可控制結合型雌激素天然混合物的釋放的基質－膜衣片劑的製作方法

2023-11-03 12:21:37 4

專利名稱：：可控制結合型雌激素天然混合物的釋放的基質－膜衣片劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及可控制結合型雌激素天然混合物的釋放的藥用基質-膜衣片劑，所述結合型雌激素天然混合物是從妊娠牝馬尿中獲得的。雌激素在醫學中用於激素替代治療。尤其是將雌激素混合物用於治療和預防婦女在自然絕經或人為絕經後出現的更年期症狀。已經證明，天然結合型雌激素混合物，例如存在於妊娠牝馬尿液中的，對此特別有效且具有良好的耐受性。溶解在妊娠牝馬尿液(＝pregnantmares』urine，以下簡稱為「PMU」)中的固體物質成分含量可以通常在較大的範圍內變動，一般在每升40-90克乾物質的範圍內。除尿素和其它常見的尿容物之外，在PUM的固體物質中含有酚類組份，例如甲酚和以HPMF著稱的二氫-3，4-雙[(3-羥基苯基)甲基]-2(3H)-呋喃酮。在PMU中含有的雌激素的天然混合物，很大程度上以結合的形式例如作為硫酸半酯-鈉鹽(以下簡稱為「硫酸鹽」)存在。結合型雌激素(以下簡稱為「CE」)的含量可以雌激素硫酸鹽計算佔乾物質的0.3-1重量％。在去除不希望的伴隨物質如尿素和特別是甲酚與HPMF時，通常從PMU中獲得提取物，該提取物以溶解的形式含有來自妊娠牝馬尿(PMU)的結合型雌激素。在此，較新的方法是通過結合型雌激素混合物的固相提取來從妊娠牝馬尿中獲得該結合型雌激素(CE)的天然混合物，例如在RP-矽膠(WO98/08525)或者非離子型半極性聚合物吸附樹脂(WO98/08526)之上。雖然可以用有效且快速的方式的這種方法從PMU中去除不希望的伴隨物質，並可以獲得具有良好質量的CE的水性提取物，但是由於來源、貯存、運輸和可能的預處理，作為用於獲得CE的天然起始材料的PMU受到本身不同的天然質量的影響，提取物中CE的濃度在一定程度上、不可避免地有所變化。由於如此獲得的結合型雌激素天然混合物的提取物的特性，特別是也由於通常於加工之後仍存留在其中的伴隨物質，因此將所述提取物以蓋倫氏方式配製入具有可靠質量的固體藥物製劑是不容易的。但是，在生產來自含CE的提取物的結合型雌激素天然混合物的固體藥物製劑時，必須確保不變的製劑的質量和劑量水平以及預先規定的釋放特性。因此，與PMU起始材料的產量和質量相伴出現的、在用於生產藥物製劑的提取物中的結合性雌激素含量的天然變化必須通過合適的蓋倫氏處理方法加以平衡，從而可以製備好具有一致的質量、劑量水平以及預先規定的釋放特性的結合型雌激素天然混合物固體藥物製劑。因此，本發明的任務為提供經改善的結合型雌激素天然混合物的固體藥物製劑，其滿足設定的藥物要求，並可以以簡單的方式且以一致的質量、劑量水平以及預先規定的釋放特性製備。本發明的任務特別是提供從妊娠牝馬尿中獲得的結合型雌激素天然混合物的固體藥物製劑，該製劑含有結合型雌激素天然混合物作為活性成分，所述結合型雌激素天然混合物以規定的形式和濃度存在並均勻地分配入通過將含有活性物質的粉末或顆粒形式的原料製成片劑(例如直接製成片劑)而製備的基質-膜衣片劑之中，該製劑還具有預先規定的釋放特性。現在已經令人驚訝地發現，通過將含有CE的水溶性提取物噴塗在於流化床中流體化的固體藥用載體物質之上並且以均勻分配的方式和規定的濃度來製備天然的、從PMU中獲得的結合型雌激素(CE)混合物的粉末或顆粒形式的幹提取物或預製劑，其是具有高質量的提取物或預製劑，可以將其以蓋倫氏方式通過製成片劑(例如直接製成片劑)而容易地進一步加工成具有規定和均勻的活性物質分配的基質片劑，如果希望也可以在前述的粒化過程之後進行成片劑過程。因此，本發明涉及可控制活性物質的釋放的藥用基質-膜衣片劑，該片劑在此具有下列特徵(a)具有可水溶脹的基質核，(i)該基質核含有包埋於其中的結合型馬雌激素天然混合物作為活性物質，該結合型馬雌激素天然混合物是以按照藥用要求預製的均勻幹提取物的形式存在，在此所述幹提取物含有每單位用量的載體材料所規定的、(相對於主要激素成分)標準化的天然結合型馬雌激素混合物的活性物質含量，並且活性物質成分通過由水溶液噴塗至粉末和/或顆粒形式的藥用載體物質之上並乾燥而進行塗覆，藥用載體物質選自微晶纖維素或者微晶纖維素與乳糖的混合物；(ii)其可水溶脹的基質由能夠形成片劑的組分構成，所述組分包括至少一種結構形成劑(Gerüstbildner)(基質形成劑)，其選自形成凝膠的藥用聚合物，特別是選自纖維素和/或澱粉衍生物的形成凝膠的藥用聚合物，以及任選地包括一種或多種另外的藥用成片輔助劑，其選自其它的結構形成劑特別是如微晶纖維素、填充劑、粘合劑、水溶性滲透劑和滑移劑，特別是如流動性調節劑、潤滑劑和/或脫模劑(Formtrennmittel)；和該片劑(b)具有包圍基質核的成膜性塗層，其組分(i)包括至少一種疏水性藥用成膜劑，和另外(ii)任選地包括藥用軟化劑和/或成孔劑和/或親水性聚合物。從根據本發明的基質-膜衣片劑中可以在8-12小時之內可控制地釋放出活性物質例如硫酸雌酮和/或其它的激素成分，在開始的2小時內具有明顯的延遲，在此，釋放動力學可以任選地通過基質中包含的滲透劑來進一步進行控制。在本發明的範圍內將具有通過加膜衣層過程而被包裹的基質核的基質片劑理解為基質-膜衣片劑。基質片劑(Matrixtabletten)為所謂的支架片劑(Gerüsttabletten)，其在聚合物支架或蠟支架(或者將支架稱為基質)中以包埋的方式含有活性物質。在基質片劑中使用的佐劑如聚合物並非立即溶解在水性介質中，或者並非立即受到侵蝕，從而結合進基質內的活性物質不會立即釋放出來，而是在聚合物成基質佐劑的延緩侵蝕或者緩慢的脫落過程中釋放出來。片劑和基質片劑及其生產對於蓋倫氏製藥專業人員是熟知的(見例如K.H.Bauer等人，製藥技術(PharmazeutischeTechnologie)，1986Thieme出版社，374-390頁)。基質片劑或者基質核通常如片劑一樣，一般在成片劑裝置中進行壓制。除了對於延緩釋放起作用的基質形成劑之外，基質片劑或者基質核有規則地含有其它常規的藥用成片輔助劑。這些通常用於成片劑過程的佐劑包括例如填充劑、粘合劑或者粘貼劑(例如在事先的溼粒化過程中)、幹粘合劑(在事先的幹粒化過程中和在直接成片劑過程中)，和任選地還包括保溼劑、乾燥劑或吸收劑、滑移劑如流動性調節劑、潤滑劑或脫模劑，以及任選地還包括另外的具有其它或附加功能的輔助劑。能夠制約活性物質的延緩釋放的聚合物也可用作幹粘合劑。除了正常的成片劑過程之外，在該成片劑過程中例如對於事先的粒化過程有規則地使用粘合劑，在製藥技術中直接成片劑過程也是常用的，例如當使用自結合的載體物質時。在直接成片劑過程中，放棄了粒化步驟並將各個載體物質和佐劑直接與活性物質進行壓制。因此，在本發明的範圍內合適的載體物質必須滿足幾個基本前提，例如其必須形成用於活性物質的包埋的基質，和適合於進行成片劑過程，任選地適合於進行直接成片劑過程。在本發明的範圍內，多種適合於進行成片劑過程例如直接成片劑過程的形成凝膠的藥用聚合物載體物質也在考慮之列。在本發明的範圍內用於片劑核的載體物質和佐劑為例如微晶纖維素、乳糖、氯化鈉、硬脂酸鎂、任選地三磷酸鈣、聚合物如氫化丙基阿洛酮糖，和當中間插入粒化步驟時還有羥丙基甲基纖維素。在合適的本發明實施方案中，基質-膜衣片劑是以選擇形成凝膠的藥用聚合物載體物質為特徵的，其選自纖維素衍生物和優選地選自羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)和/或羧甲基纖維素(CMC)。