一種用於戒毒的藥物組合物及其製備方法

2023-12-09 03:33:01

專利名稱：一種用於戒毒的藥物組合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種戒毒的藥物製劑，具體的說是涉及一種速效戒毒的複方中藥。
背景技術：
近幾年來，吸食阿片類毒品的人群逐年增多，已成為嚴重的社會問題，直接危害人類身心的健康，禁毒和戒毒已成為當今社會上一大難題。世界各國多採用美沙酮療法對已成癮的吸毒者脫毒，這種療法也具有成癮性，多數戒毒者停藥後出現復吸現象。戒斷症狀也極易反跳，在美國已公開報導用可樂定、丁丙諾菲、鹽酸二氫埃託菲等西藥戒毒。這些藥物的戒毒周期長、也存著易反跳復吸現象，且毒副作用較大，一般吸毒者也很難接受。

發明內容
本發明的目的是解決現有戒毒藥物和技術中存在的不足，提供一種有效的止癮戒毒的中藥複方製劑，其中包括藥物的組成、製備方法、用途及質量標準。
本發明的戒毒複方中藥製劑經臨床使用結果表明有如下優點(1)本發明的戒毒顆粒劑全部選用純中藥並均具有法定標準，所用的中藥材均不含阿片類成癮中藥材。該處方是以人參四逆湯、生脈飲和芍藥甘草湯互補原理，以回陽救逆、生脈補心為主，再佐以紅景天、首烏、鉤藤、虎杖緩解洋金花可能出現的毒性不良反應，利用各味中藥的綜合作用治療阿片類成癮患者脫毒效果明顯，毒副作用小，又對心血管、神經系統、肝腎等臟器系統不會造成損傷，在排毒過程中還能提高機體免疫力，使受損的身體快速恢復健康。
(2)本發明的戒毒中藥顆粒可完全取代美沙酮等西藥的替代療法，並能安全、快速(3-5天)，吸毒者對本發明的藥物不會產生依賴性，可從生理和心理上徹底戒斷毒癮，復吸率低，且成本低，大多數吸毒者均可承受。
(3)使用本發明的中藥製劑戒毒者，治療第6-7天時可注射納洛酮0.5-0.8mg，不出現戒斷症狀。
本發明的目的是通過以下措施來實現的1、一種用於戒毒的中藥複方製劑，按以下重量比的中藥原料所組成的藥物製劑人參100-180g 制附子4-60g 乾薑4-80g 紅景天4-60g鉤藤5-100g洋金花4-50g 半夏4-60g 五味子10-80g虎杖4-80g 首烏4-80g白芍4-80g 元胡100-200g甘草4-60g 麝香1-20g白朮5-50g 靈芝5-80g2、中藥複方製劑的最佳比例是人參120g 制附子35g 乾薑40g 紅景天35g鉤藤60g 洋金花11g 半夏30g 五味子40g
虎杖40g 首烏45g 白芍35g 元胡100g甘草40g 麝香0.8g 白朮25g 靈芝30g3、製備方法以上十六味，除人工麝香外，其餘十五味分別用去離子水清洗一次，烘乾，用60％乙醇回流提取二次，乙醇用量為藥材重量的7倍量，時間第一次為3小時，第二次為2小時；合併二次提取液，過濾，濾液減壓濃縮回收乙醇至稠膏狀，加入糊精50g，減壓乾燥，乾燥物粉碎，加入麝香，混合均勻，過100目篩，加入糖粉適量，混合均勻，以50％乙醇制顆粒，乾燥，製成1000g，即得。
4、戒毒複方中藥顆粒劑的質量標準性狀本品為棕色或深棕色顆粒。
鑑別取本品20g，除去囊殼取內容物，用150ml甲醇超聲提取30min，過濾，濾液加藥用活性炭2g，在80℃水浴上加熱10min，過濾，濾液在水浴上蒸發至100ml作為供試品溶液。另取人參皂苷Rg1對照品，加甲醇製成每1ml含2mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述兩種溶液各3ul，分別點於同一矽膠G薄層板上，以氯仿—甲醇—水(65∶35∶10)10℃以下放置的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。
