預防口腔疾病的製劑的製作方法

2023-12-08 20:12:46

專利名稱：：預防口腔疾病的製劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及口腔病的藥物，具體涉及用於預防口腔疾病的製劑。
背景技術：
：現有技術中已經有治療蟲牙和牙周病的製劑，如牙膏、西也劑、洗牙劑，這些製劑含有氟化物、植物提取液、礦物質、香料和水(RUCINO.2204990，A61K7/16，2003;SUCINO.1837867，A61K7/16，1991);含有綠茶提取液的牙膏《Parodontol》(RUC1N02241437，A61K7/16，2004);牙膏《NovyZhemchug》(新珍珠)，《Paxodontol》。大多數用於製備預防牙病和牙周病製劑的溶液(RUCINO.2188626，A61K7/16，2002)含有氟化鈉或單氟磷酸鈉、羰甲基纖維素鈉、二氧化鈦、糖酸鈉、山梨醇或甘油、矽土、食物染料、凡士林油、香料和水、甘菊提取液、泛醯醇、甘油磷酸鈣和聚乙烯吡咯烷酮。不過，已知的製劑並沒有很好的清洗牙齒及對牙齒礦化，以及沒有很好的預防和治療效果。
發明內容本發明的技術效果包括改善牙齒清洗、保持礦化、細菌牙沉積的抑制，以及提高釉質的抵抗力，降低牙周的發現現象。這些技術效果通過預防牙齒和牙周疾病的新製劑獲得。本發明的製劑含有下述組分甘油、木糖醇、矽土、黃原膠、羥苯甲酯、羥苯丙酯、二氧化鈦、香料、菠羅蛋白酶、糖酸鈉、十二醇硫酸鈉(烷基醯胺甜菜鹼)、甘油磷酸鈣、氯化鎂(甘油磷酸鎂)和飲用水。和現有製劑不同的是，本發明的製劑中使用了源於菠蘿莖的蛋白水解酶菠羅蛋白酶、天然甜味劑木糖醇、氯化鎂或甘油磷酸鎂，這樣確保了較高的治療、預防、再礦化作用，以及顯著的消炎、防止沉積形成和清洗的作用。菠羅蛋白酶是高分子糖蛋白(H.R.Maurer，CMLSCell.Mol.LifeSd.，58(2001)，pp.1234-1245)。在菠蘿果汁(包括成熟或不成熟的菠蘿)和植物的莖中發現有菠蘿蛋白酶。成分分析表明其中含有八種蛋白酶。蛋白水解在較寬的pH(3.0-8.0)範圍內進行，從而可以改善牙齒的衛生，以及創造條件使得牙齒組織可以吸收礦物質組分。酶被整個胃腸道上覆蓋的黏膜再吸收。菠蘿蛋白酶具有消炎和免疫校正的作用，這和酶的直接蛋白水解作用及其產物(肽片段)的調整效果相關。菠蘿蛋白酶用於減輕受傷的炎症，預防軟組織的水腫，以及提高外傷和其它損傷後的恢復。在口腔中的應用，菠蘿蛋白酶降低了炎症和水腫，加速了組織的修復過程。由於蛋白酶抑制劑的出現，所以對活體組織來說是安全的。非常低的毒性使得菠蘿蛋白酶適合用於慢性炎症的治療。這些蛋白酶用於食物添加劑。木糖醇。在牙膏製劑中，這種物質具有幾種功能作為甜味劑，木糖醇改善牙膏製劑的味道；作為多醇，木糖醇可以起著保持水份的作用。木糖醇參與鏈球菌的生物代謝降低了病原性微生物的活性，以及改善了口腔器官的狀況。木糖醇方便了牙齒的在礦化過程(TanzerJ.M./Xylitolchewinggumanddentalcaries.//Int.Dent.J.，1995Feb;45(1Suppl1):65-76)。甘油磷酸鈣是活性磷與供給牙齒和牙周組織的鈣的來源，這加快了礦化過程，改善了製劑抗癌效果。而且，甘油磷酸鈣提高了組織的新陳代謝過程，這對於牙病的預防是很重要的。鎂(有機或無機鹽)是牙齒的結構組分。鎂在複合製劑中是一種微量元素，並且是磷酸酶的輔助因素。在這些酶的影響下，增加了磷酸鹽與固體牙齒組織的結合。因此，本發明的高效製劑用於牙齒和口腔軟組織疾病的預防，並能協同增加彼此的作用。