在本發明的範圍內，除了形成凝膠的藥用聚合物載體物質之外，另外也可考慮各種其它的用於片劑生產的常用蓋倫氏佐劑，特別是其它的用於成片劑過程例如直接成片劑過程的佐劑。可以在基質片劑中含有所述佐劑，以便例如用於片劑性質的有針對性的變化例如活性物質釋放特性、片劑強度，或者用於待壓制混合物的可加工性的修飾。因此，附加的佐劑可以例如為其它的載體物質(也包括不形成基質的載體物質)、水溶性滲透劑或者潤滑劑。在根據本發明的基質-膜衣片劑的有利實施方案中，基質核至少含有一種選自纖維素衍生物的形成凝膠的藥用聚合物載體物質，以及作為進一步的佐劑含有至少一種作為附加載體物質的微晶纖維素、作為水溶性試劑的乳糖和作為滲透劑的氯化鈉。本發明這一變化形式優選基質核的用量組成的特徵是，即可水溶脹性基質含有20-50重量份的選自纖維素衍生物的形成凝膠的藥用聚合物載體物質，以及含有10-30重量份的微晶纖維素和40-70重量份的水溶性滲透劑作為其它的藥用佐劑。在此優選根據本發明的基質-膜衣片劑是，在該片劑中，可水溶脹性基質含有20-50重量份的羥丙基纖維素(HPC)作為形成凝膠的藥用聚合物載體物質，以及作為進一步的藥用佐劑含有10-30重量份的微晶纖維素、40-70重量份的作為水溶性試劑的乳糖和0.1-3重量％的作為滲透劑的氯化鈉。在本發明的範圍內對於某些變體方案有利的是，如果除了形成基質的載體物質之外和任選地還除了在基質核中作為進一步的佐劑的其它佐劑之外，基質-膜衣片劑還含有潤滑劑。對於片劑生產合適的潤滑劑是專業人員所熟知的。作為實例可提及硬脂酸鹽。在本發明的範圍內，優選地使用硬脂酸鎂作為潤滑劑。在根據本發明的基質-膜衣片劑中，可以一定的用量在基質核中含有該潤滑劑，對於100重量份的可水溶脹的基質而言，其相當於0.1-5重量份，優選為2-5重量份。在根據本發明的基質-膜衣片劑中含有從妊娠牝馬尿中獲得的結合型雌激素天然混合物作為活性物質成分。所述結合型雌激素天然混合物通常含有一個完整系列的激素，它們以不同的濃度存在。作為激素，在這些天然混合物中通常可能含有17-α-雌二醇、17-β-雌二醇、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮、17-α-二氫馬奈雌酮、17-β-二氫馬奈雌酮、雌酮、馬烯雌酮、δ-8，9-脫氫雌酮和馬奈雌酮。在此，基本的激素成分為17-α-雌二醇、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮、雌酮和馬烯雌酮，在此特別是雌酮和馬烯雌酮在含量上形成結合型雌激素天然混合物的兩個主要組分。在根據本發明的基質-膜衣片劑中，結合型雌激素優選以相對於作為100重量％的全部基質-膜衣片劑(即包括下述的膜塗層)並且換算成天然結合型雌激素混合物的乾物質計算的活性物質含量存在，其在對於具有結合型馬雌激素的藥物製劑而言的常規範圍之間。作為另一種選擇或者作為對於前述的乾物質含量的補充，根據本發明的基質-膜衣片劑也可以用其總激素含量來表徵。在根據本發明的有利方式中，所述的結合型雌激素天然混合物不是直接例如不是直接從含CE的溶液提取物加工進入可水溶脹的聚合物的形成基質的載體物質之中，而是以預製的均勻幹提取物的形式加到藥用載體物質之上。因此，結合型雌激素天然混合物以幹提取物或者固體預製劑的形式存在於分開的載體物質之上，由此將其以類似間接的方式均勻地包埋入基質之中。因此，根據本發明的基質-膜衣片劑的合適實施方案以其相對於基質核含有活性物質的預製劑的含量為特徵，在此該含量，特別是在考慮到預製劑中的活性物質含量的情況下，可以在寬的範圍內變化。於此在基質核中作為活性物質成分而含有的均勻幹提取物，特別是通過將水溶液噴塗至最初為粉末和/或顆粒形式的藥用載體物質之上並乾燥，並且在藥用載體物質之上以均勻的分配方式進行預製的結合型雌激素天然混合物，該藥用載體物質選自微晶纖維素或者微晶纖維素與乳糖的混合物。關於含有活性物質的預製劑的進一步詳細情況在下文與根據本發明用於生產基質-膜衣片劑的方法相關地給出。另外，根據本發明的基質-膜衣片劑以此為特徵，即其具有膜塗層，因此其具有包裹基質核的塗層。根據本發明，該塗層由膜組分構成，其必需包括至少一種疏水性藥用成膜劑和可選擇地另外包括藥用軟化劑和/或成孔劑。在本發明的範圍內，合適的疏水性藥用成膜劑特別是那些具有差的水溶性，且其通過添加親水性附加料或者成孔劑可造成膜衣的溶解的成膜劑。所述疏水性藥用成膜劑的實例為聚甲基丙烯酸酯或者聚甲基丙烯酸酯的衍生物。在本發明的範圍內，優選的疏水性藥用成膜劑為聚甲基丙烯酸酯。在本發明的範圍內，合適的軟化劑特別是那些可改善膜衣的可塑性和導致膜衣的親水化或者作為成孔劑起作用的軟化劑。在本發明的範圍內，優選的軟化劑的實例為檸檬酸三乙酯。在本發明的範圍內，合適的成孔劑特別是那些通過水或水性介質而容易地溶解開來或者完全溶解，且通過從膜衣中溶解出來而形成孔的成孔劑。所述成孔劑的實例為6000型的聚乙二醇(PEG6000)或者羥丙基甲基纖維素(HPMC)類型的成孔劑。這些成孔劑在本發明的範圍內是優選的。在根據本發明的基質-膜衣片劑的優選實施方案中，這些片劑以此為特徵，即塗層含有作為疏水性藥用成膜劑的聚甲基丙烯酸酯、作為軟化劑的檸檬酸三乙酯和作為成孔劑的聚乙二醇6000(PEG6000)和/或HPMC，以及任選地還有滑石。在這種變化形式中，相對於作為100重量％的基質核，塗層例如含有0.1-1重量％的聚甲基丙烯酸酯、0.05-0.5重量％的三乙基乙酸酯和0.01-0.5重量％的聚乙二醇6000和/或0.01-0.5重量％的羥丙基甲基纖維素。根據本發明，基質-膜衣片劑可以不同的片劑強度存在。特別合適的基質-膜衣片劑是，其具有包括塗層在內的總重量為0.3毫克、0.625毫克、0.9毫克、1.25毫克或2.5毫克的片劑強度。根據本發明的基質-膜衣片劑在此可以分別根據片劑強度而具有不同的對於作為活性物質含有的結合型雌激素天然混合物的釋放特性。在本發明的一個變化形式中，對於0.3毫克和0.625毫克的片劑強度而言，根據本發明的基質-膜衣片劑具有這樣的釋放特性，即以雌酮和馬烯雌酮的總和為標準而測量的活性物質的釋放為2小時內釋放19-49％、5小時內釋放66-96％和8小時之後釋放＞80％。在本發明的另一個變化形式中，對於0.9毫克和0.625毫克的片劑強度而言，根據本發明的基質-膜衣片劑具有這樣的釋放特性，即以雌酮和馬烯雌酮的總和為標準而測量的活性物質的釋放為2小時內釋放12-37％、5小時內釋放57-85％和8小時之後釋放＞80％。在本發明的其它變化形式中，對於1.25毫克和2.5毫克的片劑強度而言，根據本發明的基質-膜衣片劑具有這樣的釋放特性，即以雌酮和馬烯雌酮的總和為標準而測量的活性物質的釋放為2小時內釋放3-22％、5小時內釋放37-67％、8小時內釋放6-96％和12小時之後釋放＞80％。另外如果希望，根據本發明的基質-膜衣片劑可以附加地具有常用的糖衣。糖衣用於密封片劑的目的以便對抗空氣和溼度。糖衣可以常用的量塗覆在基質-膜衣片劑之上，即以足夠滿足前述目的的用量。本發明也涉及生產上述根據本發明的基質-膜衣片劑的方法。用於生產所述的根據本發明的基質-膜衣片劑的方法以此為特徵，即(a)按照藥用要求預製的均勻幹提取物的形式存在的作為活性物質的結合型馬雌激素天然混合物，其中，所述幹提取物含有每單位量的載體材料所規定的標準化的天然結合型馬雌激素混合物的活性物質成分(相對於主要激素成分)，並且活性物質成分通過由水溶液噴塗至粉末和/或顆粒形式的藥用載體物質之上並乾燥而進行塗覆，藥用載體物質選自微晶纖維素或者微晶纖維素與乳糖的混合物，和至少一種形成凝膠的藥用聚合物載體物質以及任選地一種或多種其它的藥用佐劑，形成凝膠的藥用聚合物載體物選自纖維素和/或澱粉衍生物，所述其它的藥用佐劑選自以微晶纖維素形式存在的附加的載體物質、水溶性滲透劑和任選地還有粘合劑和/或潤滑劑，相互混合可同時或者以任意的順序進行，如果希望也可以添加聚合物溶液，優選為羥丙基甲基纖維素溶液或者羥丙基甲基纖維素溶膠。