用於控制膽固醇以及相關用途的酮化合物以及組合物的製作方法

2023-12-08 18:40:46

專利名稱：用於控制膽固醇以及相關用途的酮化合物以及組合物的製作方法
本申請是國際申請日為2001年10月11日(國際申請號為PCT/US01/31872)、進入國家階段專利申請號為01820247.0、發明名稱為″用於控制膽固醇以及相關用途的酮化合物以及組合物″的發明專利申請的分案申請。
1.發明領域本發明涉及酮化合物；包含所述酮化合物的組合物以及用於治療和預防疾病的方法，所述疾病例如心血管疾病、異常脂血症、異常脂蛋白血症、葡萄糖代謝疾病、阿耳茨海默氏病、X症候群、過氧化物酶體增殖物激活的受體相關性疾病、敗血症、血栓形成性疾病、肥胖、胰腺炎、高血壓、腎臟疾病、癌症、炎症和陽萎。本發明酮化合物和組合物還可用於降低家畜肉的脂肪含量以及降低蛋類的膽固醇含量。
2.發明背景已經證實肥胖、高脂血症和糖尿病是引起動脈粥樣硬化性心血管疾病的原因，目前動脈粥樣硬化性心血管疾病是西方社會死亡的主要原因。此外，一種稱為「X症候群」或「代謝症候群」的人類疾病，表現為缺陷性葡萄糖代謝(胰島素抵抗)、血壓升高(高血壓)和血脂失衡(異常脂血症)。參見例如Reaven，1993，Annu.Rev.Med.44，121-131。
高血清膽固醇與冠心病有關的證據是充分的。循環膽固醇由血漿脂蛋白運載，血漿脂蛋白為脂質和在血液中運送脂質的蛋白的複合組合物顆粒。低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)是主要膽固醇載體蛋白。人們認為LDL負責將肝臟合成的膽固醇或膳食來源獲得的膽固醇從肝臟運送到肝外機體組織。術語「逆向膽固醇轉運」是指膽固醇從肝外組織轉運到肝臟，膽固醇在肝臟催化及消除。據認為，血漿HDL顆粒在逆向膽固醇轉運中起主要作用，其作用是組織膽固醇清道夫。HDL還負責去除非膽固醇脂質、氧化膽固醇和血流中其它氧化產物。
例如動脈粥樣硬化是緩慢發展的疾病，其特徵為膽固醇在動脈壁中累積。令人信服的證據支持這樣的觀點沉積在動脈粥樣硬化病變中的脂質主要來源於血漿含載脂蛋白B(apo B)的脂蛋白，含載脂蛋白B的脂蛋白包括乳糜微粒、VLDL、IDL和LDL.含apo B的脂蛋白、尤其是LDL人們一般稱為「壞」膽固醇。相反，HDL血清水平與冠心病呈負相關。實際上，高血清HDL水平被認為是冠心病安全因素。推測高血漿HDL水平不僅保護機體免患冠心病，而且實際上可以使動脈粥樣硬化斑消退(例如參見Badimon等，1992，Circulation86(Suppl.III) 86-94；Dansky和Fisher，1999，Circulation 1001762-3)。因此，人們普遍認為HDL是「好」膽固醇。
2.1膽固醇轉運脂肪轉運系統可分為兩個途徑一個是外源途徑，膽固醇和甘油三酯從腸道吸收；一個是內源途徑，膽固醇和甘油三酯從肝臟以及其它非肝臟組織進入血流。
外源途徑中，膳食脂肪包裝入稱為乳糜微粒的脂蛋白顆粒中，乳糜微粒進入血流，將其甘油三酯運送到脂肪組織貯藏，以及運送到肌肉氧化供能。剩下的含膽固醇酯的乳糜微粒由僅存在於肝臟細胞表面的特異性受體從循環中清除。然後，膽固醇再被細胞代謝或者以血漿脂蛋白再循環到肝外組織。
內源途徑中，肝臟分泌極低密度脂蛋白大顆粒(VLDL)進入血流。VLDL核心最主要為在肝臟合成的甘油三酯和少量在肝臟合成或從乳糜微粒再循環的膽固醇酯。在VLDL表面存在兩種主要蛋白，即載脂蛋白B-100(apo B-100)和載脂蛋白E(apo E)，但是也存在其它載脂蛋白，例如載脂蛋白CIII(apo III)和載脂蛋白CII(apo CII)。當VLDL達到脂肪組織或肌肉毛細血管時，其甘油三酯被提出。導致形成一種新的稱為中密度脂蛋白(IDL)或VLDL殘餘物的顆粒，其大小減小且相對於VLDL富含膽固醇酯，但仍然保有其兩種載脂蛋白。
在人類，約一半IDL顆粒從循環中快速去除，一般在它們形成後2-6小時去除。這是因為IDL顆粒與肝細胞緊密結合，肝細胞攝取IDL膽固醇製備新的VLDL和膽酸。未被肝臟攝取的IDL被肝臟脂肪酶催化，肝臟脂肪酶與肝細胞上的蛋白聚糖結合。隨著IDL轉化為LDL，apo E與IDL解離。apo B-100為LDL核心蛋白。
肝臟主要攝取降解循環膽固醇為膽酸，膽酸為膽固醇代謝終產物。含膽固醇的顆粒的攝取由LDL受體介導，LDL受體高濃度存在於肝細胞上。LDL受體既結合apo E又結合apo B-100，負責從循環中結合併去除IDL和LDL。此外，其餘受體負責清除乳糜微粒和VLDL殘餘物(即IDL)。但是，apo E對LDL受體的親合力高於apo B-100。因此，LDL顆粒的循環期比IDL顆粒長得多；LDL平均循環2.5天，然後與肝臟和其它組織中的LDL受體結合。高血清水平「壞」膽固醇LDL與冠心病呈正相關。例如，在動脈粥樣硬化時，循環LDL來源的膽固醇累積在動脈壁中。LDL累積形成大斑塊抑制血液，最終形成凝結塊，阻塞動脈，引起心臟病發作或中風。
最終，從LDL來的細胞內膽固醇量控制細胞膽固醇代謝。從VLDL和LDL來源的細胞膽固醇累積控制三個過程。首先，通過終止膽固醇生物合成途徑中的關鍵酶即HMGCoA還原酶的合成，降低細胞製備其自身膽固醇的能力。第二，攝入的LDL來源的膽固醇通過膽固醇醯基轉移酶(「ACAT」)促進膽固醇貯藏，膽固醇醯基轉移酶使膽固醇轉化為膽固醇酯，保藏在貯藏小滴中。第三，膽固醇在細胞內累積驅動抑制細胞合成新的LDL受體的負反饋機制。因此，細胞調節其LDL受體的補充，使得引入足夠膽固醇滿足其代謝需要，而不會超負荷(關於綜述參見BrownGoldstein，載於ThePharmacological Basis Of Therapeutics，8th Ed.，GoodmanGilman，Pergamon Press，New York，1990，Ch.36，pp.874-896)。
大量含apo B的脂蛋白可捕獲在動脈內膜下間隙氧化。氧化脂蛋白被巨噬細胞上的清道夫受體識別。氧化脂蛋白與清道夫受體結合可使巨噬細胞富集膽固醇和膽固醇酯，而與LDL受體無關。巨噬細胞也可以通過ACAT作用產生膽固醇酯。LDL也可以通過二硫鍵與稱為載脂蛋白(a)的高分子量糖蛋白(也稱為apo(a))絡合。LDL-apo(a)絡合物稱為脂蛋白(a)或Lp(a)。高水平Lp(a)是有害的，與動脈粥樣硬化、冠心病、心肌梗塞、中風、腦梗塞和血管成形術後再狹窄有關。
2.2.逆向膽固醇轉運外周(非肝臟)細胞膽固醇主要是局部合成和從VLDL和LDL攝取預形成的固醇兩種途徑綜合作用。表達清道夫受體的細胞，例如巨噬細胞和平滑肌細胞，也可從氧化型含apo B脂蛋白獲得膽固醇。相反，逆向膽固醇轉運(RCT)途徑是外周細胞膽固醇可返回肝臟，再循環到肝外組織、肝臟貯藏或以膽汁外分泌入腸道。RCT途徑為從大多數肝外組織消除膽固醇的唯一途徑，對機體大多數細胞的結構和功能是非常重要的。
參與RCT途徑的血液酶卵磷脂膽固醇醯基轉移酶(LCAT)使細胞來源的膽固醇轉化為膽固醇酯，膽固醇酯隔離在HDL中而被去除。LCAT主要在肝臟產生，在伴有HDL部分的血漿中循環。膽固醇酯轉運蛋白(CETP)和另一種脂質轉運蛋白磷脂轉運蛋白(PLTP)導致進一步重建循環HDL(參見例如Burce等，1998，Annu.Rev.Nutr.18297-330)。PLTP為HDL提供卵磷脂，而CETP可轉運通過製備的膽固醇酯到其它脂蛋白、尤其是含apoB的脂蛋白例如VLDL. HDL甘油三酯可被細胞外肝臟甘油三酯脂肪酶催化，脂蛋白膽固醇被肝臟通過若干途徑去除。
每種HDL顆粒含有至少1分子載脂蛋白(apo A-I)，通常為2-4分子載脂蛋白(apo A-I)。apo A-I由肝臟和小腸合成為前原載脂蛋白，前原載脂蛋白分泌為前蛋白，前蛋白快速切割產生具有243個胺基酸殘基的成熟多肽。apo A-I主要由22個胺基酸的重複節段組成，其中間隔以破壞螺旋的脯氨酸殘基。apo A-I與脂質形成3種穩定結構含脂質少的小複合物，稱為前-β-1 HDL；扁平盤狀顆粒，稱為前-β-2HDL，它只含有極性脂質(例如磷脂和膽固醇)；含有極性和非極性脂質的球狀顆粒，稱為球狀或成熟HDL (HDL3和HDL2)。循環部分的大多數HDL既含有apo A-I又含有apo A-II，apo A-II為第二種主要HDL蛋白。含有apo A-I和apo A-II的HDL本文稱為HDL中的AI/AII-HDL部分。但是，只含有apo A-I的HDL部分本文稱為AI-HDL部分，其似乎在RCT中更有效。某些流行病學研究支持這樣的假說AI-HDL部分是抗動脈粥樣硬化的(Parra等，1992，Arterioscler.Thromb.12701-707；Decossin等，1997，Eur.J.Clin.Invest.27299-307)。
儘管從細胞表面轉移膽固醇的機制不清楚，但是人們認為含脂質少的複合物前-β-1 HDL是參與RCT從外周組織轉運膽固醇的優選受體。從細胞表面新轉移到前-β-1 HDL的膽固醇快速出現在盤狀前-β-2 HDL中。PLTP可以增加盤形成速率(Lagrost等，1996，J.Biol.Chem.27119058-19065)，但是數據表明PLTP在RCT中沒有作用。LCAT優先與盤狀和球狀HDL反應，使卵磷脂或磷脂醯乙醇胺的2-醯基轉移到脂肪醇、尤其是膽固醇的游離羥基殘基上產生膽固醇酯(保持在HDL中)和溶血卵磷脂。LCAT反應需要載脂蛋白例如apo A-I或apoA-IV作為激活劑。apo A-I是LCAT的一種天然輔因子。膽固醇轉化為其HDL隔離的酯防止膽固醇再進入細胞，使得最終去除細胞膽固醇。AI-HDL部分的成熟HDL顆粒中的膽固醇酯由肝臟去除並加工為膽汁，比AI/AII-HDL部分來源的膽固醇酯更有效。可能部分原因是AI-HDL與肝細胞膜結合更有效。已經鑑定幾種HDL受體，其中最充分表徵的是B類I型清道夫受體(SR-BI)(Acton等，1996，Science271518-520)。SR-BI在產生類固醇的組織(例如腎上腺)和肝臟中表達最豐富(Landshulz等，1996，J.Clin.Invest.98984；Rigotti等，1996，J.Biol.Chem.27133545-33549)。其它提出的HDL受體包括HB1和HB2(Hidaka和Fidge，1992，Biochem.J.15161-7；Kurata等，1998，J.Atherosclerosis and Thrombosis 411 2-7)。
儘管一致意見的是CETP參與VLDL-和LDL-來源的脂質代謝，但是其在RCT中的作用仍然有爭議。然而，CETP活性或其接受體VLDL和LDL變化在「重建」HDL中具有作用。例如，沒有CETP時，HDL成為難以從循環中去除的大顆粒(關於RCT和HDL的綜述參見FieldingFielding，1995，J.Lipid Res.36211-228；Barrans等，1996，Biochem.Biophys.Acta.130073-85；Hirano等，1997，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.171053-1059)。
2.3.其它脂質的逆向轉運HDL不僅參與膽固醇的逆向轉運，而且在其它脂質逆向轉運中具有作用，即從細胞、器官和組織轉運脂質到肝臟代謝及外分泌。這類脂質包括鞘磷脂、氧化型脂質和溶血磷脂醯膽鹼。例如，Robins和Fasulo(1997，J.Clin.Invest.99380-384)證實，HDL刺激肝臟轉運植物固醇成為膽汁分泌。
2.4.過氧化物酶體增殖物活化受體途徑過氧化物酶體增殖物是一組結構不同的化合物，當給予齧齒動物時，引起肝臟和腎臟過氧化物酶體大小和數量明顯增加，同時伴有通過增加β-氧化循環需要的酶表達而增強過氧化物酶體代謝脂肪酸的能力(Lazarow和Fujiki，1985，Ann.Rev.Cell Biol.1489-530；Vamecq和Draye，1989，Essays Biochem.241115-225；Nelali等，1988，CancerRes.485316-5324)。這類化合物包括的化學物質為氯貝特類降血脂藥物、除草劑和鄰苯二甲酸酯增塑劑(Reddy和Lalwani，1983，Crit.Rev.Toxicol.121-58)。過氧化物酶體增殖也可由膳食或生理因素例如高脂膳食和冷適應引起。
因為鑑定出這些化學物質激活的核激素受體超家族成員，而對過氧化物酶體增殖物發揮其多種作用的機制有所了解(Isseman和Green，1990，Nature 347645-650)。隨後證實多種介質和長鏈脂肪酸激活這種稱為過氧化物酶體增殖物活化受體α(PPARa)的受體。PAARa為與類視黃醇X受體(RXR)的雜二聚體形式，其通過結合DNA序列元件(稱為過氧化物酶體增殖物反應元件(PPRE))而激活轉錄。RXR被9-順式視黃酸激活(參見Kliewer等，1992，Nature 358771-774；Gearing等，1993，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 901440-1444，Keller等，1993，Proc.Natl.Aoad.Sci.USA 902160-2164；Heyman等，1992，Cell68397-406；Levin等，1992，Nature 355359-361)。因為發現了PPARα，所以鑑定了其它異構型PPAR，例如PPARβ、PPARγ和PPARδ，它們具有相似的功能和受到相似的調節。
在許多調節脂質代謝的基因編碼蛋白的增強物中鑑定出PPRE。這些蛋白包括過氧化物酶體β氧化脂肪酸需要的3種酶；載脂蛋白A-I；中鏈醯基CoA脫氫酶，其為線粒體β氧化的關鍵酶；aP2，其為只有脂肪細胞表達的脂質結合蛋白(Keller和Whai綜述，1993，TEM，4291-296；另見Staels和Auwerx，1998，Atherosclerosis 137SupplS19-23)。PPAR靶基因與脂肪酸和降血脂藥物激活PPAR有關的性質提示，PPAR在脂質穩態中具有生理作用。
2.5.目前的膽固醇治療方法目前沒有商業性膽固醇治療藥物在調節脂質、脂蛋白、胰島素和血糖水平中具有普遍作用。因此，非常需要具有其中一種或多種效用的化合物。進而，非常需要開發有效降低血清膽固醇、增加血清HDL水平、預防冠心病、和/或治療存在的疾病的安全藥物，所述疾病例如動脈粥樣硬化、肥胖、糖尿病和其它與脂質代謝和/或脂質水平有關的疾病。還非常需要開發可與其它協同作用改變脂質的治療方案一起使用的藥物。還需要提供其溶解度和親水性/親脂性平衡(HLB)能夠容易地改變的有效治療藥物。
本申請第2部分引證或標識的任何參考文獻並不是承認所述參考文獻為本發明的現有技術。
3.發明概述在一個實施方案中，本發明涉及式I化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、包合物、對映異構體、立體異構體、非對映異構體、消旋體、幾何異構體或它們的混合物 其中(a)各自存在的Z獨立為CH2、CH＝CH或苯基，其中各自存在的m獨立為整數1-9，但是當Z為苯基時，則其相關的m為1；(b)G為(CH2)x、CH2CH＝CHCH2、CH＝CH、CH2-苯基-CH2或苯基，其中x為2、3或4；(c)W1和W2獨立為L、V、C(R1)(R2)-(CH2)c-C(R3)(R4)-(CH2)n-Y或C(R1)(R2)-(CH2)c-V，其中c為1或2，n獨立為整數0-4；(d)各自存在的R1和R2獨立為(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、苯基或苄基，或者當W1或W2為C(R1)(R2)-(CH2)c-C(R3)(R4)-Y時，則R1和2可以都為H；(e)R3為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、(C1-C6)烷氧基、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO2或CF3；(f)R4為OH、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、(C1-C6)烷氧基、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO2或CF3；(g)L為C(R1)(R2)-(CH2)n-Y；其中n獨立為整數0-4；(h)V為
(i)各自存在的Y獨立為OH、COOH、CHO、COOR5、SO3H、
其中(i)R5為(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、苯基或苄基，並且未被取代或被一個或多個滷代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；(ii)各自存在的R6獨立為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)鏈炔基，並且未被取代或被一個或兩個滷代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代；(iii)各自存在的R7獨立為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)鏈炔基；
條件是(i)如果G為(CH2)x，x為4，各自存在的Z為CH2，各自存在的m為4並且W1為-CH(CH3)COOH，則W2與W1不相同；(ii)如果G為CH2-苯基-CH2，各自存在的Z為CH2，各自存在的m為2並且W1為-C(CH3)2CH(CO2CH2CH3)2，則W2與W1不相同；(iii)如果G為CH2-苯基-CH2，各自存在的Z為CH2，各自存在的m為2並且W1為-C(CH3)2CH2(CO2CH2CH3)，則W2與W1不相同；(iv)如果G為CH2-苯基-CH2，各自存在的Z為CH2，各自存在的m為1並且W1為-COCH2C(CH3)2CH2CO2H，則W2與W1不相同；(v)如果G為(CH2)x，x為4，各自存在的Z為CH2，各自存在的m為2並且W1為-C(苯基)2CH2CO2H，則W2與W1不相同；(vi)如果G為CH＝CH，各自存在的Z為CH2，各自存在的m為1並且W1為-C(CH3)2CH2(CO2H)，則W2與W1不相同；(vii)如果G為苯基，各自存在的Z為CH2，各自存在的m為1並且W1為-C(苯基)2CO2H，則W2與W1不相同。
優選的式I化合物中(a)W1和W2獨立為L、V或C(R1)(R2)-(CH2)c-V，其中c為1或2；(b)R1和R2獨立為(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、苯基或苄基。
其它優選的式I化合物為W1為L的化合物。
其它優選的式I化合物為W1為V的化合物。
其它優選的式I化合物為W1為C(R1)(R2)-(CH2)c-C(R3)(R4)-(CH2)n-Y的化合物。
其它優選的式I化合物為W1為C(R1)(R2)-(CH2)c-V的化合物。
其它優選的式I化合物為W1和W2為獨立L基團的化合物。
其它優選的式I化合物為各自存在的Y獨立為OH、COOR5或COOH的化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及式Ia化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、包合物、立體異構體、幾何異構體或它們的混合物 其中(a)各自存在的Z獨立為CH2或CH＝CH，其中各自存在的m獨立為整數1-9；(b)G為(CH2)x、CH2CH＝CHCH2或CH＝CH，其中x為2、3或4；(c)W1和W2獨立為L、V或C(R1)(R2)-(CH2)c-V，其中c為1或2；(d)各自存在的R1和R2獨立為(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、苯基或苄基；(e)L為C(R1)(R2)-(CH2)n-Y，其中n獨立為整數0-4；(f)V為 (g)各自存在的Y獨立為OH、COOH、CHO、(CH2)nOOR3、SO3H、
其中(i)R3為(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、苯基或苄基，並且未被取代或被一個或多個滷代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，(ii)各自存在的R4獨立為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)鏈炔基，並且未被取代或被一個或兩個滷代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代；(iii)各自存在的R5獨立為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)鏈炔基；條件是(i)如果x為4，各自存在的Z為CH2，各自存在的m為4並且W1為-CH(CH3)CO2H，則W2與W1不相同；
(ii)如果x為4，各自存在的Z為CH2，各自存在的m為2並且W1為-C(苯基)2CH2CO2H，則W2與W1不相同；優選式Ia中各自存在的Y獨立為OH、COOR3或COOH。
在另一個實施方案中，本發明涉及式Ib化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、包合物、立體異構體、幾何異構體或它們的混合物 其中(a)各自存在的m獨立為整數1-9；(b)x為2、3或4；(c)各自存在的n獨立為整數0-4；(d)各自存在的R1和R2獨立為(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、苯基或苄基；(e)各自存在的Y獨立為OH、COOH、CHO、COOR3、SO3H、
其中(i)R3為(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、苯基或苄基，並且未被取代或被一個或多個滷代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；(ii)各自存在的R4獨立為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)鏈炔基，並且未被取代或被一個或兩個滷代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代；(iii)各自存在的R5獨立為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)鏈炔基；條件是
(i)如果x為4，各自存在的m為4並且W1為-CH(CH3)COOH，則W2與W1不相同；(ii)如果x為4，存在的m為2並且W1為-C(苯基)2CH2CO2H，則W2與W1不相同；優選的式Ib中各自存在的Y獨立為OH、COOR3或COOH。
在另一個實施方案中，本發明涉及式Ic化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、包合物、立體異構體、幾何異構體或它們的混合物 其中(a)各自存在的m獨立為整數1-9；(b)x為2、3或4；(c)V為 條件是(i)如果x為4，各自存在的m為4並且W1為-CH(CH3)CO2H，則W2與W1不相同；(ii)如果x為4，各自存在的m為2並且W1為-C(苯基)2CH2CO2H，則W2與W1不相同。
在另一個實施方案中，本發明涉及式II化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、包合物、立體異構體、幾何異構體或它們的混合物 其中(a)R1和R2獨立為(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、苯基或苄基；或者R1、R2和它們兩者連接的碳一起構成(C3-C7)環烷基；(b)n為整數1-5；(c)各自存在的m獨立為整數0-4；(d)各自存在的W1和W2獨立為CH2OH、COOH、CHO、OC(O)R3、C(O)OR3、SO3H、
其中
(i)R3為(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、苯基或苄基，並且未被取代或被一個或多個滷代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；(ii)各自存在的R4立為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)鏈炔基，並且未被取代或被一個或兩個滷代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代；(iii)各自存在的R5獨立為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)鏈炔基；(iv)各自存在的n獨立為整數0-4。
優選的式II化合物為各自存在的W獨立為OH、COOR3或COOH的化合物。
其它優選的式II化合物為R1和R2獨立為(C1-C6)烷基的化合物。
其它優選的式II化合物為m為0的化合物。
其它優選的式II化合物為m為1的化合物。
其它優選的式II化合物為R1和R2各自獨立為(C1-C6)烷基的化合物。
其它優選的式II化合物為R1和R2各自為甲基的化合物。
其它優選的式II化合物為W1和/或W2為COOH或CH2OH的化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及式IIa化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、包合物、立體異構體、幾何異構體或它們的混合物 其中
(a)R1和R2為OH、COOH、CHO、COOR7、SO3H、 其中(i)R7為(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、苯基或苄基，並且未被取代或被一個或多個滷代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；(ii)各自存在的R8獨立為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)鏈炔基，並且未被取代或被一個或兩個滷代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代；(iii)各自存在的R9獨立為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)鏈炔基；(b)R3和R4為(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、苯基或苄基；(c)R5和R6為氫、滷素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C6)芳氧基、CN或NO2、N(R5)2，其中R5為H、(C1-C4)烷基、苯基或苄基；(d)各自存在的m獨立為整數1-5；(e)各自存在的n獨立為整數0-4；(f)C*1和C*2表示獨立的手性碳中心，其中各中心可以獨立為R構型或S構型。
優選的式IIa化合物為各自存在的R1和R2獨立為OH、COOR7或COOH的化合物。
其它優選的式IIa化合物為m為0的化合物。
其它優選的式IIa化合物為m為1的化合物。
其它優選的式IIa化合物為R1和/或R2為COOH或CH2OH的化合物。
其它優選的式IIa化合物為R3和R4各自獨立為(C1-C6)烷基的化合物。
其它優選的式IIa化合物為R3和R4各自為甲基的化合物。
其它優選的式IIa化合物為C*1為立體化學構型R或基本上為R的化合物。
其它優選的式IIa化合物為C*1為立體化學構型S或基本上為S的化合物。
其它優選的式IIa化合物為C*2為立體化學構型R或基本上為R的化合物。
其它優選的式IIa化合物為C*2為立體化學構型S或基本上為S的化合物。
在一個特別實施方案中，式IIa化合物為C*1C*2為立體化學構型(S1，S2)或基本上為(S1，S2)的化合物。
在另一個特別實施方案中，式IIa化合物為C*1C*2為立體化學構型(S1，R2)或基本上為(S1，R2)的化合物。
在另一個特別實施方案中，式IIa化合物為C*1C*2為立體化學構型(R1，R2)或基本上為(R1，R2)的化合物。
在另一個特別實施方案中，式IIa化合物為C*1C*2為立體化學構型(R1，S2)或基本為(R1，S2)的化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及式III化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、包合物、立體異構體、幾何異構體或它們的混合物
其中(a)各自存在的Z獨立為CH2、CH＝CH或苯基，其中各自存在的m獨立為整數1-5，但是當Z為苯基時，則其相關的m為1；(b)G為(CH2)x、CH2CH＝CHCH2、CH＝CH、CH2-苯基-CH2或苯基，其中x為整數1-4；(c)W1和W2獨立為C(R1)(R2)-(CH2)n-Y，其中n為整數0-4； (d)各自存在的R1和R2獨立為(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、苯基或苄基，或者R1和R2都為H；(e)各自存在的R6和R7獨立為H、(C1-C6)烷基，或者R6和R7一起構成羰基；(f)各自存在的Y獨立為OH、COOH、CHO、COOR3、SO3H、
其中(i)R3為(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、苯基或苄基，並且未被取代或被一個或多個滷代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，(ii)各自存在的R4獨立為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)鏈炔基，並且未被取代或被一個或兩個滷代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代，(iii)各自存在的R5獨立為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)鏈炔基；
(g)各自存在的p獨立為0或1，虛線表示任選存在一個或多個附加碳-碳鍵，當其存在時構成一個或多個碳-碳雙鍵。
優選的式III化合物為各自存在的Y獨立為OH、COOR3或COOH的化合物。
其它優選的式III化合物為p為2的化合物。
其它優選的式III化合物為p為3的化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及式IIIa化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、包合物、立體異構體、幾何異構體或它們的混合物 其中(a)各自存在的m獨立為整數1-5；(b)x為整數1-4；(c)W1和W2獨立為C(R1)(R2)-(CH2)n-Y，其中n方整數0-4， (d)各自存在的R1或R2獨立為(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、苯基或苄基；(e)各自存在的Y獨立為OH、COOH、CHO、COOR3、SO3H、
其中(i)R3為(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、苯基或苄基，並且未被取代或被一個或多個滷代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代；(ii)各自存在的R4獨立為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)鏈炔基，並且未被取代或被一個或兩個滷代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代；(iii)各自存在的R5獨立為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)鏈炔基；
(f)各自存在的p獨立為0或1。
優選的式IIIa化合物中W1和W2獨立為C(R1)(R2)-Y，各自存在的Y獨立為OH、COOR3或COOH。
本發明化合物在醫藥應用中用於治療或預防心血管疾病、異常脂血症、異常脂蛋白血症、葡萄糖代謝疾病、阿耳茨海默氏病、X症候群、PPAR-相關性疾病、敗血症、血栓形成性疾病、肥胖、胰腺炎、高血壓、腎臟疾病、癌症、炎症和陽萎。本文使用的短語「本發明化合物」是指所有的式I、II和III的化合物以及它們的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、包合物、對映異構體、非對映異構體、消旋體或它們的立體異構體混合物。式II化合物包括式Ia、Ib和Ic小類。式II化合物包括式IIa小類，式III化合物包括式IIIa小類。因此，「本發明化合物」是指所有式I、Ia、Ib、Ic、II、IIa、III和IIIa以及它們的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、包合物、對映異構體、非對映異構體、消旋體或它們的立體異構體混合物。本發明化合物在本文通過它們的化學結構和/或化學名稱識別。如果一種化合物既涉及化學結構又涉及化學名稱，而化學結構和化學名稱不一致，則由化合物結構決定化合物鑑定。
3.1附圖簡介參照下述附圖可理解本發明的各個方面。


圖1圖示每日經口管飼處理1周對餵飼混合平衡飼料的雄性Sprague-Dawley大鼠脂蛋白總膽固醇的影響。
圖2圖示每日經口管飼處理1周對餵飼混合平衡飼料的雄性Sprague-Dawley大鼠血清脂質的影響。
圖3圖示每日經口管飼處理2周對餵飼混合平衡飼料的肥胖型雌性Zucker大鼠脂蛋白總膽固醇的影響。
圖4為一個說明表，說明使用本發明具體化合物每日經口管飼處理2周對餵飼混合平衡飼料的肥胖型雌性Zucker大鼠的影響。
圖5為一個說明表，說明使用本發明具體化合物每日經口管飼處理2周對分離自雄性Sprague-Dawley大鼠的肝細胞合成皂化型和非皂化型脂質的影響。
4.發明詳細說明本發明提供新型化合物，用於治療或預防心血管疾病、異常脂血症、異常脂蛋白血症、葡萄糖代謝疾病、阿耳茨海默氏病、X症候群、PPAR-相關性疾病、敗血症、血栓形成性疾病、肥胖、胰腺炎、高血壓、腎臟疾病、癌症、炎症和陽萎。
在這點上，當本發明化合物加入含有媒介物、賦形劑、稀釋劑或它們混合物的藥用組合物時特別有效。本發明組合物除了本發明化合物外不需要含有其它成分，例如賦形劑。因此在一個實施方案中，本發明組合物可以不含藥學上可接受的賦形劑和稀釋劑，可以用凝膠膠囊(gel cup)或藥物給藥裝置給藥。因此，本發明提供治療或預防心血管疾病、異常脂血症、異常脂蛋白血症、葡萄糖代謝疾病、阿耳茨海默氏病、X症候群、PPAR-相關性疾病、敗血症、血栓形成性疾病、肥胖、胰腺炎、高血壓、腎臟疾病、癌症、炎症和陽萎的方法，所述方法包括給予需要患者治療有效量的本發明化合物或組合物。
本發明的某些實施方案中，本發明化合物聯合另外的治療藥物給藥。相對於單獨給予本發明化合物，其它治療藥物提供累加作用或協同作用。所述治療藥物可以為洛伐他汀；噻唑烷二酮或氯貝特(fibrate)；結合膽汁酸的樹脂；煙酸；抗肥胖藥物；激素；tyrophostine；磺醯脲型藥物；雙胍；α葡萄糖苷酶抑制劑；載脂蛋白A-I激動劑；載脂蛋白E；心血管藥物；提高HDL的藥物；HDL增強劑；或載脂蛋白A-I調節劑、載脂蛋白A-IV調節劑和/或載脂蛋白基因調節劑。表1列出本發明化合物
表1本發明化合物 5-羥基-1-[4-(5-羥基-5-甲基-2-氧代-己基)-苯基]-5-甲基-己-2-酮 6-羥基-1-[4-(6-羥基-5，5-二甲基-2-氧代-己基)-苯基]-5，5-二甲基-己-2-酮 6-[4-(5-羧基-5-甲基-2-氧代-己基)-苯基]-2，2-二甲基-5-氧代-己酸 6-[4-(5，5-二甲基-2，6-二氧代-己基)-苯基]-2，2-二甲基-5-氧代-己醛
6-[4-(5-甲氧基羰基-5-甲基-2-氧代-己基)-苯基]-2，2-二甲基-5-氧代-己酸甲酯 2，2-二甲基-6-[4-(5-甲基-2-氧代-5-苯氧基羰基-己基)-苯基]-5-氧代-己酸苯酯 6-[4-(5-苄氧基羰基-5-甲基-2-氧代-己基)-苯基]-2，2-二甲基-5-氧代-己酸苄酯 2-甲基-6-[4-(5-甲基-2-氧代-5-磺基-己基)-苯基]-5-氧代-己烷-2-磺酸 磷酸單-{1，1-二甲基-5-[4-(5-甲基-2-氧代-5-膦醯氧基-己基)-苯基]-4-氧代-戊基}酯 4-羥基-1-[4-(4-羥基-4-甲基-戊醯基)-苯基]-4-甲基-戊-1-酮 5-羥基-1-[4-(5-羥基-4，4-二甲基-戊醯基)-苯基]-4，4-二甲基-戊-1-酮 5-[4-(4-羧基-4-甲基-戊醯基)-苯基]-2，2-二甲基-5-氧代-戊酸 5-[4-(4，4-二甲基-5-氧代-戊醯基)-苯基]-2，2-二甲基-5-氧代-戊醛
5-[4-(4-甲氧基羰基-4-甲基-戊醯基)-苯基]-2，2-二甲基-5-氧代-戊酸甲酯 2，2-二甲基-6-[4-(5-甲基-2-氧代-5-苯氧基羰基-己基)-苯基]-5-氧代-己酸苯酯 5-[4-(4-苄氧基羰基-4-甲基-戊醯基)-苯基]-2，2-二甲基-5-氧代-戊酸苄酯
2-甲基-5-[4-(4-甲基-4-磺基-戊醯基)-苯基]-5-氧代-戊烷-2-磺酸 磷酸單-{1，1-二甲基-4-[4-(4-甲基-4-膦醯氧基-戊醯基)-苯基]-4-氧代-丁基}酯 2，12-二羥基-2，12-二甲基-十三烷-5，9-二酮 1，13-二羥基-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮 2，2，12，12-四甲基-5，9-二氧代-十三烷二酸 2，2，12，12-四甲基-5，9-二氧代-十三烷二醛
2，2，12，12-四甲基-5，9-二氧代-十三烷二酸二甲酯 2，2，12，12-四甲基-5，9-二氧代-十三烷二酸二苯酯 2，2，12，12-四甲基-5，9-二氧代-十三烷二酸二苄酯 2，12-二甲基-5，9-二氧代-十三烷-2，12-二磺酸 磷酸單-(1，1，11-三甲基-4，8-二氧代-11-膦醯氧基-十二烷基)酯 2，12-雙-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-2，12-二甲基-十三烷-5，9-二酮
2，12-雙-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-2，12-二甲基-十三烷-5，9-二酮 2，2，12，12-四甲基-5，9-二氧代-十三烷二酸二氰基醯亞胺(dicyanimide) 氨基磷酸單-[1 1-(氨基-羥基-磷醯氧基)-1，1，11-三甲基-4，8-二氧代-十二烷基]酯 2，12-二甲基-2，12-雙-(氨基-羥基-磷醯氧基)-十三烷-5，9-二酮 2，1 2-二甲基-2，12-雙-四唑--基-十三烷-5，9-二酮 2，12-二甲基-2，12-雙-(1H-四唑-5-基)-十三烷-5，9-二酮
2，12-雙-(3-羥基-異_唑-5-基)-2，12-二甲基-十三烷-5，9-二酮 2，12-雙-(3-羥基-異_唑-4-基)-2，12-二甲基-十三烷-5，9-二酮 2，12-雙-(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-2，12-二甲基-十三烷-5，9-二酮 2，12-雙-(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-2，12-二甲基-十三烷-5，9-二酮 1-乙基-3-[11-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-1，1，11-三甲基-4，8-二氧代-十二烷基]-咪唑烷-2，4-二酮
2，12-雙-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-2，12-二甲基-十三烷-5，9-二酮 2，12-雙-(3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-2，12-二甲基-十三烷-5，9-二酮 2，12-雙-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-2，12-二甲基-十三烷-5，9-二酮 1，15-二羥基-3，3，13，13-四甲基-十五烷-6，10-二酮 3，3，13，13-四甲基-6，10-二氧代-十五烷二酸
3，3，13，13-四甲基-6，10-二氧代-十五烷二醛 3，3，13，13-四甲基-6，10-二氧代-十五烷二酸二甲酯 2，2，12，12-四甲基-5，9-二氧代-十四烷二酸二苯酯 3，3，13，13-四甲基-6，10，14-三氧代-16-苯基-十六酸苄酯 2，2，12，12-四甲基-5，9-二氧代-十三烷-1，13-二磺酸 磷酸單-(2，2，12，12-甲甲基-5，9-二氧代-13-膦醯氧基-十三烷基)酯
1，13-雙-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮 1，13-雙-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮 3，3，13，13-四甲基-6，10-二氧代-十五烷二酸二氰基醯亞胺 氨基磷酸單-[13-(氨基-羥基-磷醯氧基)-2，2，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十三烷基]酯 氨基磷酸單-[11-(氨基-羥基-磷醯氧基)-1，1，11-三甲基-4，8-二氧代-十二烷基]酯
2，2，12，12-四甲基-1，13-雙-四唑-1-基-十三烷-5，9-二酮 1，13-雙-(3-羥基-異_唑-5-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮 1，13-雙-(3-羥基-異_唑-5-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮 1，13-雙-(3-羥基-異_唑-4-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮 1-(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-13-(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮
1，13-雙-(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮 1，13-雙-(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮 1-乙基-3-[13-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，12，12-四甲基-5，9-二氧代-十三烷基]-咪唑烷-2，4-二酮 1，13-雙-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮 1，13-雙-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮
1，13-雙-(3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮 1，13-雙-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮 2，11-二羥基-2，11-二甲基-十二烷-5，8-二酮 1，12-二羥基-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二酮 2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二酸
2，11-二甲基-5，8-二氧代-十二烷-2，11-二磺酸 2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二醛 2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二酸二甲酯 2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二酸二苯酯 2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二酸二苄酯
磷酸單-(1，1，10-三甲基-4，7-二氧代-10-膦醯氧基-十一烷基)酯 2，14-二羥基-2，14-二甲基-十五烷-6，10-二酮 1，15-二羥基-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮 2，2，14，14-四甲基-6，10-二氧代-十五烷二酸 2，2，14，14-四甲基-6，10-二氧代-十五烷二醛 2，2，14，14-四甲基-6，10-二氧代-十五烷二酸二甲酯 2，2，14，14-四甲基-6，10-二氧代-十六烷二酸二苯酯
2，2，14，14-四甲基-6，10-二氧代-十六烷二酸二苄酯 2，14-二甲基-6，10-二氧代-十五烷-2，14-二磺酸 磷酸單-(1，1，13-三甲基-5，9-二氧代-13-膦醯氧基-十四烷基)酯 2，14-雙-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-2，14-二甲基-十五烷-6，10-二酮 2，14-雙-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-2，14-二甲基-十五烷-6，10-二酮
2，2，14，14-四甲基-6，10-二氧代-十五烷二酸二氰基醯亞胺 氨基磷酸單-[13-(氨基-羥基-磷醯氧基)-1，1，13-三甲基-5，9-二氧代-十四烷基]酯 2，14-二甲基-2，14-雙-(氨基-羥基-磷醯氧基)-十五烷-6，10-二酮 2，14-二甲基-2，14-雙-四唑-1-基-十五烷-6，10-二酮 2，14-二甲基-2，14-雙-(1H-四唑-5-基)-十五烷-6，10-二酮 2，14-雙-(3-羥基-異_唑-5-基)-2，14-二甲基-十五烷-6，10-二酮
2，14-雙-(3-羥基-異_唑-4-基)-2，14-二甲基-十五烷-6，10-二酮 2，14-雙-(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-2，14-二甲基-十五烷-6，10-二酮 2-(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-2，14-二甲基-14-(5-甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-十五烷-6，10-二酮 2，14-雙-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-2，14-二甲基-十五烷-6，10-二酮