由於本發明製劑的作用，已經觀察到牙齒表面的軟組織的沉積基本都被延遲，從而有利於牙齒釉質用唾液中的礦物質組分浸潤，也有助於降低牙周組織上微生物的附著。發明的實施表l列出了製劑的實例。表1tableseeoriginaldocumentpage5牙膏形式的製劑按照下述方法製備1、稱量所需2/3的甘油。在其中加入黃原膠和甘油磷酸鈣。混合均勻。2、在測試櫃中將所需的水加熱到75-78°C，然後將水加入到攪拌器中。3、加入水、糖酸鈉、木糖醇、黃原膠、氯化鎂(或甘油磷酸鎂-見實例3)。混合形成透明溶液。4、在所得的溶液中加入甘油懸浮液(參見第l.l點)。混合均勻。5、脫氣並混合10分鐘，得到完全脫氣的混合物。6、在攪拌器中加入二氧化鈦。7、脫氣並混合10分鐘，得到完全脫氣的混合物。8、在攪拌器中加入矽土。9、脫氣並混合30-40分鐘。10、用均質泵將牙膏均勻15-20分鐘。11、攪拌時將牙膏冷卻到40-45°C。12、在剩下的甘油中加入黃原膠，攪拌形成均勻物質。13、將1/3的甘油黃原膠懸浮液加入到攪拌器中，攪拌20分鐘，形成均勻的物質。14、加入香料和十二醇硫酸鈉(或實例1中的丙基醯胺甜菜鹼)。15、膏狀物攪拌30分鐘，直至形成均勻的物質。在所有製劑的實例中，製備的方法和操作順序時一樣的。每天用製劑刷牙2次，每次2-3分鐘。為了評價製劑的衛生和消炎作用，本發明的製劑通過志願者的使用進行檢測衛生效果、治療和預防效果。牙膏的臨床研究包括-清潔作用的研究，-消炎作用的研究，-可能引起的過敏症和局部刺激作用的檢測。進行牙齒調査的口腔學家-流行病學家在不知道患者是哪組的情況下，進行了三個月的研究。臨床研究包括10個年齡為27到42歲的人。所有的成人都自願同意參加所述的研究。研究前，對所有的參與者的牙齒進行了評價。臨床研究包括4個系列的牙膏測試。每個系列開始兩周都用相同的〃Colgatemaximumcariesprotection",接著14天用牙膏樣品進行測試，測試的參與者的順序是隨機的。研究包括-檢査口腔中的軟組織和硬組織唇、舌頭、硬顎和軟顎，牙齒禾口:Si"齒艮；-用PHP指數(PodshadleyA.G.，HaleyP.，1968)測試口腔中的衛生狀況；-用齒齦炎指數(IG)評測牙周組織狀態(LoeH.,SilnessJ..1963)，用於說明齒齦炎的位置和程度。刷牙5-6小時後，進行牙齒的檢測。參與者衛生指數變化的情況見表2。表2tableseeoriginaldocumentpage7含有0.7%菠蘿蛋白酶的牙膏的研究表明，參與者開始時的衛生PHP指數值為2.60±0.53，即口腔衛生狀況不好。接下來的檢測表明參與者口腔的衛生狀況得到了穩定的改善，其中PHP指數最後減少為1.12+0.21(p〈0.02)。在這期間，牙膏的清潔效力達到了56.9對含有0.3%的菠蘿蛋白酶的牙膏的清潔性能的研究也觀察到了類似的趨勢。在使用期間，衛生指數的值穩定的從2.62+0.42降低到1.36+0.26(p<0.02)。樣品的清潔效力達到了48.1%。對含有0.1%的菠蘿蛋白酶的牙膏的清潔性能的研究表明衛生指數的值以同樣的方式下降，但是程度稍小。該指數達到40.3%。參與研究的人的齒齦炎指數的變化列於表3。表3tableseeoriginaldocumentpage8參與IG指數測試的參與者的牙周組織的最初狀態為初級或中等程度的齒齦炎。開始檢測時第一系列的齒齦炎指數值為1.13±0.12，第二系列的齒齦炎指數值為1.16±0.21，第三系列的齒齦炎指數值為l.11±0.11。當用最大濃度的菠蘿蛋白酶的牙膏時，牙周組織的發炎比例的減少達到18.6%;當菠蘿蛋白酶的濃度為0.3%時，牙周組織的發炎比例的減少達到38.8%;菠蘿蛋白酶的濃度為0.1%時，牙周組織的發炎比例的相應的減少到28.8%。