檢查應符合顆粒劑項下有關的各項規定(《中國藥典》2000年版一部附錄IC)。
功能與主治本品適用於濫用藥物造成的流鼻涕、打噴嚏、心情煩躁、易怒、胸悶氣短、乏力等症狀，能增強機體免疫力，增進飲食，安神鎮靜，提高睡眠質量，用於阿片類藥物成癮者的脫毒治療。
用法與用量口服，第1-2天，2次/日，3袋/次，第3-4天，2次/日，2袋/次，第5-6天，1次/日，2袋/次，溫開水衝服。
5、藥效學試驗摘要目的通過實驗驗證顆粒劑的戒毒作用及其作用特點。
方法採用逐步增量法，建立小鼠和大鼠對嗎啡產生依賴的實驗動物模型，觀察了戒毒新藥《顆粒劑》對嗎啡受體拮抗劑—納洛酮催癮後嗎啡依賴動物出現典型戒斷症狀的治療作用。此外，還觀察了該藥物對麻醉貓血壓，呼吸，心率及心電圖的影響。結果該藥物對嗎啡依賴小鼠、大鼠用納洛酮催癮後所出現的戒斷症狀具有非常明顯的治療及改善作用；具有鎮靜，安定作用；有暫短的(1小時左右)降壓；減慢心率及減慢呼吸頻率的作用。結論該藥物對阿片類毒品成癮具有確切的戒毒效果，並具有起效快，作用強等特點。而且，該藥本身不屬於嗎啡類成癮性藥物。
一、《顆粒劑》對嗎啡成癮小鼠戒斷症狀的治療作用本試驗採用嗎啡給藥劑量逐漸遞增法，在2天時間內給試驗小鼠腹腔注射(ip)鹽酸嗎啡注射液7次，形成對嗎啡依賴性(成癮)的動物模型。隨後給予嗎啡受體拮抗劑—納洛酮催癮，可使嗎啡依賴小鼠出現跳躍反應，體重迅速明顯減輕等成癮性藥物的典型戒斷症狀。通過該藥物對嗎啡依賴小鼠用納洛酮催癮後而產生的戒斷症狀的影響，觀察該藥物的抗阿片類毒品成癮性作用。
材料與方法動物 昆明小鼠，雄性，體重20～22g。購自吉林大學實驗動物部，動物合格證號10-5110藥品 顆粒劑(未加輔料的提取物)，為棕色粉末，由吉林天藥科技股份有限公司天然藥物研究所植化室提供；給藥前用0.1％羧甲基纖維素鈉配成混懸液，供小鼠灌胃(ig)給藥；鹽酸嗎啡注射液，規格10mg/ml，批號941105，瀋陽第一製藥廠產品；鹽酸納洛酮注射液，規格0.4mg/ml，批號20000801，益僑(湖南)製藥有限公司產品。
儀器YLS-1A型多功能小鼠自主活動記錄儀(山東省社會科學院設備站產品)。
方法 將實驗小鼠隨機分為對空白照組；嗎啡組；顆粒劑300mg/kg和150mg/kg給藥劑量組。共4組，每組12隻。除空白對照組外，其餘各組動物在2天時間內共ip鹽酸嗎啡注射液7次。第1天5次(分別於9:00、10:00、11:00、13:00、15:00各1次)，第2天2次(分別於8:00、10:00各1次)；劑量順次遞增為8mg/kg、16mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、50mg/kg、50mg/kg、50mg/kg。ip鹽酸嗎啡總量約為249mg/kg，每次小鼠ip體積為10ml/kg；對照組小鼠ip等體積生理鹽水。顆粒劑組小鼠最後1次ip鹽酸嗎啡後1h ig給藥(即在ip納洛酮催癮前1h給藥)，同時，對照組和嗎啡組ig等體積蒸餾水。最後1次注射嗎啡後2h，各鼠ip納洛酮4mg/kg(10ml/kg)催癮。隨即將小鼠放入3000ml燒杯內，觀察、記錄小鼠20min時間內出現的跳躍反應次數(騰空跳躍，以四爪離地為1次)。並在納洛酮催癮後30min，將小鼠放到自主活動記錄儀內，記錄5min的自主活動次數。實驗期間每天稱量動物體重1次，並分別記錄小鼠ip納洛酮催癮前1h和催癮後1、2、4、6、8、10、12和24h動物體重變化。所例數據以均數加減標準差(x±s)表示，統計學處理方法採用組間t-檢驗。