2，14-雙-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-2，14-二甲基-十五烷-6，10-二酮 2，14-雙-(3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-2，14-二甲基-十五烷-6，10-二酮 2，14-雙-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-2，14-二甲基-十五烷-6，10-二酮 1，14-二羥基-3，3，12，12-四甲基-十四烷-6，9-二酮 3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷二酸 3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷二醛
3，3，12，l2-四甲基-6，9-二氧代-十四烷二酸二甲酯 3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷二酸二苯酯 3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷二酸二苄酯 2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷-1，12-二磺酸 磷酸單-(2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-12-膦醯氧基-十二烷基)酯 1，12-雙-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二酮
1，12-雙-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二硫酮 3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷二酸二氰基醯亞胺 氨基磷酸單-[12-(氨基-羥基-磷醯氧基)-2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷基]酯 2，2，11，11-四甲基-1，12-雙-(氨基羥基磷醯氧基)-十二烷-5，8-二酮 2，2，11，11-四甲基-1，12-雙-(1H-四唑-5-基)-十二烷-5，8-二酮
1，12-雙-(3-羥基-異_唑-5-基)-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二酮 1，12-雙-(3-羥基-異_唑-4-基)-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二酮 1-(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-12-(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二酮 1，12-雙-(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二酮
1，12-雙-(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二酮 1-乙基-3-[12-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷基]-咪唑烷-2，4-二酮 1-乙基-3-[12-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷基]-咪唑烷-2，4-二酮 1，12-雙-(3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二酮
1，12-雙-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二酮 1，16-二羥基-4，4，13，13-四甲基-十六烷-7，10-二酮 4，4，13，13-四甲基-7，10-二氧代-十六烷二酸 4，4，13，13-四甲基-7，10-二氧代-十六烷二醛 4，4，13，13-四甲基-7，10-二氧代-十六烷二酸二甲酯 4，4，13，13-四甲基-7，10-二氧代-十六烷二酸二苯酯
4，4，13，13-四甲基-7，10-二氧代-十六烷二酸二苄酯 3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷-1，14-二磺酸 磷酸單-(3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-14-膦醯氧基-十四烷基)酯- 1，14-雙-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-3，3，12，12-四甲基-十四烷-6，9-二酮 1，14-雙-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-3，3，12，12-四甲基-十四烷-6，9-二酮
4，4，13，13-四甲基-7，10-二氧代-十六烷二酸二氰基醯亞胺 氨基磷酸單-[14-(氨基-羥基-磷醯氧基)-3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷基]酯 3，3，12，12-四甲基-1，14-雙-(氨基-羥基-磷醯氧基)-十四烷-6，9-二酮 1，12-二羥基-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二酮 2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二酸 2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二醛 2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二酸二甲酯
2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二酸二苯酯 2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二酸二苄酯 2，11-二甲基-5，8-二氧代-十二烷-2，11-二磺酸 磷酸單-(1，1，10-三甲基-4，7-二氧代-10-膦醯氧基-十一烷基)酯 2，11-雙-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-2，11-二甲基-十二烷-5，8-二酮 2，11-雙-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-2，11-二甲基-十二烷-5，8-二酮 2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二酸二氰基醯亞胺 氨基磷酸單-[10-(氨基-羥基-磷醯氧基)-1，1，10-三甲基-4，7-二氧代-十一烷基]酯 2，2，11，11-四甲基-1，12-(氨基-羥基-磷醯氧基)-十二烷-5，8-二酮 3，3，12，12-四甲基-1，14-雙-四唑-1-基-十四烷-6，9-二酮 3，3，12，12-四甲基-1，14-雙-(1H-四唑-5-基)-十四烷-6，9-二酮
1，14-雙-(3-羥基-異_唑-5-基)-3，3，12，12-四甲基-十四烷-6，9-二酮 1，14-雙-(3-羥基-異_唑-4-基)-3，3，12，12-四甲基-十四烷-6，9-二酮 1-(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-14-(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-3，3，12，12-四甲基-十四烷-6，9-二酮 1，14-雙-(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-3，3，12，12-四甲基-十四烷-6，9-二酮
1，14-雙-(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-3，3，12，12-四甲基-十四烷-6，9-二酮 1-乙基-3-[14-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷基]-咪唑烷-2，4-二酮 1-乙基-3-[14-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷基]-咪唑烷-2，4-二酮 1-乙基-3-[14-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷基]-咪唑烷-2，4-二硫酮 1，14-雙-(3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-3，3，12，12-四甲基-十四烷
1，14-雙-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-3，3，12，12-四甲基-十四烷-6，9-二酮 1，17-二羥基-3，3，15，15-四甲基-十七烷-7，11-二酮 3，3，15，15-四甲基-7，11-二氧代-十七烷二醛 3，3，15，15-四甲基-7，11-二氧代-十七烷二酸二甲酯 1，17-二羥基-3，3，15，15-四甲基-十七烷-7，11-二酮 3，3，15，15-四甲基-7，11-二氧代-十七烷二酸二苯酯
3，3，15，15-四甲基-7，11-二氧代-十七烷二酸二苄酯 2，11-雙-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-2，11-二甲基-十二烷-5，8-二酮 2，11-雙-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-2，11-二甲基-十二烷-5，8-二酮 2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二酸二氰基醯胺 氨基磷酸單-[10-氨基-羥基-磷醯氧基)-1，1，10-三甲基-4，7-二氧代-十一烷基]酯
2，11-二甲基-2，11-雙-氨基-羥基-磷醯氧基)-十二烷-5，8-二酮 2，11-二甲基-2，11-雙-四唑-1-基-十二烷-5，8-二酮 2，11-二甲基-2，11-雙-(1H-四唑-5-基)-十二烷-5，8-二酮 2，2，14，14-四甲基-6，10-二氧代-十五烷-1，15-二磺酸 磷酸單-(2，2，14，14-四甲基-6，10-二氧代-15-膦醯氧基-十五烷基)酯 1，15-雙-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮
1，15-雙-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮 3，3，15，15-四甲基-7，11-二氧代-十七烷二酸二氰基醯胺 氨基磷酸單-[16-(氨基-羥基-磷醯氧基)-4，4，15，15-四甲基-7，11-二氧代-十六烷基]酯 2，2，14，14-四甲基-1，15-雙-(氨基-羥基-磷醯氧基)-十五烷-6，10-二酮 2，2，14，14-四甲基-1，15-雙-四唑-1-基-十五烷-6，10-二酮
2，2，14，14-四甲基-1，15-雙-(1H-四唑-5-基)-十五烷-6，10-二酮 1，15-雙-(3-羥基-異_唑-5-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮 1，1 5-雙-(3-羥基-異_唑-4-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮 1-(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-1 5-(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮 1，15-雙-(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮 1，15-雙-(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮
1，15-雙-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮 1-乙基-3-[15-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，14，14-四甲基-6，10-二氧代-十五烷基]-咪唑烷-2，4-二酮 1，15-雙-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮 1，15-雙-(3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮
1，15-雙-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮 1，9-雙-(四氫-吡喃-2-基氧基)-壬烷-3，7-二酮 1，9-雙-(4-氧代-氧雜環丁烷-2-基)-壬烷-3，7-二酮 1，9-雙-(2-氧代-氧雜環丁烷-3-基)-壬烷-3，7-二酮 1，9-雙-(5-氧代-四氫呋喃-2-基)-壬烷-3，7-二酮 1，9-雙-(5-氧代-四氫呋喃-3-基)-壬烷-3，7-二酮
1，9-雙-(2-氧代-四氫呋喃-3-基)-壬烷-3，7-二酮 {2-[9-(4-羧基甲基-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-3，7-二氧代-壬基]-4-羥基-6-氧代-四氫吡喃-4-基}-乙酸 1，9-雙-(6-氧代-四氫吡喃-2-基)-壬烷-3，7-二酮 1，9-雙-(6-氧代-四氫吡喃-3-基)-壬烷-3，7-二酮 1，9-雙-(2-氧代-四氫吡喃-4-基)-壬烷-3，7-二酮
1，9-雙-(2-氧代-四氫吡喃-3-基)-壬烷-3，7-二酮 1，11-雙-(四氫-吡喃-2-基氧基)-十一烷-4，8-二酮 1，11-雙-(2-氧代-氧雜環丁烷-3-基)-十一烷-4，8-二酮 1，11-雙-(2-氧代-氧雜環丁烷-3-基)-十一烷-4，8-二酮 1，11-雙-(5-氧代-四氫呋喃-2-基)-十一烷-4，8-二酮 1，11-雙-(5-氧代-四氫呋喃-3-基)-十一烷-4，8-二酮 1，11-雙-(2-氧代-四氫呋喃-3-基)-十一烷-4，8-二酮
{2-[11-(4-羧基甲基-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-4，8-二氧代-十一烷基]-4-羥基-6-氧代-四氫吡喃-4-基}-乙酸 1，11-雙-(6-氧代-四氫吡喃-2-基)-十一烷-4，8-二酮 1，11-雙-(6-氧代-四氫吡喃-3-基)-十一烷-4，8-二酮 1，11-雙-(2-氧代-四氫吡喃-4-基)-十一烷-4，8-二酮 1，11-雙-(2-氧代-四氫吡喃-3-基)-十一烷-4，8-二酮 1，8-雙-(四氫吡喃-2-基氧基)-辛烷-3，6-二酮
1，8-雙-(4-氧代-氧雜環丁烷-2-基)-辛烷-3，6-二酮 1，8-雙-(2-氧代-氧雜環丁烷-3-基)-辛烷-3，6-二酮 1，8-雙-(5-氧代-四氫-呋喃-2-基)-辛烷-3，6-二酮 1，8-雙-(5-氧代-四氫-呋喃-3-基)-辛烷-3，6-二酮 1，8-雙-(2-氧代-四氫-呋喃-3-基)-辛烷-3，6-二酮
{2-[8-(4-羧基甲基-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-3，6-二氧代-辛基]-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-4-基}-乙酸 1，8-雙-(6-氧代-四氫吡喃-2-基)-辛烷-3，6-二酮 1，8-雙-(6-氧代-四氫吡喃-3-基)-辛烷-3，6-二酮 1，8-雙-(2-氧代-四氫吡喃-4-基)-辛烷-3，6-二酮
1，8-雙-(2-氧代-四氫吡喃-3-基)-辛烷-3，6-二酮 1，13-二羥基-2，2，12，12-四甲基-十三烷-7-酮 12-羥基-2，2，12-三甲基-7-氧代-十三烷酸，甲醛化合物 11-過氧羥基-2，2，10，10-四甲基-6-氧代-十一烷酸 1，11-二羥基-2，2，10，10-四甲基-十一烷-6-酮 11-羥基-2，2，10，10-四甲基-6-氧代-十一烷酸 2，2，10，10-四甲基-6-氧代-十一烷二酸
1，15-二羥基-2，2，14，14-四甲基-十五烷-8-酮 15-羥基-2，2，14，14-四甲基-8-氧代-十五烷酸 2，2，14，14-四甲基-8-氧代-十五烷二酸 2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二醛 2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二酸二甲酯 2，2，12，12-四甲基-1，13-二苯基-十三烷-1，7，13-三酮 3，3，13，13-四甲基-1，15-二苯基-十五烷-2，8，14-三酮
2，12-二甲基-7-氧代-十三烷-2，12-二磺酸 磷酸單-(1，1，11-三甲基-6-氧代-11-膦醯氧基-十二烷基)酯 2，2，14，14-四甲基-8-氧代-十五烷二醛 2，2，14，14-四甲基-8-氧代-十五烷二酸二甲酯 2，2，14，14-四甲基-1，15-二苯基-十五烷-1，8，15-三酮 3，3，15，15-四甲基-1，17-二苯基-十七烷-2，9，16-三酮
2，14-二甲基-8-氧代-十五烷-2，14-二磺酸 磷酸單-(1，1，13-三甲基-7-氧代-13-膦醯氧基-十四烷基)酯 1，15-二羥基-3，3，13，13-四甲基-十五烷-8-酮 15-羥基-3，3，13，13-四甲基-8-氧代-十五烷酸 3，3，13，13-四甲基-8-氧代-十五烷二酸 1，13-二羥基-3，3，11，1 1-四甲基-十三烷-7-酮
13-羥基-3，3，11，11-四甲基-7-氧代-十三烷酸 3，3，11，11-四甲基-7-氧代-十三烷二酸 1，17-二羥基-3，3，15，15-四甲基-十七烷-9-酮 17-羥基-3，3，15，15-四甲基-9-氧代-十七烷酸 3，3，15，15-四甲基-9-氧代-十七烷二酸 1，17-二羥基-4，4，14，14-四甲基-十七烷-9-酮 17-羥基-4，4，14，14-四甲基-9-氧代-十七烷酸
4，4，14，14-四甲基-十七烷-9-氧代-1，17-二羧酸 1，15-二羥基-4，4，14，14-四甲基-十五烷-8-酮 15-羥基-4，4，12，12-四甲基-8-氧代-十五烷酸 4，4，12，12-四甲基-8-氧代-十五烷二酸 1，19-二羥基-4，4，16，16-四甲基-十九烷-10-酮 19-羥基-4，4，16，16-四甲基-10-氧代-十九烷酸
4，4，16，16-四甲基-10-氧代-十九烷二酸 5-[9-(4-巰基-3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-1，1，9-三甲基-5-氧代-癸基]-3，3a-二氫-2H-噻吩並[3，2-c]吡啶-4，6-二酮 2，10-雙-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-2，10-二甲基-十一烷-6-酮 2，2，10，10-四甲基-6-氧代-十一烷二酸二氰基醯胺 氨基磷酸單-[9-(氨基-羥基-磷醯氧基)-1，1，9-三甲基-5-氧代-癸基]酯 氨基磷酸單-[9-(氨基-羥基-磷醯氧基)-1，1，9-三甲基-5-氧代-癸基]酯
2，12-雙-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-2，12-二甲基-十三烷-7-酮 2，12-雙-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-2，12-二甲基-十三烷-7-酮 2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二酸二氰基醯胺 氨基磷酸單-[11-(氨基-羥基-磷醯氧基)-1，1，11-三甲基-6-氧代-十二烷基]酯 氨基磷酸單-[11(氨基-羥基-磷醯氧基)-1，1，11-三甲基-6-氧代-十二烷基]酯
2，12-二甲基-2，12-雙-四唑-1-基-十三烷-7-酮 2，12-二甲基-2，12-雙-(1H-四唑-5-基)-十三烷-7-酮 2，12-雙-(3-羥基-異_唑-5-基)-2，12-二甲基-十三烷-7-酮 2，12-雙-(3-羥基-異_唑-4-基)-2，12-二甲基-十三烷-7-酮 4-[11-(4-氧代-氧雜環丁烷-2-基)-1，1，11-三甲基-6-氧代-十二烷基]-氧雜環丁烷-2-酮 3-[11-(4-氧代-氧雜環丁烷-2-基)-1，1，11-三甲基-6-氧代-十二烷基]-氧雜環丁烷-2-酮 5-[11-(5-氧代-四氫-呋喃-3-基)-1，1，11-三甲基-6-氧代-十二烷基]-二氫-呋喃-2-酮 3-[11-(5-氧代-四氫-呋喃-3-基)-1，1，11-三甲基-6-氧代-十二烷基]-二氫-呋喃-2-酮 4-[11-(5-氧代-四氫-呋喃-3-基)-1，1，11-三甲基-6-氧代-十二烷基]-二氫-呋喃-2-酮 2，12-二甲基-2，12-雙-(四氫-吡喃-2-基氧基)-十三烷-7-酮 {2-[11-(4-羧基甲基-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-1，1，11-三甲基-6-氧代-十二烷基]-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-4-基}-乙酸
1，15-二羥基-2，14-二甲基-2，14-二苯基-十五烷-8-酮 15-羥基-2，14-二甲基-8-氧代-2，14-二苯基-十五烷酸 2，14-二甲基-8-氧代-2，14-二苯基-十五烷二酸 1，13-二羥基-2，12-二甲基-2，12-二苯基-十三烷-7-酮 13-羥基-2，12-二甲基-7-氧代-2，12-二苯基-十三烷酸 2，12-二甲基-7-氧代-2，12-二苯基-十三烷二酸
1，11-二羥基-2，10-二甲基-2，10-二苯基-十一烷-6-酮 11-羥基-2，10-二甲基-6-氧代-2，10-二苯基-十一烷酸 2，10-二甲基-6-氧代-2，10-二苯基-十一烷二酸 2，14-二甲基-8-氧代-2，14-二苯基-十五烷二醛 2，14-二甲基-8-氧代-2，14-二苯基-十五烷二酸二甲酯 2，14-二甲基-1，2，14，15-四苯基-十五烷-1，8，15-三酮
3，15-二甲基-1，3，15，17-四苯基-十七烷-2，9，16-三酮 8-氧代-2，14-二苯基-十五烷-2，14-二磺酸 磷酸單-(1-甲基-7-氧代-1，13-二苯基-13-膦醯氧基-十四烷基)酯 1，17-二羥基-3，15-二甲基-3，15-二苯基-十七烷-9-酮 17-羥基-3，15-二甲基-9-氧代-3，15-二苯基-十七烷酸 3，15-二甲基-9-氧代-3，15-二苯基-十七烷二酸
1，15-二羥基-3，13-二甲基-3，13-二苯基-十五烷-8-酮 15-羥基-3，13-二甲基-8-氧代-3，13-二苯基-十五烷酸 3，13-二甲基-8-氧代-3，13-二苯基-十五烷二酸 1，13-二羥基-3，11-二甲基-3，11-二苯基-十三烷-7-酮 13-羥基-3，11-二甲基-7-氧代-3，11-二苯基-十三烷酸 3，11-二甲基-7-氧代-3，11-二苯基-十三烷二酸
13-羥基-3，11-二甲基-7-氧代-3，11-二苯基-十三烷酸 3，11-二甲基-7-氧代-3，11-二苯基-十三烷二酸 1，19-二羥基-4，16-二甲基-4，16-二苯基-十九烷-10-酮 19-羥基-4，16-二甲基-10-氧代-4，16-二苯基-十九烷酸 4，16-二甲基-10-氧代-4，16-二苯基-十九烷二酸 1，17-二羥基-4，14-二甲基-4，14-二苯基-十七烷-9-酮 17-羥基-4，14-二甲基-9-氧代-4，14-二苯基-十七烷酸
4，14-二甲基-9-氧代-4，14-二苯基-十七烷二酸 1，15-二羥基-4，12-二甲基-4，12-二苯基-十五烷-8-酮 15-羥基-4，12-二甲基-8-氧代-4，12-二苯基-十五烷酸 4，12-二甲基-8-氧代-4，12-二苯基-十五烷二酸 2，12-雙-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-2，12-二苯基-十三烷-7-酮 2，12-雙-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-2，12-二苯基-十三烷-7-酮
2，12-二甲基-2，12-二苯基-7-氧代-十三烷二酸二氰基醯胺 氨基磷酸單-[11-(氨基-羥基-磷醯氧基)-1-甲基-6-氧代-1，11-二苯基-十二烷基]酯 氨基磷酸單-[11(氨基-羥基-磷醯氧基)-1，11-二苯基-1-甲基-6-氧代-十二烷基]酯 2，12-二苯基-2，12-雙-四唑-1-基-十三烷-7-酮
2，12-二苯基-2，12-雙-(1H-四唑-5-基)-十三烷-7-酮 2，12-雙-(3-羥基-異_唑-5-基)-2，12-二苯基-十三烷-7-酮 2，12-雙-(3-羥基-異_唑-4-基)-2，12-二苯基-十三烷-7-酮 2，12-二苯基-2，12-雙-(四氫-吡喃-2-基氧基)-十三烷-7-酮 5-[11-(5-氧代-四氫-呋喃-2-基)-1，11-二苯基-1-甲基-6-氧代-十二烷基]-二氫-呋喃-2-酮 4-[11-(4-氧代-氧雜環丁烷-2-基)-1，11-二苯基-1-甲基-6-氧代-十二烷基]-氧雜環丁烷-2-酮
4-[11-(5-氧代-四氫-呋喃-2-基)-1，11-二苯基-1-甲基-6-氧代-十二烷基]-二氫-呋喃-2-酮 3-[11-(5-氧代-四氫-呋喃-2-基)-1，11-二苯基-1-甲基-6-氧代-十二烷基]-二氫-呋喃-2-酮 {2-[11-(4-羧基甲基-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-1-甲基-6-氧代-1，11-二苯基-十二烷基]-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-4-基}-乙酸 5-(6-{3-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-丙基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇
5-(6-{3-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-丙基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{3-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-丙基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{3-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(6-{3-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{3-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
6-(6-{3-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-丙基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇 6-(6-{3-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-丙基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{3-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-丙基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{3-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇 6-(6-{3-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸
6-(6-{3-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{2-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-環己烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇 6-(6-{2-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-環己烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-環己烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{2-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-乙烯基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇
6-(6-{2-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-乙烯基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-乙烯基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{2-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇 6-(6-{2-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-2，2-二甲基-己酸 5-(6-{2-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-環己烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(6-{2-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-環己烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-環己烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{2-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-乙烯基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(6-{2-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-乙烯基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-乙烯基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{2-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(6-{2-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
6-(6-{2-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-乙基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇 6-(6-{2-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-乙基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-乙基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{2-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇 6-(6-{2-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸
6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸 5-(6-{2-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-乙基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(6-{2-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-乙基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-乙基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{2-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇
5-(6-{2-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 6-(6-{2-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-環己烷-2-基]-苯基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇 6-(6-{2-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-環己烷-2-基]-苯基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{2-[6-(6-羧基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-環己烷-2-基]-苯基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸
6-(6-{2-[6-(6-羥基-5，5-二甲基+己基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-苯基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇 6-(6-{2-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-苯基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-苯基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{2-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇
6-(6-{2-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸 5-(6-{2-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-環己烷-2-基]-苯基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(6-{2-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-環己烷-2-基]-苯基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-環己烷-2-基]-苯基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{2-[6-(5-羥基-4-甲基-戊基)-1，4-二氧代-環己-2-基]-苯基}-1，4-二氧代-環己-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(6-{2-[6-(5-羥基-4-甲基-戊基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-苯基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-苯基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{2-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(6-{2-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(5-{3-[5-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-環戊二烯-2-基]-丙基}-1-氧代-環戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(5-{3-[5-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-環戊二烯-2-基]-丙基}-1-氧代-環戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(5-{3-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-環戊二烯-2-基]-丙基}-1-氧代-環戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 6-(5-{3-[5-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-環戊二烯-2-基]-丙基}-1-氧代-環戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇 6-(5-{3-[5-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-環戊二烯-2-基]-丙基}-1-氧代-環戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(5-{3-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-環戊二烯-2-基]-丙基}-1-氧代-環戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(5-{2-[5-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-環戊烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環戊烷-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇 6-(5-{2-[5-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-環戊烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環戊烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(5-{2-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-環戊烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環戊烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(5-{2-[5-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-環戊二烯-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇 6-(5-{2-[5-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-環戊二烯-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸
6-(5-{2-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-環戊二烯-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸 5-(5-{2-[5-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-環戊烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環戊烷-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(5-{2-[5-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-環戊烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環戊烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(5-{2-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-環戊烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環戊烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(5-{2-[5-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-環戊二烯-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇
5-(5-{2-[5-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-環戊二烯-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(5-{2-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-環戊二烯-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 6-(5-{2-[5-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-環戊烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環戊烷-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇 6-(5-{2-[5-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-環戊烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環戊烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(5-{2-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-環戊烷-2基]-乙烯基}-1-氧代-環戊烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(5-{2-[5-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-環戊二烯-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇
6-(5-{2-[5-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-環戊二烯-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(5-{2-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-環戊二烯-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸 5-(5-{2-[5-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-環戊二烯-2-基]-乙基}-1-氧代-環戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(5-{2-[5-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-環戊二烯-2-基]-乙基}-1-氧代-環戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(5-{2-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-環戊二烯-2-基]-乙基}-1-氧代-環戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{3-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-環己烷-2-基]-丙基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇
