步驟。得到的4.3g殘渣溶於異丙醇，並用草酸處理。在丙酮-乙醚中結晶得到的固體，其熔點m.p.84～89℃，〔α〕20D＝+119.3(H2O)。
按上述步驟製得了下列的化合物-順(+)-3-乙醯氧基-7-氯-2，3-二氫-5-(2-甲基-3-二甲基氨基丙基)-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯並硫雜吖庚-4(5H)-酮(以順(+)-2，3-二氫-7-氯-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯並硫雜吖庚-4(5M)-酮為起始原料)實例4順(+)-2，3-二氫-5-(2-N-異丙基-N-甲基氨基乙基)-3-(2，2-二甲基丙醯氧基)-2-(4-甲氧基苯基-1，5-苯並硫雜吖庚-4(5H)-酮與其藥物上可接受的鹽將原料(按實例1(a)公開的方法製得)溶於15ml無水吡啶，用0.23g氯化新戊基處理。24小時後，將反應混合物傾入水中，用二氯甲烷提取，收集有機相，蒸發至幹。將0.9g殘渣轉變成相應的馬來酸鹽，m.p.128-130℃(丙酮-異丙醚)
權利要求
1.通式Ⅰ化合物及其對映異構體或非對映異構體或它們的混合物的製備方法，該方法包括式Ⅱ的苯並硫雜吖庚酮
與式Ⅲ化合物進行反應
(式中R為氫或R5CO(R5為C1-C4直鏈或支鏈烷基或為一苯基，還可以被滷原子、甲氧基或硝基所取代)基；R1和R2(相同或不相同)為C1-C4直鏈或支鏈烷基或為C3-C7環烷基；R3為C1-C4直鏈或支鏈烷基；R4為氫、氯、甲氧基；n為1或2；m為0或1，條件是當m為0時，R1和R2中至少有一個是支鏈或環烷基)。
2.通式Ⅰ化合物及其對映異構體或非對映異構體或它們的混合物的製備方法，該方法包括式Ⅴ化合物與
式Ⅵ的胺進行反應
(式中m，n，R1，R2，R3，R4如權利要求1所定義，Z為氯、溴或甲苯磺醯氧基)
3.權利要求1或2的方法，其特徵在於該方法起始化合物的R為乙醯基，R1為異丙基，R2為甲基，R4為氫，m為0，n為1得到的式Ⅰ化合物為順(+)-3-乙醯氧基-2，3-二氫-5-(2-N-異丙基-N-甲基氨基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯並硫雜吖庚-4(5H)-酮和其藥物上可接受的鹽。
4.權利要求1或2的方法，其特徵在於該方法起始化合物的R為乙醯基，R1和R2為甲基，R3為甲基，R4為氫，m為1，n為1，得到的式Ⅰ化合物為順(+)-3-乙醯氧基-2，3-二氫-5-(2-甲基-3-二甲基氨丙基)-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯並硫雜吖庚-4(5H)-酮和其藥物上可接受的鹽。
全文摘要
本發明涉及通式I的化合物和其藥物上可接受的鹽、其製備方法以及含此類化合物的藥物組合物。新化合物的特徵在於其氮原子上至少有一個支鏈烷基或環烷基和/或烷基鏈上有取代物。與diltiazem相比，新化合物具有鈣-拮抗性質並有較長的持續作用。所說化合物可用於幾種血管疾病，如高血壓和心臟缺血等。
文檔編號A61P9/12GK1056101SQ9110274
公開日1991年11月13日 申請日期1991年4月27日 優先權日1990年4月27日
發明者阿多·薩裡比尼, 艾索·曼海斯, 薩圖尼諾·卡裡利, 弗蘭西斯克·菲茨 申請人:義大利藥物研究股份公司