結果與討論各組動物注射納洛酮催癮後20分鐘時間內出現的跳躍次數；注射納洛酮催癮後30分鐘的自主活動次數(次/5min)及注射納洛酮催癮前1h和催癮後1、2、4、6、8、10、12和24h動物體重變化情況，分別見表1、表2和表3。
表1.顆粒劑對納洛酮催癮小鼠跳躍次數的影響(x±s)給藥量動物數催癮後20min時分組(mg/kg) (只) 間內跳躍次數空白對照--120.0±0.0***嗎 啡 --1263.3±15.8顆粒劑 300 1236.1±25.6**顆粒劑 150 1243.1±24.5*注與嗎啡組比較，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001表2.顆粒劑對嗎啡成癮小鼠自主活動的影響(x±s)給藥量動物數催癮後30min自主活分組(mg/kg) (只) 動次數(次/5min)空白對照--12166.8±39.3***鹽酸嗎啡--12273.8±76.5顆粒劑 300 12104.3±47.1***▲▲顆粒劑 150 12121.4±37.4***▲▲注與嗎啡組比較，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001。
與空白對照組比較，▲▲P＜0.01。
表3.顆粒劑對嗎啡成癮小鼠催癮前、後不同時間體重變化的影響(Unitg，n＝12，x±s)給藥量納洛酮催癮前納洛酮催癮 納洛酮催癮 納洛酮催癮分 組體重(g) 1h體重(g)2h體重(g) 4h體重(g)(mg/kg)對 照 -- 21.4±1.38 21.2±2.23#21.1±2.16#20.7±2.20#嗎 啡 -- 21.5±1.25 21.1±1.11#20.4±1.52#19.5±1.89**顆粒劑 300 21.9±1.46 21.5±1.65#20.9±1.64#20.4±2.08#顆粒劑 150 21.6±1.52 21.4±1.73#20.5±1.88#20.3±1.92#納洛酮催癮 納洛酮催癮 納洛酮催癮 納洛酮催癮納洛酮催癮分 組6h體重(g) 8h體重(g)10h體重(g) 12h體重(g)24h體重(g)對 照 20.11.78#21.2±2.54#21.5±1.74#21.8±2.87#21.6±2.33#嗎 啡 18.8±1.96***19.1±1.75***19.6±1.88**20.1±1.82*20.8±1.77#顆粒劑 20.1±2.37#20.6±1.94#20.9±1.62#21.9±1.69#22.1±2.08#顆粒劑 19.9±2.47#20.2±1.87#20.7±1.94#21.5±1.85#21.9±1.94#注給藥後不同時間分別與各自給藥前比較，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001；#P＞0.05。
從表1的試驗數據可以看出，顆粒劑兩個給藥劑量組小鼠在納洛酮催癮後20分鐘時間內出現的跳躍次數較嗎啡組明顯減少(分別為P＜0.01和P＜0.05)。而且對嗎啡成癮小鼠跳躍反應的抑制作用具有較好的量—效關係。另外，從表2可以看出，納洛酮催癮後30分鐘，顆粒劑顆粒2個給藥劑量組小鼠5min自主活動次數也明顯少於嗎啡組和空白對照組。表明該藥物具有鎮靜、安定作用。這對毒癮發作時所表現出的焦慮不安，情緒煩燥，周身酸痛，靜止困難等症狀具有理想的抑制作用。從表3的試驗數據可以看出，各組動物在ip納洛酮後體重均有不同程度的下降。特別是嗎啡組動物，在納絡酮催癮後4h、6h、8h、10h和12h動物體重與催癮前比較均有明顯下降，尤其在納絡酮催癮後6h體重下降最為明顯(P＜0.001)；其餘各組動物體重與ip納洛酮催癮前比較，雖也有下降趨勢，但在統計學上並無明顯差別。上述實驗結果表明，顆粒劑對嗎啡成癮小鼠的戒斷症狀具有明顯的治療及改善作用；並可促進其機體的快速康復。