(b)將(a)中獲得的、任選地已經粒化的混合物隨後在成片劑機中壓製成基質核，和(c)將(b)中獲得的基質核用由膜組分構成的塗層進行塗覆，該膜組分包括至少一種疏水性藥用成膜劑和另外任選地包括藥用軟化劑和/或成孔劑。通過將載體物質和佐劑與含有激素的活性物質在合適的混合器中進行混合，和任選地在合適的裝置中並例如於添加聚合物如HPMC(以溶液或者溶膠的形式，例如1-5％)的情況下進行粒化，從而進行根據本發明的基質片劑或者基質片劑核的生產。將顆粒用合適的量的潤滑劑在合適的混合器中進行混合，並隨後在合適的成片劑機上進行壓制。在用於生產根據本發明的基質-膜衣片劑的根據本發明方法的範圍內，使用有利的幹提取物作為預製劑，其含有結合型雌激素天然混合物作為在固體載體物質之上的均勻分配的活性物質成分，隨後將對其進行進一步的描述。本發明使用以固體的、能流動的幹提取物形式存在的藥物預製劑來用於成片劑過程，其特徵在於(a)每單位量的載體材料所規定的、標準化的天然結合型馬雌激素混合物的活性物質成分(相對於主要激素成分)，其中(b)活性物質成分通過由水溶液噴塗至粉末和/或顆粒形式的藥用載體物質之上並乾燥而進行塗覆，藥用載體物質選自微晶纖維素或者微晶纖維素與乳糖的混合物。結合型馬雌激素為不同結合形式的雌激素的混合物，這些雌激素是從妊娠牝馬尿中獲得的。兩個基本的主要成分為雌激素硫酸鈉和馬烯雌酮硫酸鈉。第三個重要成分為17-α-二氫馬烯雌酮硫酸鹽。此外，17-α-雌二醇硫酸鈉和17-β-二氫馬烯雌酮硫酸鈉也是重要的。結合型雌激素(CE)通常含有52.5-61.5重量％的雌激素硫酸鈉、22.5-30.5重量％的馬烯雌酮硫酸鈉、13.5-19.5重量％的17-α-二氫馬烯雌酮硫酸鈉、2.5-9.5重量％的17-α-雌二醇硫酸鈉和0.5-4重量％的17-β-二氫馬烯雌酮硫酸鈉。雌激素硫酸鈉和馬烯雌酮硫酸鈉總比例通常在79.5-88重量％的範圍之間。游離型雌激素如雌酮、馬烯雌酮和17-α-二氫馬烯雌酮的總含量通常總計不超過1.3重量％。前述的百分數標明涉及所謂的「標記含量」，其通常可以根據歐洲藥典2001或者類似於USP(美國藥典)而通過氣相色譜特性曲線並與參考溶液相對照來確定和計算。天然結合型馬雌激素混合物中含有的激素的活性物質含量通常標準化至主要激素成分，其中於一般情況下將其換算為三種主要成分雌酮、馬烯雌酮和17-α-二氫馬烯雌酮的總和，有時也可將其換算為這三種主要成分和附加地還有17-α-雌二醇與17-β-二氫馬烯雌酮的總和(各結合型激素和游離型激素)。在本發明的合適的實施方案中，藥物預製劑以此為特徵，即若計算成來自妊娠牝馬尿的含有天然結合型馬雌激素混合物的提取物的乾物質(TS)(總激素含量包括游離型雌激素和其它的固體物質)，則活性物質含量相對於預製劑中藥用載體物質的用量而言在0.25-0.70克TS/g載體物質的範圍之間，優選在0.28-0.64克TS/g載體物質的範圍之間。相對於預製劑雌激素中藥用載體物質的量，將藥物預製劑的活性物質含量(總激素含量包括游離型雌激素)計算為天然馬結合型雌激素(CE)混合物的含量，由此活性物質含量在35-100毫克CE/g載體物質的範圍之間，優選在43-90毫克CE/g載體物質的範圍之間。將CE活性物質成分由水溶液噴塗至選自微晶纖維素的粉末和/或顆粒形式的藥用載體物質之上，或者噴塗至至少一種這樣的微晶纖維素與乳糖的混合物之上，並進行乾燥之後，所獲得的藥物預製劑由於生產限制可能仍具有微小比例的剩餘溼度。在此，剩餘溼度的比例通常在所使用的乾燥方法中通常的最大值的範圍內。因此，相對於作為100重量％的全部預製劑(換算為乾物質的活性物質含量、藥用載體物質和考慮了剩餘溼度部分的總和)，藥物預製劑中的剩餘溼度特別地最大為約3.0重量％，優選地最大為約1.0重量％。將根據本發明所使用的藥物預製劑的活性物質含量計算為總激素含量(所有結合型與游離型激素的總和)，由此活性物質含量在每克藥用載體物質含有約35-100毫克的範圍之間，優選在每克藥用載體物質含有約43-90毫克的範圍之間。根據本發明所使用的藥物預製劑的合適實施形式以此為特徵，即在活性物質成分中以下列比例含有結合型激素(各以硫酸酯的鈉鹽形式)，特別是結合型主要激素52.5-61.5％的雌酮、22.5-30.5％的馬烯雌酮、13.5-19.5％的17-α-二氫馬烯雌酮、2.5-9.5％的雌二醇、0.5-4.0％的17-β-二氫馬烯雌酮。此外，在根據本發明所使用的藥物預製劑的一個有利變化形式中，預製劑中的雌激素總分額在最大每克藥用載體物質約2-3毫克的範圍之間。在預製劑的活性物質含量中的游離型激素的分額優選地相對於激素總含量(所有結合型與游離型激素的總和)低於5重量％。分別依照用於生產根據本發明所使用的藥物預製劑而使用的含有激素的水溶性提取物的加工，相對於總激素含量的游離型激素比例也可以明顯地低於此，例如低於2重量％。現在令人驚訝地表明，通過採用流化床技術將從PMU中獲得的CE溶液提取物噴塗至某些藥用載體物質之上，例如微晶纖維素或者這種微晶纖維素與乳糖的混合物，結合型激素可以均勻地塗覆在這些載體物質上，並由此獲得的固體的、能流動的幹提取物有利地適合於生產固體蓋倫氏形式例如片劑。特別地，根據本發明所使用的藥物預製劑以幹提取物的形式均勻地分配和壓制進片劑之中，優選為基質片劑，在此可以獲得預期的釋放特性。在此也令人驚訝地表明，通過依照載體物質或載體物質混合物的水溶性來選擇藥用載體物質，可以有利地影響經壓制而存在於基質片劑之中的結合型激素的釋放速度。在此，藥用載體物質或者載體混合物的類型和組成，例如微晶纖維素和乳糖的類型和特性，特別有利地影響活性物質顆粒的粒度和孔隙度以及粒度分布，有利地影響所獲得的藥物預製劑可壓制性的質量，並隨後影響結合型激素從藉助這種藥物預製劑生產出的基質片劑中的釋放特性。另外，除了前述的選擇出的藥用載體物質或者載體物質混合物之外，在根本發明所使用的藥物預製劑之中也可以微小的量存在微量的其它常用的成片輔助劑或者穩定劑，由此，能夠對於在藥物預製劑或者由其生產出的固體藥物製劑(如片劑，特別是基質片劑)中激素的釋放特性及其穩定性產生進一步的影響。這樣的成片輔助劑為例如填充劑、崩解劑、分裂促進劑或分裂加速劑、幹粘劑、乾燥劑或吸收劑、滑移劑(例如流動性調節劑、潤滑劑或脫模劑)。這些作為實例所述的成片輔助劑或者還有其它對於專業人員而言熟知的和通常在片劑生產中使用的佐劑可以最多以這樣的含量混合到根據本發明所使用的預製劑之中，即它們也以這樣的含量存在於製備好的基質片劑中。根據本發明所使用的預製劑對於產生結合型馬雌激素天然混合物的固體蓋倫氏形式(特別是例如片劑或者優選為基質片劑)的有效可用性形成在生產用於治療性地或者預防性地施用於患者的真正固體蓋倫氏形式中的一個重要部分步驟，並且其除了其它因素之外也基於所選擇的粉末和/或顆粒形式的藥用載體物質的類型，這些藥用載體物質即特別為選自微晶纖維素的藥用載體物質和可選擇地在與微晶纖維素的混合物中使用的乳糖。如果在根據本發明所使用的藥物預製劑中的藥用載體物質是微晶纖維素，這些微晶纖維素可以是單一類型的微晶纖維素，或者也可以是不同類型微晶纖維素的混合物。本發明的另一個變化形式含有微晶纖維素與乳糖的混合物，其各自以粉末和/或顆粒的形式存在。在根據本發明所使用的預製劑的一個變化形式中，於作為載體物質存在的微晶纖維素與乳糖的混合物之中，其混合比例可以在寬的範圍內變化，但是在此應當合適地注意到微晶纖維素的用量不低於60重量％，優選地不低於80重量％，而乳糖的含量不高於40重量％，優選地不高於20重量％。