5-(6-{3-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-環己烷-2-基]-丙基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{3-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-環己烷-2-基]-丙基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 6-(6-{3-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-環己烷-2-基]-丙基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇 6-(6-{3-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-環己烷-2-基]-丙基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{3-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-環己烷-2-基]-丙基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸
6-(6-{2-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-環己烷-2-基]-乙基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇 6-(6-{2-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-環己烷-2-基]-乙基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-環己烷-2-基]-乙基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸 5-(6-{2-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-環己烷-2-基]-乙基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(6-{2-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-環己烷-2-基]-乙基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-環己烷-2-基]-乙基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸
5-(5-{3-[5-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-環戊烷-2-基]-丙基}-1-氧代-環戊烷-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇 5-(5-{3-[5-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-環戊烷-2-基]-丙基}-1-氧代-環戊烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸 5-(5-{3-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-環戊烷-2-基]-丙基}-1-氧代-環戊烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸4.1定義與縮寫apo(a)載脂蛋白(a)apo A-I載脂蛋白A-Iapo B載脂蛋白Bapo E載脂蛋白EFH家族性高膽固醇血症FCH家族性混合型高脂血症GDM妊娠糖尿病HDL高密度脂蛋白IDL中密度脂蛋白IDDM胰島素依賴型糖尿病LDH乳酸脫氫酶LDL低密度脂蛋白Lp(a)脂蛋白(a)
MODY青春晚期糖尿病NIDDM非胰島素依賴型糖尿病PPAR過氧化物酶體增殖物活化受體RXR類視黃醇X受體VLDL極低密度脂蛋白朮語「化合物A」是指具有以下結構的化合物1，13-二羥基-2，2，12，12-四甲基-十三烷-7-酮 化合物A1，13-二羥基-2，2，12，12-四甲基-十三烷-7-酮本發明化合物可以包含一個或多個手性中心和/或雙鍵，因此存在立體異構體，例如雙鍵異構體(即幾何異構體)、對映異構體或非對映異構體。根據本發明，本文圖示的化學結構，因此本發明化合物包括所有相應化合物的對映異構體和立體異構體，也就是既包括純立體異構體形式(例如純幾何異構體、純對映異構體或純非對映異構體)也包括對映異構體混合物和立體異構體混合物。
當一個特定手性中心的本發明化合物約90％ee(對映體過量)或更高、優選等於或大於95％ee時，認為該手性中心的化合物為旋光對映體或純對映異構體形式(即基本上為R-形式或S-形式)。當一個特定手性中心的本發明化合物的對映體過量大於約80％ee時，認為所述化合物為對映異構體富集形式。當一個特定手性中心的本發明化合物約90％de(非對映體過量)或更高、優選等於或大於95％de時，認為多個手性中心的所述化合物為純非對映異構體形式。當一個特定手性中心的本發明化合物非對映體過量大於約80％de時，認為所述化合物為非對映異構體富集形式。本文使用的消旋混合物是指對於分子中所有的手性中心，約50％為一種對映異構體，約50％為相應的對映異構體。因此，本發明包括式I至式III化合物的所有純對映異構體、對映異構體富集、純非對映異構體、非對映異構體富集以及消旋混合物。
對映異構體混合物和非對映異構體混合物可以通過眾所周知的方法拆分為它們的對映異構體或立體異構體組分，例如手性相氣相色譜法、手性相高效液相色譜法、化合物結晶為手性鹽複合物或在手性溶劑中結晶化合物。對映異構體和非對映異構體也可以按照眾所周知的不對稱合成方法用非對映異構體純中間體或對映異構體純中間體、試劑以及催化劑獲得。
本發明化合物通過它們的化學結構和/或化學名稱定義。當一個化合物既涉及化學結構又涉及化學名稱，而化學結構和化學名稱不一致時，化合物結構為化合物標識的決定因素。
當給予患者時，例如作為獸醫用途或改良家畜時給予動物或者作為臨床用途給予人類時，本發明化合物以獨立形式或藥用組合物中的獨立形式給藥。本文使用的「獨立」是指本發明化合物與(a)天然來源(例如植物或細胞、優選細菌培養物)或者(b)合成的有機化學反應混合物的其它成分分離。優選通過常規技術純化本發明化合物。本文使用的「純化」是指當分離時，分離物包含至少95％、優選至少98％(重量)的一種本發明醚化合物。
本文使用的短語「藥學上可接受的鹽」包括但不限於本發明化合物可能存在的酸鹽或鹼鹽。性質為鹼性的化合物能夠與不同的無機酸和有機酸生成許多不同的鹽。可以製備所述鹼性化合物的藥學上可接受的酸加成鹽的酸為生成無毒性酸加成鹽(即包含藥學上可接受的陰離子的鹽)的酸，所述鹽包括但不限於硫酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖二酸鹽(glucaronate)、糖質酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、穀氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和撲酸鹽(即1，1』-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。包含氨基的本發明化合物也可以與不同胺基酸以及上述酸生成藥學上可接受鹽。性質為酸性的本發明化合物能夠與不同藥學上可接受的陽離子生成鹼鹽。所述鹽的實例包括鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，特別是鈣鹽、鎂鹽、鈉鹽、鋰鹽、鋅鹽、鉀鹽以及鐵鹽。
本文使用的術語「溶劑化物」是指進一步包含通過非共價的分子間力結合的化學計量或非化學計量量的溶劑的本發明化合物或其鹽。優選揮發性、無毒性和/或痕量給予人可接受的溶劑。
本文使用的術語「水合物」是指進一步包含通過非共價的分子間力結合的化學計量或非化學計量量的水的本發明化合物或其鹽。
本文使用的術語「包合物」是指本發明化合物或其鹽的包含捕獲有客體分子(例如溶劑或水)的空間(例如管道)的晶格形式。
「改變脂質代謝」是指脂質代謝的至少一方面有可觀測(可測量)的變化，包括但不限於血液脂質總含量、血液HDL膽固醇、血液LDL膽固醇、血液VLDL膽固醇、血液甘油三酸酯、血液Lp(a)、血液apoA-I、血液apo E以及血液非酯化脂肪酸。
「改變葡萄糖代謝」是指葡萄糖代謝的至少一方面有可觀測(可測量)的變化，包括但不限於血液葡萄糖總含量、血液胰島素、血液胰島素對血液葡萄糖比例、胰島素靈敏度以及耗氧量。
本文使用的術語「烷基」是指飽和、單價直鏈或支鏈烴鏈。烷基實例包括但不限於(C1-C6)烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基以及更長的烷基，例如庚基和辛基。烷基可以未被取代或被一個或兩個合適取代基取代。
「鏈烯基」是指鏈上具有一個或多個雙鍵的單價直鏈或支鏈烴鏈。鏈烯基的雙鍵可以未軛合或軛合另一個不飽和基團。合適的鏈烯基包括但不限於(C2-C6)鏈烯基，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁間二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。鏈烯基可以未被取代或被一個或兩個合適取代基取代。
「鏈炔基」是指鏈上具有一個或多個三鍵的單價直鏈或支鏈烴鏈。鏈炔基的三鍵可以未軛合或軛合另一個不飽和基團。合適的鏈炔基包括但不限於(C2-C6)鏈炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基以及4-丁基-2-己炔基。鏈炔基可以未被取代或被一個或兩個合適取代基取代。
「芳基」是指包括碳原子和氫原子的單環或多環芳族基團。合適的芳基實例包括但不限於苯基、甲苯基、蒽基(anthacenyl)、芴基、茚基、甘菊環基和萘基以及苯並稠合碳環部分，例如5，6，7，8-四氫萘基。芳基可以未被取代或被一個或兩個合適取代基取代。芳基優選包括6個碳原子的單環，在本文稱為「(C6)芳基」。
「雜芳基」是指包括碳原子、氫原子以及一個或多個、優選1-3個獨立選自氮、氧和硫的雜原子的單環或多環芳族環。雜芳基的示例性實例包括但不限於吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基(pyrazyl)、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1，2，3)-三唑基和(1，2，4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、硫代苯基、異_唑基、噻唑基、呋喃基、苯基、異_唑基和_唑基。雜芳基可以未被取代或被一個或兩個合適取代基取代。雜芳基優選環中包括2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環，在本文稱為「(C2-5)雜芳基」。
「環烷基」是指包括碳、氫原子沒有碳-碳多鍵的飽和單環或多環。環烷基的實例包括但不限於(C3-C7)環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基以及飽和環萜烯或飽和二環萜烯。環烷基可以未被取代或被一個或兩個合適取代基取代。環烷基優選單環或雙環。
「雜環烷基」是指包括碳、氫原子以及至少一個雜原子、優選1-3個選自氮、氧和硫的雜原子並沒有不飽和現象的單環或多環。雜環烷基的實例包括吡咯烷基、吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶基、哌啶子基、哌嗪基、哌嗪子基(piperazino)、(2-或3-)嗎啉基、嗎啉代、硫代(2-或3-)嗎啉基、硫代嗎啉代(thiomorpholino)以及吡喃基。雜環烷基可以未被取代或被一個或兩個合適取代基取代。雜環烷基優選環中包含3-6個碳原子和1-3個雜原子的單環或雙環、更優選單環，本文稱為(C1-C6)雜環烷基。
本文使用的「雜環基團」或「雜環」是指雜環烷基或雜芳基。
術語「烷氧基」是指-O-烷基，其中烷基定義同上。烷氧基可以未被取代或被一個或兩個合適取代基取代。烷氧基的烷基鏈優選1-6個碳原子長，本文稱為「(C1-C6)烷氧基」。
術語「芳氧基」是指-O-芳基，其中芳基定義同上。芳氧基可以未被取代或被一個或兩個合適取代基取代。芳氧基的芳基環優選環中包含6個碳原子的單環，本文稱為「(C6)芳氧基」。
術語「苄基」是指-CH2-苯基。
術語「苯基」是指-C6H5。苯基可以未被取代或被一個或兩個合適取代基取代。
「烴基」基團是指選自(C1-C8)烷基、(C2-C8)鏈烯基和(C2-C8)鏈炔基並任選被一個或兩個合適取代基取代的單價基團。烴基基團的烴鏈優選1-6個碳原子長，本文稱為「(C1-C6)烴基」。
「羰基」是指式-C(O)-的二價基團。
「烷氧基羰基」是指式-C(O)-烷氧基的單價基團。烷氧基羰基的烴鏈優選1-8個碳原子長，本文稱為「低級烷氧基羰基」。
「氨基甲醯基」是指基團-C(O)N(R』)2，其中R』選自氫、烷基和芳基。
本文使用的「滷素」是指氟、氯、溴或碘。「滷代」和「Hal」的相應含義包括氟代、氯代、溴代和碘代。
本文使用的「合適的取代基」是指不會使本發明化合物或用於製備它們的中間體的合成功能或藥學功能失效的基團。合適的取代基的實例包括但不限於(C1-C8)烷基；(C1-C8)鏈烯基；(C1-C8)鏈炔基；(C6)芳基；(C2-C5)雜芳基；(C3-C7)環烷基；(C1-C8)烷氧基；(C6)芳氧基；-CN；-OH；氧代；滷代、-CO2H；-NH2；-NH((C1-C8)烷基)；-N((C1-C8)烷基)2；-NH((C6)芳基)；-N((C6)芳基)2；-CHO；-CO((C1-C8)烷基)；-CO((C6)芳基)；-CO2((C1-C8)烷基)；和-CO2((C6)芳基)。本領域熟練技術人員很容易選擇基於本發明化合物的穩定性和藥理活性及合成活性的適當取代基。
4.2.合成本發明化合物本發明化合物可以按照流程1-13的圖解說明的合成方法獲得。用於製備本發明化合物和其中間體的初始原料由市售獲得或可以用已知的合成方法和試劑由市售原料製備。
流程1圖解說明單保護的式X二醇的合成，其中n為整數0-4，R1和R2定義同上，E為以下定義的離去基團。流程1首先概述單保護的二醇X的合成，其中n為0，其中酯4依次先與((R1)p-M)有機金屬試劑再與((R2)p-M)有機金屬試劑反應分別獲得酮5和醇6。M為金屬基團，p為金屬的化合價(例如Li的化合價為1，Zn的化合價為2)。合適的金屬包括但不限於Zn、Na、Li和-Mg-Hal，其中Hal為選自碘、溴或氯的滷素。M優選-Mg-Hal，在這種情況下有機金屬試劑(R1)p-Mg-Hal和(R2)p-Mg-Hal在本領域稱為Grignard試劑。酯4可由市售獲得(例如Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或可以用眾所周知的合成方法製備，例如通過酯化適當的5-滷代戊酸(市售獲得，例如Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)。(R1)p-M和(R2)p-M都可以由市售獲得(例如Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或可以用眾所周知的方法製備(參見例如Kharasch等，Grignard Reactions Of Non-Metallic Substances；Prentice-Hall，Englewood Cliffs，NJ，pp.138-528(1954)和Hartley；Parai，The Chemistryof the Metal-Carbon Bond，Vol.4，WileyNew York，pp.159-306和pp.162-175(1989)，因此特別將兩篇引文都通過引用結合到本文)。
流程1合成式X化合物 酯4首先與((R1)p-M)有機金屬試劑然後與((R2)p-M)有機金屬試劑的反應可以按一般方法進行(參見March，J.Advanced Organic
Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，1992，pp.920-929和Eicher，Patai，The Chemistry of the Carbonyl Group，第1部分，pp.621-693；WileyNew York，(1966)，因此特別通過引用結合到本文)。例如可以使用Comins等(1981，Tetrahedron Lett.221085，因此特別通過引用結合到本文)介紹的方法。作為一個實例，所述反應按以下進行在惰性氣氛(例如氮)下，將(R1)p-M的有機溶液(約0.5～約1當量)加入到攪拌下包含酯4的冷(約0℃～約-80℃)溶液中獲得包括酮5的反應混合物。(R1)p-M的加入速率優選使反應溫度保持在最初反應混合物溫度的約1-2℃範圍內。可以用適當的分析方法監測反應進程，例如薄層色譜法或高效液相色譜法。然後，將(R2)p-M的有機溶液(約0.5～約1當量)用加(R1)p-M的相同方式加入到包含酮5的反應混合物中。在獲得醇6的反應基本完成後，可以將反應混合物猝滅，接著分離產物。獲取醇6的合適溶劑包括但不限於二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、烴溶劑(例如戊烷、己烷和庚烷)以及它們的混合物。有機溶劑優選乙醚或四氫呋喃。接著用眾所周知的Williamson醚合成法將醇6轉化為單保護的二醇X，其中n為0。該反應涉及使醇6與-O-PG反應，其中-PG為羥基保護基團。Williamson醚合成法的一般闡述參見March，J.AdvancedOrganic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，1992，pp.386-387，Williamson醚合成法的步驟明細和使用的試劑參見，例如Larock，Comprehensive Organic Transformations；VCHNewYork，1989，pp.446-448，以上兩個參考文獻通過引用結合到本文。本文使用的「羥基保護基團」是指可逆連接到羥基的基團，它使羥基部分在接下來的反應中不起反應，並且一旦其保護目的完成可以選擇性斷裂使羥基再生。羥基保護基團實例參見Greene，T.W.，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，17-237(1999)，因此特別通過引用結合到本文。羥基保護基團優選在鹼性反應介質中穩定，但是可以用酸斷裂。適用於本發明的合適的鹼穩定、酸不穩定羥基保護基團實例包括但不限於醚類，例如甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、雙(2-氯代乙氧基)甲基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、四氫呋喃基、四氫硫代呋喃基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、鄰硝基苄基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、對甲氧基苯基二苯基甲基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基(anthranyl)、三甲基甲矽烷基、異丙基二甲基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基、叔丁基二苯基甲矽烷基、三苄基甲矽烷基和三異丙基甲矽烷基；以及酯類，例如新戊酸酯、金剛烷酸酯(adamantoate)和2，4，6-三甲基苯甲酸酯。醚類優選特別是直鏈醚例如甲醚、甲氧基甲醚、甲硫基甲醚、甲氧基乙氧基甲醚、雙(2-氨代乙氧基)甲醚。-PG優選甲氧基甲基(CH3OCH2-)。在Williamson醚合成條件下，醇6與-O-PG的反應包括將鹼加入攪拌下的包含HO-PG(例如甲氧基甲醇)的有機溶液，保持在約0℃～約80℃範圍內的一個恆定溫度，優選在約室溫。鹼加入速率優選使反應混合物溫度保持在初始反應混合物溫度的約1-2℃範圍內。所述鹼可以以有機溶液或未稀釋形式加入。優選鹼的強度足以去除質子的質子化，其中所述質子pKa大於約15、優選大於約20。本領域眾所周知，pKa是酸H-A的酸性量度，根據公式pKa＝log Ka，其中Ka為質子傳遞的平衡常數。酸H-A的酸性與其共軛鹼-A的穩定性成比例。不同有機酸的pKa值列表和測量pKa的論述參見March，J.Advanced Organic Chemistry；ReactionsMechanisms，and Structure，第4版，1992，pp.248-272，通過引用結合到本文。合適的鹼包括但不限於烷基金屬鹼，例如甲基鋰、正丁基鋰、叔丁基鋰、仲丁基鋰、苯基鋰、苯基鈉和苯基鉀；氨基化金屬鹼例如氨基化鋰、氨基化鈉、氨基化鉀、四甲基胡椒脂鋰、二異丙基氨基化鋰、二乙基氨基化鋰、二環己基氨基化鋰、六甲基二矽疊氮化(disilazide)鈉和六甲基二矽疊氮化鋰；以及氫化物鹼例如氫化鈉和氫化鉀。優選的鹼為二異丙基氨基化鋰。適合用於醇6和-OPG反應的溶劑包括但不限於二甲基亞碸、二氯甲烷、醚類以及它們的混合物，優選四氫呋喃。加入鹼後，反應混合物可以調整至約0℃～約室溫的溫度範圍內，可以加入醇6，優選以使反應混合物溫度保持在初始反應混合物溫度約1-2℃範圍內的速率加入。醇6可以用有機溶劑稀釋或以其未稀釋形式加入。攪拌所得反應混合物直到檢測出反應基本完成為止，所述檢測用適當的分析方法，優選用氣相色譜法，然後可以將單保護的二醇X逐步分離並純化。
其次，流程1概述了用於合成單保護的二醇X的方法，其中n為1。首先，E為合適離去基團的化合物7與化合物8反應獲得化合物9，其中R1和R2定義同上，R8為H、(C1-C6)烷基或(C6)芳基。合適的離去基團在本領域眾所周知，例如但不限於滷化物，例如氯化物、溴化物和碘化物；芳基-或烷基磺醯氧基，取代的芳基磺醯氧基(例如甲苯磺醯氧基或甲磺醯氧基)；取代的烷基磺醯氧基(例如滷代烷基磺醯氧基)；(C6)芳氧基或取代的(C6)芳氧基；以及醯氧基。化合物7由市售獲得(例如Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或可以用眾所周知的方法製備，例如滷化或磺化丁二醇。化合物8也由市售獲得(例如Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或由眾所周知的方法獲得，例如列於以下文獻的方法Larock，ComprehensiveOrganic Transformations；Wiley-VCHNew York，1999，pp.1754-1755和1765。J.Mulzer (Comprehensive Organic FunctionalTransformations，Pergamon，Oxford 1995，pp.148-151)對類型8的酯的烷基化作了綜述，在美國專利第5,648,387號，第6欄以及Ackerly等，J.Med.Chem.1995，pp.1608中介紹了使化合物7與化合物8反應的示範性合成步驟，因此特別將所有引文通過引用結合到本文。所述反應要求存在合適的鹼。合適的鹼優選pKa大於約25，更優選大於約30。合適的鹼包括但不限於烷基金屬鹼例如甲基鋰、正丁基鋰、叔丁基鋰、仲丁基鋰、苯基鋰、苯基鈉和苯基鉀；氨基化金屬鹼例如氨基化鋰、氨基化鈉、氨基化鉀、四甲基胡椒脂鋰、二異丙基氨基化鋰、二乙基氨基化鋰、二環己基氨基化鋰、六甲基二矽疊氮化鈉和六甲基二矽疊氮化鋰；氫化物鹼例如氫化鈉和氫化鉀。優選氨基化金屬鹼例如二異丙基氨基化鋰。對於化合物7與化合物8的反應優選在惰性氣氛下，將約1～約2當量合適的鹼溶液加入到攪拌下的包含酯8以及合適有機溶劑的溶液中，溶液保持在約-95℃～約室溫、優選-78℃～約-20℃範圍內的某一恆定溫度。優選鹼在加入前用合適的有機溶劑稀釋。優選鹼的加入速率約為1.5mol/h。適合化合物7與化合物8反應的有機溶劑包括但不限於二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、苯、甲苯、二甲苯、烴溶劑(例如戊烷、己烷和庚烷)以及它們的混合物。加入鹼後，將反應混合物攪拌約1-2小時，加入化合物7，優選加入前溶於合適的有機溶劑，優選以使反應混合物溫度保持在初始反應混合物溫度約1至約2℃範圍內的速率加入。加入化合物7後，反應混合物溫度可以調節至約-20℃～約室溫範圍，優選調節至約室溫，將反應混合物攪拌直到檢測出反應基本完成，所述檢測用適當的分析方法，優選薄層色譜法或高效液相色譜法。然後將反應混合物猝滅，可以逐步分離出n為1的化合物9。然後根據上述醇6與-O-PG的反應方案使化合物9與-O-PG反應合成化合物10。然後，化合物10可以轉化為單保護的二醇X，其中n為1，所述轉化通過用合適的還原試劑將化合物10的酯基團還原為醇基團。可以使用許多不同試劑還原這樣的酯為醇，例如參見M.Hudlicky，Reductions in Organic Chemistry，第二版，1996pp.212-217，因此特別通過引用結合到本文。還原作用優選用氫化物類型還原劑完成，例如氫化鋁鋰、硼氫化鋰、三乙基硼氫化鋰、二異丁基氫化鋁、三甲氧基氫化鋁鋰或雙(2-甲氧基)氫化鋁鈉。還原酯為醇的示範性步驟參見Nystrom等，1947，J.Am.Chem.Soc.691197；和Moffet等，1963，Org.Synth.，Collect.834(4)，氫化鋁鋰；Brown等，1965，J.Am.Chem.Soc.875614，三甲氧基氫化鋁鋰；Cemy等，1969，Collect.Czech.Chem.Commun.341025，雙(2-甲氧基)氫化鋁鈉；Nystrom等，1949，J.Am.Chem.71245，硼氫化鋰；和Brown等，1980，J.Org.Chem.451，三乙基硼氫化鋰，因此特別將所有引文通過引用結合到本文。完成還原作用優選將化合物10的有機溶液加入到攪拌下的包含還原劑(優選氫化鋁鋰)和有機溶劑的混合物中。加入過程中，反應混合物保持在約-20℃～約80℃範圍內、優選在約室溫的某一恆定溫度。適合9與-OPG反應的有機溶劑包括但不限於二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃或它們的混合物，優選四氫呋喃。加入後，將反應混合物在約室溫至約60℃範圍內的某一恆定溫度攪拌直到檢測出反應基本完成，所述檢測用適當的分析方法，優選薄層色譜法或高效液相色譜法。然後可以將反應混合物猝滅，可以逐步分離出n為1的單保護二醇X並純化。
流程1接著圖解說明確認單保護的二醇X的三步合成順序包括(a)滷化(轉化-CH2OH為-CH2-Hal)；(b)羰基化(用-CHO替代-Hal)；(c)還原(轉化-CHO為-CH2OH)，其中(a)、(b)和(c)的反應順序增加1個n值。在步驟(a)保護的滷代-醇11，其中Hal為選自氯代、溴代或碘代的滷素，優選碘代，其製備可以用已知眾所周知的方法滷化單保護的二醇X(轉化醇為滷化物的各種方法的論述參見March，J.AdvancedOrganic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，1992，pp.431-433，因此特別通過引用結合到本文)。例如保護的碘代醇11的合成可以從單保護的二醇X開始用PH3/I2/咪唑處理(Garegg等，1980，J.C.S Perkin I 2866)；氯亞磷酸1，2-二亞苯基酯/I2(Corcy等，1967，J Org.Chem.824160)；或優選用Me3SiCl/NaI(Olah等，1979，J.Org Chem.448，1247)，因此特別將所有引文通過引用結合到本文。步驟(b)；羰基化烷基滷(例如保護的滷代-醇11)的綜述見Olah等，1987，Chem.Rev.874，671； March，J.，Advanced OrganicChemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第4版，1992，pp.483-484，因此特別將以上兩文獻通過引用結合到本文)。保護的滷代-醇11可以按照以下文獻介紹的方法用Li(BF3·Et2O)/HCONMe2羰基化(Maddaford等，1993，J.Org.Chem.584132；Becker等，1982，J.Org.Chem.3297；或Myers等，1992，J.Am.Chem.Soc.1149369)或者按照以下文獻介紹的方法用有機金屬的/N-甲醯基嗎啉羰基化(Olah等，1984，J Org.Chem.493856或Vogtle等，1987，J.Org.Chem.525560)，因此特別將所有引文通過引用結合到本文。優選Olah等(1984，J.Org.Chem.493856)介紹的方法。還原步驟(c)用於由醛12合成單保護的二醇X，該合成可以按照將醛還原為相應醇的眾所周知的方法完成(詳述參見M.Hudlicky，Reductions in Organic Chemistry，第2版，1996 pp 137-139)，例如通過催化氫化(參見例如Carothers，1949，J.Am.Chem.Soc.461675)或者優選通過使醛12與氫化物還原劑反應，例如氫化鋁鋰、硼氫化鋰、硼氫化鈉(參見例如以下文獻介紹的方法Chaikin等，1949，J.Am.Chem.Soc.713245；Nystrom等，1947，J.Am.Chem.Soc.691197；Nystrom等，1949，J.am.Chem.713245，因此特別將所有文獻通過引用結合到本文)。優選用氫化鋁鋰還原。
流程2合成式12a化合物，它對應於化合物W(1)(2)-Zm-OH，其中W(1)(2)為C(R1)(R2)-Y 流程2概述合成保護的醇12a的方法，其中Y、R1、R2、Z和m定義同上。保護的醇12a對應於式W(1)(2)-Zm-OPG化合物，其中W(1)(2)為C(R1)(R2)-Y。
Y包含-COOH基團的保護的醇16可如下合成用適合將伯醇氧化為羧酸的試劑氧化單保護二醇X(詳述參見M.Hudlicky，Oxidations in Organic Chemistry，ACS Monograph 186，1990，pp.127-130，因此特別通過引用結合到本文)。合適的氧化劑包括但不限於重鉻酸吡啶(Corey等，1979，Tetrahedron Lett.399)；二氧化錳(Ahrens等，1967，J.Heterocycl.Chem.4625)；高錳酸鈉一水合物(Menger等，1981，Tetrahedron Lett.221655)；高錳酸鉀(Sam等，1972，J.Am.Chem.Soc.944024)，因此特別將所有引文通過引用結合到本文。氧化劑優選重鉻酸吡啶。在另一合成步驟中，Y包含-COOH基團的保護的醇16可以通過用CO或CO2處理X為碘代的保護滷代-醇14合成，如文獻介紹(Bailey等，1990，J.Org.Chem.555404和Yanagisawa等，1994，J.Am.Chem.Soc.1166130，因此特別將以上兩篇引文通過引用結合到本文)。Y包含-C(O)OR5的保護的醇16，其中R5定義同上，可以在R5OH存在下通過氧化單保護的二醇X合成(通常參見，March，J.Advanced Organic Chemistry；ReactionsMechanisms，and Structure，第四版，1992，p.1196)。這樣的氧化的示範性步驟見文獻介紹(Stevens等，1982，Tetrahedron Lett.234647(HOCl)；Sundararaman等，1978，Tetrahedron Lett.1627(O3/KOH)；Wilson等，1982，J.Org.Chem.471360(t-BuOOH/Et3N)；Williams等，1988，Tetrahedron Lett.295087(Br2)，因此特別將以上四引文通過引用結合到本文)。Y包含-C(O)OR5基團的保護的醇16優選用R5OH酯化相應的羧酸(即16，其中Y包含-COOH)合成(例如參見March，J.，Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第四版，1992，p.393-394，因此特別通過引用結合到本文)。或者在另一種合成方法中，Y包含-C(O)OR5的保護的醇16的製備可以用過渡金屬絡合物羰基化保護的滷代-醇14(參見例如March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，andStructure，第四版，1992，p.484-486；Urata等，1991，Tetrahedron Lett.3236，4733)；Ogata等，1969，J.Org.Chem.3985，因此特別將以上三篇引文通過引用結合到本文)。
Y包含-OC(O)R5的保護的醇16，其中R5定義同上，其製備可以用羧酸酯等價物例如醯基滷(即R5C(O)-Hal，其中Hal為碘代、溴代或氯代，參見例如March，J.Advanced Organic Chemistry；ReactionsMechanisms，and Structure，第四版，1992，P.392和Org.Synth.Coll.Vol.III，Wiley，NY，pp.142、144、167和187(1955))或酸酐(即R5C(O)-O-(O)CR5，參見例如March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第四版，1992，p.392-393和Org.Synth.Coll.Vol.III，Wiley，NY，pp.11、127、141、169、237、281、428、432、690和833(1955)，因此特別將所有引文通過引用結合到本文)醯化單保護的二醇X。完成所述反應優選通過將鹼加入到包含單保護的二醇X、羧酸酯等價物以及有機溶劑的溶液中，溶液優選保持在約0℃至約室溫範圍內的某一恆定溫度。適用於單保護的二醇X與羧酸酯等價物反應的溶劑包括但不限於二氯甲烷、甲苯以及乙醚，優選二氯甲烷。合適的鹼包括但不限於氫氧化物源，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀；或胺例如三乙胺、吡啶或二甲基氨基吡啶，優選胺類。可以用適當的分析技術監測反應進程，例如薄層色譜法或高效液相色譜法，當反應基本完成時，可以逐步分離產物，如果需要可以純化。
保護的醇16，其中Y包含以下磷酸酯基因之一 其中R6定義同上，其製備可以根據眾所周知方法磷酸化單保護的二醇X(一般綜述，參見Corbridge PhosphorusAn Outline of itsChemistry，Biochemistry，and Uses，Studies in Inorganic Chemistry，第三版，pp.357-395(1985)；Ramirez等，1978，Acc.Chem.Res.11239；Kalckare Biological Phosphorylations，Prentice-Hall，NewYork(1969)；J.B.Sweeny in Comprehensive Organic Functional GroupTransformations，A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn和C.W.Rees，Eds.PergamonOxford，1995，vol 2，pp.104-109，因此特別將以上四篇引文通過引用結合到本文)。保護的醇16，其中Y包含下式一磷酸酯基團 其中R6定義同上，其製備可以在合適的溶劑例如二甲苯或甲苯中，在約100℃至約150℃範圍內的某一恆定溫度用三氯氧化磷處理單保護的二醇X約2小時至約24小時。在用適當的分析方法判定反應基本完成後，將反應混合物用R6-OH水解。合適的步驟參考Houben-Weyl，Methoden der Organische Chemie，Georg Thieme Verlag Stuttgart1964，vol.XII/2，pp.143-210和872-879，因此特別通過引用結合到本文。或者，當兩個R6都為氫時，其合成可以用甲矽烷基多磷酸酯與單保護的二醇X反應(Okamoto等，1985，Bull Chem.Soc.Jpn.583393，因此特別通過引用結合到本文)或通過氫解其苄酯或苯酯(Chen等，1998，J.Org.Chem.636511，因此特別通過引用結合到本文)。在另一替代方法中，當R6為(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)鏈炔基時，所述一磷酸酯可以如下製備使單保護的二醇X與適當取代的氯磷酸酯反應，接著用間氯代過苯甲酸來氧化中間體(Yu等，1988，Tetrahedron Lett.29979，因此特別通過引用結合到本文)或者使單保護的二醇X與二烷基或二芳基取代的氯磷酸酯反應(Pop等，1997，Org.Prep.and Proc.Int.29341，因此特別通過引用結合到本文)。亞磷醯胺可由市售獲得(例如 Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或根據文獻方法容易製備(參見例如Uhlmann等，1986，Tetrahedron Lett.271023和Tanaka等，1988，TetrahedronLett.29199，因此特別將以上兩篇引文通過引用結合到本文)。氯磷酸酯也可由市售獲得(例如 Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或根據根據文獻方法製備(例如Gajda等，1995，Synthesis254099)。或者在另一合成方法中，保護的醇16，其中Y包含一磷酸酯基團，R6為烷基或芳基，其製備可以根據文獻介紹方法使IP+(OR6)3與單保護的二醇X反應(Stowell等，1995，Tetrahedron Lett.3611，1825)或者用適當的二烷基或二芳基磷酸酯烷基化保護的滷代醇14(參見例如Okamoto，1985，Bull Chem.Soc.Jpn.583393，因此特別通過引用結合到本文)。
保護的醇16，其中Y包含下式的二磷酸酯基團 其中R6定義同上，它可以如下合成使上述的下式一磷酸酯 與下式磷酸酯反應(由市售獲得，例如 Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)， 反應在碳化二亞胺例如二環己基碳化二亞胺存在下進行，參見Houben-Weyl，Methoden der Organische Chemie，Georg Thieme VerlagStuttgart 1964，vol.XII/2，pp.881-885。按照上述的相同方式，保護的醇16，其中Y包含下式的三磷酸酯基團 它可以如下合成使上述的下式二磷酸酯保護的醇
與下式磷酸酯反應 或者，當R6為H時，Y包含三磷酸酯基團的保護的醇16如下製備使單保護的二醇X與氯亞磷酸水楊基酯反應，然後與焦磷酸酯反應，接著用碘的吡啶溶液裂解如此獲得的加成化合物，參見Ludwig等，1989，J.Org.Chem.54631，因此特別通過引用結合到本文。保護的醇16，其中Y為-SO3H或選自以下的雜環基團 它可以用保護的滷代-醇14置換滷素製備。因此，當Y為-SO3H時，保護的醇16可以通過使保護的滷代-醇14與亞硫酸鈉反應製備，參見Gilbert Sulfonation and Related Reactions；WileyNew York，1965，pp.136-148和pp.161-163；Org.Synth.Coll.Vol.II，Wiley，NY，558，564(1943)；Org.Synth.Coll.Vol.IV，Wiley，NY，529(1963)，因此特別將所有三篇引文通過引用結合到本文。當Y為上述雜環之一時，保護的醇16可以通過使保護的滷代-醇14與相應的雜環在鹼存在下反應製備。所述雜環由市售獲得(例如 Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或通過眾所周知的合成方法製備(參見Ware，1950，Chem.Rev.46403-470中介紹的步驟，因此特別通過引用結合到本文)。所述反應優選如下進行在約室溫至約100℃、優選在約50℃至約70℃範圍內的某一恆定溫度下攪拌包含14、所述雜環和溶劑的混合物約10至約48小時。合適的鹼包括氫氧化物鹼例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀。用於生成保護的醇16的溶劑優選自二甲基甲醯胺；甲醯胺；二甲基亞碸；醇類，例如甲醇或乙醇；以及它們的混合物。可以用適當的分析技術監測反應進程，例如薄層色譜法或高效液相色譜法，當反應基本完成時，可以逐步分離產物，如果需要可以純化。
保護的醇16，其中Y為選自以下的雜芳基環 它可以如下製備金屬化合適的雜芳基環，然後使所得的金屬化雜芳基環與保護的滷代-醇14反應(綜述參見Katritzky，Handbook ofHeterocyclic Chemistry，Pergamon PressOxford 1985)。所述雜芳基環由市售獲得或通過眾所周知的合成方法製備(參見例如Joule等，Heterocyclic Chemistry，第三版，1995；De Sarlo等，1971，J.Chem.Soc.(C)86；Oster等，1983，J.Org.Chem.484307；Iwai等，1966，Chem.pham Bull.141277；美國專利第3,152,148號，因此特別將所有引文通過引用結合到本文)。本文使用的術語「金屬化」是指形成碳-金屬鍵，該鍵可能實際為離子特性。完成金屬化可以通過將約2當量有機金屬強鹼(優選其pKa約25或更高，更優選其pKa大於約35)加入到包含合適有機金屬溶劑和所述雜環的混合物。需要兩當量鹼一當量鹼使-OH或-NH去除質子化，另一當量使雜芳基環金屬化。或者，雜芳基環的羥基可以用鹼性穩定、酸性不穩定保護基團保護，參見Greene，T.W.，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版17-237(1999)，因此特別通過引用結合到本文。當羥基被保護時，只需要一當量鹼。合適的鹼穩定、酸不穩定的羥基保護基團實例包括但不限於醚類例如甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、雙(2-氯代乙氧基)甲基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、四氫呋喃基、四氫硫代呋喃基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、鄰硝基苄基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、對甲氧基苯基二苯基甲基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、三甲基甲矽烷基、異丙基二甲基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基、叔丁基二苯基甲矽烷基、三苄基甲矽烷基、三異丙基甲矽烷基；酯類例如新戊酸酯、金剛烷酸酯和2，4，6-三甲基苯甲酸酯。優選醚類，特別優選直鏈醚例如甲醚、甲氧基甲醚、甲硫基甲醚、甲氧基乙氧基甲醚、雙(2-氯代乙氧基)甲醚。所述鹼的pKa優選高於所述雜環的將被脫去質子的pKa。各種雜芳基環的pKa列表參見Fraser等，1985，Can.J.Chem.633505，因此特別通過引用結合到本文。合適的鹼包括但不限於烷基金屬鹼例如甲基鋰、正丁基鋰、叔丁基鋰、仲丁基鋰、苯基鋰、苯基鈉和苯基鉀；氨基化金屬鹼例如氨基化鋰、氨基化鈉、氨基化鉀、四甲基胡椒脂鋰、二異丙基氨基化鋰、二乙基氨基化鋰、二環己基氨基化鋰、六甲基二矽疊氮化鈉和六甲基二矽疊氮化鋰；以及氫化物鹼例如氫化鈉和氫化鉀。如果需要，有機金屬鹼可以用絡合劑(例如N，N，N』，N』-四甲基亞乙基二胺或六甲基磷醯胺)活化(1970，J.Am.Chem.Soc.924664，因此特別通過引用結合到本文)。適合合成Y為雜芳基環的保護的醇16的溶劑包括但不限於乙醚；四氫呋喃；烴類，例如戊烷。由於雜原子的誘導效應，通常在雜原子的α位發生金屬化，但是，本領域熟練技術人員可以改變修飾條件(例如所述鹼和溶劑的特性、試劑加入順序、試劑加入時間以及反應和加料溫度)以獲得需要的金屬化位置(參見例如Joule等，HeterocyclicChemistry，第三版，1995，pp.30-42，因此特別通過引用結合到本文)。或者，金屬化位置可以利用滷化的雜芳基控制，其中滷素位於雜芳基環上需要金屬化的位置(參見例如Joule等，HeterocyclicChemistry，第三版，1995，p.33和Saulnier等，1982，J.Org.Chem.47757，因此特別將以上兩篇引文通過引用結合到本文)。滷化的雜芳基由市售獲得(例如Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或者可以通過眾所周知的合成方法製備(參見例如Joule等，HeterocyclicChemistry，第三版，1995，pp.78、85、122、193、234、261、280、308，因此特別通過引用結合到本文)。金屬化後，將包含金屬化雜芳基環的反應混合物的溫度調節至約0℃至約室溫範圍內，加入保護的滷代-醇14(用溶劑稀釋或用未稀釋形式)，優選以使反應混合物溫度保持在初始反應混合物溫度約1至約2℃範圍內的速率加入。加入保護的滷代-醇14後，將反應混合物在約室溫至約溶劑沸騰溫度範圍內的某一恆定溫度攪拌，反應進程可以用適當的分析技術監測，優選薄層液相色譜法或高效液相色譜法。反應基本完成後，可以逐步分離保護的醇16並提純。應當理解的是本領域熟練技術人員可以改變各種反應條件(例如保護的滷代-醇14的特性、鹼、溶劑、加入試劑順序、時間以及溫度)以優化產率和選擇性。可以用於所述變化的示範性方法參見Shirley等，1995，J.Org.Chem.20225；Chadwick等，1979，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.12845；Rewcastle，1993，Adv.Het.Chem.56208；Katritzky等，1993，Adv.Het.Chem.56155；Kessar等，1997，Chem.Rev.97721。