二、《顆粒劑》對嗎啡依賴大鼠戒斷症狀的治療作用本試驗採用嗎啡給藥劑量逐漸遞增法，在5天時間內給試驗大鼠皮下注射(sc)鹽酸嗎啡注射液的劑量由初始的每天20mg/kg增至每天100mg/kg.形成對嗎啡依賴性(成癮)的動物模型。隨後給予嗎啡受體拮抗劑—納洛酮催癮，可使嗎啡依賴大鼠出現行為異常及植物神經系統症狀功能亢進等典型戒斷症狀。通過觀察藥物對上述戒斷症狀的影響，以證實顆粒劑顆粒的戒毒作用。
材料與方法動物 Wistar大鼠，雄性，體重150～180g。購自長春高新醫學實驗動物中心，動物合格證號10-5218。
藥品 顆粒劑(未加輔料的提取物)，為棕色粉末，由吉林天藥科技股份有限公司天然藥物研究所植化室提供；給藥前用0.1％羧甲基纖維素鈉配成混懸液，供大鼠灌胃(ig)給藥；鹽酸嗎啡注射液，規格10mg/ml，批號941105，瀋陽第一製藥廠產品；鹽酸納洛酮注射液，規格0.4mg/ml，批號20000801，益僑(湖南)製藥有限公司產品。
方法將實驗大鼠隨機分為對空白照組；鹽酸嗎啡組；顆粒劑150mg/kg和75mg/kg給藥劑量組。共4組，每組10隻。除空白對照組外，其餘各組動物每天分2次皮下注射(sc)鹽酸嗎啡注射液(早8:00及下午16:00)。劑量從每天20mg/kg開始，每天增加20mg/kg，給藥5天，最終嗎啡的給藥劑量達到每天100mg/kg時，以該劑量再維持2天。每次大鼠sc體積為10ml/kg；對照組大鼠sc等體積生理鹽水。顆粒劑組大鼠最後1次sc鹽酸嗎啡後1hig給藥(即在ip納洛酮催癮前1h給藥)，同時，對照組和嗎啡組ig等體積蒸餾水。最後1次注射嗎啡後2h，各鼠ip納洛酮4mg/kg(10ml/kg)催癮。觀察1h，參照文獻[3]標準，記錄各組動物各項戒斷症狀綜合評分，(1)異常姿勢2分，高度激惹，觸碰激惹1分，靠近激惹2分。(2)咬牙間斷性0.5分，連續性1分。異常行為1h記分一次。(3)流淚4分。(4)腹瀉軟便4分，不成形8分。(5)流涎輕度1分，明顯2分。植物神經系統症狀每15min記分1次。所例數據以均數加減標準差(x±s)表示，統計學處理方法採用組間t-檢驗。
上述催癮試驗觀察結束後，對上述4組動物連續5天給予不同處理。空白對照組每天(分2次)sc生理鹽水10mL/kg，同時ig蒸餾水10mL/kg；嗎啡成癮組每天繼續(分2次)sc嗎啡100mg/kg，以維持毒癮；同時ig蒸餾水10mL/kg；顆粒劑150mg/kg給藥組每天(分2次)sc生理鹽水10mL/kg，同時ig顆粒劑1次；顆粒劑75mg/kg給藥組每天(分2次)sc生理鹽水10mL/kg，同時ig顆粒劑1次。第5天各組動物給藥順序為sc後1小時ig，ig後1小時再次ip納洛酮4mg/kg進行第2次催癮，同樣按上述標準觀察記錄各組動物戒斷症狀綜合評分。
結果與討論各組實驗動物第一次、第二次納洛酮催癮後出現的戒斷症狀綜合評分見表4和表5。
表4.顆粒劑對納洛酮(第一次)催癮大鼠戒斷症狀的影響(x±s)給藥量動物數催癮後戒斷症狀分組(mg/kg) (只) 綜合記分(分)空白對照 --122.8 ±1.1***嗎 啡 --1233.3±8.8顆粒劑 150 1219.9±9.7**顆粒劑 751225.5±7.2*注與嗎啡組比較，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001表5顆粒劑對納洛酮(第二次)催癮大鼠戒斷症狀的影響(x±s)給藥量動物數催癮後戒斷症狀分組(mg/kg)(只) 綜合記分(分)空白對照-- 122.5±1.3***鹽酸嗎啡-- 1235.8±9.5顆粒劑 150126.3±3.1***▲▲▲顆粒劑 75 127.4±3.4***▲▲▲注與嗎啡組比較，***P＜0.001。與自身第一次催癮時比較，▲▲▲P＜0.001。