如果微晶纖維素與乳糖的重量比在8∶2-6∶4的範圍之間，優選在7.5∶2.5-6.5∶3.5的範圍之間，那麼這就給出了微晶纖維素與乳糖的合適比例。在一個根據本發明所使用的預製劑的實施案例中，微晶纖維素與乳糖的混合比例總計為約7∶3的重量比。微晶纖維素以不同規格的作為藥用基本材料而商購可得，例如作為Avicel(例如LehmannVoss合夥公司，漢堡，德國)，特別是作為Avicel-類型PH101、PH102、PH102SCG或PH103。作為Avicel而商購可得的用於藥物目的微晶纖維素通常具有下述的一般規格水含量低於5重量％(類型PH103低於3重量％)；灰份低於10；折射率為1.55；pH(分散)5.5-7.0；對於下列類型的平均粒度類型PH101PH102PH102SCGPH10350μm100μm130μm50μm和如下的粒度分布類型PH101PH102PH102SCGPH103250μm＜1％＜8％＜8％＜1％150μm＞23％75μm＜30％＞45％＞63％＜30％。另外的、根據本發明可使用的、商購可得的用於藥物目的微晶纖維素以商品名Vivapur例如以類型Vivapur101或Vivapur12銷售(例如J.RettenmaierShne有限責任和合夥公司，Rosenberg，德國)，。Vivapur101通常具有例如下列的一般規格乾燥損失最大為6重量％；聚合度(同一性)＜350；堆比重為0.26-0.32g/ml；粒度分布d10＜30μm，d5040-70μm，d90＞80μm；篩分分析(空氣射流篩上的剩餘物)＞250μm的最多為1重量％，＞75μm的最多為30重量％，＞32μm的至少為50重量％；pH為5.0-7.0；硫酸鹽灰份最多為0.05重量％。Vivapur12通常具有例如下列的一般規格乾燥損失最大為6重量％；堆比重為約0.35g/ml；夯實體積為約1.9ml/g；平均粒度為160μm；粒度分布d10＜30μm，d5040-70μm，d90＞80μm；篩分分析(空氣射流篩上的剩餘物)400μm的最多為1重量％，160μm的最多為50重量％，50μm的至少為70重量％。乳糖同樣可作為藥用基本材料以白色的、經篩選的、結晶的、無氣味的、在水中易溶和在乙醇中實際上不溶的粉末形式而商購可得，例如作為Capsulac(Meggle公司)，特別是作為Capsulac60或者Capsulac200。作為Capsulac60商購可得的用於藥用目的的乳糖通常具有下列規格酸或鹼反應性物質最多為0.4ml0.1n氫氧化鈉溶液；比旋光為54.4°-55.9°；水(DAB)為4.5-5.5重量％；乾燥損失最大為0.5重量％；硫酸鹽灰份最多為0.1重量％；灼燒殘渣最多為0.1重量％；粒度分布(振動篩分，25克，10分鐘)＜100μm的最多為10重量％，＜630μm的至少為97重量％。作為Capsulac200(類型EPD80)商購可得的用於藥用目的的乳糖通常具有下列規格酸或鹼反應性物質最多為0.19ml0.1n氫氧化鈉溶液；比旋光為55.4°；總水含量為5.39重量％；乾燥損失為0.17重量％；硫酸鹽灰份為0.04重量％；灼燒殘渣為0.04重量％；粒度分布(空氣射流篩分，10克，2分鐘)＜32μm的為45-75重量％，＜100μm的至少為90重量％。在合適的實施方案中，根據本發明所使用的預製劑可以用其它參數來表徵，例如粒度分布、平均粒度、顆粒的孔隙度、平均堆重量(堆比重)和/或散裝體積。合適的根據本發明所使用的藥物預製劑具有例如在1.8-3.0ml/g的範圍內的平均散裝體積。根據本發明所使用的藥物預製劑的平均堆重量(堆比重)例如在0.3-0.6g/ml的範圍內。在另一個可替代形式中，根據本發明所使用的藥物預製劑以此為特徵，即各相對於作為100重量％的篩分級份的總和，預製劑具有通過篩分分析而以依賴於篩孔寬度的用百分比表示的過篩總量來表徵的粒度分布，即當篩孔寬度為500μm時通過100重量％的顆粒，當篩孔寬度為250μm時通過至少98重量％的顆粒，當篩孔寬度為160μm時通過約65-99.5重量％的顆粒，當篩孔寬度為125μm時通過約35-87重量％的顆粒，當篩孔寬度為63μm時通過低於23重量％的細小部分。作為另一種選擇，根據本發明所使用的藥物預製劑以此為特徵，即各相對於作為100重量％的篩分級份的總和，預製劑具有通過篩分分析並依賴於篩孔寬度來表徵的粒度分布，即約0.15-最多2重量％的顆粒大於250μm的篩孔寬度，約3-31重量％的顆粒大於160μm的篩孔寬度，約8-36重量％的顆粒大於125μm的篩孔寬度，和顆粒的細小部分在篩孔寬度為63μm時為約3-最多23重量％。根據本發明所使用的藥物預製劑的平均粒度合適地在50-250μm的範圍內，優選地在75-150μm的範圍內。本發明此外也描述了用於生產前述的根據本發明所使用的幹提取物的方法，該幹提取物來自結合型馬雌激素天然混合物，特別是來自從妊娠牝馬尿中獲得的結合型雌激素的混合物，在此通過這些幹提取物可製備結合型雌激素天然混合物的藥物預製劑，這些藥物預製劑適用於生產例如用來生產片劑的固體蓋倫氏形式，特別是如果希望也可用於直接成片劑過程。以固體的、能流動的並具有上文對於成片劑過程而規定的特性的幹提取物的形式來生產根據本發明所使用的藥物預製劑，該生產方法以此為特徵，即將含有天然結合型馬雌激素混合物作為活性物質的水溶液以這樣的用量噴塗於在流化床裝置中流體化的粉末和/或顆粒形式的藥用載體物質之上，這些藥用載體物質選自微晶纖維素或者微晶纖維素與乳糖的混合物，這樣的用量相當於在藥物預製劑中按希望規定的、(相對於主要激素成分)標準化的活性物質含量，並將所獲得的含有活性物質的顆粒進行乾燥。在該方法中可使用的微晶纖維素類型和乳糖類型已經在上文與根據本發明所使用的藥物預製劑聯繫在一起進行了的描述。對於獲得幹提取物的方法可以使用在寬的範圍內變化CE濃度的作為含有CE的從任意來源的PMU中獲得的水溶性提取物，這些提取物可以通過上文對於PMU方面的現有技術所描述的處理方法來獲得，特別是通過在WO98/08526中描述的或者類似的方法並使用半極性優選為非離子型半極性吸附樹脂。根據CE的濃度和任選地根據殘留在該提取物中的伴隨物質的濃度，該水性提取物可以通過進一步去除溶劑來進行濃縮，或者通過進一步添加水或可與水混合的有機溶劑如低級脂肪醇，調整至在應用用於生產所用幹提取物的本方法時所希望的活性物質含量。因此在用於獲得幹提取物的方法的一個變化形式中，含有所用活性物質的水溶液除了水之外還含有其它的可與水混合的有機溶劑，特別是還含有一種或多種低級脂肪醇作為附加的溶劑。合適的低級脂肪醇特別為具有1-4個碳原子的低級脂肪醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇或n-丁醇。優選的為甲醇、乙醇或異丙醇。這些有機溶劑特別是醇也可以相互的混合物形式作為水溶液的附加溶劑來添加。在水溶液中，可與水混合的有機溶劑部分特別是醇部分的含量可以在一定的範圍內，正如在WO98/08526中描述為合適的含量。其它的任選地合適的可與水混合的溶劑酮或者水溶性的醚同樣在WO98/08526中進行了描述。在用於生產所用幹提取物的方法中使用含有活性物質的水溶液即CE提取物溶液或濃縮液當然是優選的，其為儘可能不含有機溶劑的、對於蓋倫氏的進一步加工合適的CE水溶液，即儘可能純的CE水溶液，或者儘可能不含有機溶劑的CE濃縮液。在此，結合型雌激素天然混合物的純水溶液或濃縮液是非常優選的。用於生產所用幹提取物的方法的合適實施變化形式以此為特徵，即所使用的水溶液以天然馬結合型雌激素混合物的乾物質計算的活性物質含量(總激素含量包括游離型雌激素和其它的固體物質)，其相對於作為100重量％的水溶液而言在約3.5-20重量％的範圍內。