當Y為下式時 保護的醇16可以用其相應的羧酸衍生物(16，其中Y為-CO2H)按照Belletire等(1988，Synthetic Commun.182063)的介紹製備或者用相應的醯基氯(16，其中Y為-CO-滷素)按照Skinner等(1995，J.Am.Chem.Soc.775440)的介紹製備，因此特別將兩篇引文通過引用結合到本文。醯基滷可以用羧酸按照眾所周知的方法製備，例如March，J.，Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第四版，1992，pp.437-438中介紹的方法，因此特別通過引用結合到本文。當Y為下式時 其中R7定義同上，保護的醇16可以如下製備首先使保護的滷代-醇15與三烷基亞磷酸酯根據Kosolapoff(1951，Org.React.6273)介紹的步驟反應，然後使衍生的膦酸二酯與氨根據Smith等(1957，J.Org.Chem.22265)介紹的步驟反應，因此特別將文獻通過引用結合到本文。當Y為下式時 保護的醇16可以通過使其磺酸衍生物(即16，其中Y為-SO3H)與氨反應製備(參見Sianesi等，1971，Chem.Ber.1041880和Campagna等，1994，Farmaco，Ed.Sci.49653，因此特別將兩篇引文通過引用結合到本文)。
如流程2詳解說明，可以將保護的醇16去保護獲得醇20a。去保護方法取決於醇保護基團的特性，參見例如以下文獻列出的步驟(Greene，T.W.，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版17-237(1999)，特別參見第48-49頁)，因此特別通過引用結合到本文。本領域熟練技術人員能夠容易地選擇適當的去保護步驟。當醇被保護為醚官能團時(例如甲氧基甲醚)，所述醇優選用酸的水溶液或酸的醇溶液脫去保護。合適的去保護試劑包括但不限於鹽酸水溶液、對甲苯磺酸的甲醇溶液、對甲苯磺酸吡啶的乙醇溶液、Amberlyst H-15的甲醇溶液、硼酸的亞乙基-乙二醇-單乙醚溶液、乙酸的水-四氫呋喃混合物，優選鹽酸水溶液。所述方法的實例分別參見Bemady等，1979，J.Org.Chem.441438；Miyashita等，1977，J.Org.Chcm.423772；Johnston等，1988，Synthesis 393；Bongini等，1979，Synthesis618；Hoyer等，1986，Synthesis 655；Gigg等，1967，J.Chem.Soc.C，431；Corey等，1978，J.Am.Chem.Soc.1001942，因此特別將所有的上述文獻通過引用結合到本文。
流程3合成式13a化合物，它對應於W(1)(2)Zm-OH，其中W(1)(2)為內酯基團 流程3描述了保護的內酯醇20和內酯醇13a的合成。化合物20和13a分別對應於式W(1)(2)-Zm-OPG和W(1)(2)-Zm-OH化合物，其中W(1)(2)為選自以下的內酯基團 保護的內酯醇20可以用式17、18或19的化合物按照眾所周知的縮合反應和變通的Michael反應製備。合成內酯的方法在以下文獻公開(Multzer，Comprehensive Organic Functional GroupTransformations，A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn和C.W.Rees，Eds.PergamonOxford，1995，vol 5，pp.161-173，因此特別通過引用結合到本文)。單保護的二醇19、親電性保護的醇18以及醛19為容易從市售獲得的醚(例如Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI)或通過眾所周知的合成方法獲得。
當W(1)(2)為下式β-內酯基團時 保護的內酯醇20可以分別用醛19和親電性保護的醇18根據文獻的一次性加料內酯化法(one-pot-addition-lactonization)製備(Masamune等，1976，J.Am.Chem.Soc.987874和Danheiser等，1991，J Org.Chem.561176)，因此特別將兩篇引文通過引用結合到本文。這種一次性加料內酯化法的綜述參見Multzer，Comprehensive OrganicFunctional Group Transformations，A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn和C.W.Rees，Eds.PergamonOxford，1995，vol 5，pp.161，因此特別通過引用結合到本文。當W(1)(2)為下式γ-或δ-內酯基團時 保護的內酯醇20可以用醛19根據眾所周知的合成方法製備。例如以下文獻介紹的方法Masuyama等，2000，J.Org.Chem.65494；Eisch等，1978，J.Organometall.Chem.C8 160；Eaton等，1947，J.Org.Chem.371947；Yunker等，1978，Tetrahedron Lett.4651；Bhanot等，1977，J.Org.Chem.421623；Ehlinger等，1980，J.Am.Chem.Soc.1025004；Raunio等，1957，J.Org.Chem.22570，因此特別將所有引文通過引用結合到本文。例如按照Masuyama等(2000，J.Org.Chem.65494)的介紹可以將醛19在合適的有機溶劑中用約1當量有機金屬強鹼處理獲得反應混合物，有機金屬鹼優選PKa約大於約25或更高，更優選Pka大於約35。合適的鹼包括但不限於烷基金屬鹼例如甲基鋰、正丁基鋰、叔丁基鋰、仲丁基鋰、苯基鋰、苯基鈉和苯基鉀；氨基化金屬鹼例如氨基化鋰、氨基化鈉、氨基化鉀、四甲基胡椒脂鋰、二異丙基氨基化鋰、二乙基氨基化鋰、二環己基氨基化鋰、六甲基二矽疊氮化鈉和六甲基二矽疊氮化鋰；以及氫化物鹼例如氫化鈉和氫化鉀，優選四甲基胡椒脂鋰。合適的溶劑包括但不限於乙醚和四氫呋喃。將反應混合物溫度為調節至約0℃至約100℃、優選約室溫至約50℃的範圍內，加入下式滷化物 其中z為1或2(用溶劑稀釋或用未稀釋形式)。將反應混合物攪拌約2小時至約48小時、優選約5至10小時，在此期間反應進程可以用適當分析技術監測，例如薄層色譜法或高效液相色譜。當判定反應基本完成後，可以逐步分離保護的內酯醇20，如果需要可以純化。當W(1)(2)為下式γ-或δ-內酯基團時 保護的內酯醇20可以如下合成用強鹼去質子化相應的內酯獲得內酯烯醇化物，使烯醇化物與親電性保護的醇20反應(活性亞甲基化合物例如內酯生成烯醇化物的詳細論述參見House Modern SyntheticReactions；W.A.Benjamin，Inc.Philippines 1972 pp.492-570，內酯烯醇化物與親電子試劑例如羰基化合物反應的論述參見March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第四版，1992，pp.944-945，因此特別將以上兩文獻通過引用結合到本文)。內酯-烯醇化物的生成可以通過將約1當量有機金屬強鹼(優選PKa約25或更高，更優選PKa大於約35)加入包括合適的有機溶劑和內酯的混合物中完成。合適的鹼包括但不限於烷基金屬鹼例如甲基鋰、正丁基鋰、叔丁基鋰、仲丁基鋰、苯基鋰、苯基鈉和苯基鉀；氨基化金屬鹼例如氨基化鋰、氨基化鈉、氨基化鉀、四甲基胡椒脂鋰、二異丙基氨基化鋰、二乙基氨基化鋰、二環己基氨基化鋰、六甲基二矽疊氮化鈉和六甲基二矽疊氮化鋰；以及氫化物鹼例如氫化鈉和氫化鉀，優選四甲基胡椒脂鋰。適合內酯-烯醇化物生成的溶劑包括但不限於乙醚和四氫呋喃。生成烯醇化物後，將反應混合物溫度調節至約-78℃至約室溫、優選約-50℃至約0℃的範圍內，加入親電性保護的醇18(用溶劑稀釋或用未稀釋形式)，優選以使反應混合物溫度保持在初始反應混合物溫度約1至約2℃範圍內的速率加入。將反應混合物攪拌約15分鐘至約5小時，在此期間反應進程可以用適當分析技術監測，例如薄層色譜法或高效液相色譜。當判定反應基本完成後，可以逐步分離保護的內酯醇20，如果需要可以純化。當W(1)(2)為下式內酯基團時 保護的內酯醇20可以用醛19根據美國專利第4,622,338號介紹的方法製備，因此特別將該文獻通過引用結合到本文。
當W(1)(2)為下式γ-或δ-內酯基團時 保護的內酯醇20可以根據三個步驟順序製備。第一個步驟包括以鹼為介質，親電性保護的醇18與丁二酸酯(即R9O2CCH2CH2CO2R9，其中R9為烷基)或戊二酸酯(即R9O2CCH2CH2CH2CO2R9，其中R9為烷基)反應獲得式21的二酯中間體 其中x為1或2，x取決於需要的是γ內酯還是δ內酯。所述反應通過將約1當量有機金屬強鹼(優選PKa約25或更高，更優選PKa大於約35)加入包括合適的有機溶劑和丁二酸酯或戊二酸酯的混合物中完成。合適的鹼包括但不限於烷基金屬鹼例如甲基鋰、正丁基鋰、叔丁基鋰、仲丁基鋰、苯基鋰、苯基鈉和苯基鉀；氨基化金屬鹼例如氨基化鋰、氨基化鈉、氨基化鉀、四甲基胡椒脂鋰、二異丙基氨基化鋰、二乙基氨基化鋰、二環己基氨基化鋰、六甲基二矽疊氮化鈉和六甲基二矽疊氮化鋰；以及氫化物鹼例如氫化鈉和氫化鉀，優選四甲基胡椒脂鋰。合適的溶劑包括但不限於乙醚和四氫呋喃。生成烯醇化物後，將反應混合物溫度調節至約-78℃至約室溫、優選約-50℃至約0℃的範圍內，加入親電性保護的醇18(用溶劑稀釋或用未稀釋形式)，優選以使反應混合物溫度保持在初始反應混合物溫度約1至約2℃範圍內的速率加入。將反應混合物攪拌約15分鐘至約5小時，在此期間反應進程可以用適當分析技術監測，例如薄層色譜法或高效液相色譜。當判定反應基本完成後，可以逐步分離二酯中間體，如果需要可以純化。第二步，可以用氫化物還原劑還原中間體二酯獲得式22的二醇 還原作用可以根據以下參考文獻的步驟進行(March，J.AdvanccdOrganic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structurc，第四版，1992，p.1214，因此特別通過引用結合到本文)。合適的還原劑包括但不限於氫化鋁鋰、二異丁基氫化鋁、硼氫化鈉和硼氫化鋰)。第三步，二醇可以用RuH2(PPh3)4根據以下文獻步驟氧化環化而獲得產物保護的內酯醇20(Yoshikawa等，1986，J.Org.Chem.512034和Yoshikawa等，1983，Tetrahedron Lett.262677，因此特別將以上兩引文通過引用結合到本文)。
當W(1)(2)為下式內酯基團時 保護的內酯醇20可以如下合成在催化量1-二甲基氨基乙醯基)吡咯烷(pyrolidine)-2基)甲基-二芳基膦-碘化亞銅(I)絡合物存在下，使E為滷化物的親電性保護的醇18的Grignard鹽與5，6-二氫-2H-吡喃-2-酮(市售獲得，例如Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)反應，參見Tomioka等，1995，Tetrahedron Lett.364275，因此特別通過引用結合到本文。
流程4合成式14化合物 流程4概述合成保護的醇14的方法。n為整數1-5的化合物14可以用圖示的一般合成方案或者可以改用流程1中說明的方案。
其次，流程4圖示n為0的化合物14的一般合成方案。首先，在R8OH存在下，氧化單保護的二醇X合成酯27，其中R8定義同上(通常參見March，J.Advanced Organic Chemistry；ReactionsMechanisms，and Structure，第四版，1992，p.1196)。所述氧化的示範性方法參見Stevens等，1982，Tetrahedron Lett.234647(HOCl)；Sundararaman等，1978，Tetrahedron Lett.1627(O3/KOH)；Wilson等，1982，J.Org.Chem.471360(t-BuOOH/Et3N)；Williams等，1988，Tetrahedron Lett.295087(Br2)，因此特別將以上四引文通過引用結合到本文。改用流程1圖示的合成方法將化合物28轉化為化合物14，其中n為0。
流程5合成式15a化合物，它對應於化合物W(1)(2)-Zm-OH，其中W(1)(2)為C(R1)(R2)-(CH2)cC(R3)(R4)-Y 流程5概述合成保護的醇29和醇15a的方法，它們分別對應於W(1)(2)-Zm-OPG和W(1)(2)-Zm-OH，其中W(1)(2)為C(R1)(R2)-(CH2)cC(R3)(R4)-Y。初始原料14、26和28的合成在流程4中描述，合成方法和步驟可以改用流程2介紹的方法和步驟。
流程6合成式16化合物，它對應於化合物W(1)(2)-Zm-OH，其中W(1)(2)為C(R1)(R2)(CH2)c-V，其中V為內酯基團 流程6描述了保護的內酯醇30和內酯醇16a的合成。化合物30和16a對應於式化合物，它對應於化合物W(1)(2)-Zm-OH，其中W(1)(2)為C(R1)(R2)(CH2)c-V，V為選自以下基團
如流程6所示，保護的內酯醇30和內酯醇16a可以用式X、11或12的化合物改用上述流程3的方法和步驟合成。
流程7轉化醇18為滷化物18e 流程7描述滷化物17的合成。滷化物17可以通過各種方法合成。一種方法涉及將醇轉化為離去基團例如磺酸酯，例如甲苯磺酸酯、對溴苯磺酸酯、甲磺醯酯或nosylate。然後將這種中間體在溶劑例如THF或乙醚中用X-源(X-為I-、Br-或Cl-)處理。將乙烯醇和苯基醇轉化為二醇的一般方法涉及首先將醇轉化為離去基團(例如甲苯磺酸鹽)，然後用滷化物親核試劑處理。
流程8合成式I化合物 流程8概述化合物I的合成。在首選步驟中，在適合生成化合物I的條件下，使化合物17(化合物17包括化合物X11、12、13、14、15和16)與化合物31反應合成化合物I。用醇6合成單保護的二醇X的上述流程1的條件和方法可以改用於化合物17的合成。化合物31(其中Y定義同上的合適離去基團，優選酸酐、酯或醯胺)容易由市售獲得(例如 Aldrich Chemical Co.Milwaukee WI)或用眾所周知的合成方法獲得。在適合烷基-脫醯氧基取代的條件下使化合物31與化合物17反應獲得式I化合物。(綜述參見Kharasch；Reinmuth，GrignardReactiohs of Nonmetallic Substances；Prentice HallEnglewood Cliffs，NJ，1954，pp.561-562和846-908)。在一個優選步驟中，用有機金屬化合物轉化酸酐、羧酸酯或醯胺為酮。在一個特別步驟中，當在低溫反向加入Grignard試劑和溶劑HMPA處理酸酐和羧酸酯時獲得酮。參見Newmnan，J.Org.Chem.1948，13，592；Huet；Empotz；JubierTetrahedron 1973，29，479；Comprehensive Organic Transformations；VCHNew York，1989，pp.685-686，693-700。也可以用有機鋰化合物(烷基或芳基)處理硫代醯胺製備酮。參見Tominaga；Kohra；Hosomi，Tetrahedron Lett.1987，28，1529。此外，烷基鋰化合物已經用於從羧酸酯獲得酮。參見Petrov；Kaplan；Tsir，J.Gen.Chem.USSR1962，32，691。反應必須在高沸點溶劑例如甲苯中進行。二取代的醯胺也可用於合成酮。參見Evans，J.Chem.Soc.1956，4691；WakefieldOrganolithium Methods；Academic PressNew York，1988，pp.82-88。
流程9合成式II化合物 流程9圖解說明包含終端保護羥基的酯的α雙取代。包含強吸電子基團的化合物容易轉化為相應的烯醇化物。這些烯醇式離子容易攻擊親電子試劑獲得α取代。參見Some Modem Methods ofOrganic Synthesis，第三版；Cambridge University PressCambridge，1986，pp.1-26，因此特別通過引用結合到本文。所述反應成功用於伯烷基及仲烷基、烯丙基和苄基。優選使用極性質子惰性溶劑例如二甲基甲醯胺或二甲基亞碸。還可以使用相轉移催化劑。參見Tundo等J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1987，2159，因此特別將其通過引用結合到本文。
如下轉化為具有附加碳原子的羧酸用重氮甲烷處理醯基滷獲得中間體重氮酮，它在水和氧化銀的存在下由烯酮中間體重排為附加碳原子的羧酸37。如果所述反應不在水中，而是在在醇中完成，回收得到酯。參見Meier等Angew.Chem.Int.Ed.Eng.1975，14，32-43，因此特別將其通過引用結合到本文。或者，所述羧酸可以通過已知技術酯化。所述反應可以重複產生鄰接羧酸的亞甲基。
流程10合成式42a化合物，它對應於化合物W(1)(2)-(CH2)4-OH，其中W(1)(2)為C(R1)(R2)(CH2)nY 流程10概述了保護的醇42a的合成，其中Y、R1、R2、Z和m定義同上。保護的醇42a對應於式W(1)(2)-Zm-OPG化合物，其中W(1)(2)為C(R1)(R2)-Y。
Y包含-COOH的保護的醇42可以如下合成用適合將伯醇氧化為羧酸的試劑氧化單保護的二醇39(詳述參見M.Hudlicky，Oxidation in Organic Chemistry，ACS Monograph 186，1990，pp.127-130，因此特別通過引用結合到本文)。合適的氧化劑包括但不限於重鉻酸吡啶(Corey等，1979，Tetrahedron Lett.399)；二氧化錳(Ahrens等，1967，J.Heterocycl.Chem.4625)；高錳酸鈉一水合物(Menger等，1981，Tetrahedron Lett.221655)；高錳酸鉀(Sam等，1972，J.Am.Chem.Soc.944024)，因此特別將所有引文通過引用結合到本文。氧化劑優選重鉻酸鹽吡啶。在另一合成步驟中，Y包含-COOH的保護的醇42可以如下合成用CO或CO2處理保護的滷代-醇40，其中X為碘代，參見Bailey等，1990，J.Org.Chem.555404和Yanagisawa等，1994，J.Am.Chem.Soc.1166130，因此特別將以上兩篇引文通過引用結合到本文。保護的醇42，其中Y包含-C(O)OR5，其中R5定義同上，其合成可以在R5OH存在下氧化單保護的二醇39(通常參見，March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第四版，1992，p.1196)。所述氧化的示範性步驟參見Stevens等，1982，Tetrahedron Lett.234647(HOCl)；Sundararaman等，1978，Tetrahedron Lett.1627(O3/KOH)；Wilson等，1982，J.Org.Chem.471360(t-BuOOH/Et3N)；Williams等，1988，Tetrahedron Lett.295087(Br2)，因此特別將以上四篇引文通過引用結合到本文。Y包含-C(O)OR5基團的保護的醇42優選用R5OH酯化相應的羧酸(即42，其中Y包含-COOH)合成(例如參見March，J.，Advanced OrganicChemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第四版，1992，p.393-394，因此特別通過引用結合到本文)。或者在另一種合成方法中，Y包含-C(O)OR5的保護的醇42的製備可以用過渡金屬絡合物羰基化保護的滷代-醇40(參見例如March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第四版，1992，p.484-486；Urata等，1991，Tetrahedron Lett.3236，4733)；Ogata等，1969，J.Org.Chem.3985，因此特別將以上三篇引文通過引用結合到本文)。
Y包含-OC(O)R5的保護的醇42，其中R5定義同上，其製備可以用羧酸酯等價物例如醯基滷(即R5C(O)-Hal，其中Hal為碘代、溴代或氯代，參見例如March，J.Advanced Organic Chemistry；RcactionsMechanisms，and Structure，第四版，1992，P.392和Org.Synth.Coll.Vol.III，Wiley，NY，pp.142、144、167和187(1955))或酸酐(即R5C(O)-O-(O)CR5，參見例如March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第四版，1992，p.392-393和Org.Synth.Coll.Vol.III，Wiley，NY，pp.11、127、141、169、237、281、428、432、690和833(1955)，因此特別將所有引文通過引用結合到本文)醯化單保護的二醇39。完成所述反應優選通過將鹼加入到包含單保護的二醇39、羧酸酯等價物以及有機溶劑的溶液中，溶液優選保持在約0℃至約室溫範圍內的某一恆定溫度。適用於單保護的二醇39與羧酸酯等價物反應的溶劑包括但不限於二氯甲烷、甲苯以及乙醚，優選二氯甲烷。合適的鹼包括但不限於氫氧化物源，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀；或胺例如三乙胺、吡啶或二甲基氨基吡啶，優選胺類。可以用適當的分析技術監測反應進程，例如薄層色譜法或高效液相色譜法，當反應基本完成時，可以逐步分離產物，如果需要可以純化。
保護的醇42，其中Y包含以下磷酸酯基團之一 其中R6定義同上，其製備可以根據眾所周知方法磷酸化單保護的二醇X(一般綜述，參見Corbridge PhosphorusAn Outline of itsChemistry，Biochemistry，and Uses，Studies in Inorganic Chemistry，第三版，pp.357-395(1985)；Ramirez等，1978，Acc.Chem.Res.11239；Kalckare Biological Phosphorylations，Prentice-Hall，NewYork(1969)；J.B.Sweeny in Comprehensive Organic Functional GroupTransformations，A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn和C.W.Rees，Eds.Pergamon；Oxford，1995，vol 2，pp.104-109，因此特別將以上四篇引文通過引用結合到本文)。保護的醇42，其中Y包含下式一磷酸酯基團 其中R6定義同上，其製備可以在合適的溶劑例如二甲苯或甲苯中，在約100℃至約150℃範圍內的某一恆定溫度用三氯氧化磷處理單保護的二醇39約2小時至約24小時。在用適當的分析方法判定反應基本完成後，將反應混合物用R6-OH水解。合適的步驟參考Houben-Weyl，Methoden der Organische Chemie，Georg Thieme VerlagStuttgart 1964，vol.XII/2，pp.143-210和872-879，因此特別通過引用結合到本文。或者，當兩個R6都為氫時，其合成可以用甲矽烷基多磷酸酯與單保護的二醇X反應(Okamoto等，1985，Bull Chem.Soc.Jpn.583393，因此特別通過引用結合到本文)或通過氫解其苄酯或苯酯(Chen等，1998，J.Org.Chem.636511，因此特別通過引用結合到本文)。在另一替代方法中，當R6為(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)鏈炔基時，所述一磷酸酯可以如下製備使單保護的二醇39與適當取代的氯磷酸酯反應，接著用間氯代過苯甲酸來氧化中間體(Yu等，1988，Tetrahedron Lett.29979，因此特別通過引用結合到本文)或者使單保護的二醇39與二烷基或二芳基取代的氯磷酸酯反應(Pop等，1997，Org.Prep.and Proc.Int.29341，因此特別通過引用結合到本文)。亞磷醯胺可由市售獲得(例如 Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或根據文獻方法容易製備(參見例如 Uhlmann等，1986，Tetrahedron Lett.271023和Tanaka等，1988，Tetrahedron Lett.29199，因此特別將以上兩篇引文通過引用結合到本文)。氯磷酸酯也可由市售獲得(例如 AldrichChemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或根據根據文獻方法製備(例如Gajda等，1995，Synthesis 254099)。或者在另一合成方法中，保護的醇42，其中Y包含一磷酸酯基團，R6為烷基或芳基，其製備可以根據文獻介紹方法使IP+(OR6)3與單保護的二醇39反應(Stowell等，1995，Tetrahedron Lett.3611，1825)或者用適當的二烷基或二芳基磷酸酯烷基化保護的滷代醇40(參見例如Okamoto，1985，Bull Chem.Soc.Jpn.583393，通過引用結合到本文)。
保護的醇42，其中Y包含下式的二磷酸酯基團 其中R6定義同上，它可以如下合成使上述的下式一磷酸酯 與下式磷酸酯反應(由市售獲得，例如 Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)， 反應在碳化二亞胺例如二環己基碳化二亞胺存在下進行，參見Houben-Weyl，Methoden der Organische Chemie，Georg Thieme VerlagStuttgart 1964，vol.XII/2，pp.881-885。按照上述的相同方式，保護的醇42，其中Y包含下式的三磷酸酯基團 它可以如下合成使上述的下式二磷酸酯保護的醇 與下式磷酸酯反應
或者，當R6為H時，Y包含三磷酸酯基團的保護的醇42可以如下製備使單保護的二醇39與氯亞磷酸水楊基酯反應，然後與焦磷酸酯反應，接著用碘的吡啶溶液裂解如此獲得的加成化合物，參見Ludwig等，1989，J.Org.Chem.54631，通過引用結合到本文。
保護的醇42，其中Y為-SO3H或選自以下的雜環基團 它可以用保護的滷代-醇40置換滷素製備。因此，當Y為-SO3H時，保護的醇42可以如下合成使保護的滷代-醇40與亞硫酸鈉反應，參見Gilbert Sulfonation and Related Reactions；WileyNew York，1965，pp.136-148和pp.161-163；Org.Synth.Coll.Vol.II，Wiley，NY，558，564(1943)；Org.Synth.Coll.Vol.IV，Wiley，NY，529(1963)，將所有三篇文獻通過引用結合到本文。當Y為上述雜環之一時，保護的醇42可以通過使保護的滷代-醇40與相應的雜環在鹼存在下反應製備。所述雜環由市售獲得(例如 Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或通過眾所周知的合成方法製備(參見Ware，1950，Chem.Rev.46403-470中介紹的步驟，通過引用結合到本文)。完成所述反應優選通過在約室溫至約100℃、優選在約50℃至約70℃範圍內的某一恆定溫度下攪拌包含40、所述雜環和溶劑的混合物約10至約48小時。合適的鹼包括氫氧化物鹼例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀。用於生成保護的醇42的溶劑優選自二甲基甲醯胺；甲醯胺；二甲基亞碸；醇類，例如甲醇或乙醇；以及它們的混合物。可以用適當的分析技術監測反應進程，例如薄層色譜法或高效液相色譜法，當反應基本完成時，可以逐步分離產物，如果需要可以純化。
保護的醇42，其中Y為選自以下的雜芳基環 它可以如下製備金屬化合適的雜芳基環，然後使所得的金屬化雜芳基環與保護的滷代-醇40反應(綜述參見Katritzky，Handbook ofHeterocyclic Chemistry，Pergamon PressOxford 1985)。所述雜芳基環由市售獲得或通過眾所周知的合成方法製備(參見例如Joule等，Heterocyclic Chemistry，第三版，1995；De Sarlo等，1971，J.Chem.Soc.(C)86；Oster等，1983，J Org.Chem.484307；Iwai等，1966，Chem.Pharm.Bull.141277；美國專利第3,152,148號，所有引文通過引用結合到本文)。本文使用的術語「金屬化」是指形成碳-金屬鍵，該鍵可能實際為離子特性。完成金屬化可以通過將約2當量有機金屬強鹼(優選其pKa約25或更高，更優選其pKa大於約35)加入到包含合適有機金屬溶劑和所述雜環的混合物中。需要兩當量鹼一當量鹼使-OH或-NH去除質子化，另一當量使雜芳基環金屬化。或者，雜芳基環的羥基可以用鹼性穩定、酸性不穩定保護基團保護，參見Greene，T.W.，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版17-237(1999)，因此特別通過引用結合到本文。當羥基被保護時，只需要一當量鹼。合適的鹼穩定、酸不穩定的羥基保護基團實例包括但不限於醚類例如甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、雙(2-氯代乙氧基)甲基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、四氨呋喃基、四氫硫代呋喃基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1甲氧基乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、鄰硝基苄基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、對甲氧基苯基二苯基甲基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、三甲基甲矽烷基、異丙基二甲基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基、叔丁基二苯基甲矽烷基、三苄基甲矽烷基、三異丙基甲矽烷基；酯類例如新戊酸酯、金剛烷酸酯和2，4，6-三甲基苯甲酸酯。優選醚類，特別優選直鏈醚例如甲醚、甲氧基甲醚、甲硫基甲醚、甲氧基乙氧基甲醚、雙(2-氯代乙氧基)甲醚。所述鹼的pKa優選高於所述雜環的將被脫去質子的pKa。各種雜芳基環的pKa列表參見Fraser等，1985，Can.J.Chem.633505，通過引用結合到本文。合適的鹼包括但不限於烷基金屬鹼例如甲基鋰、正丁基鋰、叔丁基鋰、仲丁基鋰、苯基鋰、苯基鈉和苯基鉀；氨基化金屬鹼例如氨基化鋰、氨基化鈉、氨基化鉀、四甲基胡椒脂鋰、二異丙基氨基化鋰、二乙基氨基化鋰、二環己基氨基化鋰、六甲基二矽疊氮化鈉和六甲基二矽疊氮化鋰；以及氫化物鹼例如氫化鈉和氫化鉀。如果需要，有機金屬鹼可以用絡合劑(例如N，N，N』，N』-四甲基亞乙基二胺或六甲基磷醯胺)活化(1970，J.Am.Chem.Soc.924664，因此特別通過引用結合到本文)。適合合成Y為雜芳基環的保護的醇42的溶劑包括但不限於乙醚；四氫呋喃；烴類，例如戊烷。由於雜原子的誘導效應，通常在雜原子的α位發生金屬化，但是，本領域熟練技術人員可以改變修飾條件(例如所述鹼和溶劑的特性、試劑加入順序、試劑加入時間以及反應和加料溫度)以獲得需要的金屬化位置(參見例如Joule等，Heterocyclic Chemistry，第三版，1995，pp.30-42，因此特別通過引用結合到本文)。或者，金屬化位置可以利用滷化的雜芳基控制，其中滷素位於雜芳基環上需要金屬化的位置(參見例如Joule等，Heterocyclic Chemistry，第三版，1995，p.33和Saulnier等，1982，J.Org.Chem.47757，因此特別將以上兩篇引文通過引用結合到本文)。滷化的雜芳基由市售獲得(例如 Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)或者可以通過眾所周知的合成方法製備(參見例如Joule等，Heterocyclic Chemistry，第三版，1995，pp.78、85、122、193、234、261、280、308，因此特別通過引用結合到本文)。金屬化後，將包含金屬化雜芳基環的反應混合物的溫度調節至約0℃至約室溫範圍內，加入保護的滷代-醇40(用溶劑稀釋或用未稀釋形式)，優選以使反應混合物溫度保持在初始反應混合物溫度約1至約2℃範圍內的速率加入。加入保護的滷代-醇40後，將反應混合物在約室溫至約溶劑沸騰溫度範圍內的某一恆定溫度攪拌，反應進程可以用適當的分析技術監測，優選薄層液相色譜法或高效液相色譜法。反應基本完成後，可以逐步分離保護的醇42並提純。應當理解的是本領域熟練技術人員可以改變各種反應條件(例如保護的滷代-醇40的特性、鹼、溶劑、加入試劑順序、時間以及溫度)以優化產率和選擇性。可以用於所述變化的示範性方法參見Shirley等，1995，J.Org.Chem.20225；Chadwick等，1979，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.12845；Rewcastle，1993，Adv.Het.Chem.56208；Katritzky等，1993，Adv.Het.Chem.56155；Kessar等，1997，Chem.Rev.97721。
當Y為下式時 保護的醇42可以用其相應的羧酸衍生物(42，其中Y為-CO2H)按照Belletire等(1988，Synthetic Commun.182063)的介紹製備或者用相應的醯基氯(42，其中Y為-CO-滷素)按照Skinner等(1995，J.Am.Chem.Soc.775440)的介紹製備，因此將兩篇引文通過引用結合到本文。醯基滷可以用羧酸按照眾所周知的方法製備，例如March，J.，AdvancedOrganic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第四版，1992，pp.437-438中介紹的方法，因此特別通過引用結合到本文。
當Y為下式時
其中R7定義同上，保護的醇42可以如下製備首先使保護的滷代-醇40與三烷基亞磷酸酯根據Kosolapoff(1951，Org.React.6273)介紹的步驟反應，然後使衍生的膦酸二酯與氨根據Smith等(1957，J.Org.Chem.22265)介紹的步驟反應，以上文獻通過引用結合到本文。當Y為下式時 保護的醇42可以通過使其磺酸衍生物(即42，其中Y為-SO3H)與氨反應製備(參見Sianesi等，1971，Chem.Ber.1041880和Campagna等，1994，Farmaco，Ed.Sci.49653，將兩篇引文通過引用結合到本文)。
流程11合成式46化合物，它對應於化合物W(1)(2)-(CH2)4-OH，其中W(1)(2)為C(R1)(R2)(CH2)4-內酯
如流程11詳解說明，可以將保護的醇42去保護獲得醇42a。去保護方法取決於醇保護基團的特性，參見例如以下文獻列出的步驟(Greene，T.W.，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版17-237(1999)，特別參見第48-49頁)，通過引用結合到本文。本領域熟練技術人員能夠容易地選擇適當的去保護步驟。當醇被保護為醚官能團時(例如甲氧基甲醚)，所述醇優選用酸的水溶液或酸的醇溶液脫去保護。合適的去保護試劑包括但不限於鹽酸水溶液、對甲苯磺酸的甲醇溶液、對甲苯磺酸吡啶的乙醇溶液、Amberlyst H-15的甲醇溶液、硼酸的亞乙基-乙二醇-單乙醚溶液、乙酸的水-四氫呋喃混合物，優選鹽酸水溶液。所述方法的實例分別參見Bernady等，1979，J.Org.Chem.441438；Miyashita等，1977，J.Org.Chem.423772；Johnston等，1988，Synthesis 393；Bongini等，1979，Synthesis 618；Hoyer等，1986，Synthesis 655；Gigg等，1967，J.Chem.Soc.C，431；Corey等，1978，J.Am.Chem.Soc.1001942，所有的上述文獻通過引用結合到本文。
流程11描述了保護的內酯醇46和內酯醇的合成。化合物46對應於式W(1)(2)-Zm-OPG，其中W(1)(2)為選自以下的內酯基團 保護的內酯醇46可以用式46、45或44的化合物按照眾所周知的縮合反應和變通的Michael反應製備。合成內酯的方法在以下文獻公開(Multzer，Comprehensive Organic Functional GroupTransformations，A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn和C.W.Rees，Eds.PergamonOxford，1995，vol 5，pp.161-173，通過引用結合到本文)。單保護的二醇43、親電性保護的醇44以及醛45為容易從市售獲得的醚(例如 Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI)或通過眾所周知的合成方法獲得。
當W(1)(2)為下式β-內酯基團時 保護的內酯醇46可以分別用醛45和親電性保護的醇18根據文獻的一次性加料內酯化法(one-pot-addition-lactonization)製備(Masamune等，1976，J.Am.Chem.Soc.987874和Danheiser等，1991，J Org.Chem.561176)，兩篇引文都通過引用結合到本文。這種一次性加料內酯化法的綜述參見Multzer，Comprehensive Organic FunctionalGroup Transformations，A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn和C.W.Rees，Eds.PergamonOxford，1995，vol 5，pp.161，通過引用結合到本文。當W(1)(2)為下式γ-或δ-內酯基團時 保護的內酯醇46可以用醛45根據眾所周知的合成方法製備。例如以下文獻介紹的方法Masuyama等，2000，J.Org.Chem.65494；Eisch等，1978，J.Organo.Met.Chem.C8 160；Eaton等，1947，J.Org.Chem.371947；Yunker等，1978，Tetrahedron Lett.4651；Bhanot等，1977，J.Org.Chem.421623；Ehlinger等，1980，J.Am.Chem.Soc.1025004；Raunio等，1957，J.Org.Chem.22570，所有引文通過引用結合到本文。例如按照Masuyama等(2000，J Org.Chem.65494)的介紹可以將醛45在合適的有機溶劑中用約1當量有機金屬強鹼處理獲得反應混合物，有機金屬鹼優選Pka約大於約25或更高，更優選Pka大於約35。合適的鹼包括但不限於烷基金屬鹼例如甲基鋰、正丁基鋰、叔丁基鋰、仲丁基鋰、苯基鋰、苯基鈉和苯基鉀；氨基化金屬鹼例如氨基化鋰、氨基化鈉、氨基化鉀、四甲基胡椒脂鋰、二異丙基氨基化鋰、二乙基氨基化鋰、二環己基氨基化鋰、六甲基二矽疊氮化鈉和六甲基二矽疊氮化鋰；以及氫化物鹼例如氫化鈉和氫化鉀，優選四甲基胡椒脂鋰。合適的溶劑包括但不限於乙醚和四氫呋喃。將反應混合物溫度為調節至約0℃至約100℃、優選約室溫至約50℃的範圍內，加入下式滷化物 其中z為1或2(用溶劑稀釋或用未稀釋形式)。將反應混合物攪拌約2小時至約48小時、優選約5至10小時，在此期間反應進程可以用適當分析技術監測，例如薄層色譜法或高效液相色譜。當判定反應基本完成後，可以逐步分離保護的內酯醇46，如果需要可以純化。當W(1)(2)為下式γ-或δ-內酯基團時 保護的內酯醇46可以如下合成用強鹼去質子化相應的內酯獲得內酯烯醇化物，使烯醇化物與親電性保護的醇44反應(活性亞甲基化合物例如內酯生成烯醇化物的詳細論述參見House Modern SyntheticReactions；W.A.Benjamin，Inc.Philippines 1972 pp.492-570，內酯烯醇化物與親電子試劑例如羰基化合物反應的論述參見March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第四版，1992，pp.944-945，以上兩文獻通過引用結合到本文)。內酯-烯醇化物的生成可以通過將約1當量有機金屬強鹼(優選Pka約25或更高，更優選PKa大於約35)加入包括合適的有機溶劑和內酯的混合物中完成。合適的鹼包括但不限於烷基金屬鹼例如甲基鋰、正丁基鋰、叔丁基鋰、仲丁基鋰、苯基鋰、苯基鈉和苯基鉀；氨基化金屬鹼例如氨基化鋰、氨基化鈉、氨基化鉀、四甲基胡椒脂鋰、二異丙基氨基化鋰、二乙基氨基化鋰、二環己基氨基化鋰、六甲基二矽疊氮化鈉和六甲基二矽疊氮化鋰；以及氫化物鹼例如氫化鈉和氫化鉀，優選四甲基胡椒脂鋰。適合內酯-烯醇化物生成的溶劑包括但不限於乙醚和四氫呋喃。生成烯醇化物後，將反應混合物溫度調節至約-78℃至約室溫、優選約-50℃至約0℃的範圍內，加入親電性保護的醇44(用溶劑稀釋或用未稀釋形式)，優選以使反應混合物溫度保持在初始反應混合物溫度約1至約2℃範圍內的速率加入。將反應混合物攪拌約15分鐘至約5小時，在此期間反應進程可以用適當分析技術監測，例如薄層色譜法或高效液相色譜。當判定反應基本完成後，可以逐步分離保護的內酯醇46，如果需要可以純化。當W(1)(2)為下式內酯基團時 保護的內酯醇46可以用醛45根據美國專利第4,622,338號介紹的方法製備，因此特別將該文獻通過引用結合到本文。
當W(1)(2)為下式γ-或δ-內酯基團時 保護的內酯醇46可以根據三個步驟順序製備。第一個步驟包括以鹼為介質，親電性保護的醇44與丁二酸酯(即R9O2CCH2CH2CO2R9，其中R9為烷基)或戊二酸酯(即R9O2CCH2CH2CH2CO2R9，其中R9為烷基)反應獲得式44i的二酯中間體 其中x為1或2，x取決於需要的是γ內酯還是δ內酯。所述反應通過將約1當量有機金屬強鹼(優選PKa約25或更高，更優選Pka大於約35)加入包括合適的有機溶劑和丁二酸酯或戊二酸酯的混合物中完成。合適的鹼包括但不限於烷基金屬鹼例如甲基鋰、正丁基鋰、叔丁基鋰、仲丁基鋰、苯基鋰、苯基鈉和苯基鉀；氨基化金屬鹼例如氨基化鋰、氨基化鈉、氨基化鉀、四甲基胡椒脂鋰、二異丙基氨基化鋰、二乙基氨基化鋰、二環己基氨基化鋰、六甲基二矽疊氮化鈉和六甲基二矽疊氮化鋰；以及氫化物鹼例如氫化鈉和氫化鉀，優選四甲基胡椒脂鋰。合適的溶劑包括但不限於乙醚和四氫呋喃。生成烯醇化物後，將反應混合物溫度調節至約-78℃至約室溫、優選約-50℃至約0℃的範圍內，加入親電性保護的醇44(用溶劑稀釋或用未稀釋形式)，優選以使反應混合物溫度保持在初始反應混合物溫度約1至約2℃範圍內的速率加入。將反應混合物攪拌約15分鐘至約5小時，在此期間反應進程可以用適當分析技術監測，例如薄層色譜法或高效液相色譜。當判定反應基本完成後，可以逐步分離二酯中間體，如果需要可以純化。第二步，可以用氫化物還原劑還原中間體二酯獲得以下二醇 還原作用可以根據以下參考文獻的步驟進行(March，J.AdvancedOrganic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第四版，1992，p.1214，通過引用結合到本文)。合適的還原劑包括但不限於氫化鋁鋰、二異丁基氫化鋁、硼氫化鈉和硼氫化鋰)。第三步，二醇可以用RuH2(PPh3)4根據以下文獻步驟氧化環化而獲得產物保護的內酯醇46(Yoshikawa等，1986，J.Org.Chem.512034和Yoshikawa等，1983，Tetrahedron Lett.262677，以上兩引文都通過引用結合到本文)。當W(1)(2)為下式內酯基團時 保護的內酯醇46可以如下合成在催化量1-二甲基氨基乙醯基)吡咯烷(pyrolidine)-2基)甲基-二芳基膦-碘化亞銅(I)絡合物存在下，使E為滷化物的親電性保護的醇18的Grignard鹽與5，6-二氫-2H-吡喃-2-酮(市售獲得，例如 Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)反應，參見Tomioka等，1995，Tetrahedron Lett.364275，通過引用結合到本文。
流程12合成式II化合物 流程12圖解說明酮II的合成。首先將醇47轉化為滷化物48。參見Larock，Comprehersive Organic Transformations，VCHNewYork，1989，pp.360-362；其中公開的所有參考文獻通過引用結合到本文。然後將滷化物48轉化為羧酸49，接著轉化為醯基滷50。參見Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCHNew York，1989，pp.850-851、855-856、859-860、977、980和985；其中公開的所有參考文獻通過引用結合到本文。再將醯基滷50與上述滷化物偶合獲得化合物II。參見Rappoport，The Chemistry of the FunctionalGroups，Supp.D，第2部分；WileyNew York，1983；House，ModemSynthetic Reactions，第2版，BenjaminNew York，1972，pp.691-694，734-765，將其通過引用結合到本文。
流程13描述了化合物IIIa(也就是環中不存在雙鍵的化合物III)的合成。第一步，按照將伯醇氧化為醛基的標準方法將化合物53(按照以上流程1-6的論述製備)轉化為化合物54。這樣的氧化參見M，Hudlicky，Oxidations in Organic Chemistry，ACS Monograph 186，1990，pp.114-127，因此特別通過引用結合到本文。在下一步中，54與55的Grignard反應後進行標準OH保護反應獲得57。化合物55可由市售獲得(例如 Aldrich Chemical Co.Milwakee，WI)或者容易按照標準合成方法製備。Grignard反應的示範性步驟參見March，J.AdvancedOrganic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第四版，1992，pp.920-929，通過引用結合到本文。類似地，在下一步驟中，Grignard鹽57與58縮合獲得59。接著氧化59，然後環化為60。當p為1時，示範性環化步驟參見Friedrichsen，W.，ComprehensiveHeterocyclic Chemistry II；Katritzky，A.R.；Rees，W.C.；Scriven，E.F.V.Eds.；Pergamon PressOxford，1996；Vol.2，p 351，和ComprehensiveHeterocyclic Chemistry；Katritzky，A.R.；Rees，W.C.Eds.；PergamonPressOxford，1986；Vol.3。當p為0時，環化步驟參見Hepworth，J.D.，Comprehensive Heterocyclic Chemistry II；Katritzky，A.R.；Rees，W.C.；Scriven，E.F.V.Eds.；Pergamon PressOxford，1996；Vol.5，p 351和Comprehensive Heterocyclic Chemistry；Katritzky，A.R.；Rees，W.C.Eds.；Pergamon PressOxford，1986；Vol.3，因此特別將所有引文通過引用結合到本文。