由表4可看出，嗎啡依賴大鼠在用納洛酮催癮後，其戒斷症狀的表現最為嚴重。綜合記分明顯高於空白對照組(P＜0.001)；而顆粒劑2個給藥劑量組的戒斷症狀的綜合記分均明顯低於嗎啡組(分別為P＜0.01和P＜0.05)。說明該藥物對嗎啡成癮大鼠的戒斷症狀具有非常顯著的緩解抑制作用，且呈現一定的量一效關係。此後，經連續5天採取不同方式處理後，再用納洛酮進行第二次催癮。結果嗎啡組動物由於繼續給予高劑量的嗎啡維持毒癮，故仍然表現出非常明顯的戒斷症狀，綜合症狀記分與第一次納洛酮催癮後情況相似，仍明顯高於空白對照組(P＜0.001)。顆粒劑150mg/kg和75mg/kg兩個實驗組動物，在第一次納洛酮催癮後即停止給予嗎啡，而在以後的5天裡則是分別連續給予不同劑量的顆粒劑顆粒。如果顆粒劑本身也具有嗎啡樣作用；或者說，顆粒劑對嗎啡成癮大鼠戒斷症狀的治療作用是通過替代療法而實現的。那麼，在連續應用該藥5天後再用納洛酮第二次催癮，動物同樣會出現明顯的戒斷症狀。但實際上，顆粒劑150mg/kg和75mg/kg兩個實驗組動物的戒斷症狀綜合記分均非常明顯的低於嗎啡組(均為P＜0.001)；而且，同其自身第一次催癮時出現的戒斷症狀相比，綜合記分也明顯降低(均為P＜0.001，見表5)。所表現出的輕微戒斷症狀，可能與動物體內原來給予的嗎啡尚未完全排除，體內仍有一定蓄積；或許與納洛酮對動物機體內源性阿片類生物活性物質產生的影響有關。正象在空白對照組動物所表現出的結果一樣。此結果可以證明，顆粒劑本身並沒有嗎啡樣的成癮作用。
三、《顆粒劑》對麻醉貓血壓，呼吸，心率及心電圖的影響材料與方法動物 貓15隻，體重2.5～3.5kg，雌、雄兼用。
藥品 顆粒劑(未加輔料的提取物)，為棕色粉末，由吉林天藥科技股份有限公司天然藥物研究所植化室提供；給藥前用0.1％羧甲基纖維素鈉配成混懸液，供實驗動物十二指腸給藥；麻醉用戊巴比妥鈉，規格分析純(25g/瓶)，批號84-06-12，Serva進口分裝，上海化學試劑分裝廠。
儀器 Powerlab/8s型八導數據分析記錄儀及相關附件(澳大利亞埃德公司產品)；HL-2型恆流泵(上海滬西分析儀器廠產品)。
試驗方法 實驗動物隨機分為對照組、顆粒劑150mg/kg和75mg/kg三組，每組5隻。ip戊巴比妥鈉(30mg/kg)麻醉，仰位固定，手術分離氣管接MLT10L流量頭，再經前置呼吸放大器記錄呼吸流量(mL/min)和呼吸頻率；分離左側頸總動脈，經動脈插管接MLT050壓力換能器，再經橋式放大器記錄血壓；分離右側頸外靜脈插入導管經HL-2型恆流泵維持靜脈緩慢輸入生理鹽水；分別於雙上肢及左下肢皮下插入24″SNPA/LL W/B/G針狀電極，經生物電放大器處理後記錄標準II導聯心電圖，另設一通道顯示心率；上腹部手術，做十二指腸插管以備給藥。上述操作完畢，調整好各放大器的靈敏度及適合的掃描速度，穩定30min後，同步記錄血壓、心電圖(II)、心率；呼吸流量、呼吸幅度、呼吸節律及頻率，作為給藥前正常基礎數值。隨後經十二指腸插管給藥。分別在給藥後30min、45min、60min、90min、120min、150min和180min記錄上述各項指標1次。比較給藥前、後各項指標有無明顯改變。