相對於作為100重量％的水溶液而言，計算成結合型馬雌激素天然混合物的乾物質的水溶液中的活性物質含量優選地在約3.5-14.5重量％的範圍內。如果將在用於生產幹提取物的方法中所使用的水溶液的活性物質含量計算為總激素含量(包括游離型雌激素)，所使用的水溶液則具有這樣的活性物質含量，即活性物質含量在每克水溶液含有10-100毫克的範圍內，優選地在每克水溶液含有10-40毫克的範圍內。如果在用於生產幹提取物的方法中使用濃縮液作為水溶液，濃縮液則合適地具有以天然結合型馬雌激素混合物的乾物質計算的活性物質含量(總激素含量包括游離型雌激素和其它的固體物質)，即活性物質含量相對於作為100重量％的濃縮液而言在大於20重量％的範圍內。如果將在用於生產幹提取物的方法中所使用的水濃縮液的活性物質含量計算為天然馬結合型雌激素(CE)混合物的總激素含量(包括游離型雌激素)，因此所使用的濃縮液合適地具有這樣的活性物質含量，即活性物質含量大於每克濃縮液(100重量％)含有40毫克。在用於生產幹提取物的方法中使用水溶液是合適的，在該水溶液中總激素含量(包括游離型雌激素)相對於作為100重量％的於水溶液中含有的乾物質而言在18-31重量％的範圍內。生產根據本發明所使用的結合型雌激素天然混合物的幹提取物或者預製劑，特別是從妊娠牝馬尿中獲得的結合型雌激素的混合物的幹提取物或者預製劑，用於實施該生產的方法可以在本身任意的、常規的流化床乾燥裝置特別是在製藥業中使用的流化床乾燥裝置之中進行。合適的流化床裝置例如為流化床裝置「StreaI」。在用於生產幹提取物的方法中，將粉末或顆粒形式的藥用載體物質例如結晶纖維素或結晶纖維素與乳糖的混合物以預先計算出的生產量放置於流化床裝置中，並藉助於空氣流進行流體化。隨後將含有結合型雌激素天然混合物作為活性物質的水溶液以相當於在預製劑中所希望的活性物質含量的用量噴塗至載體物質之上，並將獲得的含有活性物質的顆粒進行乾燥。該方法在此既可以連續的方式也可以不連續的方式在加料工廠中實施，以及除了所用載體物質的類型和用量之外或者說除了所用水溶液的類型、用量和活性物質含量之外，該方法另外還可以通過下列對於流化床技術方面的專業人員熟知的操作參數來加以控制，例如進氣和出氣溫度、供給和排出空氣流的量、水溶液噴塗的速度，以及當採用連續的實施方式時也可通過固體物質輸入和產物輸出的速度或者說產物在流化床裝置中的停留時間來調節。在用於生產幹提取物的方法的一個適宜的變化形式中，例如依靠出氣溫度調節的在流化床裝置中流體化的預製劑-產物的溫度在25-60℃的範圍內，優選在45-55℃的範圍內。在用於生產幹提取物的方法的一個實施例中，依靠出氣溫度調節的在流化床裝置中流體化的預製劑-產物的溫度在約45-55℃左右。在用於生產幹提取物的方法的一個適宜的變化形式中，例如通過相對出氣溼度調節的流化床裝置中的過程溼度在50-80％r.h.(r.h.＝相對溼度)的範圍內。在用於生產幹提取物的方法的一個適宜的變化形式中，例如將含有所用活性物質的水溶液以20-50g/min的噴塗速度噴塗至在流化床裝置中流體化的粉末和/或顆粒形式的藥用載體物質之上。生產根據本發明所使用的結合型雌激素天然混合物的幹提取物或者預製劑，特別是從妊娠牝馬尿中獲得的結合型雌激素的混合物的幹提取物或者預製劑，在施行該生產方法時於合適的實施變化形式中使用粉末和/或顆粒形式的載體物質，這些載體物質以特定的顆粒特性為特徵，因此其可以用於有針對性地控制幹提取物產物或者預製劑產物的顆粒特性。與對於表徵以此為基礎生產出的幹提取物產物或者預製劑產物時一樣，下列參數可用作為對於所用粉末或者顆粒形式的載體物質的顆粒特性合適的參數，例如粒度分布、平均粒度、顆粒的孔隙度或者平均堆重量，以及專業人員在實際情況中認為合適的其它參數。然後提供幾個這些顆粒參數的合適範圍以便有所指向。在用於生產幹提取物的方法的一個有利變化形式中，使用粉末和/或顆粒形式的藥用載體物質特別是微晶纖維素，各相對於作為100重量％的篩分級份的總和而言，該藥用載體物質具有通過篩分分析而以依賴於篩孔寬度的用百分比表示的過篩總量來表徵的粒度分布，即當篩孔寬度為500μm時通過100重量％的顆粒，當篩孔寬度為250μm時通過至少99重量％的顆粒，當篩孔寬度為160μm時通過約85-95重量％的顆粒，當篩孔寬度為125μm時通過約70-80重量％的顆粒，當篩孔寬度為63μm時通過約50重量％以內的細小部分。特別合適的在用於生產幹提取物的方法中使用的粉末和/或顆粒形式的藥用載體物質(特別是微晶纖維素)在此具有50-130μm的平均粒度。在該方法中使用的粉末和/或顆粒形式的藥用載體物質(特別是微晶纖維素)例如具有約25-35g/ml的堆重量(堆比重)。此外，在該方法中使用的粉末和/或顆粒形式的藥用載體物質(特別是微晶纖維素)以此為特徵，即水含量(乾燥損失)總計為最大約6重量％。根據用於生產幹提取物的方法，以有利的方式製備用於生產藥物的起始材料，該藥物含有來自PMU的結合型雌激素天然混合物作為活性成分，該起始材料適合作為具有突出品質的幹提取物或者預製劑，這種品質有利於通過直接成片劑過程來進一步加工。用於生產幹提取物的方法和根據本發明所使用的預製劑具有一系列的優點，特別是相對於其它的方法時。可以對於具有很小激素濃度的含有CE的水性提取物進行加工。與在對所述含有CE的提取物進行常規的噴塗乾燥時所觀察到的相反，在流化床生產幹提取物的方法中不會觀察到不希望的粘附現象，例如粘附在噴嘴上。所使用的水性提取物中的寶貴激素組分的熱負荷在流化床生產幹提取物的方法中是非常小的。含有CE的水性提取物的粘附特性(如成團性)比在其它乾燥方法(如單罐技術)中會造成更少的負擔。相對於在真空乾燥器中的操作方法等等，用於生產幹提取物的方法是可連續進行的方法，而且其(既在連續的也在不連續的操作方式中)允許更大液體量的塗層而不會有過多的溼度。在用於生產幹提取物的方法中，不僅關於激素濃度而且關於伴隨物質濃度而對於提取物的較大的多樣性進行處理。由此，該方法可以非常好地解決由於PMU起始材料的天然變化而造成的在使用大型機器的技術實踐中有待克服的問題。現已表明，通過在流化床技術的幫助下將激素濃縮液噴塗至根據本發明所使用的載體物質之上，例如微晶纖維素或者任選地為微晶纖維素與乳糖的混合物，可以將結合型雌激素均勻地塗覆在載體物質之上。根據該方法生產出的並以固體的、能流動的幹提取物的形式存在的預製劑是非常穩定的粉末或者顆粒形式的含有激素的產物，其可以令人驚訝的良好方式均勻地分配和壓制進基質片劑之中。因此，這就使得能夠從根據本發明所使用的藥物預製劑以簡單的方式製造出具有所希望的釋放特性的基質片劑。在成片劑過程中使用預製劑，例如在直接成片劑過程中，任選地也在事先的粒化過程(例如用羥丙基甲基纖維素溶液或溶膠)中，該有效的根據本發明的預製劑的使用對於生產用於治療性地或者預防性地施用於患者的合適的固體蓋倫氏形式作出了重要的貢獻。在此，對於預製劑的生產而選擇出粉末或顆粒形式的用於結合型雌激素的藥用載體物質，即特別是選自微晶纖維素和可選擇地在與微晶纖維素的混合物中使用的乳糖的藥用載體物質，這些藥用載體物質的特性對於根據本發明的基質-膜衣片劑的質量而言是重要的。特別優選的是將微晶纖維素與乳糖的混合物在預製劑中用作對於結合型雌激素的載體物質，它們各以粉末或顆粒的形式存在。當優選地使用微晶纖維素與乳糖的混合物作為載體物質時，其混合比例可以在寬的範圍內變化。合適的微晶纖維素與乳糖的混合比例已在前述中給出。在根據本發明用於產生基質-膜衣片劑的預製劑的實施案例中，微晶纖維素與乳糖的混合比例總計為約7∶3的重量比。微晶纖維素可作為不同規格的藥用基質而商購可得，這已經在前文進行了描述，例如作為Avicel或AvicelPH102。