流程13合成化合物III 羥基酮經過環化，如上述Hepworth，J.D.，ComprehensiveHeterocyclic Chemistry II；Katritzky，A.R.；Rees，W.C.；Scriven，E.F.V.Eds.；Pergamon PressOxford，1996；Vol.5，p 386。對於其中W(1)(2)為HO(CH2)n-R1R2的化合物III羥基首先去保護，參見Greene，T.W.，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版(1999)。對於其它結構，當Y為例如酸、醛等基團時，需要保護(酸保護為酯，優選新戊醯，醛保護為甲矽烷基衍生物，例如TIPS，在鹼性和酸性條件下都穩定)。當W(1)(2)為內酯時，可以如以上流程3所述將其引入。然後將所得化合物偶合獲得式IIIa化合物。
所述反應在用於取代的環狀化合物的類似條件下進行。生成單環狀化合物後，它們在-40℃～+60℃下在原位與親電子試劑(例如MeI)反應1小時至5天。此外，可以通過眾周知的合成方法選擇性增加或減少雙鍵或其它操作獲得具有一個或兩個選擇性雙鍵位置(即雙鍵可以在環上定位於所需要的位置)的化合物III，例如以下文獻公開的方法March，J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，and Structure，第四版，1992，pp.771-780，通過引用結合到本文。
4.3.本發明化合物或組合物的治療應用按照本發明，本發明化合物或包含本發明化合物和藥學上可接受的媒介物的本發明組合物給予患者、優選人類患者，所述患者患有以下疾病或者為以下疾病風險患者心血管疾病、異常脂血症、異常脂蛋白血症、葡萄糖代謝疾病、阿耳茨海默氏病、X症候群、PPAR相關性疾病、敗血症、血栓形成性疾病、肥胖、胰腺炎、高血壓、腎臟疾病、癌症、炎症或陽萎。在一個實施方案中，「治療」是指緩解疾病或緩解其至少一個可識別症狀。在另一個實施方案中，「治療」是指身體或生理性抑制疾病發展，在身體上例如使一種可識別症狀穩定，在生理上例如使一個機體指標穩定，或者以上兩個方面的作用兼而有之。
在某些實施方案中，本發明化合物或本發明組合物作為預防所述疾病的措施給予患者、優選人類患者。本文使用的「預防」是指降低罹患某種疾病的風險。在優選方式的所述實施方案中，本發明組合物作為預防措施給予對以下疾病具有遺傳易感性的患者、優選人類患者心血管疾病、異常脂血症、異常脂蛋白血症、葡萄糖代謝疾病、阿耳茨海默氏病、X症候群、PPAR相關性疾病、敗血症、血栓形成性疾病、肥胖、胰腺炎、高血壓、腎臟疾病、癌症、炎症或陽萎。所述遺傳易感性的實例包括但不限於載脂蛋白E的ε4等位基因，該等位基因增加患阿耳茨海默氏病的可能性；脂蛋白脂肪酶基因編碼區或增強子功能喪失或無效突變(例如編碼區突變導致取代D9N和N291S；關於增加心血管疾病、異常脂血症和異常脂蛋白血症風險的脂蛋白脂肪酶基因遺傳突變的綜述參見Hayden和Ma，1992，Mol.Cell Biochem.113171-176)；家族性混合型高脂血症和家族性高膽固醇血症。
在另一個優選方式的所述實施方案中，本發明化合物或本發明組合物作為預防措施給予對以下疾病沒有遺傳易感性的患者心血管疾病、異常脂血症、異常脂蛋白血症、葡萄糖代謝疾病、阿耳茨海默氏病、X症候群、PPAR相關性疾病、敗血症、血栓形成性疾病、肥胖、胰腺炎、高血壓、腎臟疾病、癌症、炎症或陽萎。所述非遺傳易感性的實例包括但不限於心臟搭橋手術和經皮經腔血管成形術，這些手術常常導致血管再狹窄，血管再狹窄為加速形成的動脈粥樣硬化；女性糖尿病，常常導致多囊性卵巢疾病；常常導致陽萎的心血管疾病。因此，本發明組合物可用於預防一種疾病而同時治療另一種疾病(例如預防多囊性卵巢疾病而同時治療糖尿病；預防陽萎而同時治療心血管疾病)。
4.3.1.治療或預防心血管疾病本發明提供治療或預防心血管疾病的方法，包括給予患者治療有效量的本發明化合物或包含本發明化合物和藥學上可接受的媒介物的組合物。本文使用的術語「心血管疾病」是指心臟和循環系統疾病。這些疾病常常伴有異常脂蛋白血症和/或異常脂血症。本發明組合物可用於預防或治療的心血管疾病包括但不限於動脈粥樣硬化；中風；局部缺血性疾病；內皮機能障礙，尤其是影響血管彈性的內皮機能障礙；外周血管疾病；冠心病；心肌梗塞；腦梗塞和再狹窄。
4.3.2.治療或預防異常脂血症本發明提供治療或預防異常脂血症的方法，包括給予患者治療有效量的本發明化合物或包含本發明化合物和藥學上可接受的媒介物的組合物。
本文使用的術語「異常脂血症」是指導致循環脂質水平異常或表現為循環脂質水平異常的疾病。達到血液脂質水平過高的程度時，給予患者本發明組合物以使血液脂質水平恢復正常。本領域技術人員已知的醫學專著中報導了脂質的正常水平。例如LDL、HDL、游離甘油三酯和脂質代謝其它相關參數的推薦血液水平可參見美國心臟學會網站和國立心臟、肺和血液研究所國家膽固醇教育方案網站(分別為http://www.americanheart.org/cholesterol/about_level.html和http://www.nhlbi.nih.gov/health/public/heart/chol/hbc_what.html)。目前，血液HDL膽回醇推薦水平為35mg/dL以上；血液LDL膽固醇推薦水平為130mg/dL以下；推薦的血液LDL∶HDL膽固醇比值為5∶1以下，理想為3.5∶1；血液游離甘油三酯推薦水平為200mg/dL以下。
本發明組合物可用於預防或治療的異常脂血症包括但不限於高脂血症和血液低水平高密度脂蛋白(HDL)膽固醇。在某些實施方案中，用本發明化合物預防或治療的高脂血症為家族性高膽固醇血症；家族性混合型高脂血症；脂蛋白脂肪酶水平或活性降低或缺陷，包括脂蛋白脂肪酶突變引起的降低或缺陷；高甘油三酯血症；高膽固醇血症；高血液水平酮體(例如β-OH丁酸)；高血液水平Lp(a)膽固醇；高血液水平低密度脂蛋白(LDL)膽固醇；高血液水平極低密度脂蛋白(VLDL)膽固醇和高血液水平非酯化脂肪酸。
本發明還提供改變患者脂質代謝的方法，例如降低患者血液LDL，降低患者血液游離甘油三酯，增加患者血液HDL∶LDL比值，抑制皂化和/或非皂化脂肪酸合成，所述方法包括給予所述患者改變脂質代謝有效量的本發明化合物或包含本發明化合物的組合物。
4.3.3.治療或預防異常脂蛋白血症本發明提供治療或預防異常脂蛋白血症的方法，包括給予患者治療有效量的本發明化合物或包含本發明化合物和藥學上可接受的媒介物的組合物。
本文使用的術語「異常脂蛋白血症」是指導致循環脂蛋白水平異常或表現為循環脂蛋白水平異常的疾病。達到血液脂蛋白水平過高的程度時，給予患者本發明組合物以使脂蛋白水平恢復正常。相反，達到血液脂蛋白水平過低的程度時，給予患者本發明組合物以使脂蛋白水平恢復正常。本領域技術人員已知的醫學專著中報導了脂蛋白的正常水平。
本發明組合物可用於預防或治療的異常脂蛋白血症包括但不限於血液高水平LDL；血液高水平載脂蛋白B(apo B)；血液高水平Lp(a)；血液高水平apo(a)；血液高水平VLDL；血液低水平HDL；脂蛋白脂肪酶水平或活性降低或缺陷，包括脂蛋白脂肪酶突變引起的降低或缺陷；低α脂蛋白血症；伴有糖尿病的脂蛋白異常；伴有肥胖的脂蛋白異常；伴有阿耳茨海默氏病的脂蛋白異常；家族性混合型高脂血症。
本發明還提供以下用途的方法降低患者血液apo C-II水平；降低患者血液apo C-III水平；升高HDL相關性蛋白水平，包括但不限於患者血液的apo A-I、apo A-II、apo A-IV和apo E；升高患者血液apo E水平和促進從患者血液中清除甘油三酯，所述方法包括給予所述患者分別產生所述降低、升高或促進作用的有效量的本發明化合物或包含本發明化合物的組合物。
4.3.4.治療或預防葡萄糖代謝疾病本發明提供治療或預防葡萄糖代謝疾病的方法，包括給予患者治療有效量的本發明化合物或包含本發明化合物和藥學上可接受的媒介物的組合物。本文使用的術語「葡萄糖代謝疾病」是指導致葡萄糖貯藏和/或代謝異常或表現為葡萄糖貯藏和/或代謝異常的疾病。達到葡萄糖代謝指標(即血液胰島素、血糖)過高的程度時，給予患者本發明組合物以使葡萄糖代謝指標水平恢復正常。相反，達到葡萄糖代謝指標過低的程度時，給予患者本發明組合物以使葡萄糖代謝指標恢復正常。本領域技術人員已知的醫學專著中報導了葡萄糖代謝的正常水平。
本發明組合物可用於預防或治療的葡萄糖代謝疾病包括但不限於葡萄糖耐受不良；胰島素抵抗；胰島素抵抗相關性乳腺、結腸或前列腺癌；糖尿病，包括非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)、胰島素依賴型糖尿病(IDDM)、妊娠糖尿病(GDM)和青春晚期糖尿病(MODY)；胰腺炎；高血壓；多囊性卵巢疾病；血液胰島素和/或葡萄糖水平升高。
本發明還提供改變患者葡萄糖代謝的方法，例如增強患者的胰島素敏感性和/或氧耗量，所述方法包括給予所述患者改變葡萄糖代謝的有效量的本發明化合物或包含本發明化合物的組合物。
4.3.5.治療或預防PPAR相關性疾病本發明提供治療或預防PPAR相關性疾病的方法，包括給予患者治療有效量的本發明化合物或包含本發明化合物和藥學上可接受的媒介物的組合物。本文使用的術語「治療或預防PPAR相關性疾病」包括治療或預防類風溼性關節炎；多發性硬化；牛皮癬；炎性腸病；乳腺、結腸或前列腺癌；血液低水平HDL；血液、淋巴和/或腦脊液低水平apo E；血液、淋巴和/或腦脊液低水平apo A-I；血液高水平VLDL；血液高水平LDL；血液高水平甘油三酯；血液高水平apo B；血液高水平apo C-III和肝素後肝臟脂肪酶與脂蛋白脂肪酶的活性比降低。可以升高淋巴和/或腦脊液HDL。
4.3.6.治療或預防腎臟疾病本發明提供治療或預防腎臟疾病的方法，包括給予患者治療有效量的本發明化合物或包含本發明化合物和藥學上可接受的媒介物的組合物。可用本發明化合物治療的腎臟疾病包括腎小球疾病(包括但不限於急性和慢性腎小球腎炎、迅速進行性腎小球腎炎、腎病症候群、局部增殖性腎小球腎炎、系統性疾病伴隨的腎小球病變如系統性紅斑狼瘡、Goodpasture氏症候群、多發性骨髓瘤、糖尿病、腫瘤、鐮刀細胞病以及慢性炎症性疾病)、腎小管疾病(包括但不限於急性腎小管壞死和急性腎衰竭、多囊性腎病、髓質海綿腎、髓質囊性病、腎性糖尿病和腎小管酸中毒)、腎小管間質疾病(包括但不限於腎盂腎炎、藥物和毒術性腎小管間質性腎炎、高鈣性腎病和低鉀性腎病)、急性迅速進行性腎衰、慢性腎衰、腎結石或腫瘤(包括但不限於腎細胞癌和腎胚細胞瘤)。在最優選的實施方案中，用本發明化合物治療的腎病為血管性疾病，包括但不限於高血壓、腎硬化、微血管病性溶血性貧血、動脈粥樣硬化栓塞性腎病、瀰漫性腎皮質壞死和腎梗死。
4.3.7.治療或預防癌症本發明提供治療或預防癌症的方法，包括給予患者治療有效量的本發明化合物或包含本發明化合物和藥學上可接受的媒介物的組合物。可通過給予本發明化合物或組合物治療或預防的癌症包括但不限於人體肉瘤和癌症，例如纖維肉瘤、粘液內瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、Ewing氏瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝細胞瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、Wilm氏腫瘤、宮頸癌、睪丸腫瘤、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經膠質瘤、星形細胞瘤、成神經管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管細胞瘤、聽神經瘤、少突神經膠質細胞瘤、腦膜瘤、黑素瘤、成神經細胞瘤、成視網膜細胞瘤；白血病，例如急性淋巴細胞性白血病和急性髓細胞性白血病(原始粒細胞性白血病、早幼粒細胞性白血病、原始單核細胞性白血病、單核細胞性白血病和紅白血病)；慢性白血病(慢性髓細胞性(粒細胞)白血病和慢性淋巴細胞性白血病)；以及真性紅細胞增多、淋巴瘤(Hodgkin氏病和非Hodgkin氏病)、多發性骨髓瘤、Waldenstroma氏巨球蛋白血症和重鏈病。在最優選的實施方案中，通過給予本發明化合物治療或預防的癌症為胰島素抵抗或X症候群相關性癌症，包括但不限於乳腺癌、前列腺癌和結腸癌。
4.3.8.治療或預防其它疾病本發明提供治療或預防阿耳茨海默氏病、X症候群、敗血症、血栓形成性疾病、肥胖、胰腺炎、高血壓、炎症和陽萎的方法，包括給予患者治療有效量的本發明化合物或包含本發明化合物和藥學上可接受的媒介物的組合物。
本文使用的「治療或預防阿耳茨海默氏病」包括治療或預防與阿耳茨海默氏病相關的脂蛋白異常。
本文使用的「治療或預防X症候群或代謝症候群」包括治療或預防它們的症狀，包括但不限於葡萄糖耐受不良、高血壓和異常脂血症/異常脂蛋白血症。
本文使用的「治療敗血症」包括治療或預防敗血症性休克。
本文使用的「治療血栓形成性疾病」包括治療或預防高血液水平纖維蛋白原和促進纖維蛋白溶解。
除了治療或預防肥胖之外，本發明組合物可用於個體促進減輕體重。
4.4.外科應用心血管疾病如動脈粥樣硬化通常需要進行外科手術，例如血管成形術。血管成形術常常將增強型金屬管形結構(稱為「內置支架(stent)」放入受損的冠狀動脈內。更嚴重的疾病可能需要進行開胸手術如冠狀動脈分流術。這些外科手術需要使用侵襲性手術裝置和/或植入物，伴有高風險性再狹窄和血栓形成。因此，本發明化合物和組合物可以用作外科手術裝置(例如導管)和植入物(例如內置支架)上的塗層，以便降低用於治療心血管疾病的侵襲性手術伴有的再狹窄和血栓形成的風險。
4.5.獸醫及家畜用途本發明組合物可給予非人類動物用於獸醫用途，以治療或預防本文公開的疾病或病症。
在一個具體實施方案中，非人類動物為家養寵物。在另一個實施方案中，非人類動物為家畜動物。在一個優選實施方案中，非人類動物為哺乳動物，最優選母牛、馬、綿羊、豬、貓、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠。在另一個實施方案中，非人類動物為家禽，最優選雞、火雞、鴨、鵝或鵪鶉。
除了獸醫用途之外，本發明化合物和組合物可用於降低家畜肉的脂肪含量，獲得更瘦的家畜肉。另一方面，通過將本發明化合物給予母雞、母鵪鶉或母鴨，本發明化合物和組合物可以用於降低蛋的膽固醇含量。對於非人類動物用途，本發明化合物和組合物可以通過動物飼料或作為獸用頓服藥物組合物口服給藥。
4.6.治療/預防性用藥和組合物因為本發明化合物和組合物的活性，它們可用於獸醫和人類醫學。如上所述，本發明化合物和組合物可用於治療或預防心血管疾病、異常脂血症、異常蛋白血症、葡萄糖代謝疾病、阿耳茨海默氏病、X症候群、PPAR相關性疾病、敗血症、血栓形成性疾病、肥胖、胰腺炎、高血壓、腎臟疾病、癌症、炎症和陽萎。
本發明提供治療和預防方法，該方法為給予患者治療有效量的本發明化合物或包含本發明化合物的組合物。所述患者為動物，包括但不限於例如母牛、馬、綿羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠，更優選哺乳動物，最優選人類。
本發明化合物和組合物優選口服用藥。本發明化合物和組合物也可以通過任何其它常規途徑給藥，例如靜脈輸注或大劑量快速濃注、經上皮或黏膜(例如口腔黏膜、直腸和小腸黏膜等)吸收，而且可以與另一種生物活性藥物一起用藥。給藥可以是系統性或局部性給藥。各種給藥系統是已知的，例如脂質體包囊、微粒、微囊、膠囊等，而且均可以用於給予本發明化合物。在某些實施方案中，給予患者1種以上本發明化合物。給藥方法包括但不限於皮內、肌內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、口服、舌下、鼻內、腦內、陰道內、經皮、直腸、吸入或局部給藥(尤其是局部用於耳、鼻、眼或皮膚)。優選給藥途徑由執業醫師決定，而且部分取決於醫病部位。大多數情況下，給藥使得本發明化合物釋放入血流。
在具體實施方案中，可能需要將一種或多種本發明化合物局部給予到需要治療的部位。例如使用以下方法(不是限制性的)可達到此目的，手術過程中局部灌注、局部施用(例如連同手術後的傷口敷料)、注射、利用導管、使用栓劑或植入物，該植入物為孔性或非孔性或凝膠材料，包括膜(如sialastic膜)或纖維。在一個實施方案中，可在動脈粥樣硬化斑組織部位(或形成部位)直接注射給藥。
在某些實施方案中，例如治療阿耳茨海默氏病時，可能需要通過任何合適途徑(包括腦室內、鞘內和硬膜外注射)將一種或多種本發明化合物導入中樞神經系統。腦室內導管(例如連接於貯庫如Ommaya貯庫)可能有利於腦室內注射。
也可以利用肺部給藥，例如使用吸入器或霧化器和用霧化劑的製劑或者通過用碳氟化合物或合成的肺表面活性劑灌注。在某些實施方案中，本發明化合物可配製為栓劑，其含有傳統粘合劑和媒介物如甘油三酯。
在另一個實施方案中，本發明化合物和組合物可以以囊泡、尤其是脂質體傳遞(參見Langer，1990，Scienee 2491527-1533；Treat等，載於Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer，Lopez-Berestein和Fidler(主編)，Liss，New York，pp.353-365(1989)；Lopez-Berestein，同上，pp.317-327；一般性參閱以上文獻)。
在再一實施方案中，本發明化合物可以用控釋系統傳遞。在一個實施方案中，可以使用泵(參見Langer，同上；Sefton，1987，CRC Crit.Ref. Biomed.Eng.14201；Buchwald等，1980，Surgery 88507；Saudek等，1989，N.Engl.J.Med.321574)。在另一個實施方案中，可以使用聚合物(參見Medical Applications of Controlled Release，Langer和Wise(主編)，CRC Pres.，Boca Raton，Florida(1974)；Controlled DrugBioavailability，Drug Product Design and Performance，Smolen和Ball(主編)，Wiley，New York(1984)；Ranger和Peppas，1983，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.2361；另見Levy等，1985，Science 228190；During等，1989，Ann.Neurol.25351；Howard等，1989，J.Neurosurg.71105)。在再一實施方案中，可以將控釋系統放置在要治療的目標位置附近(例如肝臟)，因此只需要系統劑量的一部分(參見例如Goodson，載於Medical Applications of Controlled Release，同上，vol.2，pP.115-138(1984))。可以使用Langer綜述(1990，Science 2491527-1533)論述的其它控釋系統。
本發明組合物含有治療有效量的本發明化合物，任選為一種以上本發明化合物，優選為純化形式的化合物，以及含有適量藥學上可接受的媒介物，以便獲得適合給予患者的劑型。
在一個具體實施方案中，術語「藥學上可接受的」是指聯邦管理局或州政府批准或美國藥典或其它公認的藥典列舉用於動物、更具體用於人類。術語「媒介物」是指與本發明化合物一起給予的稀釋劑、佐劑、賦形劑或載體。所述藥用媒介物可以為液體，例如水和油，包括石油、動物、植物或合成來源的油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。藥用媒介物可以為鹽水、阿拉伯膠、明膠、澱粉糊、滑石粉、角蛋白、矽膠、尿素等。此外，可以使用輔助劑、穩定劑、增稠劑、潤溼劑和著色劑。當給予患者時，本發明化合物和組合物以及藥學上可接受的媒介物優選無菌。當本發明化合物靜脈內給予時，水為優選媒介物。鹽水溶液和葡萄糖水溶液以及甘油溶液也可以用作液體媒介物，注射溶液時尤其如此。合適藥用媒介物也包含賦形劑，例如澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥粉、大米粉、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、滑石粉、氯化鈉、乾燥脫脂乳粉、甘油、丙二醇、乙二醇、水、乙醇等。如果需要，本發明組合物還可含有少量溼潤劑或乳化劑或pH緩衝劑。
本發明組合物可以為以下形式溶液、懸浮液、乳液、片劑、丸劑、小丸劑、膠囊劑、包含液體的膠囊劑、散劑、緩釋劑、栓劑、乳劑、氣霧劑、噴霧劑、混懸劑或其它適用形式。在一個實施方案中，藥學上可接受的媒介物為膠囊(參見例如美國專利號5,698,155)。其它合適藥用媒介物實例見E.W.Martin著的「Remington’sPharmaceutical Sciences」。
在一個優選實施方案中，本發明化合物和組合物按照常規方法配製為適合靜脈給予人類的藥用組合物。通常用於靜脈給藥的本發明化合物和組合物為無菌等滲緩衝水溶液。必要時，本發明組合物也可以包含增溶劑。用於靜脈給藥的組合物可以任選包含緩解注射部位疼痛的局部麻醉劑如利多卡因。一般來說，各種成分單獨分別提供或者混合在一起成為單位劑型，例如凍乾粉或無水濃縮物，裝於密封容器如安瓿或藥囊，容器上標示有活性藥物的含量。在本發明化合物通過靜脈輸注給藥時，其可以分散於例如裝有無菌藥用級水或鹽水的輸注瓶中。當本發明化合物注射給藥時，可以提供1安瓿無菌注射用水或鹽水，以便可以使用前混合各成分。
口服給藥的本發明化合物和組合物可以為片劑、錠劑、水性或油性混懸劑、顆粒劑、散劑、乳劑、膠囊劑、糖漿劑或酏劑。口服給予的本發明化合物和組合物也可以配製在食品和食品混合物中。口服給藥的組合物可以任選包含一種或多種成分，例如甜味劑如果糖、天冬甜素或糖精；矯味劑，例如薄荷、冬青油或櫻桃；著色劑；以及防腐劑，從而獲得藥用可口製劑。此外，為片劑或丸劑時，組合物可以包衣，延遲崩解以及在胃腸道的吸收，由此提供在較長時間內的持續作用。環繞滲透性主動驅動化合物的選擇性滲透膜也適用於口服給予本發明化合物和組合物。後一種情況下，環繞膠囊的環境中的液體被驅動化合物吸收，驅動化合物膨脹迫使藥物或藥物組合物透過膜孔。這些給藥方法能夠提供基本上為0級給藥模式，相反立即釋放製劑為尖峰型模式。也可以使用延時材料例如甘油單硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯。口服組合物可以包含標準賦形劑，例如甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等，所述賦形劑優選為藥用級。
有效治療本發明公開的具體疾病的本發明化合物劑量取決於疾病的性質，而且通過標準臨床技術確定。此外，體外或體內分析可以任選用於幫助確定最佳劑量範圍。在本發明組合物中使用的準確劑量也取決於給藥途徑以及疾病的嚴重程度，而且應該根據執業醫師的判斷和每個患者的情況決定。但是，口服用藥的合適劑量範圍一般為每公斤體重約0.001mg-200mg本發明化合物。在本發明特別優選的實施方案中，口服劑量為0.01mg-70mg/kg體重，更優選0.1mg-50mg/kg體重，更優選0.5 mg-20mg/kg體重，更優選1mg-10mg/kg體重。在一個最優選的實施方案中，口服劑量為每公斤體重5mg本發明化合物。本文所述劑量是指給予的總劑量；也就是說，如果給予1種以上本發明化合物，優選劑量相當於所給予的本發明化合物的總劑量。口服組合物優選包含10％-95％(重量)活性成分。
靜脈給藥(i.v.)的合適劑量範圍為0.01mg-100 mg/kg體重，0.1mg-35mg/kg體重，1mg-10mg/kg體重。鼻內給藥的合適劑量範圍一般為約0.01pg/kg體重至1mg/kg體重。栓劑一般包括0.01mg-50mg本發明化合物/kg體重，包含的活性成分為0.5％-10％(重量)。皮內、肌肉、腹膜內、皮下、硬膜外、舌下、腦內、陰道內、透皮給藥或吸入給藥的推薦劑量範圍為0.001mg-200mg/kg體重。局部給藥的本發明化合物合適劑量為0.001mg-1mg，取決於使用本發明化合物的面積。有效劑量可以根據用體外或動物模型測試系統獲得的劑量-反應曲線外推獲得。這樣的動物模型和系統是本領域眾所周知的。
本發明還提供藥用包裝或藥盒，其包含一個或多個容器，容器內裝有一種或多種本發明化合物。任選容器上具有管理藥物或生物製品的生產、使用或銷售的政府機構規定形式的簡介，反映生產、使用或銷售政府管理機構批准用於人類用藥。在某一實施方案中，藥盒包含1種以上本發明化合物。在另一個實施方案中，藥盒包含一種本發明化合物和另一種調節脂質的化合物，包括但不限於他汀、噻唑烷二酮或氯貝特類藥物。
本發明化合物優選在用於人類之前針對需要的治療或預防活性在體外和體內進行分析。例如，體外分析用於確定是優選給予本發明具體化合物還是給予本發明化合物的組合用於降低脂肪酸合成。也可以使用動物模型系統證實本發明化合物和組合物是安全有效的。
其它方法是本領域已知的，也在本發明範疇內。
4.7.聯合治療在本發明某些實施方案中，本發明化合物和組合物可與至少一種其它治療藥物用於聯合治療。本發明化合物和另外的治療藥物可累加作用，更優選協同作用。在一個優選實施方案中，本發明化合物和包含本發明化合物的組合物與另一種治療藥物同時給藥，另一種治療藥物可以為本發明化合物同一組合物的組成部分或為不同的組合物。在另一個實施方案中，本發明化合物或包含本發明化合物的組合物在給予另一種治療藥物之前或之後給予。因為可用本發明化合物和組合物治療的許多疾病為慢性疾病，所以在一個實施方案中，聯合治療包括交替給予本發明化合物或包含本發明化合物的組合物與包含另一種治療藥物的組合物，以便例如使一種具體藥物伴有的毒性最小化。每種藥物或治療藥物的用藥時間可以例如是1個月、3個月、6個月或1年。在某些實施方案中，當本發明組合物與另一種潛在產生副作用(包括但不限於毒性)的治療藥物同時給藥時，最好以低於引發副作用閾值劑量以下的劑量給予所述治療藥物。
本發明組合物可與他汀藥物一起用藥。用於與本發明化合物和組合物聯合用藥的他汀類藥物包括但不限於阿託伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀和西立伐他汀。
本發明組合物也可與PPAR激動劑一起用藥，例如噻唑烷二酮或氯貝特類藥物。用於與本發明化合物和組合物聯合用藥的噻唑烷二酮包括但不限於5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮、曲格列酮、吡格列酮、環格列酮、WAY-120，744、恩格列酮、AD 5075、達格列酮和羅格列酮。用於與本發明化合物和組合物聯合用藥的氯貝特類藥物包括但不限于吉非貝齊、非諾貝特、氯貝丁酯或環丙貝特。如以前的記載，治療有效量的氯貝特類或噻唑烷二酮通常具有毒性副作用。因此，在本發明的一個優選實施方案中，當本發明組合物與PPAR激動劑聯合用藥時，PPAR激動劑的劑量低於伴有毒性副作用的劑量。
本發明化合物還可以與結合膽酸的樹脂一起用藥。用於與本發明化合物和組合物聯合用藥的結合膽酸的樹脂包括但不限於降膽一號樹脂和降脂樹脂2號鹽酸鹽。本發明組合物也可以與煙酸一起用藥。本發明組合物還可以與RXR激動劑一起用藥。用於與本發明化合物聯合用藥的RXR激動劑包括但不限於LG 100268、LGD 1069、9-順式視黃酸、2-(1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-環丙基)-吡啶-5-羧酸或4-((3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)2-羰基)-苯甲酸。本發明組合物也可以與抗肥胖藥物一起用藥。用於與本發明化合物聯合用藥的抗肥胖藥物包括但不限於β-腎上腺素受體激動劑，優選β-3受體激動劑氟苯丙胺、右旋氟苯丙胺、西布曲明、安非他酮、氟西汀和芬特明。本發明組合物也可以與激素一起用藥。用於與本發明化合物聯合用藥的激素包括但不限於甲狀腺激素、雌激素和胰島素。優選胰島素包括但不限於注射胰島素、透皮胰島素、吸入胰島素或它們的任何組合。作為胰島素的替代物，可以使用胰島素衍生物、促分泌劑、增敏劑或模擬物。用於與本發明化合物聯合用藥的胰島素促分泌劑包括但不限於弗司扣林、二丁基cAMP或異丁基甲基黃嘌呤(IBMX)。
本發明組合物還可以與tyrophostine或其類似物一起給藥。用於與本發明化合物聯合用藥的tyrophostines包括但不限於tryophostine51。
本發明組合物還可以與磺醯脲型藥物一起給藥。用於與本發明化合物聯合用藥的磺醯脲型藥物包括但不限于格列派特、格列本脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲和格列環脲。本發明組合物還可以與雙胍藥物一起給藥。用於與本發明化合物聯合用藥的雙胍類包括但不限於二甲雙胍、苯乙雙胍和丁福明。
本發明組合物還可以與α-葡萄糖苷酶抑制劑一起給藥。用於與本發明化合物聯合用藥的α-葡萄糖苷酶抑制劑包括但不限於阿卡波糖和米格列醇。
本發明化合物也可以與apo A-I激動劑一起給藥。在一個實施方案中，apo A-I激動劑為Milano型apoA-I(apo A-IM)。在優選方式的實施方案中，用於與本發明化合物聯合用藥的apo A-IM按照Abrahamsen的美國專利號5,721,114的方法生產。在一個更優選的實施方案中，apo A-I激動劑為肽激動劑。在優選方式的實施方案中，用於與本發明化合物聯合用藥的apo A-I肽激動劑為Dasseux的美國專利號6,004,925或6,037,323的肽。
本發明組合物還可以與載脂蛋白E(apo E)一起給藥。在一個優選方式的實施方案中，用於與本發明化合物聯合用藥的apo E按照Ageland的美國專利號5,834,596的方法生產。
在其它實施方案中，本發明組合物可與升高HDL的藥物、HDL增強劑或載脂蛋白A-I、載脂蛋白A-IV和/或載脂蛋白基因的調節劑一起給藥。
4.8與心血管藥物的聯合治療本發明組合物可與已知心血管藥物一起用藥。與本發明化合物聯合用於預防或治療心血管疾病的心血管藥物包括但不限於外周抗腎上腺素能藥物、中樞作用的抗高血壓藥物(例如甲基多巴、甲基多巴鹽酸鹽)、抗高血壓的直接血管擴張劑(例如二氮嗪、肼屈嗪鹽酸鹽)、影響腎素血管緊張素系統的藥物、外周血管擴張劑、酚妥拉明、抗心絞痛藥、強心甙、inodilator(例如氨力農、米力農、依諾昔酮、fenoximone、伊馬唑旦和硫馬唑)、抗節律紊亂藥物、鈣通道阻滯劑、ranitine、波生坦和曲格列酮片劑。
4.9.癌症治療的聯合療法本發明組合物可以與放射治療或一種或多種化療藥物一起應用。放射治療輻射可以為γ射線或X射線。關於放射治療的全面綜述見Hellman，第12章Principles of Radiation Therapy Cancer，載於Principles and Practice of Oncology，DeVita等編著，第2版，J.B.Lippencott Company，Philadelphia。有效化療藥物包括氨甲蝶呤、紫杉醇、巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、羥基脲、阿糖胞苷、環磷醯胺、異環磷醯胺、硝基脲、順鉑、卡鉑、絲裂黴素、達卡巴嗪、丙卡巴肼、依託泊苷、campathecin、博萊黴素、阿黴素、伊達比星、柔紅黴素、放線菌素D、普卡黴素、米託蒽醌、天冬醯胺酶、長春花鹼、長春新鹼、長春瑞濱、紫杉醇和多西他賽。在一個具體實施方案中，本發明組合物還包含一種或多種化療藥物和/或與放療同時使用。在另一個具體實施方案中，在給予本發明組合物之前或之後進行化療或放療，化療或放療後給予本發明組合物的間隔時間優選至少1小時、5小時、12小時、1天、1周、1個月，更優選數月(例如長達3個月)。
5.實施例5.1.a.合成1，13-二羥基-2，2，12，12-四甲基-十三烷-7-酮也稱為化合物A 1，13-二羥基-2，2，12，12-四甲基-十三烷-7-酮在室溫下氮氣氛中，2-(6-溴代-2，2-二甲基-己基氧基)-四氫-吡喃(13.0g，44.33mmol)和對甲苯磺醯基甲基異腈(4.33g，22.17mmol)的無水DMSO(50ml)和無水乙醚(50ml)溶液中加入氫化鈉(60％分散於礦物油中，2.13g，53.20mmol)。在反應混合物固化後，再加入無水DMSO(50ml)。在室溫下攪拌5.5小時後，加入碘化四丁銨(1.64g，4.43mmol)，將混合在室溫下再攪拌22.5小時。用水(10ml)小心地水解反應混合物，用水(200ml)稀釋，然後用乙醚(200ml)萃取。有機層用飽和氯化鈉溶液(100ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥，然後真空濃縮獲得粗製油狀物2-[7-異氰基-2，2，12，12-四甲基-13-(四氫-吡喃-2-基氧基)-7-(甲苯-4-磺醯基)-十三烷基氧基]-四氫-吡喃(15.5g)。
將粗產物(14.8g)溶於甲醇(180ml)、濃HCl(20ml)和水(40ml)中，加熱回流2小時。將反應混合物傾入二氯甲烷(200 ml)和飽和氯化鈉溶液(200ml)。分離出各層，水層用二氯甲烷(200ml)萃取。合併的有機層用飽和碳酸氫鈉溶液(2×100ml)和鹽水(100ml)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後真空濃縮。所得粗製油狀物用快速色譜法(二氧化矽；己烷/乙酸乙酯＝1/1)提純獲得無色油狀的純產物(4.3g，71％，2個步驟)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝3.28(s，4H)；2.80(m，2H)；2.42(t，4H，J＝7.3)；1.54(m，4H)；1.25(m，8H)；0.84(s，12H)。13CNMR(CDCl3，75 MHz)212.06，71.24，42.47，38.11，34.76，24.45，23.72，23.25。
5.1.b.合成2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二酸二乙酯本文也稱為化合物B二乙酯
2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二酸二乙酯在室溫下氮氣氛中，5-溴代-2，2-二甲基-戊酸乙酯(11.1g，44.2mol)的DMSO(150ml，用4_分子篩乾燥)溶液中加入對甲苯磺醯基甲基異腈(4.31g，22.1mmol)、氫化鈉(60％w/w於礦物油中，2.12g，53.02mmol)和碘化四正丁基銨。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，然後冷卻至0℃，小心地用水(10ml)水解，然後再用水稀釋(250ml)。溶液用乙醚(3×150ml)萃取。合併的有機層用飽和氯化鈉溶液(2×100ml)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮，然後高真空乾燥獲得油狀對甲苯磺醯基中間體(11.1g，93％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ＝7.85(d，2H，J＝8.3)；7.43(d，2H，J＝8.3)；4.12(q，4H，J＝7.0)；2.49(s，3H)；1.94(m，4H)；1.60-1.34(m，8H)；1.30-1.15(m，4H)；1.25(t，6H，J＝7.0)；1.15(s，12H)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ＝177.77，164.08，146.43，131.20，130.34，129.96，81.78，60.37，42.12，40.27，33.21，25.25，25.19，24.97，24.26，21.86，14.34。
中間體(11.0g，20.53mmol)的二氯甲烷(250ml)溶液中加入濃鹽酸(50ml)，將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。溶液用水(200ml)稀釋，分離出各層。水層用CH2Cl2(200ml)萃取。合併的有機層用飽和碳酸氫鈉溶液(2×100ml)、半飽和氯化鈉溶液(100ml)和飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相用硫酸鎂乾燥，真空濃縮，然後高真空乾燥獲得粗製油狀物化合物B乙基酯(8.2g，108％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝4.03(q，4H，J＝7.1)；2.31(t，4H，J＝7.5)；1.45(m，8H)；1.20-1.08(m，4H)；1.16(t，6H，J＝7.1)；1.07(s，12H)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ＝211.14，178.05，60.34，42.69，42.20，40.52，25.24，24.71，24.30，14.35。
5.1.c.合成1，11-二羥基-2，2，10，10-四甲基-十一烷-6-酮 5-溴代-2，2-二甲基-戊-1-醇在配置冷凝器、滴液漏鬥均壓器和磁力攪拌器的1L三頸圓底燒瓶中加入二氯甲烷(300mL)和硼氫化鋰(12.97g，0.595mol)。將混合物加熱至28-30℃，然後中斷加熱，加入甲醇(19.04g，0.595mol)，以使溫度保持低於30℃的速率加入。在氬氣氛下，在此溶液中加入5-溴代-2，2-二甲基戊酸乙酯(94g，0.397mol)的二氯甲烷(100mL)溶液，在加料期間使其溫和地回流。加畢，將混合物加熱至36-40℃直至GC不再檢出初始原料為止。將反應混合物冷卻至0℃，在劇烈攪拌下用碎冰(130g)處理直至停止冒泡。反應混合物用飽和氯化銨水溶液(120mL)處理，攪拌25分鐘，然後加溫至15℃以上。分離出有機層，水層用二氯甲烷(2×100mL)萃取。合併的有機相用飽和氯化銨水溶液(2×100mL)洗滌。有機相用硫酸鎂乾燥，減壓蒸去溶劑獲得5-溴代-2，2-二甲基-戊-1-醇(78g，88.1％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)5.02(s，1H)，3.39-3.34(t，J＝14，2H)，3.33(s，2H)，1.85-1.75(m，2H)，1.38-1.31(m，2H)，0.88(s，6H)。13CNMR(75MHz，CDCl3＝77.0ppm/TMS)δ(ppm)71.5，37.1，34.8，34.6，27.6，23.8。
5-溴代-1-(四氫吡喃氧基)-2，2-二甲基戊烷在0℃，5-溴代-2，2-二甲基-1-戊醇(78g，0.35mol)和對甲苯磺酸(0.42g)的二氯甲烷(0.5L)溶液中緩慢地加入3，4-二氫-2H-吡喃(45mL)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜或者直到TLC不再檢測出初始原料為止。混合物用氧化鋁過濾，用二氯甲烷(300mL)洗滌。真空蒸發濾液獲得淺黃色油狀物5-溴代-1-(四氫吡喃氧基)-2，2-二甲基戊烷(101g，94.7％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)4.48-4.52(m，1H)，3.90-3.75(m，1H)，3.50-3.35(m，4H)，2.95(d，J＝12Hz，1H)，1.90-1.20(m，10H)，0.90(s，6H)。13C NMR(75MHz，CDCl3＝77.0ppm/TMS)δ(ppm)99.2，76.3，62.0，38.0，34.9，34.2，30.7，28.0，25.7，24.8，24.7，19.3。
1，11-二羥基-2，2，10，10-四甲基-十一烷-6-酮在氮氣氛下於水浴冷卻下，5-溴代-1-(四氫吡喃氧基)-2，2-二甲基戊烷(40.0g，0.143mol)和對甲苯磺醯基甲基異腈(TosMIC；13.99g，0.072mol)的無水DMSO(400mL)溶液中加入氫化鈉(60％分散於礦物油中，6.86g，0.173mol)。然後在水浴冷水下加入碘化四正丁銨(5.28g，0.0143mol)。將混合物在室溫下攪拌6小時，然後在水浴冷卻下小心滴加水(100mL)水解。反應混合物先用二氯甲烷(100mL)稀釋，再用水(100mL)和二氯甲烷(100mL)稀釋。分離出各層，水層用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合併的有機層用水(2×200mL)和飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，真空濃縮，然後高真空乾燥獲得粗製呈褐色粘性油狀的2-[6-異氰基-2，2，10，10-四甲基-11-(四氫吡喃-2-基氧基)-6-(甲苯-4-磺醯基)-十一烷基氧基]-四氫吡喃(47.9g)。將此粗製油狀物(47.0g)溶於甲醇(200mL)和水(40mL)。在10分鐘內滴加濃硫酸(20mL)，因此溶液升溫至約30℃。將反應混合物在室溫下攪拌約150分鐘，然後用水(200mL)稀釋。混合物用二氯甲烷(2×200mL，1×100mL)萃取，合併的有機層用水(200mL)、10％氫氧化鉀溶液(3×200mL)、水(200mL)和鹽水(160mL)洗滌。有機萃取液用硫酸鎂乾燥，真空濃縮，然後高真空乾燥獲得粗製褐色油狀物1，11-二羥基-2，2，10，10-四甲基-十一烷-6-酮(26.0g)。粗製產物用色譜法(二氧化矽，330 g，己烷/乙酸乙酯＝90/10，70/30，50/50)提純獲得三部分A1.1g，HPLC檢測純度為93.5％，5.6％收率；B3.0g，HPLC檢測純度約為96.7％，16％收率；C4.0g，NMR檢測純度≥90％，19.5％。C部分再用色譜法(二氧化矽，150 g，己烷/乙酸乙酯＝60/40)提純獲得純淨產物(1.5g，HPLC監測純度為96.3％)。經過兩步總收率5.6g，30.3％。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)3.25(s，4H)，2.60(br.，2H)，2.32(t，4H，J＝7.2)，1.45(m，4H)，1.12(m，4H)，0.79(s，12H)。13C NMR(75MHz，CDCl3＝77.0 ppm/TMS)δ(ppm)212.25，70.99，43.15，37.69，34.94，23.89，17.91。HRMS(LSIMS，gly)C15H29O2(MH+-H2O)計算值241.2168，實測值241.2169。
5.1.d.合成2，12-二甲基-7-氧代-2，12-二-對甲苯基-十三烷二酸 2-對甲苯基-丙酸乙酯在氮氣氛下，將對甲苯基乙酸乙酯(2.72g，15.2mmol)的無水THF(70mL)溶液冷卻至-40℃，在30分鐘內滴加LDA溶液(7.6mL，15.25mmol)。將反應混合物攪拌1小時，滴加甲基碘(3.03g，21.30mmol)，接著加入DMPU(1mL)。在1小時後讓反應混合物升至室溫，攪拌過夜。將反應混合物傾入水(30mL)中，用乙酸乙酯(3×10L)萃取。合併的有機層用飽和氯化銨溶液(10mL)、1M HCl(10mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，然後用硫酸鎂乾燥，再真空濃縮。高真空蒸餾殘餘物(bp.59-63℃/0.2 mmHg)獲得油狀物2-對甲苯基-丙酸乙酯(2.5g，86.0％)。1H MR(300MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)7.18(d，2H，J＝8.1)，7.10(d，2H，J＝8.1)，4.09(m，2H)，3.67(q，1H，J＝7.2)，2.29(s，3H)，1.47(d，J＝7.2Hz，3H)，1.20(t，J＝5.7Hz，3H)。13C NMR(75 MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)174.71，137.80，136.63，129.33，129.14，127.36，60.66，45.18，21.05，18.70，14.15。[參考文獻Ghosh，S.；Pardo，S.N.；Salomon，R.G.，J.Org.Chem.1982，47，4692-4702。]6-溴代-2-甲基-2-對甲苯基-己酸乙酯在氮氣氛下於-78℃，將LDA(54.5mL，110mmol)滴加到攪拌下的2-對甲苯基-丙酸乙酯(21g，110mmol)的無水THF(190mL)溶液。1小時後，在-78℃將反應混合物加入到1，4-二溴代-丁烷(38g，176mmol)的THF(50mL)溶液，接著加入DMPU(20mL)。將反應混合物攪拌2小時，然後加溫至室溫過夜。將所得混合物傾入到飽和氯化銨溶液(1000mL)，用乙酸乙酯(4×250mL)萃取。合併的有機層用鹽水(300mL)、1M HCl(200mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(300mL)和鹽水(200mL)洗滌。有機層用硫酸鎂乾燥，真空濃縮。高真空蒸餾殘餘物(bp.128-130℃/0.2mmHg)獲得油狀6-溴代-2-甲基-2-對甲苯基-己酸乙酯(22 g，89.5％)。1H MR(300MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)7.19(d，2H，J＝8.2Hz)，7.12(d，2H，J＝8.2Hz)，4.13(q，2H，J＝7.2Hz)，3.37(t，J＝6.6Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.10-1.80(m，4H)，1.54(s，3H)，1.36(m，2H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)。13C NMR(75 MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)176.26，140.92，136.35，129.21，125.89，60.88，49.82，38.53，33.61，33.33，23.59，22.78，21.07，14.25。HRMS(LSIMS，nba)(C16H23BrO2)計算值327.0959，實測值327.0975。