結果與討論試驗貓經十二指腸給藥後30min、45min、60min、90min、120min、150min和180min所記錄的結果顯示，在給予顆粒劑100mg/kg和50mg/kg後，動物的收縮壓、舒張壓、平均動脈壓均有所下降；心率減慢，但節律規整；心電圖的P波、QRS波群、S-T段和T波未見異常改變；呼吸頻率變慢、幅度增大；出現深而慢的節律平穩樣呼吸。以上改變在給藥後30min即可看出作用趨勢，給藥後60min時作用最為明顯，90min時基本恢復。兩個給藥劑量組之間未見明顯的劑量關係。結果詳見表6～表8。
表6.顆粒劑對麻醉貓平均動脈壓的影響(n＝5 x±s)給藥量給藥前血壓給藥後不同時間平均動脈血壓(mmHg)分 組(mg/kg) (mmHg)30min 45min 60min對照 --150.0±23.4 150.8±26.7#151.4±25.9#146.5±20.1#顆粒劑 150 148.0±21.6 129.1±20.5#116.5±21.1*101.8±18.5**顆粒劑 75141.3±15.5 127.3±9.7#121.5±8.8*105.6±13.7**續表6.顆粒劑對麻醉貓平均動脈壓的影響(n＝5 x±s)給藥量給藥後不同時間平均動脈血壓(mmHg)分 組(mg/kg) 90min 120min 150min180min對 照 --146.7±19.4145.6±18.2#144.8±17.6#143.1±17.6#顆粒劑 150 118.3±17.2*132.2±20.6#145.0±21.4#144.5±19.6#顆粒劑 75113.2±15.1*128.7±16.8#139.5±21.6#145.6±18.7#注給藥後不同時間與自身給藥前比較，*P＜0.05；**P＜0.01；#P＞0.05。
表7.顆粒劑對麻醉貓心率的影響(n＝5 x±s)給藥量 給藥前心率給藥後不同時間受試動物心率(次/分)分組(mg/kg) (次/分) 30min45min 60min對照 -- 169.2±19.6 167.6±16.5#168.6±19.9##169.1±22.3#顆粒劑 150 161.8±19.1 144.1±17.7#127.5±16.8*101.5±15.7***顆粒劑 75 164.5±17.3 145.2±15.2#136.2±18.1*118.1±19.1**續表7.顆粒劑對麻醉貓心率的影響(n＝5 x±s)給藥量給藥後不同時間受試動物心率(次/分)分 組(mg/kg)90min 120min 150min 180min對照 -- 168.0±20.7#170.7±27.5#163.5±13.9#166.3±18.0#顆粒劑 150117.7±15.3**138.1±14.7#148.1±15.4#158.8±15.4#顆粒劑 75 128.5±18.6*141.8±16.8#149.2±17.4#151.6±18.9#注給藥後不同時間與自身給藥前比較，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.01；#P＞0.05。
表8.顆粒劑對麻醉貓呼吸頻率的影響(n＝5 x±s)
給藥量給藥前給藥後不同時間受試動物呼吸頻率(次/分)分組(mg/kg) (次/分) 30min 45min 60min對照 --20.5±5.3 20.9±4.1#19.9±4.3#20.9±4.0#顆粒劑 150 21.6±4.6 18.8±3.5#15.3±3.6*13.8±2.4**顆粒劑 7519.5±3.3 17.4±4.2#15.2±3.1#13.7±3.6*續表8.顆粒劑對麻醉貓呼吸頻率的影響(n＝5 x±s)給藥量給藥後不同時間受試動物呼吸頻率(次/分)分 組(mg/kg)90min 120min 150min 180min對照 -- 20.5±4.7#19.5±3.8#19.1±3.4#20.0±4.3#顆粒劑 15016.1±2.5*18.4±2.2#19.5±2.7#20.6±2.6#顆粒劑 75 15.5±3.4#18.7±3.6#19.1±4.3#19.3±3.2#注給藥後不同時間與自身給藥前比較，*P＜0.05；**P＜0.01；#P＞0.05。