同樣地，乳糖也可作為藥用基質而商購可得，例如作為Capsulac，特別是作為Capsulac60，這同樣也已經在前文進行了描述。鑑於前述的說明，根據本發明的基質-膜衣片劑可以下述的方法來進行製造，即使用本身通常的蓋倫氏操作方式來生產基質片劑核，例如通過成片劑過程如直接成片劑過程，並隨後將基質片劑核用膜塗層進行加塗層，和最後任選地塗覆上糖衣。通過在合適的裝置中將由例如聚甲基丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯衍生物(例如Eudrojet，RL30D)、PEG6000、檸檬酸三乙酯、滑石和任選地還有羥丙基甲基纖維素所構成的懸浮液塗覆在基質核上，可以將基質片劑核裝配上膜塗層。最後，在裝配了膜塗層的基質-膜衣片劑上還可以附加地以通常的蓋倫氏操作方式來塗覆上糖衣。下述的實施例應當可更詳細地解釋本發明，但是不會限制其範圍。實施例實施例1在流化床裝置中乾燥或者生產具有含激素的活性物質的預製劑，以及激素總結表進行一系列的試驗，其目的是通過乾燥來自妊娠牝馬的尿濃縮液而產生出含有激素的活性物質。在此，必須使用具有這樣的形式的結合型激素，即其可保證激素的化學穩定性並使激素能夠被加工進片劑中。使用從亞洲的收集活動中獲得的尿濃縮液(濃縮的妊娠牝馬尿(＝PMU)的水溶液)，並用其乾物質的量和激素濃度來表徵。該尿濃縮液在使用之前先根據WO98/08526的方法加工，以便去除不希望的伴隨物質如尿素、HPMF和甲酚。在這些試驗中表明，通過採用流化床技術將激素濃縮液噴塗在載體物質如微晶纖維素或者微晶纖維素與乳糖的混合物之上，可以將結合型激素均勻地塗覆在佐劑之上。將從收集活動中製備得到的尿濃縮液噴塗在微晶纖維素或者微晶纖維素與乳糖的混合物之上，由此將激素塗覆在載體或者載體物質混合物之上。該過程在流化床成粒機中進行。活性物質顆粒的粒度和孔隙度通過進氣和出氣溫度以及噴塗速度調節。用於該過程的參數有，產物溫度(根據出氣溫度調節)調整至25-55℃，以及過程溼度(通過相對出氣溫度來調節)調整至50-80％相對空氣溼度。相應地選擇噴塗速度以便保證前述的範圍。為了生產結合型雌激素天然混合物的幹提取物，在這些試驗中使用流化床裝置(Strea1)，用此裝置每裝一次料可以生產出約1kg的幹提取物。通過頂部噴塗方法將含有結合型雌激素天然混合物的水溶性提取物引進到流化床裝置中。其它的技術設備包括-Sartorius天平/6.2kg/LC6200S-0D2型，-具有泵頭Pumpenkopf7518-10的軟管泵SchlauchpumpeMasterflex07523-27，-MettlerToledo的HR73型的溼度測量器。用含有結合型雌激素天然混合物的水溶性提取物在流化床裝置中進行這些試驗，這些結合型雌激素天然混合物來源於根據WO98/08526中描述的方法而加工的在亞洲的收集活動，在此含有激素的水性提取物具有下列的激素含量試驗1TS＝9.2重量％試驗2TS＝15.9重量％試驗3TS＝19.3重量％試驗4TS＝9.2重量％。在其它試驗中使用具有TS＝11.8重量％(試驗5)或者TS＝9.9重量％(試驗6)的含有CE的水溶性提取物。水溶性提取物都具有結晶或油性沉澱物，但是它們並不明顯影響處理過程的均質性。水溶性提取物只具有相對較低的激素含量，所以將幹提取物調整至每克幹提取物含有45毫克結合型雌激素的這一理論額定含量。使用下列物質作為對於結合型雌激素天然混合物的載體物質-AvicelPH102，-Capsulac60。試驗的實施在預置的570-680克載體物質的基層上生產具有每克幹提取物含有45毫克結合型雌激素的含量的幹提取物。試驗1所使用的提取物4023.1克；TS＝9.2重量％；密度1.0365g/L；CE＝12.14g/L基層677.0克AvicelPH102噴塗速率40-50g/min(大致平均值)相對出氣溼度70-80％出氣溫度32-34℃試驗2所使用的提取物2400.0克；TS＝15.9重量％；密度1.0662g/L；CE＝20.86g/L基層661.9克AvicelPH102噴塗速率40-50g/min(大致平均值)相對出氣溼度70-80％出氣溫度32-34℃試驗3所使用的提取物1904.6克；TS＝19.3重量％；密度1.0662g/L；CE＝20.86g/L基層574.8克AvicelPH102噴塗速率40-50g/min(大致平均值)相對出氣溼度70-80％出氣溫度32-34℃所有這3個試驗都順利進行。噴塗時間在試驗1中為83分鐘，在試驗2中為46分鐘，和在試驗3中為35分鐘。試驗4所使用的提取物4023.1克；TS＝9.2重量％；密度1.0365g/L；CE＝12.14g/L基層677.0克AvicelPH102噴塗速率40-50g/min(大致平均值)相對出氣溼度50-60％出氣溫度35-40℃該試驗是試驗1的重複，應當通過其驗證是否可以通過減少噴塗速率而製備更細膩的幹提取物。篩分分析證實該幹提取物相對於在試驗1中獲得的幹提取物而言更細膩(見試驗結果的總結)。其它的試驗可以與試驗1-3類似的方法用AvicelPH102(試驗5)或者AvicelPH102和Capsulac60的混合物(重量比7∶3；試驗6)來進行。試驗結果試驗1-4中激素總結表的詳細結果概括在表I-IV之中。基本證明，當使用570克-680克AvicelPH102基層作為載體物質時可能連續地和快速地進行提取物的塗覆(試驗1-3)。當使用的提取物用量為1900-4023克時，該試驗的噴塗時間為35-83分鐘。由此得出這樣的塗覆量，即每克Avicel具有0.55克-0.64克來自提取物的固體物質(平均值0.59克)。為了在另一試驗(試驗5)中保持預先規定的每克幹提取物含有45毫克結合型雌激素的額定含量，或為了查明最大可塗覆的活性物質量的界限，在該試驗中將AvicelPH102基層減少至342.5克，因此這相對於前述的試驗1-4由此幾乎減少了50％。應當塗覆4640克提取物。在此直至噴塗約1600克的提取物能夠順利進行，因為直至這樣的量如同在前述的試驗1-4也具有0.56克來自提取物的固體物質每克Avicel的塗覆量。在噴塗約2000克的提取物時產生0.68克來自提取物的固體物質每克Avicel的塗覆量，和在噴塗約2500克的提取物時產生0.86克來自提取物的固體物質每克Avicel的塗覆量。在該噴塗量之內，可以在很大程度上無問題地噴塗提取物。然後大大減少噴塗速率，因為從這一來自提取物的固體物質的量起就超過了載體物質的量，並且產物從這一點起具有了粘性。此外，該過程仍是只在＜25％的溼度下進行，因為添加了出氣過濾器；空氣量不再足以維持流化床。真正的噴塗時間總計多於5小時。因此，可以概括地說，應當加工全部的提取物以造成直至0.6克來自提取物的固體物質每克Avicel的塗覆。塗覆量上限為塗覆約0.86克來自提取物的固體物質，這一塗覆量可以無影響地使得AvicelPH102吸納提取物。然後，噴塗塗覆的減少和剩餘參數的相應調整是必需的。試驗4是試驗的重複。在此，通過改變參數(更低的噴塗速率和由此更高的出氣溫度與更小的出氣溼度)產生更細的細末。在附加的試驗6中，如用試驗4中減少了基層，以便可以調節至每克細末含有45毫克結合型雌激素(相對於試驗1和試驗2減少＞60％)。在此附加地使用乳糖(Avicel與乳糖的比例＝7∶3)。在該試驗中，從0.6克來自提取物的固體物質每克Avicel與乳糖的混合物這一塗覆量開始將噴塗速率從20g/min降低至＜9g/min是必需的(當V-140時，界限為0.86克固體物質)。在這一時刻，噴塗提取物的量總計為約40重量％(＜1600克)。如同已經在試驗4中觀察到的一樣，在此也從約1800克開始出現粘性。