2，12-二甲基-7-氧代-2，12-二-對甲苯基-十三烷二酸二乙酯在室溫下氮氣氛中，在6-溴代-2-甲基-2-對甲苯基-己酸乙酯(21g，64.22mmol)、碘化四正丁銨(2.37g，6.42mmol)和對甲苯磺醯基甲基異腈(ToMIC，6.26g，32.11mmol)的無水DMSO(320mL)和無水乙醚(110mL)溶液中加入氫化鈉(60％分散於礦物油中，3.24g，80.92mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時，然後小心地用冰-水(600mL)水解，再用乙醚(2×300mL)萃取。合併的有機層用鹽水(2×300mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，再濃縮獲得粗製2，12-二甲基-7-異氰基-2，12-二-對甲苯基-7-(甲苯-4-磺醯基)-十三烷二酸二乙酯。將此粗製中間體的CH2Cl2(500mL)和濃HCl(140mL)溶液在室溫下攪拌2小時。反應混合物用水(500mL)稀釋，分離出各層。水層用二氯甲烷(2×200mL)萃取。合併的有機層用飽和碳酸氫鈉溶液(150mL)和鹽水(150mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，然後真空濃縮。所得粗製油狀物用快速色譜法(矽膠，乙酸乙酯/己烷＝1/20，1/10)提純獲得淺黃色油狀物2，12-二甲基-7-氧代-2，12-二-對甲苯基-十三烷二酸二乙酯(9.0g，67.12％)。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)7.10(d，4H，J＝7.9Hz)，7.02(d，4H，J＝7.9Hz)，4.05(q，4H，J＝7.0Hz)，2.25(t，J＝9Hz，4H)，2.20(s，6H)，1.95-1.70(m，4H)，1.42(s，6H)，1.50-1.05(m，δH)，1.08(t，6H，J＝7.0Hz)。13C NMR(75 MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)211.10，176.00，141.00，135.80，128.50，124.51，60.50，49.50，42.01，39.50，24.05，22.10，20.50，13.00。HRMS(LSIMS，nba)C33H47O5(MH+)計算值523.3424，實測值523.3405。
2，12-二甲基-7-氧代-2，12-二對甲苯基-十三烷二酸將2，12-二甲基-7-氧代-2，12-二-對甲苯基-十三烷二酸二乙酯(9.0g，17.24mmol)加入到KOH(85％，4.0g，60.34mmol)的水(10mL)和乙醇(30ml)均勻溶液。將反應混合物加熱回流6小時。減壓除去乙醇。殘餘物用水(30mL)稀釋，溶液用濃HCl(12mL)酸化至pH 1，然後用二氯甲烷(3×80mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，再用快速色譜法(矽膠，乙酸乙酯/己烷＝1/20，1/10，1/2)提純獲得白色固體2，12-二甲基-7-氧代-2，12-二-對甲苯基-十三烷二酸(3.1g，38.8％)。Mp.48-50℃。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)9.69(br，2H)，7.22(d，4H，J＝8.1)，7.12(d，4H，J＝8.1)，2.36(t，J＝7.5Hz，4H)，2.31(s，6H)，1.98-1.80(m，4H)，1.56-1.44(m，4H)，1.51(s，6H)，1.24-1.15(m，4H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)211.63，183.07，140.40，137.00，129.58，126.43，50.02，42.82，39.10，24.74，24.50，22.82，21.39。HRMS(LSIMS，nba)計算值C29H39O5(MH+)467.2797，實測值467.2785。
5.1.e.合成1，13-二羥基-2，12-二甲基-2，12-二對甲苯基-十三烷-7-酮 6-溴代-2-甲基-2-對甲苯基-己烷-1-醇在氮氣氛下，將甲醇(3.14 g，98.22mmol)滴加到攪拌下的LiBH4(2.19g，101mmol)的無水CH2Cl2(50mL)懸浮液。在加入6-溴代-2-甲基-2-對甲苯基-己酸乙酯(22g，67.28mmol)後，將反應混合物加熱回流過夜。將反應混合物冷卻至5℃，用冰(約40g)和飽和氯化銨溶液(150ml)水解1小時。分離出各層，水層用CH2Cl2(3×200mL)萃取。合併的有機層用飽和氯化銨溶液(3×150mL)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥然後真空濃縮獲得油狀6-溴代-2-甲基-2-對甲苯基-己烷-1-醇(18.44 g，96.2％)。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)7.25-7.00(m，4H)，3.68-3.50(m，1H)，3.49-3.35(m，1H)，3.34-3.21(t，J＝6.9Hz，2H)，2.31(s，3H)，1.88-1.51(m，4H)，1.51-1.40(m，2H)，1.31(s，3H)，1.20-1.00(m，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)141.49，135.74，129.47，126.63，72.54，43.03，37.53，33.69，33.51，22.66，21.58，20.98。HRMS(LSIMS，nba)C14H20Br(MH+-H2O)計算值267.0748，實測值267.0750。
2-(6-溴代-2-甲基-2-對甲苯基-己基氧基)-四氫吡喃在-5℃氮氣氛下，將3，4-二氫-2H-吡喃(6.39 g，76.09mmol)滴加到攪拌下的6-溴代-2-甲基-2-對甲苯基-己烷-1-醇(18.20g，63.86mmol)和對甲苯磺酸水合物(0.43g，2.26mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液中。讓反應混合物升至室溫，攪拌3小時。溶液用氧化鋁過濾(160g)，將其用CH2Cl2(500mL)洗滌。真空濃縮濾液獲得油狀物2-(6-溴代-2-甲基-2-對甲苯基-己基氧基)-四氫吡喃(22g，93.4％)。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)7.25-7.05(m，4H)，4.60-4.48(m，1H)，3.82(m，2H)，3.48-3.37(m，2H)，3.35-3.26(m，2H)，2.30(s，3H)，1.90-1.40(m，11H)，1.40-1.33(s，3H)，1.40-1.08(m，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)142.78，135.22，128.81，126.39，99.09，61.99，41.67，38.12，37.87，33.68，30.99，25.96，23.08，22.89，21.12，20.97，19.41。HRMS(LSIMS，nba)C19H30O2Br(MH+)計算值369.1429，實測值369.1451。
1，13-二羥基-2，12-二甲基-2，12-二-對甲苯基-十三烷-7-酮在室溫下氮氣氛中，在2-(6-溴代-2-甲基-2-對甲苯基-己基氧基)-四氫吡喃(21.5 g，58.27mmol)、碘化四正丁銨(2.36 g，6.41mmol)和對甲苯磺醯基甲基異腈(TosMIC，5.68 g，29.14 mmol)的無水DMSO(300mL)和無水乙醚(100mL)溶液中加入氫化鈉(60％分散於礦物油中，2.94 g，73.42mmol)。將混合物在室溫下攪拌24小時。反應混合物小心地用冰-水(500mL)水解，然後用乙醚(2×300mL)萃取。有機層用鹽水(2×300mL)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後真空濃縮獲得粗製褐色油狀物2-[7-異氰基-2，12-二甲基-2，12-二-對甲苯基-13-(四氫吡喃-2-基氧基)-7-(甲苯-4-磺醯基)-十三烷氧基]-四氫吡喃(18.44g)。將此粗製中間體(18g)的甲醇(300mL)、濃HCl(36ML)和水(70mL)溶液加熱回流3小時。將反應混合物傾入CH2Cl2(250mL)和冰-水(250mL)中。分離出各層，水層用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合併的有機層用飽和碳酸氫鈉溶液(3×100mL)和鹽水(150mL)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後真空濃縮。所得粗製油狀物用快速色譜法(矽膠，乙酸乙酯/己烷＝20/1，15/1，10/1，5/1和1/1)提純無色油狀物獲得1，13-二羥基-2，12-二甲基-2，12-二-對甲苯基-十三烷-7-酮(經過兩步2.72g，26.2％)。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)7.18(d，4H，J＝8.1Hz)，7.12(d，4H，J＝8.1Hz)，3.63(d，J＝11.0Hz，2H)，3.49(d，J＝11.0Hz，2H)，2.31(s，6H)，2.26(t，J＝7.8Hz，4H)，1.78-1.40(m，10H)，1.28(s，6H)，1.24-0.82(m，4H)。13CNMR(75MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)211.51，141.75，135.64，129.23，126.64，72.54，43.06，42.65，38.28，24.53，23.59，21.66，20.98。HRMS(LSIMS，nba)C29H43O3(MH+)計算值439.3212，實測值439.3222。
5.1.f.合成2，12-雙-(4-異丁基-苯基)-2，12-二甲基-7-氧代-十三烷二酸 6-溴代-2-(4-異丁基-苯基)-2-甲基-己酸乙酯將(4-異丁基-苯基)-乙酸乙酯(10.5 g，44.8mmmol)溶於新蒸餾的四氫呋喃(150mL)，冷卻至-78℃。加入二異丙基氨基化鋰(2 N，28 mL，56mmol)，將溶液在-78℃氮氣氛下攪拌1小時。然後在30分鐘內滴加1，4-二溴代丁烷(25mL，37.5g，175mmol)。讓溶液在5小時內升至室溫。在室溫下再攪拌16小時，反應用水(100mL)猝滅，用乙醚(2×100mL)萃取。醚溶液用10％鹽酸(2×100mL)、飽和碳酸氫鈉(100mL)和水(100mL)洗滌。用硫酸鈉(5g)乾燥後，過濾並濃縮，產物用快速色譜法(矽膠200g，用5％乙酸乙酯/己烷洗提)提純。然後在真空(0.5mmHg)將產物加熱至150℃30分鐘除去過量的1，4-二溴代丁烷。反應獲得澄清粘性油狀物6-溴代-2-(4-異丁基-苯基)-2-甲基-己酸乙酯(14.49 g，87.5％收率)。1H NMR(300 MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)7.19(d，2H，J＝8.0Hz)，7.08(d，2H，J＝8.0Hz)，4.11(q，2H，J＝7.0Hz)，3.35(t，2H，J＝6.8Hz)，2.43(d，2H，J＝7.3Hz)，2.10-1.92(m，1H)，1.92-1.78(m，4H)，1.53(s，3H)，1.40-1.28(m，2H)，1.17(t，3H，J＝7.0Hz)，0.88(d，6H，J＝6.8)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)176.17，141.12，140.04，129.14，125.64，60.77，49.80，44.99，38.52，33.51，33.26，30.22，23.55，22.69，22.50，14.19。HRMS(LSIMS，nba)C19H30O2Br(MH+)計算值369.1429，實測值369.1445。
2，12-雙-(4-異丁基-苯基)-2，12-二甲基-7-氧代-十三烷二酸二乙酯將6-溴代-2-(4-異丁基-苯基)-2-甲基-己酸乙酯(14.13g，38.2mmol)溶於新蒸餾的二甲基亞碸(200mL)和TosMIC(3.73g，19.1mmol)，在室溫氮氣氛下，加入碘化四正丁銨(1.30g，3.5mmol)和氫化鈉(2.0g60％，19.1mmol)。在室溫下攪拌18小時後，緩慢地加入水(200mL)猝滅反應。加入二氯甲烷(100mL)，分離出各層。將水溶液部分再用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合併二氯甲烷部分，用水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，然後用硫酸鈉乾燥。過濾後，濃縮並高真空乾燥，將粗製中間體溶於二氯甲烷(100mL)和濃鹽酸(50mL)。在室溫下攪拌1小時後，加入冷水(200mL)，分離出各層。水溶液部分再用二氯甲烷(100mL)萃取。合併二氯甲烷部分，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。產物用快速色譜法(矽膠300g，用10％乙酸乙酯/己烷(2L)洗提，接著用20％乙酸乙酯/己烷(1L)洗提)提純。反應獲得無色油狀物2，12-雙-(4-異丁基-苯基)-2，12-二甲基-7-氧代-十三烷二酸二乙酯(9.49g，82％收率)。1H NMR(300 MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)7.18(d，4H，J＝8.0Hz)，7.07(d，4H，J＝8.0Hz)，4.10(q，4H，J＝7.0Hz)，2.43(d，4H，J＝7.0Hz)，2.34(t，4H，J＝7.6Hz)，2.10-1.92(m，2H)，1.92-1.78(m，4H)，1.60-1.50(m，4H)，1.50(s，6H)，1.19-1.11(m，5H)，1.17(t，3H，J＝7.0Hz)，0.88(d，12H，J＝6.6Hz)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)211.06，176.39，141.36，140.04，129.16，125.71，60.77，49.90，45.06，42.66，39.18，30.27，24.59，24.35，22.86，22.56，14.23。HRMS(LSIMS，nba)C39H59O5(MH+)計算值607.4362，實測值607.4337。
2，12-雙-(4-異丁基-苯基)-2，12-二甲基-7-氧代-十三烷二酸將2，12-雙-(4-異丁基-苯基)-2，12-二甲基-7-氧代-十三烷二酸二乙酯(3.0g，4.95mmol)溶於乙醇(40mL)和含氫氧化鉀(4.4g 85％)的水(10mL)中。將溶液加熱回流6小時，冷卻後濃縮。除去乙醇後，加入水(200mL)，溶液用乙醚(100mL)萃取。水溶液部分用濃鹽酸(10mL，至pH＝1)酸化。然後將產物用乙醚(2×100ml)萃取。合併乙醚部分，用硫酸鈉乾燥(5g)。過濾後，濃縮，高真空乾燥，反應獲得淺黃色泡沫狀2，12-雙-(4-異丁基-苯基)-2，12-二甲基-7-氧代-十三烷二酸(2.35g，82％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)10.02(bs，2H)，7.24(d，4H，J＝8.0Hz)，7.09(d，4H，J＝8.0Hz)，2.43(d，4H，J＝7.0Hz)，2.33(t，4H，J＝7.3Hz)，2.05-1.88(m，2H)，1.96-1.77(m，4H)，1.55-1.42(m，10H)，1.22-1.08(m，4H)，0.88(d，12H，J＝6.6)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)211.48，182.94，140.43，140.24，129.27，125.94，49.71，45.06，42.58，42.58，38.91，30.25，24.45，24.24，22.58，22.40。HRMS(LSIMS，nba)C35H50O5Na(MNa+)計算值573.3555，實測值573.3459。
5.1.g.合成1，13-二羥基-2，12-雙-(4-異丁基-苯基)-2，12-二甲基-十三烷-7-酮
2，12-雙-(4-異丁基-苯基)-2，12-二甲基-7-([1，3]二硫雜己環基)-十三烷二酸二乙酯2，12-雙-(4-異丁基-苯基)-2，12-二甲基-7-氧代-十三烷二酸二乙酯(5.50g，9.0mmol)溶於新蒸餾的二氯甲烷(60mL)以及三氟化硼乙醚合物(0.45mL)和1，3-丙烷二硫醇(1.0mL，0.98g，9.0mmol)中。將溶液在室溫氮氣氛下攪拌3小時。三小時後，再加入二氯甲烷(100mL)，溶液用5％氫氧化鈉溶液(2×50mL)和水(100mL)萃取。用硫酸鈉乾燥後，過濾，濃縮，產物用快速色譜法(矽膠130g，用10％乙酸乙酯/己烷洗提)提純。反應獲得無色油狀物2，12-雙-(4-異丁基-苯基)-2，12-二甲基-7-([1，3]二硫雜環己環基)-十三烷二酸二乙酯(6.16g，98％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)7.20(d，4H，J＝8.0Hz)，7.07(d，4H，J＝8.0Hz)，4.10(q，4H，J＝7.0Hz)，2.76(t，4H，J＝5.3Hz)，2.43(d，4H，J＝7.0Hz)，2.09-1.95(m，2H)，1.94-1.78(m，10H)，1.51(s，6H)，1.46-1.36(m，4H)，1.25-1.12(m，4H)，1.18(t，6H，J＝7.0Hz)，0.88(d，12H，J＝6.5Hz)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)176.42，141.43，140.00，129.14，125.74，60.74，53.30，49.97，45.05，39.22，38.29，30.26，26.10，25.64，25.17，24.76，22.99，22.56，14.26。HRMS(LSIMS，nba)C42H65O4S2(MH+)計算值696.4246，實測值696.4234。
2，12-雙-(4-異丁基-苯基)-2，12-二甲基-7-([1，3]二硫雜環己環基)-十三烷-1，13-二醇將2，12-雙-(4-異丁基-苯基)-2，12-二甲基-7-([1，3]二硫雜環己環基)-十三烷二酸二乙酯(5.81g，8.33mmol)溶於新蒸餾的四氫呋喃(THF，50mL)，在-78℃氮氣氛下，加入到氫化鋁鋰(1.0g，26.3mmol)的THF(50mL)溶液。溶液在4小時內升溫至室溫。將反應物冷卻回-78℃，用乙酸乙酯(5.0mL)猝滅。升至溫度後，加入水(100mL)，產物用乙醚(2×100mL)萃取。合併乙醚萃取液，用硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。高真空乾燥4小時後，反應獲得無色油狀物2，12-雙-(4-異丁基-苯基)-2，12-二甲基-7-([1，3]二硫雜環己環基)-十三烷-1，13-二醇(4.80g，94％收率)。1H NMR(300 MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)7.20(d，4H，J＝8.0Hz)，7.09(d，4H，J＝8.0Hz)，3.64(d，2H，J＝10.7Hz)，3.48(d，2H，J＝10.7Hz)，2.71(t，4H，J＝5.1Hz)，2.50-2.35(m br.，2H)，2.43(d，4H，J＝7.0Hz)，1.90-1.80(m，4H)，1.80-1.68(m，6H)，1.58-1.42(m，2H)，1.38-1.25(m，4H)，1.30(s，6H)，1.26-1.10(m，2H)，1.10-0.95(m，2H)，0.89(d，12H，J＝6.6Hz)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)141.94，139.39，129.20，126.44，72.48，53.30，44.97，43.09，38.45，38.18，30.21，26.01，25.64，24.84，24.09，22.55，21.64。HRMS(LSIMS，nba) C38H61O2S2(MH+)計算值613.4113，實測值613.4075。
1，13-二羥基-2，12-雙-(4-異丁基-苯基)-2，12-二甲基-十三烷-7-酮將2，12-雙-(4-異丁基-苯基)-2，12-二甲基-7-([1，3]二硫雜環己環基)-十三烷-1，13-二醇(4.50g，7.35mmol)溶於二甲氧基乙烷(DME，50mL)以及濃鹽酸(10mL)中。在5分鐘內滴加二甲基亞碸(DMSO，5.0mL)，將溶液在室溫下攪拌30分鐘。然後將反應物緩慢傾入飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)，用乙醚(2×100mL)萃取。合併乙醚部分，用硫酸鈉乾燥，過濾，然後濃縮。產物用快速色譜法(矽膠100g，用30％乙酸乙酯/己烷洗提)提純。反應獲得無色油狀物1，13-二羥基-2，12-雙-(4-異丁基-苯基)-2，12-二甲基-十三烷-7-酮(3.2g，83.5％)。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)7.19(d，4H，J＝8.0Hz)，7.09(d，4H，J＝8.0Hz)，3.63(d，2H，J＝11.0Hz)，3.49(d，2H，J＝11.0Hz)，2.43(d，4H，J＝7.0Hz)，2.26(t，4H，J＝7.3Hz)，1.88-1.66(m，4H)，1.52-1.41(m，8H)，1.29(s，6H)，1.15-1.10(m，2H)，0.98-0.88(m，2H)，0.89(d，12II，J＝6.6Hz)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)δ＝211.47，141.97，139.51，129.28，126.45，72.53，45.02，43.11，42.69，38.36，30.26，24.57，23.63；22.58，21.72。HRMS(LSIMS，nba)C35H55O3(MH+)計算值523.4151，實測值523.4144。
5.1.h.合成2，10-二甲基-6-氧代-2，10-二苯基-十一烷二酸 2，10-二甲基-6-氧代-2，10-二苯基-十一烷二酸二乙酯在室溫氨氣氛下，在5-溴代-2-甲基-2-苯基-戊酸乙酯(25g，75.25mmol)、碘化四正丁銨(2.78g，7.53mmol)和對甲苯磺醯基甲基異腈(TosMIC，7.34g，37.63mmol)的無水DMSO(400mL)和無水乙醚(150mL)溶液中加入氫化鈉(60％分散於礦物油中，3.80g，95mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時，然後小心地用冰-水(600mL)水解，然後用乙醚(2×300mL)萃取。有機層用鹽水(2×300mL)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮獲得粗製褐色油狀物2，10-二甲基-6-異氰基-6-(4-甲苯基-磺醯基)-2，10-二苯基-十一烷二酸二乙酯(28g)。將此粗製中間體溶液(25g)溶於二氯甲烷(500mL)和濃HCl(140mL)，在室溫下攪拌2小時。反應混合物用水(500mL)稀釋，分離出各層。水層用二氯甲烷(2×200mL)萃取。合併的各層用飽和碳酸氫鈉溶液(150mL)，和鹽水(150mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，然後真空濃縮。所得粗製油狀物用快速色譜法(矽膠，乙酸乙酯/己烷＝1/20，1/10)提純獲得淺黃色油狀物2，10-二甲基-6-氧代-2，10-二苯基-十一烷二酸二乙酯(9.5g，50.3％)。1H MR(300MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)7.40-7.10(m，10H)，4.20-4.05(m，4H)，2.38(m，4H)，2.05-1.80(m，4H)，1.60(s，6H)，1.50-1.20(m，4H)，1.22(m，6H)。13C NMR(75 MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)210.24，176.06，143.71，128.42，126.72，125.97，60.83，50.13，42.97，38.91，22.73，22.47，1 9.09，14.13。HRMS(LSIMS，nba)C29H39O5(MH+)計算值467.2797，實測值467.2772。
2，10-二甲基-6-氫代-2，10-二苯基-十一烷二酸在KOH(85％，7.17g，108.90mmol)的水(15mL)和乙醇(45mL)均勻溶液中加入2，10-二甲基-6-氧代-2，10-二苯基-十一烷二酸二乙酯(14.5g，31.12mmol)。將反應溶液加熱回流6小時。減壓除去乙醇，殘餘物用水(300mL)稀釋。溶液用濃HCl(18mL)酸化至pH 1，用CH2Cl2(3×100mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，用快速色譜法(矽膠，乙酸乙酯/己烷＝1/20，1/10，1/2)提純獲得白色固體2，10-二甲基-6-氧代-2，10-二苯基-十一烷二酸(4g，31.4％)。Mp.44-46℃1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)10.25(br，2H)，7.35-7.22(m，10H)，2.32(m，4H)，1.94-1.86(m，4H)，1.57(s，6H)，1.51-1.22(m，4H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)δ(PPm)210.64，182.66，142.69，128.66，127.18；126.29，50.07，42.97，38.62，22.20，19.11。HRMS(LSIMS，nba)C25H31O5(MH+)計算值411.2171，實測值411.2144。
5.1.i.合成1，11-二羥基-2，10-二甲基-2，10-二苯基-十一烷-6-酮
5-溴代-2-甲基-2-苯基-戊-1-醇在氮氣氛下，將甲醇(5.24g，164mmol)滴加到攪拌下的LiBH4(3.45g，150mmol)的無水二氯甲烷(150mL)懸浮液。加入5-溴代-2-甲基-2-苯基-戊酸乙酯(23.70g，106mmol)後，將反應混合物加熱回流過夜。反應混合物冷卻至5℃，用冰(約30g)和NH4Cl溶液(150mL)水解1小時。分離出各層，水層用二氯甲烷(3×150mL)萃取。合併的有機層用NH4Cl溶液(3×100mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，然後真空濃縮獲得油狀物5-溴代-2-甲基-2-苯基-戊-1-醇(20g，96.8％)。1HNMR(300MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)7.34-7.14(m，5H)，3.60(m，1H)，3.48(m，1H)，3.29(t，J＝6.0Hz，2H)，1.96-1.44(m，5H)，1.32(s，3H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)144.25，128.59，126.71，126.41，72.44，43.15，37.06，34.64，27.58，21.61。HRMS(LSIMS，nba)C12H16Br(MH+-H2O)計算值239.0435，實測值239.0444。
2-(5-溴代-2-甲基-2-苯基-戊基氧基)-四氫吡喃在-5℃氮氣氛下，將3，4-二氫-2H-吡喃(8.19g，98mmol)滴加到攪拌下的5-溴代-2-甲基-2-苯基-戊-1-醇溶液(20g，78mmol)。反應混合物升溫至室溫，攪拌5小時。溶液用氧化鋁(100g)過濾，用CH2Cl2(500mL)洗滌氧化鋁。真空濃縮濾液獲得油狀物2-(5-溴代-2-甲基-2-苯基-戊基氧基)-四氫吡喃(25.23g，96.2％)。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)7.26-7.08(m，5H)，4.45(m，1H)，3.72(m，1H)，3.58(m，1H)，3.35-3.05(m，2H)，3.28(t，J＝6.6，2H)，1.95-1.39(m，10H)，1.25(s，3H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)145.37，128.14，126.51，126.03，99.06，98.92，61.91，61.80，41.82，41.74，37.58，37.43，34.65，30.61，27.88，25.58，23.03，22.89，19.39，19.32。HRMS(HR，LSIMS，nba)C17H26O2Br(MH+)計算值341.1116，實測值341.1127。
1，11-二羥基-2，10-二甲基-2，10-二苯基-十一烷-6-酮在室溫氮氣氛下，2-(5-溴代-2-甲基-2-苯基-戊基氧基)-四氫吡喃(25g，74.18mmol)、碘化四正丁銨(3.0g，8.16mmol)和對甲苯磺醯基-甲基異腈(TosMIC，7.23g，37.09mmol)的無水DMSO(350mL)和無水乙醚(100mL)溶液中加入氫化鈉(60％分散於礦物油中，3.73g，1.26mmol)。將反應混合物在該溫度攪拌24小時，然後小心地用冰和水(600mL)水解，用乙醚(2×300mL)萃取。合併的有機層用鹽水(2×300mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，然後真空濃縮獲得褐色油狀物6-異氰基-6-(4-甲苯基-磺醯基)-2，10-二甲基-2，10-二苯基-11-(四氫吡喃-2-基氧基)-十一烷氧基-四氫吡喃(28g)。將此粗製中間體的溶液(28g，41.12mmol)溶於甲醇(500mL)、濃HCl(60mL)和水(120mL)中，加熱回流3小時。將反應混合物傾入二氯甲烷(300mL)、冰和水(300g)中。分離出各層，水層用CH2Cl2(3×150mL)萃取。合併的有機層用飽和碳酸氫鈉溶液(3×150mL)和鹽水(150mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，然後真空濃縮。所得粗製油狀物用快速色譜法(矽膠；己烷，然後用乙酸乙酯/己烷＝1/20，1/10，1/2，1/1)提純獲得淺黃色油狀物1，11-二羥基-2，10-二甲基-2，10-二苯基-十一烷-6-酮(5.3g，34％)。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)7.38-7.30(m，8H)，7.26-7.18(m，2H)，3.62(d，J＝10.5Hz，2H)，3.48(d，J＝10.5Hz，2H)，2.25(m，6H)1.76-1.64(m，2H)，1.58-1.16(m，6H)，1.32(s，6H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)211.43，144.84，128.32，126.58，126.03，71.79，43.11，42.89，37.61，21.68，18.12。HRMS(LSIMS，nba)C25H33O2(MH+-H2O)計算值365.2481，實測值365.2482。
5.1.J.合成9-羥基-3-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-8，8-二甲基-壬烷-2-酮 2，2-雙-[5，5-二甲基-6-(四氫吡喃-2-基氧基)-己基]-丙二酸二乙酯在氮氣氛下，在水浴冷卻下的2-(6-溴代-2，2-二甲基-己基氧基)-四氫吡喃(17.6g，60mmol)和丙二酸二乙酯(4.8g，30mmol)的無水DMSO(145ml)溶液中加入氫化鈉(60％分散於礦物油中，2.88g，72mmol)。然後加入碘化四正丁銨(2.1g，3.6mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時。在水浴冷卻下，將水(140mL)小心地加入反應混合物。產物用乙醚(3×60mL)萃取，合併的有機層用水(4×50mL)和鹽水(50mL)洗滌。溶液用硫酸鈉乾燥，然後真空濃縮獲得油狀物2，2-雙-[5，5-二甲基-6-(四氫吡喃-2-基氧基)-己基]-丙二酸二乙酯(17.3g，82.3％)。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)4.41(t，J＝3.1Hz，2H)，4.01(q，J＝7.0Hz，4H)，3.82-3.70(m，2H)，3.50-3.30(m，4H)，2.87(d，J＝9.1Hz，2H)，1.80-1.35(m，16H)，1.30-0.95(m，18H)，0.88-0.74(m，12H)。13C MR(75MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)172.0，99.1，76.6，61.9，60.9，57.6，39.2，34.3，32.3，30.7，25.7，25.0，24.6，24.6，24.3，19.5，14.2。
2，2-雙(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-丙二酸二乙酯將2，2-雙-[5，5-二甲基-6-(四氫吡喃-2-基氧基)-己基]-丙二酸二乙酯(2.92g，5mmol)的濃鹽酸(2.4mL)和水(1.6mL)溶液回流1小時。加入乙醇(8.2mL)，將反應混合物加熱回流3小時。反應混合物用水(20mL)稀釋，用乙醚(3×20mL)萃取。合併的有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，再用硫酸鈉乾燥。濃縮溶液獲得2，2-雙(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-丙二酸二乙酯(1.74g，84％)。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)4.13(q，J＝7.2Hz，4H)，3.25(s，4H)，2.42(s，2H)，1.90-1.75(m，4H)，1.30-1.12(m，18H)，0.84(s，12H)。13C NMR(75 MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)172.0，71.7，60.9，57.4，38.2，34.9，32.1，24.8，24.0，23.7，14.0。
2，2-雙-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-丙二酸在攪拌下的KOH(4.83g，75mmol)的水(4.2mL)和乙醇(15ml)溶液中加入2，2-雙(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-丙二酸二乙酯(15g)。將反應混合物加熱回流14小時，然後真空濃縮，用氯仿萃取。水層用HCl酸化至pH為1，然後用乙醚(3×50mL)萃取。醚溶液用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮獲得黃色固體2，2-雙-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-丙二酸(7.8g，82.3％)。1H MR(300MHz，CD3OD/TMS)δ(ppm)4.86(s，4H)，3.22(s，4H)，1.9-1.8(m，4H)，1.36-1.10(m，12H)，0.84(s，12H)。13C NMR(75MHz，CD3OD/TMS)δ(ppm)176.0，72.0，58.7，39.8，36.0，34.1，26.5，25.5，24.5。Mp.178-180℃。
8-羥基-2-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-7，7-二甲基-辛酸用油浴將2，2-雙-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-丙二酸加熱至200℃。在此溫度保持30分鐘直到停止冒泡。獲得油狀8-羥基-2-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-7，7-二甲基-辛酸(4.04g，98％)。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)4.88(s，3H)，3.22(s，4H)，2.29(m，1H)，1.70-1.40(m，4H)，1.4-1.1(m，12H)，0.84(s，12H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)180.5，72.1，47.1，39.9，36.0，33.8，29.7，25.0，24.6。
9-羥基-3-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-8，8-二甲基-壬烷-2-酮將8-羥基-2-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)7，7-二甲基-辛酸(1.0g，3.16mmol)溶於THF(40mL)，用冰-水浴冷卻。然後立即加入甲基鋰(27mL)。在0℃繼續反應2小時。反應混合物傾入稀鹽酸(5mL濃鹽酸的60mL水溶液)。分離出有機層，水層用乙醚(2×50mL)萃取。合併的有機層用硫酸鈉乾燥，真空濃縮獲得粗製產物(1.0g)。粗製產物用柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1，然後1∶1)提純獲得9-羥基-3-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-8，8-二甲基-壬烷-2-酮(0.41g，收率41％)和副產物7-(1-羥基-1-甲基乙基)-2，2，12，12-四甲基十三烷-1，13-二醇(0.4g，38％，沒有證實)。1H NMR(300 MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)3.46(s，4H)，2.65-2.50(m，1H)，2.28(s，3H)，2.60(br.，2H)，1.82-1.50(m，4H)，1.50-1.25(m，12H)，1.02(s，12H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)213.4，71.7，53.2，38.3，34.9，31.6，28.7，28.3，23.8。HRMS(LSIMS，nba)C19H39O3(MH+)計算值315.2899，實測值315.2866。
5.1.k合成雙[3-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)苯基]甲酮
3-{3-[3-(2-乙氧基羰基-2-甲基-丙基)-苯甲醯基]-苯基}-2，2-二甲基-丙酸乙酯在-78℃下，將二異丙基氨基化鋰溶液(LDA，2.0M的庚烷/THF，乙基苯，42.2mL，84.4mmol)滴加到異丁酸乙酯(9.78g，84.3mmol)的無水THF(30mL)溶液。混合物在-78℃攪拌1小時，然後加入3，3』-雙(溴代甲基)二苯甲酮((根據Shultz，D.A.；Fox，M.A.J.Am.Chem.Soc.1989，16，6311，用3-溴代苄基甲醚(Friedman，L.；Shechter，H.J.Org.Chem.1961，26，2522)，10.34 g，28.1mmol製備)，然後加入DMPU(2.7g，17mmol)。將混合物在-78℃攪拌30分鐘，讓其升至室溫，攪拌30分鐘。減壓除去THF，殘餘物用飽和NH4Cl(280mL)稀釋。水層用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合併的有機層用鹽水(200mL)、5％HCl(100mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮獲得油狀物3-{3-[3-(2-乙氧基羰基-2-甲基-丙基)-苯甲醯基]-苯基}-2，2-二甲基-丙酸乙酯(11.0g，90％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)7.8-7.2(m，8H)，3.98(q，J＝6.9Hz，4H)，2.83(s，4H)，1.2-0.8(m，18H)。13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ(ppm)196.5，176.8，138.1，137.2，134.0，131.4，128.1，127.7，60.3，45.7，43.3，24.8，13.9。
3-(3-{2-[3-(2-乙氧基羰基-2-甲基-丙基)-苯基]-[1，3]二硫雜環己環-2-基}-苯基)-2，2-二甲基-丙酸乙酯3-{3-[3-(2-乙氧基羰基-2-甲基-丙基)-苯甲醯基]-苯基}-2，2-二甲基-丙酸乙酯(6.2 g，14mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入1，3-丙烷二硫醇(1.9g，17.5mmol)和三氟化硼乙醚合物(0.52mL)。將溶液在室溫下攪拌過夜，加入5％氫氧化鈉溶液(17.5mL)。分離出有機層，用水(50mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，蒸發獲得油狀物3-(3-{2-[3-(2-乙氧基羰基-2-甲基-丙基)-苯基]-[1，3]二硫雜環己環-2-基}-苯基)-2，2-二甲基-丙酸乙酯(6.5g，86％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)7.58-6.96(m，.8H)，4.10(q，J＝7.2Hz，4H)，2.85(s，4H)，2.76(t，J＝5.6Hz，4H)，1.98(m，2H)，1.25-1.14(m，18H)。13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ(ppm)177.2，142.2，138.1，131.1，129.3，127.8，127.3，60.4，46.2，43.5，29.4，24.9，24.5，14.1。
3-(3-{2-[3-(3-羥基-2，2-二甲基-丙基)-苯基]-[1，3]二硫雜環己環-2-基}-苯基)-2，2-二甲基-丙-1-醇在室溫下，向LiBH4(0.78g，33mmol)的二氯甲烷(55mL)懸浮液中加入甲醇(1.04g，33mmol)。在加入3-(3-{2-[3-(2-乙氧基羰基-2-甲基-丙基)-苯基]-[1，3]二硫雜環己環-2-基}-苯基)-2，2-二甲基-丙酸乙酯(6.5g，12.2mmol)，將反應混合物加熱回流6小時。冷卻至室溫後，加入飽和氯化銨溶液(20mL)和二氯甲烷(15mL)。分離出各層，水層用二氯甲烷(2×10mL)萃取。合併的有機相用硫酸鈉乾燥，真空濃縮獲得粗製油狀物3-(3-{2-[3-(3-羥基-2，2-二甲基-丙基)-苯基]-[1，3]二硫雜環己環-2-基}-苯基-2，2-二甲基-丙-1-醇(4.66 g，85％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)7.6-6.8(m，8H)，3.63(s，4H)，3.16(s，4H)，2.95-2.60(m，4H)，2.0-1.8(m，2H)，1.61(s，2H)，0.75(s，12H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)142.4，139.2，131.7，128.9，128.1，127.0，71.1，44.9，43.7，36.7，29.6，27.3，24.2。
雙-[3-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-苯基]-甲酮在配置磁力攪拌棒、冷凝器和均壓滴液漏鬥的三頸瓶中裝入氧化銅(II)(0.96g，12mmol)、無水氯化銅(II)(3.2g，24mmol)和丙酮(80mL)。使所得懸浮液在劇烈攪拌下回流，在5分鐘內加入3-(3-{2-[3-(3-羥基-2，2-二甲基-丙基)-苯基]-[1，3]二硫雜環己環-2-基}-苯基)-2，2-二甲基-丙-1-醇(4.44g，10mmol)的丙酮(20mL)和DMF(1.2mL)溶液。回流溫度保持90分鐘。冷卻反應混合物，過濾。將不溶物用二氯甲烷(3×20mL)洗滌，合併的有機溶液用2N碳酸鈉水溶液(50mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾。真空濃縮獲得粗製雙-[3-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-苯基]-甲酮，將其用二氧化矽色譜法(己烷∶丙酮＝4∶1)提純獲得油狀(2.5 g，70.6％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)7.68-7.30(m，8H)，3.31(s，4H)，3.03(s，2H)，2.65(s，4H)，0.88(s，12H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)197.4，139.1，137.0，134.6，131.9，127.8，127.6，70.4，44.1，363，23.8。HRMS(LSIMS，gly)C23H31O3(MH+)計算值355.2273，實測值355.2273.