本試驗觀察了受試貓分別經十二指腸給予顆粒劑150mg/kg和75mg/kg後180min時間內對受試動物血壓，呼吸，心率及心電圖的影響。結論如下1.降壓作用 顆粒劑對收縮壓、舒張壓及平均動脈壓均有一定的降低作用；2.減慢心率作用 給藥後使心率變慢，但不影響其節律性；對心電圖的P波、QRS波群、S-T段和T波無不良影響；3.呼吸頻率變慢、幅度增大 出現深而慢但節律平穩樣呼吸。每分通氣量基本保持不變。
4.可恢復性 以上改變在給藥後30min即可看出作用趨勢，給藥後60min時作用最為明顯，90min以後逐漸恢復。
實驗結論本實驗資料觀察了戒毒新藥《顆粒劑》對嗎啡成癮小鼠和大鼠戒斷症狀的治療作用，以及對受試動物血壓，心率，心電圖及呼吸等機體重要生理指標的影響。通過對各項實驗數據及實驗結果的綜合分析判定，得出實驗結論如下1.該藥物對嗎啡依賴小鼠在用納洛酮催癮前1小時灌胃給藥1次(300mg/kg和150mg/kg)，對其典型的戒斷症狀(跳躍反應)具有非常明顯的治療及改善作用；並可促進機體的快速康復；該藥物具有明顯的鎮靜、安定作用；這對毒癮發作時所表現出的焦慮不安，情緒煩燥，周身酸痛，靜止困難等症狀具有針對性的治療作用。
2.該藥物對嗎啡依賴大鼠在用納洛酮催癮前1小時灌胃給藥1次(150mg/kg和75mg/kg)，對其典型戒斷症狀(咬牙；易激惹；流淚；腹瀉等症狀)具有非常明顯的治療及改善作用。
3.有暫短的(1小時左右)血壓下降；心率減慢及呼吸頻率變緩的作用；這可能與藥物鎮靜安定作用有關。
4.該戒毒藥物不屬於阿片類具有成癮性的藥物。
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6、毒性試驗(1)急性毒性試驗本試驗採取與臨床相一致的給藥途徑，以昆明種小鼠為實驗動物，對本發明的藥物進行了小鼠灌胃給藥的急性毒性試驗。結果表明小鼠灌胃給藥後，各劑量組受試動物均出現不同程度的中毒症狀。高劑量組給藥後大約3-5min出現豎毛、肌顫，最後抽搐而死亡；低劑量組給藥後大約10min左右出現豎毛、呆臥少動、偶爾肌顫等中毒症狀，各組受試動物死亡時間大約都在1小時之內，大多數都是因為呼吸衰竭而死亡；但各劑量組倖存受試動物體重增長均正常，組間體重差異比較在統計學上無顯著意義；給藥後死亡的受試動物解剖後，肉眼觀察組織臟器均未見異常改變。用Bliss法以NDST程序計算小鼠灌胃給藥的LD50為1.73g/kg(95％可信限為1.64～1.82g/kg)相當於臨床人擬用每日口服給藥34.3mg/kg[顆粒劑0.4g/粒×1次/日×6粒/次＝2400mg/日/70kg(人)≈34.3mg/kg]的50.4倍。屬於低毒。
(2)長期毒性試驗本試驗應用Wistar大鼠對顆粒劑內含物進行了四天口服(ig)給藥的長期毒性試驗，試驗設計了三個劑量組和一個對照組。於四天內給大鼠每日按400、200和100mg/kg[分別約為小鼠灌胃LD50(1.73g/kg)的1/4、1/9、1/17]灌胃給藥一次。上述劑量分別為小鼠藥效學有效劑量100mg/kg的4、2和1倍；分別為大鼠藥效學有效劑量50mg/kg的8、4和2倍；分別約為人臨床擬日用體表面積等效量34.3mg/kg的12、6和3倍；每組40隻動物，雌雄各半。其設計依據是根據小鼠灌胃LD50的結果和小鼠藥效學有效劑量及臨床擬定人用劑量。試驗期間對大鼠的外觀行為、血常規及血液生化等各項指標進行了檢測，均未發現異常改變；大體解剖肉眼觀察、臟器重量、臟器係數及各組織臟器的病理學檢查也均未見異常改變。恢復性觀察期結束，各項指標與對照組比較亦均無差異。綜上所述，該顆粒的大鼠長期毒性試驗表明，其毒性較低，臨床將會很安全。