在塗覆了70％的提取物的量之後中斷試驗，因為由於裝置的關係不可能進一步降低噴塗速率(＜9g/min)。表I試驗1的激素總結表1)相對於17-α-雌二醇、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮、雌酮和馬烯雌酮2)相對於來自總雌激素的17-α-雌二醇、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮、雌酮和馬烯雌酮的總和3)激素17-α-雌二醇、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮、雌酮、馬烯雌酮的總和表II試驗2的激素總結表1)相對於17-α-雌二醇、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮、雌酮和馬烯雌酮2)相對於來自總雌激素的17-α-雌二醇、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮、雌酮和馬烯雌酮的總和3)激素17-α-雌二醇、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮、雌酮、馬烯雌酮的總和表III試驗3的激素總結表1)相對於17-α-雌二醇、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮、雌酮和馬烯雌酮2)相對於來自總雌激素的17-α-雌二醇、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮、雌酮和馬烯雌酮的總和3)激素17-α-雌二醇、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮、雌酮、馬烯雌酮的總和表IV試驗4的激素總結表1)相對於17-α-雌二醇、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮、雌酮和馬烯雌酮2)相對於來自總雌激素的17-α-雌二醇、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮、雌酮和馬烯雌酮的總和3)激素17-α-雌二醇、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮、雌酮、馬烯雌酮的總和試驗結果的評價在流化床裝置中用具有不同粒度分布的載體物質生產幹提取物也是沒有問題的。在所有的試驗中，產率測定為90-95％。相對於17-α-二氫馬烯雌酮、雌酮和馬烯雌酮，激素分布在提取物中和在細末中是始終不變的。因此，乾燥不會對於激素的穩定性產生影響。剩餘溼度為3-6％r.h.。正如這些試驗所表明的，可以在短時間內加工2-4kg大劑量的含有激素的提取物，即將含有激素的提取物塗覆在載體物質之上並相應地進行乾燥。要強調的是所查明的塗覆量(g來自提取物的固體物質/g載體物質如Avicel)是特別重要的，以這一數量可以將來自提取物的固體物質以最大的量且無操作問題地塗覆於選擇出的載體物質之上。在此確定，當例如使用Avicel作為載體物質時，每克Avicel塗覆直至約0.6克來自含激素的水溶性提取物的活性物質乾物質是完全沒有問題的(實施例1的試驗1、2和3)。實施例2成片劑過程的試驗為了測試在實施例1中通過流化床技術生產出的幹提取物或者預製劑的進一步蓋倫氏可加工性，將幹提取物或者預製劑與其它的成片輔助劑混合，並壓製成基質片劑。現已表明，可以將該混合物均勻地分配和壓制入基質片劑中。在此令人驚訝地表明，通過依照載體物質與成片輔助劑的混合物的水溶性來選擇載體物質和其它的成片輔助劑，可以對於壓制在基質片劑中的結合型激素的釋放速度產生確定性的影響，因此可以調整出所希望的、預先規定的釋放特性。用作對於結合型雌激素的載體的載體物質(例如微晶纖維素與乳糖的混合物)的組成、活性物質顆粒的粒度和孔隙度還有粒度分布在此影響可壓縮性的質量和從基質中釋放出的激素的釋放特性。實施例3可控制活性物質的釋放的基質片劑優選的用於生產基質片劑的預製劑由在實施例1中描述的作為活性物質的混合了微晶纖維素的幹提取物級份構成，將活性物質在具有羥丙基甲基纖維素溶液的流化床成粒機中與佐劑微晶纖維素、乳糖、羥丙基纖維素類型M一起粒化成細顆粒。然後任選地將生產出的顆粒與NaCl和硬脂酸鎂混合，隨後製成片劑。如果希望，隨後在合適的塗覆機中將片劑加覆上塗層，該塗層由HPMC(羥丙基甲基纖維素)、聚甲基丙烯酸酯衍生物(例如EudragitRL30D)、聚乙二醇如6000、檸檬酸三乙酯和滑石構成。給基質片劑加膜的意義在於達到在釋放過程的開始以具有希望的、預先規定的滯後時間這樣的形式來延遲釋放(控制體內的血濃度)。隨後附加地將膜衣片劑加上糖衣，以保證足夠的激素作用的穩定性。根據U.S.P.-方法在軟化水中進行體外釋放研究。目的是控制水中的釋放速度，以便滿足U.S.P.的要求和調整出預先規定的釋放特性。因為在體內沒有軟化水而是具有滲透性的液體，同時在胃和腸中不同的pH值佔有主導地位，所以在具有滲透性的介質中和任選地在緩衝介質中進行進一步的釋放。現已表明，當使用含NaCl的膜衣片劑時，在軟化水中的釋放和在0.9％NaCl溶液中的釋放之間的差異相對較小。通過在基質片劑的外部區域中添加NaCl，那就是說通過與生產出的顆粒和硬脂酸鎂混合，增加了水在滲透膜衣之後進入片劑的流動。這首先對於具有滲透性的介質造成反作用力，和產生增加的膨脹壓，這反之在膜衣上產生壓力。因此在達到所希望的滯後時間之後，膜衣通過產生的壓力而更快地裂開，並因此使得形成由自身的片劑決定的釋放特性。I.基質-膜衣片劑A.膜衣片劑0.625毫克(含NaCl)基質核以毫克/單劑表示的量幹提取物級份7.1Vivapur1017.5Vivapur10116.1Granulac20047.2HPC-M，細31.2Pharmacoat類型6033.4NaCl7.0硬脂酸鎂0.5120.0膜衣以毫克/單劑表示的量PEG60000.28MethocelE50.948檸檬酸三乙酯0.56滑石，微粒化的0.812EudragitRL30D0.9水--123.5B.膜衣片劑0.625毫克(不含NaCl)基質核以毫克/單劑表示的量幹提取物級份7.1Vivapur1017.5Vivapur10117.8Granulac20052.3HPC-M，細31.2Pharmacoat類型6033.6硬脂酸鎂0.5120.0膜衣以毫克/單劑表示的量PEG60000.28MethocelE50.948檸檬酸三乙酯0.56滑石，微粒化的0.812EudragitRL30D0.9水--123.5C.膜衣片劑0.625毫克(含NaCl，膜衣1.5毫克/ED)基質核以毫克/單劑表示的量幹提取物級份7.1Vivapur1017.5Vivapur10116.1Granulac20047.2HPC-M，細31.2Pharmacoat類型6033.4NaCl7.0硬脂酸鎂0.5120.0膜衣以毫克/單劑表示的量EudragitRL30D0.615檸檬酸三乙酯0.300PEG60000.150滑石，微粒化的0.435水--121.5D.基質片劑0.625毫克(不含NaCl)基質核以毫克/單劑表示的量幹提取物級份7.1Vivapur1017.5Vivapur10117.8Granulac20052.3HPC-M，細31.2Pharmacoat類型6033.6硬脂酸鎂0.5120.0膜衣以毫克/單劑表示的量無E.基質片劑0.625毫克(含NaCl，無膜衣)基質核以毫克/單劑表示的量幹提取物級份7.1Vivapur1017.5Vivapur10116.1Granulac20047.2HPC-M，細31.2Pharmacoat類型6033.4NaCl7.0硬脂酸鎂0.5120.0膜衣以毫克/單劑表示的量無F.