5.1.1.合成3-{3-[3-(2-羧基-2-甲基丙基)-苯甲醯基]-苯基}-2，2-二甲基-丙酸 3-{3-[3-(2-羧基-2-甲基丙基)苯甲醯基]-苯基}-2，2-二甲基-丙酸分幾次向氫氧化鉀(1.57g，28mmol)的水(1.5mL)和無水乙醇(5mL)溶液加入3-{3-[3-(2-乙氧基羰基-2-甲基-丙基)-苯甲醯基]-苯基}-2，2-二甲基-丙酸乙酯(4.38g，10mmol)。將混合物加熱回流3小時，用水浴減壓蒸去乙醇。殘餘物水溶液用氯仿(2×50mL)萃取，然後用冰浴冷卻，用鹽酸酸化至pH為1。混合物用乙醚(3×50mL)萃取。醚萃取液用硫酸鈉乾燥，真空濃縮獲得固體3-{3-[3-(2-羧基-2-甲基丙基)苯甲醯基]-苯基}-2，2-二甲基-丙酸(3.88g，100％)。Mp.46-48℃.1HMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)7.8-7.2(m，8H)，2.83(s，4H)，1.25(s12H。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)198.02，184.0，139.2，137.3，134.5，129.5，128.4，128.3，127.6，43.8，24.7。HRMS(LSIMS，gly)C23H27O5(MH+)計算值383.1858，實測值383.1858。
5.1.m.合成2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二酸二甲基醯胺 6-[2-(5-乙氧基羰基-5-甲基-己基)-[1，3]二硫雜環己環-2-基]-2，2-二甲基-己酸乙酯在室溫、氮氣氛下，2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二酸二乙酯(1.0g，2.70mmol)和1，3-丙烷二硫醇(361mg，361μL，3.24mmol)的二氯甲烷(20mL；用中性活化氧化鋁乾燥，Brockmann I)溶液中加入三氟化硼乙醚合物(100μL)。將反應混合物攪拌3小時，用二氯甲烷(100mL)稀釋，用5％NaOH溶液(100mL)和水(75mL)萃取。有機相用硫酸鎂乾燥，真空濃縮，然後高真空乾燥獲得淺黃色油狀物6-[2-(5-乙氧基羰基-5-甲基-己基)-[1，3]二硫雜環己環-2-基]-2，2-二甲基-己酸乙酯(1.0g，80％)。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)4.11(q，4H，J＝7.1)，2.79(t，4H，J＝5.6)，1.94(m，2H)，1.84(m，4H)，1.54(m，4H)，1.39(m，4H)，1.24(t，6H，J＝7.1)，1.30-1.20(m，4H)，1.16(s，12H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)178.08，60.33，53.32，42.27，40.69，38.28，26.14，25.67，25.28，24.71，14.41。HRMS(LSIMS，nba)C24H45S2O4(MH+)計算值461.2759，實測值461.2774。
6-[2-(5-羧基-5-甲基-己基)-[1，3]二硫雜環己環-2-基]-2，2-二甲基-己酸將6-[2-(5-乙氧基羰基-5-甲基-己基)-[1，3]二硫雜環己環-2-基]-2，2-二甲基-己酸乙酯(870mg，1.89mmol)和氫氧化鉀(85％，750mg，11.33mmol)的乙醇(16mL)和水(4mL)溶液加熱回流3小時。將反應混合物用水(100mL)稀釋，用1N HCl(8mL)酸化至pH為4。將乳狀液用二氯甲烷(3×75mL)萃取。合併的有機相用水(50mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，真空濃縮，然後高真空乾燥獲得粘性微黃色油狀物6-[2-(5-羧基-5-甲基-己基)-[1，3]二硫雜環己環-2-基]-2，2-二甲基-己酸(730mg，95％)。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)2.80(m，4H)，1.94(m，2H)，1.85(m，4H)，1.56(m，4H)，1.41(m，4H)，1.30(M，4H)，1.19(s，12H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)185.08，53.36，42.28，40.52，38.27，26.18，25.69，25.23，25.11，24.73。HRMS(LSIMS，nba)C20H37O4S2(MH+)計算值405.2133，實測值405.2115。
2，2-二甲基-6-[2-(5-甲基-5-甲基氨基甲醯基-己基)-[1，3]二硫雜環己環-2-基]-己酸甲基醯胺在氮氣氛下，6-[2-(5-羧基-5-甲基-己基)-[1，3]二硫雜環己環-2-基]-2，2-二甲基-己酸(280mg，0.67mmol)和N-羥基丁二醯亞胺(170mg，1.47mmol)的二氯甲烷(5ml；用中性氧化鋁乾燥，Brockmann I)溶液中加入二環己基碳化二亞胺(305mg，1.47mmol)。攪拌反應混合物，在室溫攪拌2小時，過濾除去脲，用二氯甲烷(2mL)洗滌。真空濃縮濾液，高真空乾燥獲得粗製泡沫狀的黃色油狀物6-{2-[5-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基氧基羰基)-5-甲基-己基]-[1，3]二硫雜環己環-2-基}-2，2-二甲基-己酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(500mg，125％)。在氮氣氛下，此粗製中間體(370mg，0.62mmol)的無水THF(10mL)溶液中加入甲胺的無水THF溶液(5mL，10mmol，2.0M的THF溶液)，使得中間體形成白色沉澱。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時，然後用二氯甲烷(100mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液(2×50mL)、水(50mL)、1N HCl(50mL)和飽和氯化鈉溶液萃取。真空濃縮有機相，殘餘物用快速色譜法(二氧化矽，己烷/乙酸乙酯＝50/50，其次25/75，最後0/100)提純獲得無色油狀物2，2-二甲基-6-[2-(5-甲基-5-甲基氨基甲醯基-己基)-[1，3]二硫雜環己環-2-基]-己酸甲基醯胺(100mg，37％)。Mp.104-106℃。1H MR(300MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)5.92(m br，2H)，2.81(d，6H，J＝4.6)，2.78(m，4H)，1.94(m，2H)，1.82(m，4H)，1.52(m，4H)，1.37(m，4H)，1.30-1.14(m，4H)，1.17(s，12H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)178.46，53.23，42.10，41.32，38.18，26.56，26.08，25.62，25.56，25.16，24.64.HRMS(LSIMS，nba)C22H43N2S2O2(MH+)計算值431.2766，實測值431.2762。
2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二酸二甲基醯胺將2，2-二甲基-6-[2-(5-甲基-5-甲基氨基甲醯基-己基)-[1，3]二硫雜環己環-2-基]-己酸甲基醯胺(3.30g，7.66mmol)、多聚甲醛(6.9g)和Amberlyst 15(3.85g)的丙酮(100mL)和水(10mL)懸浮液加熱回流16小時。減壓除去丙酮，將反應混合物過濾，樹脂用乙酸乙酯(3×75mL)洗滌。合併的各層用飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)和飽和NaCl溶液(30mL)萃取，用硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用快速色譜法(二氧化矽；乙酸乙酯，其次用乙酸乙酯/乙醇＝50/50)提純獲得無色粘性油狀物2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二酸二甲基醯胺(2.45g，94％)，靜置固化。Mp.91.5-93.5℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)6.05(d br.，2H，J＝4.6)，2.78(d，6H，J＝4.6)，2.36(t，4H，J＝7.3)，1.58-1.45(m，8H)，1.27-1.12(m，4H)，1.15(s，12H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)211.50，178.43，42.56，41.99，41.03，26.52，25.48，24.48，24.20。HRMS(LSIMS，nba)C19H37N2O3(MH+)計算值341.2804，實測值341.2804。
5.1.n.合成2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二酸二苯基醯胺 2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二酸二苯基醯胺在室溫氮氣氛下，在攪拌下的2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二酸(3.40g，10.9mmol)的乙腈(50ml)溶液中加入N-甲基-嗎啉(2.42g，2.63ml，23.9mmol)和2-氯代-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(4.20g，23.9mmol)。20小時後，加入苯胺(5.08g，5.0ml，54.5mmol)，將反應混合物攪拌26小時。反應混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用冰冷1NHCl(2×100mL)、飽和氯化鈉溶液(100mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(2×100mL)和飽和氯化鈉溶液(100mL)萃取。有機層用硫酸鎂乾燥，真空濃縮，然後高真空乾燥獲得粗製粘性油狀物(4.50g)。將此粗製混合產物用快速色譜法(二氧化矽；氯仿，其次用氯仿/丙酮＝98/2，然後用氯仿/丙酮＝95/5)分離出2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二酸二苯基醯胺和2，2，12-三甲基-7-氧代-12-苯基氨基甲醯基-十三烷酸。2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二酸二苯基醯胺需要再用結晶法(1.0g油狀物用約7.5ml己烷/氯仿/乙醇＝10/4/1)提純獲得為白色固體的純淨雙醯胺(290mg，6％)。Mp.113-114℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)7.52(d，2H，J＝7.5)，7.50(s，2H)，7.27(t，4H，J＝7.5)，7.07(t，2H，J＝7.5)，2.34(t，4H，J＝7.3)，1.64-1.44(m，8H)，1.34-1.14(m，4H)，1.24(s，12H)。13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ(ppm)211.31，176.08，138.09，128.93，124.28，120.36，42.96，42.84，41.13，25.58，24.53，24.20。HRMS(LSIMS，nba)C29H40N2O3(MH+)計算值465.3118，實測值465.3129。
2，2，12-三甲基-7-氧代-12-苯基氨基甲醯基-十三烷酸粘性油狀物(1.15 g，25％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)8.90(m br.，1H)，7.57(s br，1H)，7.51(d，2H，J＝7.9)，7.28(m，2H)，7.08(t，1H，J＝7.3)，2.38(t，2H，J＝7.2)，2.36(t，2H，J＝7.2H)，1.53(m，8H)，1.34-1.20(m，4H)，1.26(s，6H)，1.16(s，6H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)211.54，183.74，176.28，138.02，128.92，124。35，120.46，42.97，42.55，42.53，42.06，41.12，40.21，25.56，25.05，24.55，24.52，24.21，24.17。HRMS(LSIMS，nba)C23H36NO4(MH+)計算值390.2644，實測值390.2650。
5.1.o.合成7-氧代-2，12-二甲基-2，12-二苯基-十三烷二酸 7-氧代-2，12-二甲基-2，12-二苯基-十三烷二酸二乙酯在氮氣氛下，向冰浴冷卻下6-溴代-2-甲基-2-苯基-己酸乙基(9.59g，30mmol)的DMSO(50mL，用4_分子篩乾燥)溶液中加入對甲苯磺醯基甲基異腈(TosMIC，3.02g，15mmol)、氫化鈉(60％w/w於礦物油中，1.44g，36mmo1)和碘化四正丁銨(1.10g，3.0mmol)。加畢，將反應混合物在室溫下攪拌96小時，然後冷卻至0℃，小心地用水(100mL)水解。產物用二氯甲烷(2×100mL，50mL)萃取。合併的有機層用水(50mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，真空濃縮獲得油狀物(30.0g)。此油狀物(30.0g)的二氯甲烷(300mL)溶液中加入濃HCl(40mL)，將反應混合物在室溫下攪拌2小時。溶液用水(150mL)稀釋，分離出各層。水層用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合併的有機層用飽和碳酸氫鈉溶液(30ml)和飽和NaCl溶液(30mL)洗滌。有機相用硫酸鎂乾燥，真空濃縮獲得油狀物(11.2g)。產物用快速色譜法(二氧化矽；己烷/乙酸乙酯＝91/9)提純獲得澄清油狀物7-氧代-2，12-二甲基-2，12-二苯基-十三烷二酸二乙酯(5.0g，67％)和純度較低部分1.17g(16％)。1H NMR(300MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)7.40-7.10(m，10H)，4.11(q，J＝7.0Hz，4H)，2.34(t，J＝7.1Hz，4H)，2.10-1.70(m，4H)，1.6-1.4(m，10H)，1.30-1.00(m，10H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)210.7，176.0，143.8，128.2，126.5，125.8，60.6，50.0，42.4，38.9，24.3，24.1，22.6，14.0。HRMS(LSIMS，nba)C31H42O5(MH+)計算值495.3110，實測值495.3106。
7-氧代-2，12-二甲基-2，12-二苯基-十三烷二酸7-氧代-2，12-二甲基-2，12-二苯基-十三烷二酸二乙酯(3.93g，7.55mmol)的乙醇(60mL)溶液中加入KOH(4.0g，85％，60mmol)的水(10mL)溶液。將反應混合物加熱回流3小時，然後在室溫下保存過夜。減壓濃縮溶液。將殘餘物溶於水(100mL)，用乙醚(2×75mL)洗滌。水層用濃HCl(約12mL)酸化直至pH為1。產物用乙醚(3×75mL)萃取。合併的有機萃取液用硫酸鎂乾燥，過濾，然後真空濃縮獲得油狀7-氧代-2，12-二甲基-2，12-二苯基-十三烷二酸(3.0g，90％)。1HNMR(300MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)7.40-7.10(m，10H)，2.32(t，J＝7.2Hz，4H)，2.10-1.80(m，4H)，1.6-1.45(m，10H)，1.25-1.10(m，4H)。13C NMR(75MHz，CDCl3/TMS)δ(ppm)211.1，182.5，142.8，128.4，126.9，126.0，49.9，42.3，38.7，24.2，24.0，22.3。HRMS(LSIMS，nba) C27H35O5(MH+)計算值439.2484，實測值439.2497。
5.2.雄性Sprague-Dawley大鼠的LDL-膽固醇、HDL-膽固醇和甘油三酯水平餵飼混合平衡飼料的雄性Sprague-Dawley大鼠每日上午用1.5％羧甲基纖維素/0.2％Tween-20(給藥溶媒)經口管飼給予本發明示例性化合物，劑量為100mg/kg，連續給藥7天。大鼠每日稱重。整個研究中大鼠自由進食齧齒動物混合平衡飼料和飲水。第7次給藥後，晚上處死大鼠，應用免疫電泳分析血清以下指標脂蛋白膽固醇分布、血清甘油三酯、總膽固醇(VLDL、LDL和HDL的總膽固醇)以及HDL膽固醇與VLDL加LDL的膽固醇之比、載脂蛋白A-I、C-II、C-III和E，以及體重增加百分率。
5.3.肥胖型雌性Zucker大鼠的LDL-膽固醇、HDL-膽固醇和甘油三酯水平5.3.a.實驗A8周齡肥胖型雌性Zucker大鼠每日上午用1.5％羧甲基纖維素/0.2％Tween-20經口管飼給予給藥溶媒、化合物A(86mg/kg體重)或曲格列酮(120mg/kg體重)，連續給藥7天。曲格列酮購買獲得。將壓碎片懸浮於給藥溶媒。第1次給藥前，禁食6小時後取眼眶後血樣，同樣第7次給藥後取眶後血樣。
分析血清以下指標總膽固醇和甘油三酯、脂蛋白膽固醇分布、VLDL和LDL的膽固醇之和(也稱為含apo B的脂蛋白膽固醇或非HDL膽固醇)、HDL膽固醇、HDL膽固醇與VLDL加LDL膽固醇之比、血清葡萄糖和非酯化脂肪酸，以及體重增加百分率。
5.3.b.實驗B、C、DE在許多不同實驗中，餵飼混合平衡飼料的10周齡肥胖型雌性Zucker大鼠每日上午用1.5％羧甲基纖維素/0.2％Tween-20(給藥溶媒)經口管飼給予本發明示例性化合物和曲格列酮，連續給藥14天。大鼠每日稱重。整個研究中大鼠自由進食齧齒動物混合平衡飼料和飲水。下午禁食6小時後不麻醉下由尾靜脈檢測血糖。隨後還用1周治療之前和之後從眶後靜脈叢(用O2/CO2麻醉)獲取的血樣製備血清，用於檢測脂質和胰島素。
2周時，禁食6小時後不麻醉下由尾靜脈再次檢測血糖。不久以後，晚上通過吸入二氧化碳處死大鼠，收集心臟血液血清，檢測各種脂質和胰島素。給藥前每日和安樂死時測定體重。治療前和治療1周和2周後檢測空腹大鼠的血糖和血清胰島素水平。測定治療2周後在處死時肝臟重量相對於體重的百分率。
5.4.LDL受體缺陷型小鼠的脂蛋白膽固醇分布純合型家族性高膽固醇血症是一種罕見的人類疾病(約1/1,000,000)，其特徵為LDL受體缺乏或缺陷，血清LDL膽固醇水平明顯升高，動脈粥樣硬化發病非常早而且病情嚴重。人類更常見為雜合型家族性高膽固醇血症，發病率約1/500。雜合型患者也存在LDL水平升高和動脈粥樣硬化發病早。
按照Ishibashi等，1993，J.Clin.Invest.92883-893；Ishibashi等，1994，J.Clin.Invest.931885-1893(通過引用結合到本文中)介紹的方法可以研究對小鼠純合型家族性高膽固醇血症模型的LDL水平的影響。餵飼混合平衡飼料時，LDL受體缺陷型小鼠的LDL膽固醇相對於野生型小鼠升高。當餵飼富含膽固醇的膳食時，這些小鼠出現動脈粥樣硬化。
5.5非皂化和皂化脂質在從雄性Sprague-Dawly大鼠分離的肝細胞中的合成製備以下組成的緩衝液，洗出緩衝液組成為149mM氯化鈉，9.2mM N-2-羥基乙基哌嗪-N』-2-乙磺酸鈉，1.7mM果糖，0.5mMEGTA，10U/ml肝素，pH7.5；消化緩衝液組成為6.7mM氯化鉀，143mM氯化鈉，9.2mM N-2-羥基乙基哌嗪-N』-2-乙磺酸鈉，5mM氯化鈣二水合物，1.7mM果糖，0.2％牛血清白蛋白，100U/ml 1型膠原蛋白酶，93U/mL透明質酸酶，160 BAEE/mL胰蛋白酶抑制劑，pH7.5。灌注前使溶液氧合。製備洗滌緩衝液，其組成為含4.5 g/LD-葡萄糖的Dulbecco’s Modified Eagle Medium(DMEM)，2mMGlutMax-1，0.2％BSA，5％胎牛血清(FBS)，12nM胰島素，1.2μM氫化可的松；製備DMEM+HS溶液，其組成為DMEM，2mM GlutMax-1，20nM δ-氨基乙醯丙酸，17.4 mM MEM非必需胺基酸，20％EBS，12nM胰島素和1.2μM氫化可的松。製備DMEM-溶液，其組成為DMEM，2mM GlutMax-1，20nMδ-氨基乙醯丙酸，17.4mM MEM非必需胺基酸。體重125-250g的雄性Sprague-Dawley大鼠用標準齧齒動物混合平衡飼料餵飼，自由飲水。在分離細胞前的晚上，選擇健康大鼠限量餵食。腹膜內給予苯巴比妥鈉50mg/kg麻醉大鼠。腹膜內給予1000IU/kg體重的肝素使血凝塊最少化。打開腹腔，手術分離門靜脈。血管導管插入門靜脈分支的總管位置，連接灌注泵，用於空氣、37℃平衡的洗出緩衝液原位灌洗(約30mL/min)。切斷髂內動脈平衡壓力。切除膈膜caustal區，接近末端腔靜脈和主動脈，使用彎鉗閉合這兩根血管。需要約200mL緩衝液清洗肝臟。消化緩衝液開始進入肝臟後以相同流速循環消化緩衝液約7分鐘，當肝臟明顯增大並保持不變而且開始滲漏灌注液時，停止灌注。用無菌生理鹽水原位衝洗肝臟，從大鼠外科手術取出肝臟放到無菌燒杯中。燒杯中加入額外消化緩衝液，用箔片密封。用無菌鉗輕輕振蕩肝組織以游離肝細胞。細胞通過孔徑為250、106和75μm的預先消毒的不鏽鋼篩網過濾。細胞用冰冷的洗滌緩衝液稀釋，用吸管連續吹打使細胞分散，轉移到50mL試管。細胞於50xg離心約4分鐘，形成鬆散集聚的沉澱物。棄上清液，沉澱細胞用冰冷的洗滌緩衝液重懸浮。洗滌步驟重複2次，總共洗滌3次。最後的沉澱物用50mL洗滌緩衝液懸浮並保持在溼冰上。用400μL洗滌緩衝液和500μL0.4％臺盼藍等滲緩衝液一式二份稀釋100μL等份細胞懸浮液，檢測細胞活力和細胞數。測定血球計數板上若干個視野的細胞濃度。細胞活力(除死細胞以外的活細胞)為85％以上。用DMEM+HS稀釋細胞至終濃度，細胞濃度保證在膠原蛋白包被的6-或12-孔板上的細胞接種密度為150,000細胞/cm2。接種細胞後4小時，更換培養基為DMEM-，培養過夜。用DMSO製備30mM的洛伐他汀和示例性化合物溶液。為了獲得化合物溶液，渦流混合物並超聲處理。
為了評價對照化合物和示例性化合物對皂化和非皂化脂質合成的影響，使單層細胞培養物接觸用含14C-醋酸鹽的DMEM配製的化合物。所有細胞接觸1％DMSO。用14C-醋酸鹽於37℃標記代謝4小時。標記後，細胞用1mL PBS洗滌2次，然後用1mL去離子水裂解細胞。從培養皿上刮下細胞，轉移至玻璃試管中進行超聲處理。加入2.5mL 2∶1氯仿/甲醇混合物，然後加入1.5mL磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。為了校正隨後提取中的提取效率，每個試管中加入3000dpm3H-膽固醇。振搖試管30分鐘，使脂質提取入有機相，然後於1000xg離心10分鐘，分離有機相和水相。取出下層含總脂質的有機相放入一個新的試管中，有機溶液在氮氣下蒸發，重懸浮乾燥脂質提取物在1ml含1M氫氧化鉀的93％乙醇中，70℃放置2.5小時。反應並冷卻後，每支試管中加入2mL己烷和2.5mL水，然後巨烈振搖10分鐘。1000xg離心試管10mm，含非皂化脂質的有機層(上層)轉移到新的試管中，然後在氮氣下蒸發有機溶劑。皂化脂質的水相也轉移到一個新的試管中。非皂化脂質提取物乾燥後用甲苯懸浮，等份加入閃爍混合物中，然後進行放射性計數。14C計數代表摻入非皂化脂質的14C醋酸用3H計數校正，其代表如上所述加入3H膽固醇的方法的提取效率。為了分離皂化脂質，將1.5mL水相溶液與400μl 1M鹽酸混合，然後如下提取脂質加入2.5mL 2∶1氯仿∶甲醇，1.5ml PBS和1mL水，之後巨烈振搖，分離有機相。用甲苯重懸浮氮氣乾燥的有機相提取物，使用液體閃爍法檢測放射性。報告14C-醋酸鹽摻入皂化脂質和非皂化脂質的摻入率。
圖5圖示用洛伐他汀和本發明示例性化合物處理後的皂化脂質、非皂化脂質的合成率。數據為相對於沒有化合物處理(溶媒對照)的百分率。數據為3個檢測值的平均值+/-1個標準差。數據表明，本發明示例性化合物有效抑制脂質合成。具體來說，化合物A在30μM時降低大鼠肝細胞皂化脂質和非皂化脂質合成率均為至少97％。化合物B也降低大鼠肝細胞皂化脂質和非皂化脂質均為至少65％。因此，化合物A和B或其藥學上可接受的鹽有效抑制皂化脂質合成。
5.6.細胞毒性為了評價細胞毒性，使單層肝細胞接觸濃度不斷增加至250μM化合物A的DMEM，接觸時間為24小時。使對照細胞接觸沒有受試化合物的相同培養基。所有細胞接觸0.1％DMSO。檢測細胞毒性，即從肝細胞單層培養物細胞胞質腔釋放的乳酸脫氫酶(LDH)，反映了漿膜的損傷。該測定基於Wroblewski和LaDue(1995，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.90210-213；另見Ukich等，1995，Toxicol.Lett.82/83107-115，介紹應用肝細胞作為肝毒性模型)的方法，檢測組織培養基和細胞勻漿的LDH活性。簡而言之，從板中取出全部培養基轉移到另一個板中，取出培養基後，粘附細胞用低滲Tris/甘油/EDTA緩衝液(0.1M Tris，20％甘油，1mM EDTA pH 7.3)裂解。用分光光度法檢測培養基和細胞的LDH活性，方法是監測丙酮酸還原為乳酸的速率，同時氧化NADH；檢測340nm的吸光度變化速率。使用下列方程將細胞毒性表示為比值(培養基LDH/(培養基LDH+溶解肝細胞LDH))＝R。
5.7.胰島素敏化作用可以測試化合物A在沒有或存在胰島素的情況下對3T3-L1細胞從「定向前脂肪細胞」分化為「脂肪細胞」表型的速率的影響。3T3-L1細胞分化為脂肪細胞樣表型高度依賴胰島素。依賴胰島素的細胞形態和代謝變化包括脂肪細胞特異性基因表達，葡萄糖攝取和代謝水平明顯升高，誘導GLUT4(和GLUT1表達增高)葡萄糖轉運蛋白，脂質合成和細胞內脂滴貯藏明顯增加。該測定中，分化程度反映脂質合成速率，檢測方法是檢測2小時內摻入的14C-醋酸鹽。因此，化合物刺激次最大胰島素反應的能力提示胰島素敏化活性(Kletzein等，1991，Molecular Pharm.41393-398)。
用地塞米松、異丁基甲基黃嘌呤和胰島素誘導3T3-L1幹細胞分化(Green和Kehinde，1975，Cell 519-27)。把細胞接種在含10％胎牛血清的Dulbecco氏改良Eagle培養基中，讓其生長至融合。然後，給細胞更換為10％胎牛血清，並用0.5mM異丁基甲基黃嘌呤和250nM地塞米松處理，但是沒有加入額外的胰島素，處理時間48小時。這樣的處理誘導3T3-L1細胞分化為前脂肪細胞。前脂肪細胞轉化為脂肪細胞表型需要去除地塞米松耐而需要存在胰島素，胰島素以濃度和時間依賴性方式刺激前脂肪細胞分化為脂肪細胞。最大胰島素作用出現在約100nM胰島素時，在4天內幾乎使全部(95-100％)前脂肪細胞轉化為脂肪細胞。
前脂肪細胞然後用不同濃度受試化合物的5％胎牛血清Dulbecco氏改良Eagle培養基處理4天，含有或沒有次最大濃度胰島素(30nM)。處理4天後，前脂肪細胞用0.1 mCi14C-醋酸鹽/孔脈衝處理2小時。然後用磷酸緩衝鹽溶液洗滌細胞，用0.1N氫氧化鈉裂解，使用相分離和液體閃爍計數測定摻入脂質的14C-醋酸鹽。
5.8.體內測試結果將化合物A每日給予混合平衡飼料餵飼的雄性Sprague-Dawley大鼠，劑量為100mg/kg，用1.5％羧甲基纖維素/0.2％Tween-20(給藥溶媒)每日上午管飼給藥，連續7天。大鼠每日稱重。整個研究中大鼠自由進食齧齒動物混合平衡飼料和水。第7次給藥後，晚上處死大鼠，檢測血清以下指標脂蛋白膽固醇分布(圖2)，血清總膽固醇和血清甘油三酯(圖3)。根據脂蛋白膽固醇分布(即圖2)和獨立測定的總膽固醇值(圖3)得出VLDL、LDL和HDL的膽固醇值、以及HDL膽固醇與VLDL加LDL膽固醇之比(圖3)。脂蛋白膽固醇分布(圖2)表明，與只給予給藥溶媒處理大鼠相比，化合物A處理使VLDL膽固醇降低72％(p＜0.0005)，LDL膽固醇降低88％(p＜0.0001)，HDL膽固醇非顯著性升高3％。化合物A處理還降低血清總膽固醇30％(p＜0.0005)，降低血清甘油三酯64％(p＜0.0005)(圖2)。VLDL加LDL的膽固醇降低和HDL膽固醇略微升高所反映的總膽固醇變化使得HDL與VLDL加LDL膽固醇之比從1.7±0.1(對照)升高至17.0±6.9(化合物A處理)；該比值增加9.9倍(圖2)。與處理前體重相比，7天後，與對照組(34.3±0.7％體重增加)相比，化合物A使體重增加減少(30.4±0.6％體重增加)。
9-10周齡雌性肥胖型Zucker大鼠(即fa/fa或苗條蛋白受體缺陷型大鼠)，每日上午用1.5％羧甲基纖維素/0.2％Tween-20管飼給予給藥溶媒或化合物A(93mg/kg)，連續14天。在開始給藥前和給藥1周和2周後，禁食6小時後，獲取尾靜脈血檢測葡萄糖(不麻醉)，荻取眶後血樣製備血清(麻醉，用於所有其它檢測)。
檢測血清中的胰島素、非酯化脂肪酸、β-羥基丁酸酯、總膽固醇和甘油三酯(圖5)。檢測全血中的葡萄糖(圖5)。血清還用於獲得脂蛋白膽固醇分布(圖4)，用於檢測VLDL加LDL膽固醇之和(也稱為含apo B的脂蛋白膽固醇或非HDL膽固醇)、HDL膽固醇、HDL膽固醇與VLDL加LDL膽固醇的和之比(圖5)。此外，化合物A對14天後的體重增加和處死時肝臟與體重之比的影響見圖5。
Zucker大鼠時，化合物A在1周和2周處理後分別增加血清總膽固醇33％和79％。溶媒處理1周和2周後血清總膽固醇變化分別僅為約-10％和10％(圖5)。ESP31015處理1周和2周後降低血清甘油三酯60％和62％(圖5)。
脂蛋白膽固醇分布表明，化合物A處理使脂蛋白膽固醇分布發生明顯改變(圖4).具體來說，化合物A處理1周後HDL膽同醇明顯升高，處理2周後進一步升高。利用血清總膽固醇值(圖5)和脂蛋白膽固醇分布(圖4)確定非HDL膽固醇量(即VLDL加LDL膽固醇的和)和HDL膽固醇量(圖5)。化合物A處理1周和2周後分別降低非HDL膽固醇58％和27％，明顯增高HDL膽固醇2.3倍和3.2倍。當數據表示為HDL/非HDL膽固醇之比時，清楚可見，化合物A處理1周和2周後分別使比值從0.83(處理前)顯著升高至2.97和3.45。
葡萄糖耐受不良為代謝性症狀，肥胖型雌性Zucker大鼠在約8-12周齡開始出現葡萄糖耐受不良，因此，該大鼠在非常高水平胰島素的情況下才能維持正常葡萄糖水平。如圖5所示，化合物A處理1周和2周後，處理前和處理後的血糖水平相似。化合物A處理2周後糖尿病改善的指標為非酯化脂肪酸從2.51mmol/L降低至0.77mmol/L，同時β-羥基丁酸酯升高。這些數據可能反映，血清非酯化脂肪酸和甘油三酯降低引起的過量脂肪酸在肝細胞的β-氧化增強(圖5)。化合物A處理不會引起低血糖狀態。
本發明範圍不受實施例公開的具體實施方案的限制，實施例僅用於說明本發明的幾個方面，而且任何功能等同實施方案屬於本發明範疇。實際上，除了以上說明和描述的本發明實施方案之外，本發明的各種變通方案對本領域技術人員而言是顯而易見的，而且也包括在後面的權利要求書範圍內。
權利要求
1.一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、包合物、立體異構體、幾何異構體或它們的混合物 其中(a)各自存在的Z獨立為CH2、CH＝CH或苯基，其中各自存在的m獨立為整數1-9，但是當Z為苯基時，則其相關的m為1；(b)G為(CH2)x、CH2CH＝CHCH2、CH＝CH、CH2-苯基-CH2或苯基，其中x為2、3或4；(c)W1和W2獨立為L、V、C(R1)(R2)-(CH2)c-C(R3)(R4)-(CH2)n-Y或C(R1)(R2)-(CH2)c-V，其中c為1或2，n獨立為整數0-4；(d)各自存在的R1或R2獨立為(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、苯基或苄基，或者當W1和W2中的一個或兩者都為C(R1)(R2)-(CH2)c-C(R3)(R4)-(CH2)n-Y時，則R1和R2可以都為H，構成亞甲基；(e)R3為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、(C1-C6)烷氧基、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO2或CF3；(f)R4為OH、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、(C1-C6)烷氧基、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO2或CF3；(g)L為C(R1)(R2)-(CH2)n-Y，其中n獨立為整數0-4；(h)V為 其中(i)R5為(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、苯基或苄基，並且未被取代或被一個或多個滷代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，(ii)各自存在的R6獨立為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)鏈炔基，並且未被取代或被一個或兩個滷代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代，(iii)各自存在的R7獨立為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)鏈炔基；條件是(i)如果G為(CH2)x，x為4，各自存在的Z為CH2，各自存在的m為4並且W1為-CH(CH3)COOH，則W2與W1不相同；(ii)如果G為CH2-苯基-CH2，各自存在的Z為CH2，各自存在的m為2並且W1為-C(CH3)2CH(CO2CH2CH3)2，則W2與W1不相同；(iii)如果G為CH2-苯基-CH2，各自存在的Z為CH2，各自存在的m為2並且W1為-C(CH3)2CH2(CO2CH2CH3)，則W2與W1不相同；(iv)如果G為CH2-苯基-CH2，各自存在的Z為CH2，各自存在的m為1並且W1為-COCH2C(CH3)2CH2CO2H，則W2與W1不相同；(v)如果G為(CH2)x，x為4，各自存在的Z為CH2，各自存在的m為2並且W1為-C(苯基)2CH2CO2H，則W2與W1不相同；(vi)如果G為CH＝CH，各自存在的Z為CH2，各自存在的m為1並且W1為-C(CH3)2CH2(CO2H)，則W2與W1不相同；(vii)如果G為苯基，各自存在的Z為CH2，各自存在的m為1並且W1為-C(苯基)2CO2H，則W2與W1不相同。
2.權利要求1的化合物，其中(a)W1和W2獨立為L、V或C(R1)(R2)-(CH2)c-V，其中c為1或2；(b)R1或R2獨立為(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、苯基或苄基。
3.權利要求1的化合物，其中W1為L。
4.權利要求1的化合物，其中W1為V。
5.權利要求1的化合物，其中W1為C(R1)(R2)-(CH2)c-C(R3)(R4)-(CH2)n-Y。
6.權利要求1的化合物，其中W1為C(R1)(R2)-(CH2)c-V。
7.權利要求1的化合物，其中W1和W2為獨立L基團。
8.權利要求7的化合物，其中各自存在的Y獨立為OH、COOR5或COOH。
9.一種式Ia化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、包合物、立體異構體、幾何異構體或它們的混合物 其中(a)各自存在的Z獨立為CH2或CH＝CH，其中各自存在的m獨立為整數1-9；(b)G為(CH2)x、CH2CH＝CHCH2或CH＝CH，其中x為2、3或4；(c)W1和W2獨立為L、V或C(R1)(R2)-(CH2)c-V，其中c為1或2；(d)各自存在的R1和R2獨立為(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、苯基或苄基；(e)L為C(R1)(R2)-(CH2)n-Y，其中n獨立為整數0-4；(f)V為 (g)各自存在的Y獨立為OH、COOH、CHO、COOR3、SO3H、 其中(i)R3為(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、苯基或苄基，並且未被取代或被一個或多個滷代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代， (ii)各自存在的R4獨立為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)鏈炔基，並且未被取代或被一個或兩個滷代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，(iii)各自存在的R5獨立為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)鏈炔基；條件是(i)如果x為4，各自存在的Z為CH2，各自存在的m為4並且W1為-CH(CH3)CO2H，則W2與W1不相同；(ii)如果x為4，各自存在的Z為CH2，各自存在的m為2並且W1為-C(苯基)2CH2CO2H，則W2與W1不相同。
10.權利要求9的化合物，其中W1為L。
11.權利要求9的化合物，其中W1為V。
12.權利要求9的化合物，其中W1為C(R1)(R2)-(CH2)c-V。
13.權利要求9的化合物，其中W1和W2為獨立L基團。
14.權利要求13的化合物，其中各自存在的Y獨立為OH、COOR3或COOH。
15.一種式Ib化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、包合物、立體異構體、幾何異構體或它們的混合物 其中(a)各自存在的m獨立為整數1-9；(b)x為2、3或4；(c)各自存在的n獨立為整數0-4；(d)各自存在的R1或R2獨立為(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、苯基或苄基；(e)各自存在的Y獨立為OH、COOH、CHO、COOR3、SO3H、 其中(i)R3為(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、苯基或苄基，並且未被取代或被一個或多個滷代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，(ii)各自存在的R4獨立為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)鏈炔基，並且未被取代或被一個或兩個滷代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代；(iii)各自存在的R5獨立為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)鏈炔基；條件是(i)如果x為4，各自存在的m為4並且W1為-CH(CH3)CO2H，則W2與W1不相同；(ii)如果x為4，存在的m為2並且W1為-C(苯基)2CH2CO2H，則W2與W1不相同。
16.權利要求15的化合物，其中各自存在的Y獨立為OH、COOR3或COOH。
17.權利要求16的化合物，其中每個R1或R2為相同或不同的(C1-C6)烷基。
18.一種式Ic化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、包合物、立體異構體、幾何異構體或它們的混合物 其中(a)各自存在的m獨立為整數1-9；(b)x為2、3或4；(c)V為 條件是(i)如果x為4，各自存在的m為4並且W1為-CH(CH3)CO2H，則W2與W1不相同；(ii)如果x為4，各自存在的m為2並且W1為-C(苯基)2CH2CO2H，則W2與W1不相同。
19.權利要求1的化合物，所述化合物為5-[2-(5-羥基-4，4-二甲基-戊氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-戊-1-醇或4-[3-(3，3-二甲基-4-氧代-丁氧基)-丙氧基]-2，2-二甲基-丁酸。
20.一種式II化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、包合物、立體異構體、幾何異構體或它們的混合物 其中(a)R1和R2獨立為(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、苯基或苄基；或者R1、R2和它們兩者連接的碳一起構成(C3-C7)環烷基；(b)n為整數1-5；(c)各自存在的m獨立為整數0-4；(d)各自存在的W1和W2獨立為CH2OH、COOH、CHO、OC(O)R3、C(O)OR3、SO3H、 其中(i)R3為(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、苯基或苄基，並且未被取代或被一個或多個滷代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，(ii)各自存在的R4獨立為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)鏈炔基，並且未被取代或被一個或兩個滷代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代， (iii)各自存在的R5獨立為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)鏈炔基；(iv)各自存在的n獨立為整數0-4。
21.一種式IIa化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、包合物、立體異構體、幾何異構體或它們的混合物 其中(a)R1和R2為OH、COOH、CHO、COOR7、SO3H、 其中(i)R7為(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、苯基或苄基，並且未被取代或被一個或多個滷代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，(ii)各自存在的R8獨立為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)鏈炔基，並且未被取代或被一個或兩個滷代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代，(iii)各自存在的R9獨立為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)鏈炔基；(b)R3和R4為(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、苯基或苄基；(c)R5和R6為氫、滷素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C6)芳氧基、CN或NO2、N(R5)2，其中R5為H、(C1-C4)烷基、苯基或苄基；(d)各自存在的m獨立為整數1-5；(e)各自存在的n獨立為整數0-4；(f)C*1和C*2各自表示獨立的手性碳中心，其中各中心可以獨立為R構型或S構型。
22.權利要求21的化合物，其中C*1立體化學構型R的手性碳中心。
23.權利要求21的化合物，其中C*1為立體化學構型S的手性中心。
24.權利要求21的化合物，其中C*2為立體化學構型R的手性碳中心。
25.權利要求21的化合物，其中C*2為立體化學構型S的手性中心。
26.一種式III化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、包合物、立體異構體、幾何異構體或它們的混合物 其中(a)各自存在的Z獨立為CH2、CH＝CH或苯基，其中各自存在的m獨立為整數1-5，但是當Z為苯基時，則其相關的m為1；(b)G為(CH2)x、CH2CH＝CHCH2、CH＝CH、CH2-苯基-CH2或苯基，其中x為整數1-4；(c)W1和W2獨立為C(R1)(R2)-(CH2)n-Y，其中n為整數0-4； (d)各自存在的R1和R2獨立為(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、苯基或苄基，或者R1和R2都為H；(e)各自存在的R6和R7獨立為H、(C1-C6)烷基，或者R6和R7一起構成羰基；(f)各自存在的Y獨立為OH、COOH、CHO、COOR3、SO3H、 其中(i)R3為(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、苯基或苄基，並且未被取代或被一個或多個滷代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，(ii)各自存在的R4獨立為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)鏈炔基，並且未被取代或被一個或兩個滷代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代，(iii)各自存在的R5獨立為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)鏈炔基；(f)各自存在的p獨立為0或1，其中虛線表示任選存在一個或多個附加的碳-碳鍵，當其存在時構成一個或多個碳-碳雙鍵。
27.權利要求26的化合物，其中W1和W2為獨立的C(R1)(R2)-(CH2)n-Y，其中n為獨立的整數0-4，各自存在的Y獨立為OH、COOR4或COOH。
28.權利要求26的化合物，其中p為0。
29.權利要求26的化合物，其中p為1。
30.權利要求26的化合物，其中各自存在的R6和R7為氫。
31.一種式IIIa化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、包合物、立體異構體、幾何異構體或它們的混合物 其中(a)各自存在的m獨立為整數1-5；(b)x為整數1-4；(c)W1和W2獨立為C(R1)(R2)-(CH2)n-Y，其中n為整數0-4， (d)各自存在的R1或R2獨立為(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、苯基或苄基；(e)各自存在的Y獨立為OH、COOH、CHO、COOR3、SO3H、 其中(i)R3為(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、苯基或苄基，並且未被取代或被一個或多個滷代、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基取代，(ii)各自存在的R4獨立為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)鏈炔基，並且未被取代或被一個或兩個滷代、OH、C1-C6烷氧基或苯基取代，(iii)各自存在的R5獨立為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)鏈炔基；(f)各自存在的p獨立為0或1。
32.權利要求31的化合物，其中W1和W2為獨立的C(R1)(R2)-(CH2)-Y，各自存在的Y獨立為-(CH2)nOH、-(CH2)nCOOR3或-(CH2)nCOOH。
33.權利要求31的化合物，其中p為0。
34.權利要求31的化合物，其中p為1。
35.選自以下的化合物或其藥學上鹽、水合物、溶劑化物、包合物、立體異構體、幾何異構體或所述異構體的混合物I-1 5-羥基-1-[4-(5-羥基-5-甲基-2-氧代-己基)-苯基]-5-甲基-己-2-酮；I-2 6-羥基-1-[4-(6-羥基-5，5-二甲基-2-氧代-己基)-苯基]-5，5-二甲基-己-2-酮；I-3 6-[4-(5-羧基-5-甲基-2-氧代-己基)-苯基]-2，2-二甲基-5-氧代-己酸；I-4 6-[4-(5，5-二甲基-2，6-二氧代-己基)-苯基]-2，2-二甲基-5-氧代-己醛；I-5 6-[4-(5-甲氧基羰基-5-甲基-2-氧代-己基)-苯基]-2，2-二甲基-5-氧代-己酸甲酯；I-6 2，2-二甲基-6-[4-(5-甲基-2-氧代-5-苯氧基羰基-己基)-苯基]-5-氧代-己酸苯酯；I-7 6-[4-(5-苄氧基羰基-5-甲基-2-氧代-己基)-苯基]-2，2-二甲基-5-氧代-己酸苄酯；I-8 2-甲基-6-[4-(5-甲基-2-氧代-5-磺基-己基)-苯基]-5-氧代-己烷-2-磺酸；I-9 磷酸單-{1，1-二甲基-5-[4-(5-甲基-2-氧代-5-膦醯氧基-己基)-苯基]-4-氧代-戊基}酯；I-10 4-羥基-1-[4-(4-羥基-4-甲基-戊醯基)-苯基]-4-甲基-戊-1-酮；I-11 5-羥基-1-[4-(5-羥基-4，4-二甲基-戊醯基)-苯基]-4，4-二甲基-戊-1-酮；I-12 5-[4-(4-羧基-4-甲基-戊醯基)-苯基]-2，2-二甲基-5-氧代-戊酸；I-13 5-[4-(4，4-二甲基-5-氧代-戊醯基)-苯基]-2，2-二甲基-5-氧代-戊醛；I-14 5-[4-(4-甲氧基羰基-4-甲基-戊醯基)-苯基]-2，2-二甲基-5-氧代-戊酸甲酯；I-15 2，2-二甲基-6-[4-(5-甲基-2-氧代-5-苯氧基羰基-己基)-苯基]-5-氧代-己酸苯酯；I-16 5-[4-(4-苄氧基羰基-4-甲基-戊醯基)-苯基]-2，2-二甲基-5-氧代-戊酸苄酯；I-17 2-甲基-5-[4-(4-甲基-4-磺基-戊醯基)-苯基]-5-氧代-戊烷-2-磺酸；I-18 磷酸單-{1，1-二甲基-4-[4-(4-甲基-4-膦醯氧基-戊醯基)-苯基]-4-氧代-丁基}酯；Ib-1 2，12-二羥基-2，12-二甲基-十三烷-5，9-二酮；Ib-2 1，13-二羥基-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮；Ib-3 2，2，12，12-四甲基-5，9-二氧代-十三烷二酸；Ib-4 2，2，12，12-四甲基-5，9-二氧代-十三烷二醛；Ib-5 2，2，12，12-四甲基-5，9-二氧代-十三烷二酸二甲酯；Ib-6 2，2，12，12-四甲基-5，9-二氧代-十三烷二酸二苯酯；Ib-7 2，2，12，12-四甲基-5，9-二氧代-十三烷二酸二苄酯；Ib-8 2，12-二甲基-5，9-二氧代-十三烷-2，12-二磺酸；Ib-9 磷酸單-(1，1，11-三甲基-4，8-二氧代-11-膦醯氧基-十二烷基)酯；Ib-10 2，12-雙-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-2，12-二甲基-十三烷-5，9-二酮；Ib-11 2，12-雙-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-2，12-二甲基-十三烷-5，9-二酮；Ib-12 2，2，12，12-四甲基-5，9-二氧代-十三烷二酸二氰基醯亞胺(dicyanimide)；Ib-13 氨基磷酸單-[11-(氨基-羥基-磷醯氧基)-1，1，11-三甲基-4，8-二氧代-十二烷基]酯；Ib-14 2，12-二甲基-2，12-雙-(氨基-羥基-磷醯氧基)-十三烷-5，9-二酮；Ib-15 2，12-二甲基-2，12-雙-四唑-1-基-十三烷-5，9-二酮；Ib-16 2，12-二甲基-2，12-雙-(1H-四唑-5-基)-十三烷-5，9-二酮；Ib-17 2，12-雙-(3-羥基-異_唑-5-基)-2，12-二甲基-十三烷-5，9-二酮；Ib-18 2，12-雙-(3-羥基-異_唑-4-基)-2，12-二甲基-十三烷-5，9-二酮；Ib-19 2，12-雙-(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-2，12-二甲基-十三烷-5，9-二酮；Ib-20 2，12-雙-(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-2，12-二甲基-十三烷-5，9-二酮；Ib-21 1-乙基-3-[11-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-1，1，11-三甲基-4，8-二氧代-十二烷基]-咪唑烷-2，4-二酮；Ib-22 2，12-雙-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-2，12-二甲基-十三烷-5，9-二酮；Ib-23 2，12-雙-(3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-2，12-二甲基-十三烷-5，9-二酮；Ib-24 2，12-雙-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-2，12-二甲基-十三烷-5，9-二酮；Ib-25 1，15-二羥基-3，3，13，13-四甲基-十五烷-6，10-二酮；Ib-26 3，3，13，13-四甲基-6，10-二氧代-十五烷二酸；Ib-27 3，3，13，13-四甲基-6，10-二氧代-十五烷二醛；Ib-28 3，3，13，13-四甲基-6，10-二氧代-十五烷二酸二甲酯；Ib-29 2，2，12，12-四甲基-5，9-二氧代-十四烷二酸二苯酯；Ib-30 3，3，13，13-四甲基-6，10，14-三氧代-16-苯基-十六酸苄酯；Ib-31 2，2，12，12-四甲基-5，9-二氧代-十三烷-1，13-二磺酸；Ib-32 磷酸單-(2，2，12，12-四甲基-5，9-二氧代-13-膦醯氧基-十三烷基)酯；Ib-33 1，13-雙-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮；Ib-34 1，13-雙-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮；Ib-35 3，3，13，13-四甲基-6，10-二氧代-十五烷二酸二氰基醯亞胺；Ib-36 氨基磷酸單-[13-(氨基-羥基-磷醯氧基)-2，2，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十三烷基]酯；Ib-37 氨基磷酸單-[11-(氨基-羥基-磷醯氧基)-1，1，11-三甲基-4，8-二氧代-十二烷基]酯；Ib-38 2，2，12，12-四甲基-1，13-雙-四唑-1-基-十三烷-5，9-二酮；Ib-39 1，13-雙-(3-羥基-異_唑-5-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮；Ib-40 1，13-雙-(3-羥基-異_唑-5-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮；Ib-41 1，13-雙-(3-羥基-異_唑-4-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮；Ib-42 1-(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-13-(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮；Ib-43 1，3-雙-(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮；Ib-44 1，13-雙-(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮；Ib-45 1-乙基-3-[13-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，12，12-四甲基-5，9-二氧代-十三烷基]-咪唑烷-2，4-二酮；Ib-46 1，13-雙-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮；Ib-47 1，13-雙-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮；Ib-48 1，13-雙-(3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮；Ib-49 1，13-雙-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，12，12-四甲基-十三烷-5，9-二酮；Ib-50 2，11-二羥基-2，11-二甲基-十二烷-5，8-二酮；Ib-51 1，12-二羥基-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二酮；Ib-52 2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二酸；Ib-53 2，11-二甲基-5，8-二氧代-十二烷-2，11-二磺酸；Ib-54 2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二醛；Ib-55 2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二酸二甲酯；Ib-56 2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二酸二苯酯；Ib-57 2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二酸二苄酯；Ib-58 磷酸單-(1，1，10-三甲基-4，7-二氧代-10-膦醯氧基-十一烷基)酯；Ib-59 2，14-二羥基-2，14-二甲基-十五烷-6，10-二酮；Ib-60 1，15-二羥基-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮；Ib-61 2，2，14，14-四甲基-6，10-二氧代-十五烷二酸；Ib-62 2，2，14，14-四甲基-6，10-二氧代-十五烷二醛；Ib-63 2，2，14，14-四甲基-6，10-二氧代-十五烷二酸二甲酯；Ib-64 2，2，14，14-四甲基-6，10-二氧代-十六烷二酸二苯酯；Ib-65 2，2，14，14-四甲基-6，10-二氧代-十六烷二酸二苄酯；Ib-66 2，14-二甲基-6，10-二氧代-十五烷-2，14-二磺酸；Ib-67 磷酸單-(1，1，13-三甲基-5，9-二氧代-13-膦醯氧基-十四烷基)酯；Ib-68 2，14-雙-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-2，14-二甲基-十五烷-6，10-二酮；Ib-69 2，14-雙-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-2，14-二甲基-十五烷-6，10-二酮；Ib-70 2，2，14，14-四甲基-6，10-二氧代-十五烷二酸二氰基醯亞胺；Ib-71 氨基磷酸單-[13-(氨基-羥基-磷醯氧基)-1，1，13-三甲基-5，9-二氧代-十四烷基]酯；Ib-72 2，14-二甲基-2，14-雙-(氨基-羥基-磷醯氧基)-十五烷-6，10-二酮；Ib-73 2，14-二甲基-2，14-雙-四唑-1-基-十五烷-6，10-二酮；Ib-74 2，14-二甲基-2，14-雙-(1H-四唑-5-基)-十五烷-6，10-二酮；Ib-75 2，14-雙-(3-羥基-異_唑-5-基)-2，14-二甲基-十五烷-6，10-二酮；Ib-76 2，14-雙-(3-羥基-異_唑-4-基)-2，14-二甲基-十五烷-6，10-二酮；Ib-77 2，14-雙-(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-2，14-二甲基-十五烷-6，10-二酮；Ib-78 2-(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-2，14-二甲基-14-(5-甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-十五烷-6，10-二酮；Ib-79 2，14-雙-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-2，14-二甲基-十五烷-6，10-二酮；Ib-80 2，14-雙-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-2，14-二甲基-十五烷-6，10-二酮；Ib-81 2，14-雙-(3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-2，14-二甲基-十五烷-6，10-二酮；Ib-82 2，14-雙-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-2，14-二甲基-十五烷-6，10-二酮；Ib-83 1，14-二羥基-3，3，12，12-四甲基-十四烷-6，9-二酮；Ib-84 3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷二酸；Ib-85 