在使用本發明牙膏製劑期間，大多數試驗者的前牙的表面沉積基本都被延遲，並且延長了舌上牙齒光潔度的保持時間(多數延遲了24小時或更多)。而且，經常用牙線清洗側牙表面的人指出，和含有0.1%的菠蘿蛋白酶的牙膏和高露潔牙膏相比，使用含有濃度為0.3%和0.7%的菠蘿蛋白酶的牙膏可以大大降低牙齒側面的沉積在不使用本發明牙膏時，觀察到衛生指數和牙周狀況的指數基本都惡化了。通過酸性釉質活組織檢查，對照含有濃度為0.15%的氟化鈉的牙膏F(Blend-a-Med牙膏)評價了本發明的牙膏製劑對牙釉質影響。研究持續了一個月，每周通過下述程序測定對照指數。樣品放在完整前牙表面上進行。每個測試組包含30個不同的使用者。根據V.K.Leontjev和V.A.Distel，(1975)，酸性釉質活組織檢査方法包含釉質上測定的液體量嚴格去礦物質，一定時間後取樣，隨後測定酸性礦物質中的鈣含量，可以測定釉質的酸性溶解速度。酸性釉質活組織檢查材料中鈣含量的分析用分光光度測定法。測試結果列於表4。酸性釉質活組織檢査結果表明增強了牙齒釉質結構。活組織檢査材料中鈣的減少和磷的還原表明釉質增強了對酸性和化學物質的抵抗力，證實釉質在變硬。在四周的研究期間，由於使用了本發明的牙膏製劑，菠蘿蛋白酶濃度為0.3%時，酸還原的鈣減少了20.53。％,菠蘿蛋白酶濃度為0.1%時，酸還原的鈣減少了20.71%，而相應使用Blend-a-Med牙膏的測試者的量達到11.95%，這表明本發明的牙膏製劑具有高礦化的能力。表4tableseeoriginaldocumentpage9因此，本發明的製劑可以獲得這些技術效果，包括牙齒清洗的改善，延遲牙垢沉積的形成，牙齒再礦化的增強，以及釉質抵抗力的增強，牙周組織炎症的減少。權利要求1、一種牙膏形式的預防口腔疾病的製劑，該製劑包括甘油、矽土、甘油磷酸鈣、羥苯甲酯、羥苯丙酯、二氧化鈦、香料、糖酸鈉、十二醇硫酸鈉或烷基醯胺甜菜鹼和水，其特徵在於該製劑進一步含有蛋白水解酶菠蘿蛋白酶、天然甜味劑木糖醇、黃原膠和氯化鎂或甘油磷酸鎂，組分的重量百分比(wt％)如下甘油20-25；木糖醇10-14；矽土22-26；黃原膠1.2-1.4；羥苯甲酯0.2-0.3；羥苯丙酯0.08-0.12；糖酸鈉0.1-0.3；二氧化鈦0.2-0.4；香料0.7-1.0；菠蘿蛋白酶0.1-0.7；十二醇硫酸鈉1.2-1.4，或烷基醯胺甜菜鹼1.2；甘油磷酸鈣0.6-1.0；氯化鎂0.08-0.16，或甘油磷酸鎂0.16；以及水加至100。全文摘要本發明公開了口腔病的藥物，具體涉及用於預防口腔疾病的製劑。該製劑包括甘油、矽土、甘油磷酸鈣、羥苯甲酯、羥苯丙酯、二氧化鈦、香料、糖酸鈉、十二醇硫酸鈉或烷基醯胺甜菜鹼和水，其特徵在於該製劑進一步含有蛋白水解酶菠蘿蛋白酶、天然甜味劑木糖醇、黃原膠和氯化鎂或甘油磷酸鎂，組分的重量百分比(wt％)如下甘油20-25；木糖醇10-14；矽土22-26；黃原膠1.2-1.4；羥苯甲酯0.2-0.3；羥苯丙酯0.08-0.12；糖酸鈉0.1-0.3；二氧化鈦0.2-0.4；香料0.7-1.0；菠蘿蛋白酶0.1-0.7；十二醇硫酸鈉1.2-1.4，或烷基醯胺甜菜鹼1.2；甘油磷酸鈣0.6-1.0；氯化鎂0.08-0.16，或甘油磷酸鎂0.16；以及水加至100。文檔編號A61K8/66GK101365418SQ200580049901公開日2009年2月11日申請日期2005年11月25日優先權日2005年5月23日發明者A·V·格羅索,S·K·馬特洛,T·O·曼納斯赫諾夫申請人:「Wds」公司