7、結合實施例對本發明作進一步描述，但本發明不受實施例的任何限制。
實施例處方中十六味，除麝香1.5g外，其餘藥味稱取下述重量人參160g、五味子50g、制附子47g、乾薑46g、紅景天40g、虎杖40g、首烏50g、鉤藤70g、白芍40g、洋金花12g、甘草45g、半夏40g、白朮50g、靈芝40g、元胡200g、用60％乙醇回流提取兩次，乙醇用量為藥材重量的7倍量，時間第一次為3小時，第二次為2小時；合併二次提取液，過濾，濾液減壓濃縮回收乙醇至稠膏狀，加入糊精50g，減壓乾燥，乾燥物粉碎，加入麝香，混合均勻，過100目篩，加入糖粉適量，混合均勻，以50％乙醇制顆粒，乾燥，製成1000g，即得。
權利要求
1.一種用於戒毒的複方中藥製劑，其特徵在於它是由下述基本原料製成人參100-180g、制附子4-60g、乾薑4-80g、紅景天4-60g、鉤藤5-100g、洋金花4-50g、半夏4-60g
2.根據權利要求1所述要求，其原料還有五味子10-80g、虎杖4-80g、首烏4-80g、白芍4-80g、元胡100-200g、甘草4-60g、麝香1-20g、白朮5-50g、靈芝5-80g
3.根據權利要求1所述藥物，其中原料藥物優選配比為人參100g、制附子30g、乾薑20g、紅景天20g、鉤藤50g、洋金花8g、半夏30g
4.根據權利要求2所述要求，其優選重量配比為五味子25g、虎杖25g、首烏25g、白芍20g、元胡140g、甘草40g、麝香1.0g、白朮40g、靈芝35g
5.根據權利要求1和2所述要求，其固體製劑如中藥顆粒劑的製備方法特徵在於除人工麝香外，其餘十五味分別用去離子水清洗一次，烘乾，用30％-80％乙醇回流提取二次，乙醇用量為藥材重量的3-8倍量，時間第一次為3小時，第二次為2小時；合併二次提取液，過濾，濾液減壓濃縮回收乙醇至稠膏狀，加入糊精30-80g，減壓乾燥，乾燥物粉碎，加入麝香，混合均勻，過100目篩，加入糖粉適量，混合均勻，以50％乙醇制顆粒，乾燥，製成1000g，即得。
6.根據權利要求5所述的中藥顆粒製劑的製備方法，其特徵在於除人工麝香外，其餘十五味分別用去離子水清洗一次，烘乾，用60％乙醇回流提取二次，乙醇用量為藥材重量的7倍量，時間第一次為3小時，第二次為2小時；合併二次提取液，過濾，濾液減壓濃縮回收乙醇至稠膏狀，加入糊精50g，減壓乾燥，乾燥物粉碎，加入麝香，混合均勻，過100目篩，加入糖粉適量，混合均勻，以50％乙醇制顆粒，乾燥，製成1000g，即得。
7.根據權利要求4和5所述的中藥製劑適用於濫用藥物造成的流鼻涕、打噴嚏、心情煩躁、易怒、胸悶氣短、乏力等症狀，能增強機體免疫力，增進飲食，安神鎮靜，提高睡眠質量，用於阿片類藥物成癮者的脫毒治療。
全文摘要
本發明公開了一種用於戒毒的純中藥藥物製劑的配方、製備方法、用途及其質量標準。該中藥由麝香、人參等十六中藥組成，利用方中各味中藥的綜合作用治療阿片類成癮患者脫毒效果明顯，毒副作用小，又對心血管、神經系統、肝腎等臟器系統不會造成損傷，在排毒過程中還能提高機體免疫力，使受損的身體快速恢復健康。其戒毒效果具有速效、復吸率低等特點。
文檔編號A61K9/16GK1593486SQ200410010948
公開日2005年3月16日 申請日期2004年6月23日 優先權日2004年6月23日
發明者趙全成, 夏蓮珍, 陳聲武, 王麗娟, 赫玉芳, 南敏倫, 王鳳歧 申請人:吉林天藥科技有限公司