3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷二醛；Ib-86 3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷二酸二甲酯；Ib-87 3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷二酸二苯酯；Ib-88 3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷二酸二苄酯；Ib-89 2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷-1，12-二磺酸；Ib-90 磷酸單-(2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-12-膦醯氧基-十二烷基)酯；Ib-91 1，12-雙-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二酮；Ib-92 1，12-雙-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二硫酮；Ib-93 3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷二酸二氰基醯亞胺；Ib-94 氨基磷酸單-[12-(氨基-羥基-磷醯氧基)-2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷基]酯；Ib-95 2，2，11，11-四甲基-1，12-雙-(氨基羥基磷醯氧基)-十二烷-5，8-二酮；Ib-96 2，2，11，11-四甲基-1，12-雙-(1H-四唑-5-基)-十二烷-5，8-二酮；Ib-97 1，12-雙-(3-羥基-異_唑-5-基)-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二酮；Ib-98 1，12-雙-(3-羥基-異_唑-4-基)-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二酮；Ib-99 1-(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-12-(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二酮；Ib-100 1，12-雙-(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二酮；Ib-101 1，12-雙-(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二酮；Ib-102 1-乙基-3-[12-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷基]-咪唑烷-2，4-二酮；Ib-103 1-乙基-3-[12-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷基]-咪唑烷-2，4-二酮；Ib-104 1，12-雙-(3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二酮；Ib-105 1，12-雙-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二酮；Ib-106 1，16-二羥基-4，4，13，13-四甲基-十六烷-7，10-二酮；Ib-107 4，4，13，13-四甲基-7，10-二氧代-十六烷二酸；Ib-108 4，4，13，13-四甲基-7，10-二氧代-十六烷二醛；Ib-109 4，4，13，13-四甲基-7，10-二氧代-十六烷二酸二甲酯；Ib-110 4，4，13，13-四甲基-7，10-二氧代-十六烷二酸二苯酯；Ib-111 4，4，13，13-四甲基-7，10-二氧代-十六烷二酸二苄酯；Ib-112 3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷-1，14-二磺酸；Ib-113 磷酸單-(3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-14-膦醯氧基-十四烷基)酯；Ib-114 1，14-雙-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-3，3，12，12-四甲基-十四烷-6，9-二酮；Ib-115 1，14-雙-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-3，3，12，12-四甲基-十四烷-6，9-二酮；Ib-116 4，4，13，13-四甲基-7，10-二氧代-十六烷二酸二氰基醯亞胺；Ib-117 氨基磷酸單-[14-(氨基-羥基-磷醯氧基)-3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷基]酯；Ib-118 3，3，12，12-四甲基-1，14-雙-(氨基-羥基-磷醯氧基)-十四烷-6，9-二酮；Ib-119 1，12-二羥基-2，2，11，11-四甲基-十二烷-5，8-二酮；Ib-120 2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二酸；Ib-121 2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二醛；Ib-122 2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二酸二甲酯；Ib-123 2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二酸二苯酯；Ib-124 2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二酸二苄酯；Ib-125 2，11-二甲基-5，8-二氧代-十二烷-2，11-二磺酸；Ib-126 磷酸單-(1，1，10-三甲基-4，7-二氧代-10-膦醯氧基-十一烷基)酯；Ib-127 2，11-雙-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-2，11-二甲基-十二烷-5，8-二酮；Ib-128 2，11-雙-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-2，11-二甲基-十二烷-5，8-二酮；Ib-129 2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二酸二氰基醯亞胺；Ib-130 氨基磷酸單-[10-(氨基-羥基-磷醯氧基)-1，1，10-三甲基-4，7-二氧代-十一烷基]酯；Ib-131 2，2，11，11-四甲基-1，12-(氨基-羥基-磷醯氧基)-十二烷-5，8-二酮；Ib-132 3，3，12，12-四甲基-1，14-雙-四唑-1-基-十四烷-6，9-二酮；Ib-133 3，3，12，12-四甲基-1，14-雙-(1H-四唑-5-基)-十四烷-6，9-二酮；Ib-134 1，14-雙-(3-羥基-異_唑-5-基)-3，3，12，12-四甲基-十四烷-6，9-二酮；Ib-135 1，14-雙-(3-羥基-異_唑-4-基)-3，3，12，12-四甲基-十四烷-6，9-二酮；Ib-136 1-(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-14-(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-3，3，12，12-四甲基-十四烷-6，9-二酮；Ib-137 1，14-雙-(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-3，3，12，12-四甲基-十四烷-6，9-二酮；Ib-138 1，14-雙-(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-3，3，12，12-四甲基-十四烷-6，9-二酮；Ib-139 1-乙基-3-[14-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷基]-咪唑烷-2，4-二酮；Ib-140 1-乙基-3-[14-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷基]-咪唑烷-2，4-二酮；Ib-141 1-乙基-3-[14-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-3，3，12，12-四甲基-6，9-二氧代-十四烷基]-咪唑烷-2，4-二硫酮；Ib-142 1，14-雙-(3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-3，3，12，12-四甲基-十四烷-6，9-二酮；Ib-143 1，14-雙-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-3，3，12，12-四甲基-十四烷-6，9-二酮；Ib-144 1，17-二羥基-3，3，15，15-四甲基-十七烷-7，11-二酮；Ib-145 3，3，15，15-四甲基-7，11-二氧代-十七烷二醛；Ib-146 3，3，15，15-四甲基-7，11-二氧代-十七烷二酸二甲酯；Ib-147 1，17-二羥基-3，3，15，15-四甲基-十七烷-7，11-二酮；Ib-148 3，3，15，15-四甲基-7，11-二氧代-十七烷二酸二苯酯；Ib-149 3，3，15，15-四甲基-7，11-二氧代-十七烷二酸二苄酯；Ib-150 2，11-雙-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-2，11-二甲基-十二烷-5，8-二酮；Ib-151 2，11-雙-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-2，11-二甲基-十二烷-5，8-二酮；Ib-152 2，2，11，11-四甲基-5，8-二氧代-十二烷二酸二氰基醯胺；Ib-153 氨基磷酸單-[10-(氨基-羥基-磷醯氧基)-1，1，10-三甲基-4，7-二氧代-十一烷基]酯；Ib-154 2，11-二甲基-2，11-雙-(氨基-羥基-磷醯氧基)-十二烷-5，8-二酮；Ib-155 2，11-二甲基-2，11-雙-四唑-1-基-十二烷-5，8-二酮；Ib-156 2，11-二甲基-2，11-雙-(1H-四唑-5-基)-十二烷-5，8-二酮；Ib-157 2，2，14，14-四甲基-6，10-二氧代-十五烷-1，15-二磺酸；Ib-158 磷酸單-(2，2，14，14-四甲基-6，10-二氧代-15-膦醯氧基-十五烷基)酯；Ib-159 1，15-雙-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮；Ib-160 1，15-雙-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮；Ib-161 3，3，15，15-四甲基-7，11-二氧代-十七烷二酸二氰基醯胺；Ib-162 氨基磷酸單-[16-(氨基-羥基-磷醯氧基)-4，4，15，15-四甲基-7，11-二氧代-十六烷基]酯；Ib-163 2，2，14，14-四甲基-1，15-雙-(氨基-羥基-磷醯氧基)-十五烷-6，10-二酮；Ib-164 2，2，14，14-四甲基-1，15-雙-四唑-1-基-十五烷-6，10-二酮；Ib-165 2，2，14，14-四甲基-1，15-雙-(1H-四唑-5-基)-十五烷-6，10-二酮；Ib-166 1，15-雙-(3-羥基-異_唑-5-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮；Ib-167 1，15-雙-(3-羥基-異_唑-4-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮；Ib-168 1-(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-15-(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮；Ib-169 1，15-雙-(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮；Ib-170 1，15-雙-(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮；Ib-171 1，15-雙-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮；Ib-172 1-乙基-3-[15-(3-乙基-2，5-二硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，14，14-四甲基-6，10-二氧代-十五烷基]-咪唑烷-2，4-二酮；Ib-173 1，15-雙-(3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮；Ib-174 1，15-雙-(3-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮；Ib-175 1，15-雙-(3-乙基-2-氧代-5-硫代-咪唑烷-1-基)-2，2，14，14-四甲基-十五烷-6，10-二酮；Ic-11，9-雙-(四氫-吡喃-2-基氧基)-壬烷-3，7-二酮；Ic-21，9-雙-(4-氧代-氧雜環丁烷-2-基)-壬烷-3，7-二酮；Ic-31，9-雙-(2-氧代-氧雜環丁烷-3-基)-壬烷-3，7-二酮；Ic-41，9-雙-(5-氧代-四氫呋喃-2-基)-壬烷-3，7-二酮；Ic-5 1，9-雙-(5-氧代-四氫呋喃-3-基)-壬烷-3，7-二酮；Ic-6 1，9-雙-(2-氧代-四氫呋喃-3-基)-壬烷-3，7-二酮；Ic-7 {2-[9-(4-羧基甲基-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-3，7-二氧代-壬基]-4-羥基-6-氧代-四氫吡喃-4-基}-乙酸；Ic-8 1，9-雙-(6-氧代-四氫吡喃-2-基)-壬烷-3，7-二酮；Ic-9 1，9-雙-(6-氧代-四氫吡喃-3-基)-壬烷-3，7-二酮；Ic-10 1，9-雙-(2-氧代-四氫吡喃-4-基)-壬烷-3，7-二酮；Ic-11 1，9-雙-(2-氧代-四氫吡喃-3-基)-壬烷-3，7-二酮；Ic-12 1，11-雙-(四氫-吡喃-2-基氧基)-十一烷-4，8-二酮；Ic-13 1，11-雙-(2-氧代-氧雜環丁烷-3-基)-十一烷-4，8-二酮；Ic-14 1，11-雙-(2-氧代-氧雜環丁烷-3-基)-十一烷-4，8-二酮；Ic-15 1，11-雙-(5-氧代-四氫呋喃-2-基)-十一烷-4，8-二酮；Ic-16 1，11-雙-(5-氧代-四氫呋喃-3-基)-十一烷-4，8-二酮；Ic-17 1，11-雙-(2-氧代-四氫呋喃-3-基)-十一烷-4，8-二酮；Ic-18 {2-[11-(4-羧基甲基-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-4，8-二氧代-十一烷基]-4-羥基-6-氧代-四氫吡喃-4-基}-乙酸；Ic-19 1，11-雙-(6-氧代-四氫吡喃-2-基)-十一烷-4，8-二酮；Ic-20 1，11-雙-(6-氧代-四氫吡喃-3-基)-十一烷-4，8-二酮；Ic-21 1，11-雙-(2-氧代-四氫吡喃-4-基)-十一烷-4，8-二酮；Ic-22 1，11-雙-(2-氧代-四氫吡喃-3-基)-十一烷-4，8-二酮；Ic-23 1，8-雙-(四氫吡喃-2-基氧基)-辛烷-3，6-二酮；Ic-24 1，8-雙-(4-氧代-氧雜環丁烷-2-基)-辛烷-3，6-二酮；Ic-25 1，8-雙-(2-氧代-氧雜環丁烷-3-基)-辛烷-3，6-二酮；Ic-26 1，8-雙-(5-氧代-四氫-呋喃-2-基)-辛烷-3，6-二酮；Ic-27 1，8-雙-(5-氧代-四氫-呋喃-3-基)-辛烷-3，6-二酮；Ic-28 1，8-雙-(2-氧代-四氫-呋喃-3-基)-辛烷-3，6-二酮；Ic-29 {2-[8-(4-羧基甲基-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-3，6-二氧代-辛基]-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-4-基}-乙酸；Ic-30 1，8-雙-(6-氧代-四氫吡喃-2-基)-辛烷-3，6-二酮；Ic-31 1，8-雙-(6-氧代-四氫吡喃-3-基)-辛烷-3，6-二酮；Ic-32 1，8-雙-(2-氧代-四氫吡喃-4-基)-辛烷-3，6-二酮；Ic-33 1，8-雙-(2-氧代-四氫吡喃-3-基)-辛烷-3，6-二酮；II-1 1，13-二羥基-2，2，12，12-四甲基-十三烷-7-酮；II-2 13-羥基-2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷酸；II-3 2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二酸；II-4 1，11-二羥基-2，2，10，10-四甲基-十一烷-6-酮；II-5 11-羥基-2，2，10，10-四甲基-6-氧代-十一烷酸；II-6 2，2，10，10-四甲基-6-氧代-十一烷二酸；II-7 1，15-二羥基-2，2，14，14-四甲基-十五烷-8-酮；II-8 15-羥基-2，2，14，14-四甲基-8-氧代-十五烷酸；II-9 2，2，14，14-四甲基-8-氧代-十五烷二酸；II-10 2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二醛；II-11 2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二酸二甲酯；II-12 2，2，12，12-四甲基-1，13-二苯基-十三烷-1，7，13-三酮；II-13 3，3，13，13-四甲基-1，15-二苯基-十五烷-2，8，14-三酮；II-14 2，12-二甲基-7-氧代-十三烷-2，12-二磺酸；II-15 磷酸單-(1，1，11-三甲基-6-氧代-11-膦醯氧基-十二烷基)酯；II-16 2，2，14，14-四甲基-8-氧代-十五烷二醛；II-17 2，2，14，14-四甲基-8-氧代-十五烷二酸二甲酯；II-18 2，2，14，14-四甲基-1，15-二苯基-十五烷-1，8，15-三酮；II-19 3，3，15，15-四甲基-1，17-二苯基-十七烷-2，9，16-三酮；II-20 2，14-二甲基-8-氧代-十五烷-2，14-二磺酸；II-21 磷酸單-(1，1，13-三甲基-7-氧代-13-膦醯氧基-十四烷基)酯；II-22 1，15-二羥基-3，3，13，13-四甲基-十五烷-8-酮；II-23 15-羥基-3，3，13，13-四甲基-8-氧代-十五烷酸；II-24 1，13-二羥基-3，3，11，11-四甲基-十三烷-7-酮；II-25 1，13-二羥基-3，3，11，11-四甲基-十三烷-7-酮；II-26 13-羥基-3，3，11，11-四甲基-7-氧代-十三烷酸；II-27 3，3，11，11-四甲基-7-氧代-十三烷二酸；II-28 1，17-二羥基-3，3，15，15-四甲基-十七烷-9-酮；II-29 17-羥基-3，3，15，15-四甲基-9-氧代-十七烷酸；II-30 3，3，15，15-四甲基-9-氧代-十七烷二酸；II-31 1，17-二羥基-4，4，14，14-四甲基-十七烷-9-酮；II-32 17-羥基-4，4，14，14-四甲基-9-氧代-十七烷酸；II-33 4，4，14，14-四甲基-十七烷-9-氧代-1，17-二羧酸；II-34 1，15-二羥基-4，4，14，14-四甲基-十五烷-8-酮；II-35 15-羥基-4，4，12，12-四甲基-8-氧代-十五烷酸；II-36 4，4，12，12-四甲基-8-氧代-十五烷二酸；II-37 1，19-二羥基-4，4，16，16-四甲基-十九烷-10-酮；II-38 19-羥基-4，4，16，16-四甲基-10-氧代-十九烷酸；II-39 4，4，16，16-四甲基-10-氧代-十九烷二酸；II-40 2，10-雙-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-2，10-二甲基-十一烷-6-酮；II-41 2，10-雙-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-2，10-二甲基-十一烷-6-酮；II-42 2，2，10，10-四甲基-6-氧代-十一烷二酸二氰基醯胺；II-43 氨基磷酸單-[9-(氨基-羥基-磷醯氧基)-1，1，9-三甲基-5-氧代-癸基]酯；II-44 氨基磷酸單-[9-(氨基-羥基-磷醯氧基)-1，1，9-三甲基-5-氧代-癸基]酯；II-45 2，12-雙-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-2，12-二甲基-十三烷-7-酮；II-46 2，12-雙-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-2，12-二甲基-十三烷-7-酮；II-47 2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二酸二氰基醯胺；II-48 氨基磷酸單-[1 1-(氨基-羥基-磷醯氧基)-1，1，11-三甲基-6-氧代-十二烷基]酯；II-49 氨基磷酸單-[11(氨基-羥基-磷醯氧基)-1，1，11-三甲基-6-氧代-十二烷基]酯；II-50 2，12-二甲基-2，12-雙-四唑-1-基-十三烷-7-酮；II-51 2，12-二甲基-2，12-雙-(1H-四唑-5-基)-十三烷-7-酮；II-52 2，12-雙-(3-羥基-異_唑-5-基)-2，12-二甲基-十三烷-7-酮；II-53 2，12-雙-(3-羥基-異_唑-4-基)-2，12-二甲基-十三烷-7-酮；II-54 4-[11-(4-氧代-氧雜環丁烷-2-基)-1，1，11-三甲基-6-氧代-十二烷基]-氧雜環丁烷-2-酮；II-55 3-[11-(4-氧代-氧雜環丁烷-2-基)-1，1，11-三甲基-6-氧代-十二烷基]-氧雜環丁烷-2-酮；II-56 5-[11-(5-氧代-四氫-呋喃-3-基)-1，1，11-三甲基-6-氧代-十二烷基]-二氫-呋喃-2-酮；II-57 3-[11-(5-氧代-四氫-呋喃-3-基)-1，1，11-三甲基-6-氧代-十二烷基]-二氫-呋喃-2-酮；II-58 4-[11-(5-氧代-四氫-呋喃-3-基)-1，1，11-三甲基-6-氧代-十二烷基]-二氫-呋喃-2-酮；II-59 2，12-二甲基-2，12-雙-(四氫-吡喃-2-基氧基)-十三烷-7-酮；II-60 {2-[9-(4-羧基甲基-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-1，1，9-三甲基-5-氧代-癸基]-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-4-基}-乙酸；IIa-1 1，15-二羥基-2，14-二甲基-2，14-二苯基-十五烷-8-酮；IIa-2 15-羥基-2，14-二甲基-8-氧代-2，14-二苯基-十五烷酸；IIa-3 2，14-二甲基-8-氧代-2，14-二苯基-十五烷二酸；IIa-4 1，13-二羥基-2，12-二甲基-2，12-二苯基-十三烷-7-酮；IIa-5 13-羥基-2，12-二甲基-7-氧代-2，12-二苯基-十三烷酸；IIa-6 2，12-二甲基-7-氧代-2，12-二苯基-十三烷二酸；IIa-7 1，11-二羥基-2，10-二甲基-2，10-二苯基-十一烷-6-酮；IIa-8 11-羥基-2，10-二甲基-6-氧代-2，10-二苯基-十一烷酸；IIa-9 2，10-二甲基-6-氧代-2，10-二苯基-十一烷二酸；IIa-10 2，14-二甲基-8-氧代-2，14-二苯基-十五烷二醛；IIa-11 2，14-二甲基-8-氧代-2，14-二苯基-十五烷二酸二甲酯；IIa-12 2，14-二甲基-1，2，14，15-四苯基-十五烷-1，8，15-三酮；IIa-13 3，15-二甲基-1，3，15，17-四苯基-十七烷-2，9，16-三酮；IIa-14 8-氧代-2，14-二苯基-十五烷-2，14-二磺酸；IIa-15 磷酸單-(1-甲基-7-氧代-1，13-二苯基-13-膦醯氧基-十四烷基)酯；IIa-16 1，17-二羥基-3，15-二甲基-3，15-二苯基-十七烷-9-酮；IIa-17 17-羥基-3，15-二甲基-9-氧代-3，15-二苯基-十七烷酸；IIa-18 3，15-二甲基-9-氧代-3，15-二苯基-十七烷二酸；IIa-19 1，15-二羥基-3，13-二甲基-3，13-二苯基-十五烷-8-酮；IIa-20 15-羥基-3，13-二甲基-8-氧代-3，13-二苯基-十五烷酸；IIa-21 3，13-二甲基-8-氧代-3，13-二苯基-十五烷二酸；IIa-22 1，13-二羥基-3，11-二甲基-3，11-二苯基-十三烷-7-酮；IIa-23 13-羥基-3，11-二甲基-7-氧代-3，11-二苯基-十三烷酸；IIa-24 3，11-二甲基-7-氧代-3，11-二苯基-十三烷二酸；IIa-25 13-羥基-3，11-二甲基-7-氧代-3，11-二苯基-十三烷酸；IIa-26 3，11-二甲基-7-氧代-3，11-二苯基-十三烷二酸；IIa-27 1，19-二羥基-4，16-二甲基-4，16-二苯基-十九烷-10-酮；IIa-28 19-羥基-4，16-二甲基-10-氧代-4，16-二苯基-十九烷酸；IIa-29 4，16-二甲基-10-氧代-4，16-二苯基-十九烷二酸；IIa-30 1，17-二羥基-4，14-二甲基-4，14-二苯基-十七烷-9-酮；IIa-31 17-羥基-4，14-二甲基-9-氧代-4，14-二苯基-十七烷酸；IIa-32 4，14-二甲基-9-氧代-4，14-二苯基-十七烷二酸；IIa-33 1，15-二羥基-4，12-二甲基-4，12-二苯基-十五烷-8-酮；IIa-34 15-羥基-4，12-二甲基-8-氧代-4，12-二苯基-十五烷酸；IIa-35 4，12-二甲基-8-氧代-4，12-二苯基-十五烷二酸；IIa-36 2，12-雙-(4，6-二氧代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-2，1 2-二苯基-十三烷-7-酮；IIa-37 2，12-雙-(4，6-二硫代-2，3，3a，6-四氫-4H-噻吩並[3，2-c]吡啶-5-基)-2，1 2-二苯基-十三烷-7-酮；IIa-38 2，12-二甲基-2，12-二苯基-7-氧代-十三烷二酸二氰基醯胺；IIa-39 氨基磷酸單-(氨基-羥基-磷醯氧基)-1-甲基-6-氧代-1，11-二苯基-十二烷基]酯；IIa-40 氨基磷酸單-[11(氨基-羥基-磷醯氧基)-1，11-二苯基-1-甲基-6-氧代-十二烷基]酯；IIa-41 2，12-二苯基-2，12-雙-四唑-1-基-十三烷-7-酮；IIa-42 2，12-二苯基-2，12-雙-(1H-四唑-5-基)-十三烷-7-酮；IIa-43 2，12-雙-(3-羥基-異_唑-5-基)-2，12-二苯基-十三烷-7-酮；IIa-44 2，12-雙-(3-羥基-異_唑-4-基)-2，12-二苯基-十三烷-7-酮；IIa-45 2，12-二苯基-2，12-雙-(四氫-吡喃-2-基氧基)-十三烷-7-酮；IIa-46 5-[11-(5-氧代-四氫-呋喃-2-基)-1，11-二苯基-1-甲基-6-氧代-十二烷基]-二氫-呋喃-2-酮；IIa-47 4-[11-(4-氧代-氧雜環丁烷-2-基)-1，11-二苯基-1-甲基-6-氧代-十二烷基]-氧雜環丁烷-2-酮；IIa-48 4-[11-(5-氧代-四氫-呋喃-2-基)-1，11-二苯基-1-甲基-6-氧代-十二烷基]-二氫-呋喃-2-酮；IIa-49 3-[11-(5-氧代-四氫-呋喃-2-基)-1，11-二苯基-1-甲基-6-氧代-十二烷基]-二氫-呋喃-2-酮；IIa-50 {2-[11-(4-羧基甲基-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-1-甲基-6-氧代-1，11-二苯基-十二烷基]-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-4-基}-乙酸；III-1 5-(6-{3-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-丙基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；III-2 5-(6-{3-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-丙基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-3 5-(6-{3-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-丙基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-4 5-(6-{3-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；III-5 5-(6-{3-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；111-6 5-(6-{3-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-7 6-(6-{3-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-丙基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇；III-8 6-(6-{3-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-丙基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-9 6-(6-{3-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-丙基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-10 6-(6-{3-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇；III-11 6-(6-{3-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-12 6-(6-{3-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-丙基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-13 6-(6-{2-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-環己烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇；III-14 6-(6-{2-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-環己烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-15 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-環己烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-16 6-(6-{2-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-乙烯基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇；III-17 6-(6-{2-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-乙烯基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-18 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-乙烯基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-19 6-(6-{2-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇；III-20 6-(6-{2-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-21 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-22 5-(6-{2-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-環己烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；III-23 5-(6-{2-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-環己烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-24 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-環己烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-25 5-(6-{2-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-乙烯基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；III-26 5-(6-{2-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-乙烯基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-27 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-乙烯基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-28 5-(6-{2-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；III-29 5-(6-{2-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-30 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-乙烯基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-31 6-(6-{2-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-乙基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇；III-32 6-(6-{2-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-乙基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-33 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-乙基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-34 6-(6-{2-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇；III-35 6-(6-{2-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-36 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-37 5-(6-{2-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-乙基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；III-38 5-(6-{2-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-乙基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-39 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-乙基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-40 5-(6-{2-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；III-41 5-(6-{2-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-42 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-乙基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-43 6-(6-{2-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-環己烷-2-基]-苯基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇；III-44 6-(6-{2-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-環己烷-2-基]-苯基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-45 6-(6-{2-[6-(6-羧基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-環己烷-2-基]-苯基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-46 6-(6-{2-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-苯基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇；III-47 6-(6-{2-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-苯基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-48 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-苯基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-49 6-(6-{2-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇；III-50 6-(6-{2-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-51 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-52 5-(6-{2-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-環己烷-2-基]-苯基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；III-53 5-(6-{2-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-環己烷-2-基]-苯基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-54 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-環己烷-2-基]-苯基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-55 5-(6-{2-[6-(5-羥基-4-甲基-戊基)-1，4-二氧代-環己-2-基]-苯基}-1，4-二氧代-環己-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；III-56 5-(6-{2-[6-(5-羥基-4-甲基-戊基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-苯基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-57 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1，4-二氧代-環己二烯-2-基]-苯基}-1，4-二氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-58 5-(6-{2-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；III-59 5-(6-{2-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-60 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-1-氧代-環己二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-61 5-(5-{3-[5-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-環戊二烯-2-基]-丙基}-1-氧代-環戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；III-62 5-(5-{3-[5-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-環戊二烯-2-基]-丙基}-1-氧代-環戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-63 5-(5-{3-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-環戊二烯-2-基]-丙基}-1-氧代-環戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-64 6-(5-{3-[5-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-環戊二烯-2-基]-丙基}-1-氧代-環戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇；III-65 6-(5-{3-[5-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-環戊二烯-2-基]-丙基}-1-氧代-環戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-66 6-(5-{3-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-環戊二烯-2-基]-丙基}-1-氧代-環戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-67 6-(5-{2-[5-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-環戊烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環戊烷-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇；III-68 6-(5-{2-[5-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-環戊烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環戊烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-69 6-(5-{2-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-環戊烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環戊烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-70 6-(5-{2-[5-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-環戊二烯-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇；III-71 6-(5-{2-[5-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-環戊二烯-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-72 6-(5-{2-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-環戊二烯-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-73 5-(5-{2-[5-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-環戊烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環戊烷-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；III-74 5-(5-{2-[5-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-環戊烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環戊烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-75 5-(5-{2-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-環戊烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環戊烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-76 5-(5-{2-[5-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-環戊二烯-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；III-77 5-(5-{2-[5-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-環戊二烯-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-78 5-(5-{2-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-環戊二烯-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-79 6-(5-{2-[5-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-環戊烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環戊烷-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇；III-80 6-(5-{2-[5-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-環戊烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環戊烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-81 6-(5-{2-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-環戊烷-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環戊烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-82 6-(5-{2-[5-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-環戊二烯-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇；III-83 6-(5-{2-[5-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-環戊二烯-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-84 6-(5-{2-[5-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-環戊二烯-2-基]-乙烯基}-1-氧代-環戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-己酸；III-85 5-(5-{2-[5-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-環戊二烯-2-基]-乙基}-1-氧代-環戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；III-86 5-(5-{2-[5-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-環戊二烯-2-基]-乙基}-1-氧代-環戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；III-87 5-(5-{2-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-環戊二烯-2-基]-乙基}-1-氧代-環戊二烯-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；IIIa-1 5-(6-{3-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-環己烷-2-基]-丙基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；IIIa-2 5-(6-{3-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-環己烷-2-基]-丙基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；IIIa-3 5-(6-{3-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-環己烷-2-基]-丙基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；IIIa-4 6-(6-{3-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-環己烷-2-基]-丙基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇；IIIa-5 6-(6-{3-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-環己烷-2-基]-丙基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸；IIIa-6 6-(6-{3-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-環己烷-2-基]-丙基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸；IIIa-7 6-(6-{2-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-環己烷-2-基]-乙基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-己烷-1-醇；IIIa-8 6-(6-{2-[6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-1-氧代-環己烷-2-基]-乙基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸；IIIa-9 6-(6-{2-[6-(5-羧基-5-甲基-己基)-1-氧代-環己烷-2-基]-乙基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-己酸；IIIa-10 5-(6-{2-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-環己烷-2-基]-乙基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；IIIa-11 5-(6-{2-[6-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-環己烷-2-基]-乙基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；IIIa-12 5-(6-{2-[6-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-環己烷-2-基]-乙基}-1-氧代-環己烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；IIIa-13 5-(5-{3-[5-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-環戊烷-2-基]-丙基}-1-氧代-環戊烷-2-基)-2，2-二甲基-戊-1-醇；IIIa-14 5-(5-{3-[5-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基)-1-氧代-環戊烷-2-基]-丙基}-1-氧代-環戊烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸；IIIa-15 5-(5-{3-[5-(4-羧基-4-甲基-戊基)-1-氧代-環戊烷-2-基]-丙基}-1-氧代-環戊烷-2-基)-2，2-二甲基-戊酸。
36.一種藥用組合物，所述組合物包括權利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物和藥學上可接受溶媒、賦形劑或稀釋劑。
37.一種藥用組合物，所述組合物包括以下化合物6-(5，5-二甲基-6-羥基-己烷-1-亞磺醯基)-2，2-二甲基-己-1-醇或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、包合物、對映異構體、非對映異構體、消旋體或其立體異構體混合物和藥學上可接受溶媒、賦形劑或稀釋劑。
38.權利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物在製備用於治療或預防患者心血管疾病的藥物中的用途。
39.權利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物在製備用於治療或預防患者異常脂血症的藥物中的用途。
40.權利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物在製備用於治療或預防患者異常脂蛋白血症的藥物中的用途。
41.權利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物在製備用於治療或預防患者葡萄糖代謝疾病的藥物中的用途。
42.權利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物在製備用於治療或預防患者阿耳茨海默氏病的藥物中的用途。
43.權利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物在製備用於治療或預防患者X症候群或代謝症候群的藥物中的用途。
44.權利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物在製備用於治療或預防患者敗血症的藥物中的用途。
45.權利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物在製備用於治療或預防患者血栓形成性疾病的藥物中用途。
46.權利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物在製備用於治療或預防患者過氧化物酶體增殖物激活的受體相關性疾病的藥物中的用途。
47.權利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物在製備用於治療或預防患者肥胖的藥物中的用途。
48.權利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物在製備用於治療或預防患者胰腺炎的藥物中的用途。
49.權利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物在製備用於治療或預防患者高血壓的藥物中的用途。
50.權利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物在製備用於治療或預防患者腎臟疾病的藥物中的用途。
51.權利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物在製備用於治療或預防患者癌症的藥物中的用途。
52.權利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物在製備用於治療或預防患者炎症的藥物中的用途。
53.權利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物在製備用於治療或預防患者陽萎的藥物中的用途。
54.一種降低家畜肉的脂肪含量的方法，所述方法包括給予需要這種降低作用的家畜治療有效量的權利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物。
55.一種降低家禽蛋的膽固醇含量的方法，所述方法包括給予家禽治療有效量的權利要求1、9、15、18、20、21、26、31或35的化合物。
全文摘要
本發明涉及新型酮化合物、包含酮化合物的組合物以及用於治療和預防疾病的方法，所述疾病為心血管疾病、異常脂血症、異常蛋白血症和葡萄糖代謝疾病，所述方法包括給予含酮化合物的組合物。本發明的化合物、組合物和方法還可用於治療和預防阿耳茨海默氏病、X症候群、過氧化物酶體增殖物激活的受體相關性疾病、敗血症、血栓形成性疾病、肥胖、胰腺炎、高血壓、腎臟疾病、癌症、炎症和陽萎。在某些實施方案中，本發明化合物、組合物和方法可與其它治療藥物(例如降低膽固醇和降低血糖藥物)聯合用於治療。
文檔編號C07C59/353GK1962596SQ20061015402
公開日2007年5月16日 申請日期2001年10月11日 優先權日2000年10月11日
發明者J·-L·H·達索伊克斯, C·D·奧尼丘 申請人:埃斯佩裡安醫療公司