基質片劑0.625毫克(含NaCl，無膜衣)基質核以毫克/單劑表示的量幹提取物級份7.1Vivapur1017.5Vivapur10116.0Granulac20047.1HPC-M，細31.2Pharmacoat類型6033.6NaCl7.0硬脂酸鎂0.5120.0膜衣以毫克/單劑表示的量無生產含有NaCl的片劑，NaCl規定為在粒化時直接作為混合物中的基層。II.活性物質的釋放在0.9％NaCl溶液中的溶解測試測試方法漿葉式攪拌機旋轉速度50U/min測試介質0.9％NaCl測試體積900ml樣品體積10ml測試器SotaxAT7smartD10HPLCHPLC裝置H_LC_04柱類型LUNA3μmC18(2)雌酮的釋放基質-膜衣片劑A(含NaCl)雌酮的釋放基質-膜衣片劑B(不含NaCl)雌酮的釋放基質-膜表片劑C(含NaCl，不含HPMC的塗層)雌酮的釋放基質-膜衣片劑D(不含NaCl，無塗層)雌酮的釋放基質-膜衣片劑E(含NaCl，無塗層)雌酮的釋放基質-膜衣片劑F(含NaCl，無塗層)權利要求1.可控制活性物質的釋放的藥用基質-膜衣片劑，其特徵在於，該片劑(a)具有可水溶脹的基質核，(i)該基質核含有包埋於其中的結合型馬雌激素天然混合物作為活性物質，該結合型馬雌激素天然混合物是以按照藥用要求預製的均勻幹提取物的形式存在，在此所述幹提取物含有每單位量的載體材料所規定的、(相對於主要激素成分)標準化的天然結合型馬雌激素混合物的活性物質含量，並且活性物質成分通過由水溶液噴塗至粉末和/或顆粒形式的藥用載體物質之上並乾燥而進行塗覆，藥用載體物質選自微晶纖維素或者微晶纖維素與乳糖的混合物；(ii)其可水溶脹的基質由能夠形成片劑的組分構成，所述組分包括至少一種結構形成劑(基質形成劑)，其選自形成凝膠的藥用聚合物，特別是選自纖維素和/或澱粉衍生物的形成凝膠的藥用聚合物，以及任選地包括一種或多種另外的藥用成片輔助劑，其選自其它的結構形成劑特別是如微晶纖維素、填充劑、粘合劑、水溶性滲透劑和滑移劑，特別是如流動性調節劑、潤滑劑和/或脫模劑；和該片劑(b)具有包圍基質核的成膜性塗層，其組分(i)包括至少一種疏水性藥用成膜劑，和另外(ii)任選地包括藥用軟化劑和/或成孔劑和/或親水性聚合物。2.根據權利要求1所述的基質-膜衣片劑，其特徵在於，形成凝膠的藥用聚合物載體物質選自纖維素衍生物，優選地選自羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)和羧甲基纖維素(CMC)。3.根據前述的權利要求中任何一項所述的基質-膜衣片劑，其特徵在於，基質核至少含有一種選自纖維素衍生物的形成凝膠的藥用聚合物載體物質，以及含有作為其它的佐劑的至少一種作為附加載體物質的微晶纖維素和/或任選地作為水溶性試劑的乳糖和任選地還有作為滲透劑的氯化鈉。4.根據前述的權利要求中任何一項所述的基質-膜衣片劑，其特徵在於，可水溶脹性基質含有20-50重量份的選自纖維素衍生物的形成凝膠的藥用聚合物載體物質，以及含有作為其它的藥用佐劑的10-30重量份的微晶纖維素和40-70重量份的水溶性試劑和任選地還有0.1-3重量份的滲透劑。5.根據權利要求4所述的基質-膜衣片劑，其特徵在於，可水溶脹性基質含有20-50重量份的羥丙基纖維素(HPC)作為形成凝膠的藥用聚合物載體物質，以及含有作為其它的藥用佐劑的10-30重量份的微晶纖維素、40-70重量份的作為水溶性試劑的乳糖和0.1-3重量％的作為滲透劑的氯化鈉。6.根據前述的權利要求中任何一項所述的基質-膜衣片劑，其特徵在於，基質核還含有潤滑劑作為進一步的佐劑，優選為硬脂酸鎂。7.根據權利要求1所述的基質-膜衣片劑，其特徵在於，基質核中作為活性物質成分而含有的均勻的「幹提取物」是一種通過將水溶液噴塗至最初為粉末或顆粒形式的藥用載體物質之上並乾燥，並且在藥用載體物質之上以均勻的分配方式進行預製的結合型雌激素天然混合物，所述藥用載體物質選自微晶纖維素或者微晶纖維素與乳糖的混合物。8.根據權利要求1所述的基質-膜衣片劑，其特徵在於，塗層含有作為疏水性藥用成膜劑的聚甲基丙烯酸酯、作為軟化劑的檸檬酸三乙酯和作為成孔劑的聚乙二醇6000(PEG6000)，以及任選地還有滑石和/或羥丙基甲基纖維素。9.根據權利要求1所述的基質-膜衣片劑，其特徵在於，相對於作為100重量％的基質核，塗層含有0.1-1重量％的聚甲基丙烯酸酯、0.05-0.5重量％的三乙基乙酸酯和0.01-0.5重量％的聚乙二醇6000和/或0.01-0.5重量％的羥丙基甲基纖維素。10.根據權利要求1所述的基質-膜衣片劑，其特徵在於，包括塗層在內，該基質-膜衣片劑具有總重量為0.3毫克、0.625毫克、0.9毫克、1.25毫克或2.5毫克的片劑強度。11.根據權利要求1和權利要求10所述的基質-膜衣片劑，其特徵在於，對於0.3毫克和0.625毫克的片劑強度而言，該基質-膜衣片劑具有這樣的釋放特性，即以雌酮和馬烯雌酮的總和為標準而測量的活性物質的釋放為2小時內釋放19-49％、5小時內釋放66-96％和8小時之後釋放＞80％。12.根據權利要求1和權利要求10所述的基質-膜衣片劑，其特徵在於，對於0.9毫克和0.625毫克的片劑強度而言，該基質-膜衣片劑具有這樣的釋放特性，即以雌酮和馬烯雌酮的總和為標準而測量的活性物質的釋放為2小時內釋放12-37％、5小時內釋放57-85％和8小時之後釋放＞80％。13.根據權利要求1和權利要求10所述的基質-膜衣片劑，其特徵在於，對於1.25毫克和2.5毫克的片劑強度而言，該基質-膜衣片劑具有這樣的釋放特性，即以雌酮和馬烯雌酮的總和為標準而測量的活性物質的釋放為2小時內釋放3-22％、5小時內釋放37-67％、8小時內釋放6-96％和12小時之後釋放＞80％。14.根據權利要求1-13中任何一項所述的基質-膜衣片劑，其特徵在於，基質-膜衣片劑附加地具有糖衣。15.用於生產根據權利要求1-14所述的基質-膜衣片劑的方法，其特徵在於，(a)按照藥用要求預製的均勻幹提取物的形式存在的作為活性物質的結合型馬雌激素天然混合物，其中，所述幹提取物含有每單位量的載體材料所規定的標準化的天然結合型馬雌激素混合物的活性物質成分(相對於主要激素成分)，活性物質成分通過將水溶液噴塗至粉末和/或顆粒形式的藥用載體物質之上並乾燥而進行塗覆，藥用載體物質選自微晶纖維素或者微晶纖維素與乳糖的混合物，和至少一種形成凝膠的藥用聚合物載體物質以及任選地一種或多種其它的藥用佐劑，形成凝膠的藥用聚合物載體物選自纖維素和/或澱粉衍生物，所述其它的藥用佐劑選自以微晶纖維素形式存在的附加的載體物質、水溶性滲透劑和任選地還有粘合劑和/或潤滑劑，相互混合可同時或者以任意的順序進行，如果希望也可以添加聚合物溶液，優選為羥丙基甲基纖維素溶液或者羥丙基甲基纖維素溶膠。(b)將(a)中獲得的、任選地已經粒化的混合物隨後在成片劑機中壓製成基質核，和(c)將(b)中獲得的基質核用由膜組分構成的塗層進行塗覆，該膜組分包括至少一種疏水性藥用成膜劑和另外任選地藥用軟化劑和/或成孔劑。16.根據權利要求15所述的方法，其特徵在於，在根據權利要求15製備的基質-膜衣片劑之上附加地塗覆糖衣。全文摘要本發明涉及可控制結合型雌激素天然混合物的釋放的藥用基質－膜衣片劑，所述結合型雌激素天然混合物是從妊娠牝馬尿中獲得的。文檔編號A61K31/565GK1607943SQ02826203公開日2005年4月20日申請日期2002年12月12日優先權日2001年12月14日發明者B·圖姆貝克,K·布德,G·克裡斯廷,M·威亞德斯申請人:索爾瓦藥物有限公司